JPH06501468A - 方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 方法 本発明は、置換アザスピランの有効量をそれを必要とするヒトを含めた哺乳動物 に投与することを特徴とする、かかる哺乳動物において、過剰グルコースレベル によって悪化または引き起こされた疾患状態を治療する方法に関する。

発明の背景 １９９０年１０月１６日に発行されたバジャー（Ｂａｄｇｅｒ）らの米国特許第 ４９６３５５７号は式。

［式中、ｎは３〜７１ｍは１または２．Ｒ１およびＲ２は同一またはは異なり、 水素または直鎮、分枝鎖もしくは環状アルキルから選択され、ただし、−緒にな ったＲ１およびＲ２によって含有される炭素原子の合計数は５〜１０．または、 Ｒ１およびＲ２は一緒に結合して３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を 形成し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、水素または１〜３個の炭素原子を 有する直鎖アルキルから選択され、または、Ｒ３およびＲ４は窒素原子と一緒に 結合して５〜８個の原子を有する複素環基を形成する］で示される化合物、ある いはその医薬上許容される塩まｔ：は水和物もしくは溶媒和物を開示している。

バジャー（Ｂａｄｇｅｒ）は、式■の化合物が過剰グルコースレベルによって悪 化されるまたは引き起こされる疾患状態を治療するのに有用性を有することを開 示または特許請求していない。

発明の概要 本発明は、式 ［式中、ｎは３〜７； ｍは１または２゜ Ｒ１およびＲ２は同一またはは異なり、水素または直鎖、分枝鎖もしくは環状ア ルキルから選択され、ただし、−緒になったＲ１およびＲ２によって含有される 炭素原子の合計数は５〜１０；または、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合して３〜７ 個の炭素原子を有する環状アルキル基を形成し；Ｒ３およびＲ４は同一または異 なり、水素または１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキルから選択され；また は、Ｒ３およびＲ４は窒素原子と一緒に結合して５〜８個の原子を有する複素環 基を形成するコで示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその水 和物または溶媒和物の有効量を、それを必要とするヒトを含めた哺乳動物に投与 することを特徴とする、かかる哺乳動物において、過剰グルコミスレベルによっ て悪化されまたは引き起こされる疾患状態を予防的にまたは治療的に治療する方 法に関する。

発明の詳細な記載 すべての式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和 物の調製ならびにその処方は米国特許第４９６３５５７号に開示されており、そ の全開示をここに参照して一体化させる。

本発明書中においては、「化合物Ａ」なる語は、Ｒ１およびＲ２がプロピル、Ｒ ３およびＲ４が窒素原子と一緒に結合して５個の炭素原子を有する飽和複素環基 を形成し、ｍは１であってｎは３である式（１）の化合物の二塩酸塩、２−　（ （１−ピペリジニル）プロピル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４， ５］デカン二塩酸塩をいう。

今回、式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物 は、それを必要とするヒトを含めた哺乳動物において、過剰グルコースレベルに よフて悪化されまたは引き起こされた疾患状態を、予防的または治療的に治療す るのに有用であることが判明した。好ましくは、該疾患状態は自己免疫型糖尿病 である。

化合物Ａはラットにおいて、自己免疫型糖尿病を抑制するそのｉｎ　ｖｆｖｏ能 力についてテストした。実験を行うために、計７５匹のＢｉｏｂｒｅｅｄｉｎｇ ／Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ　（ＢＢ／Ｗｏｒ）の高度に同系の（〉３０世代同胞交配 で、ウィルス抗体フリー）糖尿病傾向（糖尿病は６０日令位、１２０日令までに 自然発生し、糖尿病発生率は両性で８５〜９５％に達成する）ラット、２７匹の 雄および４８匹の雌（ユニバーシティ’オブ・マサチューセッツ（［Ｉｎ１ｖｅ ｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、ＮＩＨコントラクト・コロ ニー（Ｃｏｎｔｒａｃｔ　Ｃｏ１ｏｎｙ））を用いた。該ラットは水道水および 標準的な実験室的飼料で維持し、自由に摂取させた。

該７５匹のラットは以下のごとくに６群に分けた：第１群　雄対照、非処理 第２群　雌対照、非処理 箪３群　雄ビヒクル対照、ビヒクルを単独で１８１＝１回経口投与第４群　雌ビ ヒクル対照、ビヒクルを単独で１日に１回経口投与第５群　雄テスト群、１５ｍ ｇ／ｋｇの化合物Ａを１日に一回経ロ投与第６群　雌テスト群、１５ｍｇ／ｋｇ の化合物Ａを１日に一回経口投与化合物Ａおよびビヒクル（０，５ｇ　トラガン トガム）は強制飼養によって経口投与し、２５日令に開始し、１２０日令まで、 または糖尿病の開始まで継続した。

該ラットを尿グルコースにつき毎日モニターした。本明細書中で用いる糖尿病は 糖尿（テストテープにより≧４＋）（エリ・リリイ・カナダ・インコーホレイテ ッド（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ　Ｃａｎａｄａ　Ｉｎｃ、　）、トロント）および血 糖≧２００ｍｇ／ｄｉ　（尾静脈）と定義する。血中グルコースレベルはグルコ ース・アナライザー■、ベックマン・インスツルメンツ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｉｎ ５ｔｒｕＩＩｌｅｎｔｓ）、フレルトン・カリフォルニア（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ 　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ）で測定した。

化合物Ａで処理したラットは、糖尿病の発生が有意に減少した。かくして、式１ の化合物の投与により、自己免疫型糖尿病の治療的抑制がなされる。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはその水和物ま たは溶媒和物の有効量を投与することよりなる、それを必要とするヒトを含めだ 哺乳動物において、過剰グルコースレベルによつて悪化されまたは引き起こされ た疾患状態を治療する方法に関する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ れる塩または水和物または溶媒和物は、バジャーの米国特許第４９６３５５７号 に記載されているごとき公知の技術に従い、式（１）の化合物またはその医薬上 許容される塩または水和物または溶媒和物を、通常の医薬上許容される担体また は賦形剤と組み合わせることによって調製された通常の剤型にてヒトを含めたか かる哺乳動物に投与することができる。

当業者ならば、医薬上許容される担体または賦形剤の形態および特性は、組み合 わせるべき有効成分の量、投与経路および他のよく知られた変数によって指示さ れることを理解するであろう。式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩 または水和物または溶媒和物の有効量は、過剰グルコースレベルを予防しまたは 抑制するのに有効な量にて、かかる過剰グルコースレベルの予防または抑制を必 要とするヒトを含めだ哺乳動物に投与する。

式（１）の化合物の投与経路は経口または非経口であり得る。本明細書中で用い る非経口なる語は、静脈内、経皮、筋肉内、皮下、鼻孔内、直腸内、膣内または 腹腔内投与を包含する。皮下および筋肉内投与形態の非経口投与が好ましい。

８非経口投与量は、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋ ｇ合計体重、最も好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約２Ｑｍｇ／ｋｇの範 囲である。日経口投与量は、好ましくは、約０．５ｍｇないし約２０００ｍｇで ある。

好ましくは、各非経口投与単位には、約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの量の有 効成分を含有させる。好ましくは、各経口投与単位には、約０．５ｍｇないし約 ７０ｍｇの量の有効成分を含有させる。

有効成分を単独で投与することもできるが、医薬処方として供するのが好ましい 。

当業者ならば、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物ま たは溶媒和物の個々の投与量の最適量および投与間隔は、治療されるべき疾患の 性質および程度、剤型、投与経路および部位、および治療されるべき個々の患者 によって決定され、およびかかる最適は常法によって決定できることを認識する であろう。また、当業者ならば、治療の最適コース、すなわち、１日当たりのあ るいは所定日数当たりの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩または 水和物または溶媒和物の投与数は、治療決定テストの常法を用し１、当業者が確 認できることを認識するであろう。

以下に記載するのは、本発明の化合物のテストの結果である。

表−± ２−　（（１−ピペリジニル）プロピル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピ ロ［４，５］デカンニ塩酸塩（化合物Ａ）のＢＢ／Ｗｏｒう・ントにおける自己 免疫型糖尿病抑制に対する効果 表−上 当業者ならば、特に技巧を凝らすことなく、これまでの記載を用し１、本発明を 最大限に利用できると信する。従って、以下の実施例は単Ｉこ例示的なものであ って、断じて本発明の範囲を限定するものではない。

ルに充填することによって式（Ｉ）化合物を投与するための経口投与形態を得る 。

表■ ２−　（（１−ピペリジニル）プロピル）−８，８−５０ｍｇジプロピル−２− アザスピロ［４，５］デ力ンニ塩酸塩実施例２　注射非経口組成物 １．５重量％の２−　（（１−ピペリジニル）プロピル）−８，８−ジプロピル −２−アザスピロ［４，５］デカンニ塩酸塩を水中の１０容量％のプロピレンゲ ルコール中で撹拌することによって式（１）化合物を投与するための注射形態を 得る。

実施例３　吸入による投与用の組成物 エタノール（６〜８ｍ１）中の２−　（（１−ピペリジニル）プロピル）−８゜ ８−ジプロピル−２−アザスピロＣ４，５］デカンニ塩酸塩の１０ｍｇとポリソ ルベート８５またはオレイン酸のごとき滑沢剤をエアロゾル容器中で溶解させ、 かかる混合物を、好ましくは（１，２−ジクロロテトラフルオロエタン）および ジフルオロクロロメタンと組み合わせて、フレオンのごときプロペラント中に分 散させることによって式（１）化合物を投与するためのエアロゾル形態を得る。

前記記載および実施例は本発明およびその好ましい具体例を十分に記載するが、 本発明は以下の請求の範囲内の特定の開示具体例に限定されるものと理解される べきでない。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは３〜７； ｍは１または２； Ｒ１およびＲ２は同一またはは異なり、水素または直鎖、分枝鎖または環状アル キルから選択され、ただし、一緒になったＲ１およびＲ２によって含有される炭 素原子の合計数は５〜１０；または、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合して３〜７個 の炭素原子を有する環状アルキル基を形成し；Ｒ３およびＲ４は同一または異な り、水素または１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキルから選択され；または 、Ｒ３およびＲ４は窒素原子と一緒に結合して５〜８個の原子を有する複素環基 を形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいは水和物ま たは溶媒和物の有効量を、それを必要とするヒトを含めた哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、かかる哺乳動物において、過剰グルコースレベルによって悪化 されまたは引き起こされる疾患状態を予防的にまたは治療的に治療する方法。
2. ２．該糖尿病が自己免疫型糖尿病である請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．該化合物がＮ，Ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４， ５］デカン−２−プロパンアミン；またはその医薬上許容される塩、永和物また は溶媒和物である請求の範囲第２項記載の方法。
4. ４．該化合物かＮ，Ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４， ５］デカン−２−プロパンアミン二塩酸塩である請求の範囲第３項記載の方法。
5. ５．該化合物が２−（（１−ピペリジニル）プロピル）−８，８−ジプロピル− ２−アザスピロ［４，５］デカン；またはその医薬上許容される塩である請求の 範囲第２項記載の方法。
6. ６．該化合物が２−（（１−ピペリジニル）プロピル）−８，８−ジプロピル− ２−アザスピロ［４，５］デカン二塩酸塩である請求の範囲第５項記載の方法。
7. ７．該化合物を経口投与する請求の範囲第１項記載の方法。
8. ８．該化合物を非経口投与する請求の範囲第１項記載の方法。
9. ９．約０．１ないし２０００ｍｇの化合物を１日当たりに投与する請求の範囲第 １項記載の方法。
10. １０．請求の範囲第１項ないし第９項いずれか１項の化合物の、過剰グルコース レベルによって悪化されまたは引き起こされた疾患状態を予防的または治療的に 治療するのに用いる医薬品の製造ヘの使用。