JPH06501494A

JPH06501494A - メチレンオキシインドール誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JPH06501494A
Application number: JP5501981A
Authority: JP
Inventors: ブツツエツテイ，フランコ; ロンゴ，アントニオ; コロンボ，マリステーラ
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1991-07-12
Filing date: 1992-07-10
Publication date: 1994-02-17
Anticipated expiration: 2016-07-16
Also published as: CA2091058A1; ATE206420T1; DE69232093T2; ZA925169B; TW202444B; JP3188701B2; AU656015B2; CA2091058C; ES2165357T3; WO1993001182A1; IL102383A0; HUT67496A; AU2277792A; EP0525472A3; PT552329E; NZ243454A; DK0552329T3; FI931061A7; DE69232093D1; KR930702337A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】メチレンオキシインドール誘導体及びその製造法本発明は新規な３−メチレン− ２−オキシインドール誘導体、その製造法、それを含む医薬組成物、及びその治療薬としての使用に関する。

本発明は、以下の一般式（ｒ）［式中、Ｒは基【Ｒは水素、ヒドロキシ、Ｃ”　Ｃａアルコキシ、０２〜ＣＩ６アルカノイルオキシ、カルボキシ、ニトロ又はＮＨＲ７（Ｒ７は水素又はｃ　 −ｃ６アルキル）；Ｒは水素、Ｃ，−Ｃ６アルキル又はハロゲン、及びＲは水素又はｃ　−ｃ６アルキル）　：ｎは０．１又は２゜Ｒは水素、Ｃ−Ｃアルキル又はＣ−Ｃ６アルカノイル；Ｒは水素、Ｃ，−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアハカルボキシル、ニトロ又は−ＮＨＲ（Ｒ７は前記定義の通りである）Ｒは水素、Ｃ−Ｃアルキル又はＣ２〜Ｃ６アルカノイルであって、Ｒが水素、Ｃ−０６アルキル、ハロゲン又はシアバかつＲが水素、かつＲ１及びｎが前記定義の通りである場合、ＲＳＲ及びＲ６のうちの１つ以上が水素以外である］を有する化合物及びその医薬的に許容し得る塩を提供する。

本発明の化合物中、置換基Ｒ，−ＯＲ及びＲ２の各々は独立して縮合インドール理系のベンゼン又はビロール部分のどちらの上にあっても良い。

本発明の範囲には、式（【）を有する化合物の考えられるあらゆる異性体、立体異性体、特にＺ及びＥ異性体とそれらの混合物、並びに代謝物及び代謝前駆体又は生体前駆体（別名プロドラッグとして知られているもの）が含まれる。

置換基Ｒはインドール環の２又は３位、特に３位に結合しているのが好ましい。

ｎが２の場合、各−ＯＲ，基は同じでも異なっていても良い。

置換基−ＯＲ１は４．５．６又は７位、特に５又は７位に結合しているのが好ましい。

置換基Ｒ２はベンゼン環部分の上にあるのが好ましく、特に５位に結合しているのが好ましい。

もちろん、インドール理系の同じ位置には、置換基Ｒ，−ＯＲ及びＲ２のうちの１つしか結合できない。

置換基Ｒ４は４又は５位、特に５位に結合しているのが好ましい。

Ｒがカルボキシル、ニトロ又は−ＮＨＲ（Ｒ７は前記窓義の通りである）の場合、Ｒ２置換基は同じ意味でない方が好ましい。逆にＲがカルボキシル、ニトロ又は−ＮＨＲ７（Ｒ７は前記定義の通りである）の場合、Ｒ４置換基はカルボキシル、ニトロ又は−ＮＨＲ７でない方が好ましい。

アルキル基、及びアルカノイル基のアルキル部分は、分枝鎖でも又は直鎖のアルキル鎖でも良い。Ｃ−０６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、９ｅＣ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、特にメチル又はエチルであるのが好ましい。０２〜Ｃ６アルカノイル基は、Ｃ−０４アルカノイル基、特にアセチル、プロピオニル又はブチリルであるのが好ましい。／Ｓロゲンは塩素、臭素又はフッ素、特に臭素であるのが好ましい。

本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩としては、無機酸（例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸）、又は有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びサリチル酸）との酸付加塩、及びアルカリ金属（特にナトリウム又はカリウム）塩基もしくはアルカリ土類金属（特にカルシウム又はマグネシウム）塩基のような無機塩基、又は有機塩基（例えばアルキルアミン、好適にはトリエチルアミン）との塩があげられる。

前述のように、本発明の範囲には、式（＋）を有する化合物の医薬的に許容し得る生体前駆体（別名プロドラッグとして知られているもの）、すなわち前記式（１）とは異なる式を有するが、それにもかかわらずヒトに投与すると生体内で式（１）を有する化合物に直接的に又は間接的に変換される化合物も含まれる。好適な本発明の化合物は、Ｒが前記定義の通りであり、Ｒ４がヒドロキシ、アミへニトロ又はカルボキシ、Ｒ及びＲ６が水素。

Ｒが水素又はｃ　−ｃ６アルキル；ｎが０又は１：Ｒ２が水素、カルボキシ、アミノ又はニトロ。

Ｒ３が水素である式（１）を有する化合物及びその医薬的に許容し得る塩である。

更に好適な本発明の化合物は、Ｒが前記定義の通りであり、Ｒ１がヒドロキシ、アミノ又はカルボキン：Ｒ及びＲが水素；ｎがＯ又は１　；　Ｒｌが水素；Ｒが水素、アミノ又はカルボキシ；Ｒ３が水素である式（１）を有する化合物及びその医薬的に許容し得る塩である。

特定の本発明の化合物の例は、下記の化合物であり、これらは適宜、Ｚ−もしくはＥ−ジアステレオマー又はかかるジアステレオマーのＺ、Ｅ−混合物であっても良い：５−ヒドロキシー３−［（３−−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール。

３−［（５″−カルボキン−３゛−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；３−［（５−−アミノ−３゛−インドリル）メチレンゴー２−オキシインドール；５−カルボキシ−３−［（３”−インドリル）メチレンコーク−オキシインドール；５−アミノ−３−［（３−−インドリル）メチレンゴー２−オキシインドール；５−ヒドロキシ−３−［（５’−ヒドロキシ−３゛−インドリル）メチレンゴー２−オキシインドール：５−ヒドロキシ−３−［（７’−ヒドロキシ−３′−インドリル）メチレンゴー２−オキシインドール；３−　［（ＦＭ、？−−ジヒドロキシー３′−インドリル）メチレンゴー２−オキシインドール；５−アミノ−３−［（５−−ヒドロキシ−３″−インドリル）メチレン］−２− オキシインドール；５−ヒドロキシ−３−［（５−−アミノ−３−一インドリル）メチレンゴー２− オキシインドール：５−カルボキシ−３−［（５’−ヒドロキシ−３゛−インドリル）メチレンコーク−オキシインドール；５−ヒドロキシ−３−［（５’−カルボキシ−３′−インドリル）メチレンゴー２−オキシインドール；５−アミノ−３−［（７−−ヒドロキシー３′−インドリル）メチレンゴー２−オキシインドール；５−カルボキシ−３−［（７’−ヒドロキシ−３゛−インドリル）メチレンゴー２−オキシインドール：及び場合によっては、その医薬的に許容し得る塩。

本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩は、式（ＴＩ）［式中、ＲＳＲ１Ｒ３及びｎは前記定義の通りである］を有するアルデヒドを、式（Ｔ　Ｉ　り［式中、Ｒ、Ｒ及びＲ６は前記定義の通りである］を有する化合物と縮合し、所望により式（りを有する化合物を他の式（＋）を有する化合物に変換し、及び／又は所望により式（１）を有する化合物をその医薬的に許容し得る塩に変換し、及び／又は所望により塩を遊離化合物に変換し、及び／又は所望により式（Ｔ）を有する化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離することから成る方法によって得られる。式（ＩＩ）を有する化合物の各置換基Ｒ、−ＯＲ，及び−ＣＨｏは、独立してインドール環のベンゼン又はビロール部分のどちらの上にあっても良い。

式（Ｍ）を有する化合物と式（Ｉ　Ｔ　Ｉ）を有する化合物との反応は、好適には、例えばピリジン、ピペリジン、ジメチルアミンのような塩基性触媒、又は適当なアルカリ金属水酸化物もしくはアルコキシドの存在下で、下記の周知の方法に従って行うことができる類似方法である。

例えば、式（ＩＩ）を有する化合物と式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を有する化合物との反応は、例えばＧ、ＪｏｎｅｓによってＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１５．２０４（１９６７）に記載されているクネベナーゲル反応の条件下で行っても良い。適当な触媒は、ピリジン、ピペリジン又はジエチルアミンのような有機塩基である。縮合は、ピリジン、エタノール、メタノール、ベンゼン又はジオキサンのような不活性有機溶媒中、約り℃〜約１００℃の範囲の温度で行うことができる。

好適には、ピペリジン触媒の存在下、温エタノール溶液中で反応を行う。

式（１）を有する化合物を周知の方法によって、他の式（１）を有する化合物に変換することができる。例えば、１以上のＲ１置換基が０１〜Ｃ６アルキルである式（１）を有する化合物を、有機化学において周知の方法で脱エーテル化し、１以上のＲ１置換基が水素である式（１）を有する化合物を得ても良い。

フェノール性メチルエーテルの場合、例えば、Ｊ、Ｆ、Ｎ、ＭＣＯｍＩｅによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　２４，２２８９（１９６８）に記載されているように三臭化ホウ素で開裂できる。各エーテル基につき約１モルの三臭化ホウ素を、各々の潜在的に塩基性の窒素又は酸素を含む基につき余分のモルの試薬と共に使用するのが適切である。塩化メチレン、ペンタン又はベンゼンのような不活性有機溶媒中、不活性（例えば窒素）雰囲気下、約−７８℃〜はぼ室温の範囲の温度で、反応を行える。

−ＯＲの１以上及び／又はＲ４がヒドロキシである式（１）を有する化合物を、適当なカルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物又はハロゲン化物と、塩基性試薬の存在下、約り℃〜約５０℃の範囲の温度で反応させることによりアシル化し、−ＯＲの１以上及び／又はＲがＣ−Ｃ６アルカノイルオキシ基である対応する式（＋）を有する化合物を得ても良い。ピリジンのような有機塩基の存在下、それぞれの無水物と反応させることによりアシル化するのが好ましい。

慣用法によって、任意に式（＋）を有する化合物を塩にしたり、塩を遊離化合物に変換したり、また異性体混合物を単一異性体に分離しても良い。

例えば、幾何異性体、例えばシス−及びトランス−異性体の混合物を、適当な溶媒からの分別結晶、又はカラムクロマトグラフィーもしくは高速液体クロマトグラフィーのいずれかのクロマトグラフィーによって分離しても良い。

式（Ｉ　１）を有する化合物は、式（［Ｖ）を有する化合物から周知の方法によって得られる。

例えば、式（Ｉ　Ｉ）を有する３−ホルミルインドール誘導体は、式（ＩＶ）を有する化合物から、周知のフィルスマイヤー−ハーク法（Ｗ、Ｇ、Ｊａｃｋｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、のＪ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、１９８１，１０３，５３３参照）に従ってＮ−メチルホルムアニリド及びオキシ塩化リンでホルミル化することによって得ることができる。３位が占有されていると２−ホルミルインドール誘導体が得られる。

式（Ｉ　Ｉ　１）及び（ＩＶ）の化合物は周知であるか、周知の化合物から周知の方法で得ることができる。

薬理学本発明の化合物は、特異的チロシンキナーゼ阻害活性を育する。よって、ヒトを含む哺乳動物において、癌及び異常増殖状態の治療に、例えばアテローム性プラークの成長を阻害するのに有用である。後者の用途による典型的な治療適応症は、通常冠動脈疾患の減少（ｄｅｃｒｅａｓｅ　ｏｆ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｙ　ｄｔｓｅａｓｅ）及び冠状血管形成術後の再閉塞である。

最近の腫瘍性形質転換についての分子レベルでの研究により、腫瘍遺伝子と呼ばれる、異常に発現されると腫瘍形成が起こる遺伝子ファミリーが同定された。例えば、ＲＮＡ腫瘍ウィルスは、その発現が感染した細胞の腫瘍性への転換を決定する腫瘍マー１１ｅ遺伝子配列’ｆ−有ｔ　ル。ｐｐ６０　、ｐ　７０　Ｋ　’　ｇ−Ｔ　ｅ　ｌ　、　ｐｔ３ｏ　７′７−１ｐ′及びｐ　７ｏ　ｇｇｇ−１ｇ＋のようなＲＮＡ腫瘍ウィルスの腫瘍遺伝子コード蛋白のいくつかは、蛋白チロシンキナーゼ活性を示す、つまり、それらはアデノシン３リン酸（ＡＴＰ）から蛋白基質中のチロシン残基への、γ−リン酸基の転移を触媒する。正常細胞では、いくつかの成長因子レセプター、例えばＰＤＧＦＳＥＧＦ、α−ＴＧＦ及びインシュリンレセプターがチロシンキナーゼ活性を示す。

成長因子（ＧＦ）が結合すると、レセプターチロシンキナーゼが活性化され、自己リン酸化が起こり、チロシン上の非常に近接した分子をリン酸化する。従って、これらのチロシンキナーゼレセプターのリン酸化はシグナル導入において重要な役目をしており、正常細胞におけるチロシンキナーゼ活性の主な機能は細胞の成長を調節することであると考えられる。腫瘍遺伝子チロシンキナーゼが過剰産生される及び／又は変化した基質特異性を示すことにより、この活性が変化すると、成長制御の損失及び７′又は腫瘍性形質転換が起こる。従って、チロシンキナーゼの特異的阻害剤は、発癌、細胞の増殖及び分化の機構の研究に有用であり得、癌の予防及び化学療法並びに他の異常増殖状態に効果的であり得る。

本化合物のチロシン特異的蛋白キナーゼ活性を、下記の生体外での試験により示す。

ｖ−ａｂｌキナーゼ精製酵素は、以下のように産生、単離したＡｂｅｌｓｏｎ千ロシマー＋ｂｌンキナーゼｐ９５　を使用した。アンピシリンを補足したＬＢ培地中のＨＢ−１３０細胞の培養物１１を、Ｗａｎｇｅｔ　ａｌ、がＪ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２６０．６４　（１９８５）に記載したように、３０℃で成長させた。温度を４２ ℃に３〜４時間変化させ、ｖ−ａｂｌ蛋白の発現を誘導した。細菌細胞を氷上で集め、遠心分離し、液体窒素中で凍結した。Ｆｅｒｇｕｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、がＪ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２６旦、３６５２　（１９８５）及びＢｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、２５ユ。

３２１　（１９８９）に記載したように、細胞ベレットを溶解した。簡潔に、細菌蛋白を別個のステップでデオキシコール酸ナトリウム、ＮａＣ］及びβ−オクチルグルコピラノシドを用いて分別可溶化して除去した。不溶性のｖ−ａｂｌ蛋白を２ＭＫＳＣＮで可溶化し、１ｍＭ　ＥＤＴＡ及び０．１ｍＭジチオトレイトール含有５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７，５（緩衝液Ａ）１００容量で透析した。可溶性蛋白を、ｆ、ｐ。

１、ｃ、システムの充填済みＮｏ　ｎ　ｏ−Ｑアニオン交換カラムによるクロマトグラフィーで分離した。ｖ−ａｂ＋活性を、直線ＫＣＩグラジェント（緩衝液Ａ中０〜ＬＭ）で溶出した。活性フラクシヨンを集め、グリセロールで５０％にし、少量のアリコートにして一２０℃で貯蔵した。

ミニリン塩基性蛋白リン酸化アッセイ基質としてミニリン塩基性蛋白を用いた生体外試験を下記のように行った。精製ｖ−ａｂｌキナーゼ４０ｎｇ、Ｃｒ−３２Ｐ３ＡＴＰ１．５μＣＩ、冷ＡＴＰＩＯμＭ１ミニリン塩基性蛋白質５６μＭを、Ｍｇ　Ｃｌ　２１０　ｍ　Ｍ　、ジチオトレイトール０゜１ｍＭ含有２５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ８，０（キナーゼ緩衝液）５０μｌ中で２２℃でインキュベートして蛋白リン酸化を行った。２倍に濃縮したＬａｅｍｍｌｉ電気泳動緩衝液試料を３分間再Ｉｓｍさせ、５ＤＳ−ＰＡＧＥ　（アクリルアミド１５％）で分離した。ゲルを乾燥し、オートラジオグラフィーフィルムに対し一７０℃で１５〜３０分間罵光した。バンドをオートラジオグラフィーによって検出し、ゲルから切り取り、液体シンチレーシッンカウンターでカウントした。

自己リン酸化アッセイ自己リン酸化アッセイのために、ｖ−ａｂｌキナーゼを抗チロシンリン酸抗体で免疫沈降させ、得られた免疫複合体を１０℃Ｍ　ＡＴＰ及び１０μＣ１口γ−３２Ｐ］ＡＴＰの存在下、キナーゼ緩衝液５０μｌ中で分析した。室温に１５分置いた後、沸騰Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液で反応を停止した。試料を３分間再沸騰させ、５ＤＳ−ＰＡＧＥ　（アクリルアミド８％）で分離した。ゲルを乾燥し、オートラジオグラフィーフィルムに対して＝７０℃で最高３時間真先した。前記のように、バンドをオートラジオグラフィーによって検出し、ゲルから切り取り、カウントした。

表Ｉ及びＩＩにおいて、本発明の代表的化合物を、特許出願Ｗ０９１／１３０５５の一般式により包含される対応する非ヒドロキシル化類似物と比較した。比較より、ヒドロキシル基を導入すると、外因性基質に対する有効性は優かしか増加しないが、自己リン酸化阻害活性は著しく増加することが示される。

５−ヒトａキシ−３−ｒ（３−−インドリル）０．４メチレン］−２−オキシインドール３−ｒ（３’−インドリル）メチレンコ−２−０，６オキシインドール５−ヒドロキシ−３−［（３″−インドリル）０．４メチレン］−２−オキシインドール３−　［（３’−インドＩＪル）　メ＋レン］　２−　１０オキシインドール高活性でかつ低毒性である点から見て、本発明の化合物は医薬品に安全に使用し得る。例えば、投与量を増加しながら１回だけ投与し、処置の７日後に測定した、本発明の化合物のマウスにおける近似急性毒性（Ｌ　Ｄ　５ｏ）は無視できる程変であることがわかった。

本発明の化合物は、種々の剤形で、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠、液体の水剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に、坐剤の形態で直腸を介して、例えば筋肉内に、又は静脈注射もしくは注入によって非経口的に−又は局所的に投与することができる。

用量は患者の年齢、体重、状態、投与経路によって決まる；例えば、成人に経口投与する時の用量は、１回当たり約１０から約１５０〜２００ｍｇの範囲で、１日に１〜５回で良い。もちろん、これらの投与計画は最適な治療応答が得られるように調整しても良い。本発明には、式（１）を有する化合物又はその医薬的に許容し得る塩を医薬的に許容し得る添加剤（担体又は賦形剤であり得る）と配合して成る医薬組成物を含む。

本発明の目的は、前記定義通りの式（１）を有する化合物又はその医薬的に許容し得る塩の、チロシンキナーゼ阻害剤、特に抗癌剤及び抗増殖剤として使用するための薬剤の製造のための使用でもある。本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常、以下の慣用法で調製され、医薬的に適当な形態で投与される。

例えば、固形経口形態には、活性化合物と共に、ラクトース、ブドウ糖、シコ糖、セルロース、トウモロコシ澱粉又はジャガイモ澱粉のような賦形剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／又はポリエチレングリコールのような滑沢剤；澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドンのような結合剤；澱粉、アルギン酸、アルギネート又はグリコール酸ナトリウム澱粉のような離解剤、飽和剤；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートのような湿潤剤；及び通常、医薬製剤に使用される無毒で薬理学的に不活性な物質が含まれ得る。かかる医薬製剤を、周知の方法で、例えば混合、造粒、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティング工程によって製造しても良い。

経口投与用の液体分散剤は、例えばシロップ剤、乳剤及び懸濁剤であり得る。

シロップ剤は、担体として例えばシラ糖を含んでいても良く、又はグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールと共にシラ糖を含んでいても良い。

懸濁剤及び乳剤は、担体として例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含んでいても良い。

筋肉内注射用の懸濁剤又は水剤は、活性化合物と共に、医薬的に許容し得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールなどのグリコール類、及び所望により適当量の塩酸リドカインを含んでいても良い。

静脈注射又は注入用の水剤は担体として、例えば滅菌水を含んでいても良く、又は好適には滅菌等張生理塩水溶液の形態であり得る。

坐剤は活性化合物と共に、医薬的に許容し得る担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含んでいても良い。

局所使用用の組成物、例えばクリーム剤、ローション剤又はパスタ剤は、活性成分を慣用の油性又は乳化添加剤と混和することによって調製し得る。

本発明の他の目的は、癌治療の必要なヒトを含めた哺乳動物における癌治療の複合法であり、該方法は、１）式（１）を有する化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、２）他の抗腫瘍剤とを、治療的に有効な効果を与えるのに十分な時間、十分な量密接に投与することから成る。

本発明の目的は、式（１）を有する化合物又はその医薬的に許容し得る塩と他の抗腫瘍剤とを含む製品を、抗癌治療に同時に、別々に、又は連続して使用するための配合製剤として提供することでもある。

“抗腫瘍剤”という用語は、臨床実地に従って、単一の抗腫瘍剤薬物及び“カクテル”すなわち前記薬物の混合物の両方を含むことを意味する。

本発明の化合物と共に処方され得る又は複合治療法で投与され得る抗腫瘍剤は、例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エビルビシン、イダルビシン、エトポンド、フルオロウラシル、メツアラン（ｍｅｐｈａｌａｎ）、シクロホスファミド、プレオマイシン、ビンブラスチン及びマイトマイシン又はそれらのうちの２以上のものの混合物である。

従って、本発明の化合物は癌を改善するための治療に使用し得る。本発明の化合物は、抗腫瘍剤、例えば前記のドキソルビシン、ダウノマイシン、エビルビシン又はイダルビシンのようなアントラサイクリングリコシドで治療可能な癌患者に、抗増殖剤と共に投与しても良い。本発明の化合物とアントラサイクリングリコシドのような抗腫瘍剤は、骨髄芽球性白血病のような白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウイルムス腫瘍又は膀胱、乳房、肺もしくは甲状腺の悪性新生物を有する患者の状態を改善するのに投与し得る。

以下の実施例によって本発明を例示するが本発明はこの実施例に限定されない。

［Ｉ：Ｒは定義通り、ｎ＝０．Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ。

Ｒ４＝５０　Ｈ］３−インドールカルボキシアルデヒド（１４５ｍｇ、１ｍｍｏ１）、５−ヒドロキシ−２−オキシインドール（１４９ｍｇ。

１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（６０ｍｇ、０．７ｍｍｏ　ｌ）の無水エタノール（１０ｍｌ）中溶液を窒素下、６０℃で３時間加熱した。それから反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発乾固した。残渣を、溶離液に塩化メチレン／エタノール４％を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。このようにして純粋な表題化合物が６０％の収率（１６６ｍｇ）で得られた。又は、反応混合物を減圧下で濃縮し、それから０〜５℃に冷却し、沈殿を濾過して残渣を水冷エタノールで洗浄し、最後に減圧乾燥した。更にエタノールから再結晶化させることによって、より高純度の化合物が得られた。

Ｃ１７Ｈ１２Ｎ２°２計算値：Ｃ７３，８９，Ｈ４，３８；Ｎ　１０．１４測定値：Ｃ７３，５１；Ｈ４，２１；Ｎ　９．９２Ｍ５　ｍ／ｚ：２７６ｒＲａｍ”（ＫＢｒ）＋３６００−２５００　（ＮＨ，ＯＨ）。

１６５０　（Ｃｏ）、１６００．１５８０．１５３０．１４８０＜Ｃ＝Ｃ＞ｍ、ｐ、２９３℃（ｄｅｃ、）。

上記の手順に従って、下記の化合物を調製した：５−カルボキシー３−［（３’ −インドリル）メチレンツー２−オキシインドール。

５−アミノ−３−［（３−−インドリル）メチレンツー２−オキシインドール。

５−ヒドロキシ−３−［（５−−ヒドロキシ−３′−インドリル）メチレンツー２−オキシインドール、ＭＳ　ｍ／ｚ：２８２ＩＲａｍ’（ＫＢｒ）：３６００−２６００　（ＮＨ，ＯＨ）。

１６５５　（Ｃｏ）、１６０５，１５８５．１５３５　（Ｃ＝Ｃ）；５−ヒドロキシ−３−［（７−−ヒドロキシー３゛−インドリル）メチレンツー２−オキシインドール；３−［（５’、７″−ジヒドロキシ−３″−インドリル）メチレンツー２−オキシインドール；５−アミノ−３−［（５″−ヒドロキシ−３′−インドリル）メチレンツー２− オキシインドール；５−ヒドロキシ−３−［（５”−アミノ−３゛−インドリル）メチレンツー２− オキシインドール；５−カルボキシ−３−［（５−−ヒドロキシ−３゛−インドリル）メチレンツー２−オキシインドール；５−ヒドロキシ−３−［（５−一カルボキシー３゛−インドリル）メチレンツー２−オキシインドール：５−アミノ−３−［（７’−ヒドロキシ−３゛−インドリル）メチレンツー２−オキシインドール；５−カルボキシ−３−［（７’−ヒドロキシ−３′−インドリル）メチレンツー２−オキシインドール；５−メトキシ−３−［（！Ｍ−メトキシー３′−インドリル）メチレンツー２−オキシインドール；５−アセトキシ−３−口（５′−アセトキシ−３′−インドリル）メチレン］− ２−オキシインドール。

３−［（５’−カルボキシ−３′−インドリル）メチレンコー２−オキシインドール、０１８Ｈ１２Ｎ２０３計算値：ｃ　７１．０４；Ｈ３，９８，Ｎ　９．２１測定値：Ｃ７０，８３；Ｈ４，６；Ｎ　８．８５Ｍ５　ｍ／ｚ：３０４；ｍ、Ｉ）、＞３３０°ｄｅｃ。

ＩＲＣｍ”（ＫＢｒ）：３６００−３０００　（ＮＨ）、３０００−２１００　（ＯＨ）、１７１０　（Ｃｏ）、１６４０，１６２０．１６００．１５５０　（ａｒｏｍ）；３−Ｃ（５’−アミノ−３′−インドリル）メチレンゴー２−計算値：Ｃ７４，１４，Ｈ４，７１，Ｎ　１５．２６測定値：Ｃ７３，８８；Ｈ４，５１；Ｎ　１４．９１Ｍ５ｍ／ｚ：２７５；ｍ、り、　２５０°　ｄｅｃ。

ＩＲｃｍ’（ＫＢｒ）　＋３３００．２３８０　（ＮＨ）、　１６７０　（Ｃｏ）、１６００．　１５１０　（Ｃｍ＝Ｃ）　；３−［（５−一二トロー３−−インドリル）メチレンゴー２−計算値・Ｃ６６，８８；Ｈ３，６３；Ｎ　１３．７８測定値：Ｃ６６，５８；Ｈ３，７４：Ｎ　１３．．６４Ｍ５　ｍ／ｚ：３０５；ｍ、ｐ、＞３５０℃ ＩＲａｍ−’（ＫＢｒ）：３３５０．３２３０　（ＮＨ）、１６８０　（Ｃｏ）、１６２０，１６０５．１５８０　（Ｃ＝Ｃ）、１５３０．１３４０　（Ｎｏ２）；３−［（１’−メチル−３゛−インドリル）メチレンゴー２−計算値：Ｃ７８，８１；Ｈ５，１４；Ｎ　１０．２１測定値：Ｃ７８，４２；Ｈ５，１７，Ｎ、１０．００Ｍ５　ｍ／ｚ：２７４ｍ、ｐ、２３０℃　（ｄｅｃ、）ＩＲａｍ’（’ＫＢｒ）：３３００−２０００　（ＮＨ）、１６８０　（Ｃｏ）、１６１０．　１６００．　１５７０．　１５００　（、Ｃ＝Ｃ）　；３−［（３−−インドリル）メチレンヨー１−メチル−２−オ計算値：Ｃ７Ｂ、８１．Ｈ５，１４，Ｎ　１０．２１側定値：Ｃ７８，６１；Ｈ５，１６；Ｎ　１０．２３Ｍ５　ｍ／ｚ：２７４ｍ、ｐ、２７４℃ ＴＲＣｍ”（ＫＢｒ）：３２２０　（ＮＨ）、１６７５　（Ｃｏ）、１６０５，１５００．１４９０　（Ｃ＝Ｃ）。

実施例２５−ヒドロキシ−３−［（５−−ヒドロキシ−３゛−インドリル）メチレンゴー２−オキシインドール［ｒ＋Ｒは定義通り、ｎ＝１．Ｒ，＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ，Ｒ４＝５−ＯＨＩこの脱エーテル化実施例の出発物質は、５−メトキシ−３−［（５′−メトキシ −３゛−インドリル）メチレンゴー２−オキシインドールであり、これは実施例１に記載の手順により得られる。

５−メトキシ−３−［（５−−メトキン−３−一インドリル）メチレンツー２− オキシインドール（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、１．０Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン（３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）中溶液を窒素下、−７８℃で攪拌しながら１０分間かけて加えた。得られた混合物を一７８℃で更に１時間攪拌し、室温まで温めた。２０〜２５℃で１．５時間攪拌後、混合物を一１０℃に冷却し、１０分間かけて水（１０ｍｌ）を滴下して加え、反応を停止した。

酢酸エチルを添加後、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎ　ａ　２　ＳＯ２で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をエタノールから再結晶化させ、純粋な表題化合物１９８ｍｇを得た（収率７０計算値：Ｃ７２，３３；Ｈ４，２９：Ｎ　６．３８測定値・Ｃ７２，１１ｉＨ４，０７；Ｎ　６．２９Ｍ５　ｍ／ｚ：２８２ＩＲａｍ”（ＫＢｒ）：３６００−２６００（ＮＨ，ＯＨ）。

１６５５　（Ｃｏ）、１６０５．　１５８５．　１５３５　（Ｃ＝Ｃ）　。

対応するメチルエーテルから出発して上記の手順に従って、実施例１に記載の各種ヒドロキシル化合物を得た。

［１：Ｒは定義通り、ｎ＝１．Ｒ＝Ａｃ、Ｒ４＝５−ＯＡｃ。

Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈコこのアシル化実施例の出発物質は、５−ヒドロキシ−３−［（５゛−ヒドロキシ −３″−インドリル）メチレンツー２−オキシインドールであり、これは実施例１及び２に記載の手順に従って得られる。

冷却した５−ヒドロキシ−３−［’（５−−ヒドロキシ−３′−インドリル）メチレンゴー２−オキシインドール（２８２ｍｇ＋　１ｍｍｏ　Ｉ）の乾燥ピリジン（０，５ｍ１）中溶液に無水酢酸（３０６ｍｇ、３ｍｍｏ　＋）を加え、混合物を一晩０〜５℃に維持した。そこで混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、有機層を水で洗浄し、それから減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロロホルム／メタノールから結晶化させ、純粋な表題化合物を８０％の収率（３０１ｍｇ）で得た。

０２１Ｈ１６Ｎ２°５計算値：Ｃ６７，０２，Ｈ４，２９；Ｎ　７．４４測定値：Ｃ６６，９１；Ｈ４，０５；Ｎ　７．２９Ｍ５　ｍ／ｚ：３７６ＩＲｃｍ’（ＫＢｒ）　：３６００−３２００　（ＮＨ）、　１７５０　（ＣＨ３ＣＯＯ）、１６５０　（ＣＯＮＨ）、１６００．１５８０．１５３０　（Ｃ＝Ｃ）上記の手順に従って、実施例１及び２で得られた各種ヒドロキシル化合物を各種の対応するＣ２〜Ｃ６アル力ノイルオキシ誘導体に変換し得る。

［＋　１　：　ｎ＝０．Ｒ＝５−Ｎｏ２．Ｒ３＝Ｈ］Ｎ−メチルホルムアニリド（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１９９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）との混合物を窒素下２０〜２５℃で１５分間攪拌し、５−二トロインドール（１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１．２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中溶液を加え、混合物を３時間還流加熱した。冷却後、混合物を氷冷水に注ぎ、沈殿を濾別し水で洗浄した。そこで、残渣を溶離液にベンゼン／酢酸エチルを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。このようにして、純粋な表題化合物を８０％の収率（１５２ｍｇ）で得た。

Ｃ９Ｈ６Ｎ２Ｏ３計算値：Ｃ５６，８５；Ｈ３，１８；Ｎ　１４．７３測定値・Ｃ５６，７９，Ｈ３，０１；Ｎ　１４．５１Ｍ５　ｍ／ｚ：１９０ＩＲｃｍ”（ＫＢｒ）＋３１４０．３０９０　（ＮＨ）、１６５０　（Ｃｏ）、１５１１．１３４５　（Ｎｏ、、）ニトロ中間体からＲ，＝ＮＯ２である式（ｒ）を宵する最終生成物が得られるだけでなく、還元によってニトロ中間体からＲ＝ＮＨ２である最終生成物も得られる。同様の手順に従って、下記の保護された中間体：３−カルボメトキシ−３−インドールアルデヒド。

３−メトキシ−３−インドールアルデヒド；を調製することができ、これらから合成の適当な段階で脱保護した後、遊離カルボキシル（Ｒ２＝ＣＯＯＨ）及び遊離ヒドロキシル（Ｒ２＝ＯＨ）をそれぞれ有する式（１）を有する最終生成物が得られる。

実施例５各々活性物質２５ｍｇを含有し重量０．１５０ｇの錠剤を以下のように製造できる：組成（１０，０００錠当たり）：５−ヒドロキシ−３−［（３−−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール　２５０ｇラクトース　８００ｇトウモロコシ澱粉　４１５ｇタルク粉末　３０ｇステアリン酸マグネシウム　５ｇ５−ヒドロキシ−３−［（３”−インドリル）メチレン］−２−オキシインドールとラクトースとトウモロコシ澱粉の半量を混合した。それから混合物を０．５ｍｍメツシュサイズのふるいに通した。

トウモロコシ澱粉（Ｌｏｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁し、得られたペーストを粉末を造粒するのに使用した。造粒物を乾燥し、１．４ｍｍメッシュサイズのふるい上で細かく砕き、それから残りの量の澱粉、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く混合し、錠剤に加工した。

実施例６各々活性物質を２０ｍｇ含み用量０．２００ｇのカプセル剤を調製し得る。

組成（５００カプセル当たり）。

３−［（５−−アミノ−３゛−インドリル）メチレンコー２−オキシインドール　１０ｇラクトース　８０ｇトウモロコン澱粉　５ｇステアリン酸マグネシウム　５ｇこの処方物を、２ピース硬質ゼラチンカプセルにカプセル封入し、各カプセル当たり０．２００ｇの用量で投与する。

国際調査報告　、、ｒｖｌｅＩ、ｏｖｚｎ＋ｃｃａ１□ｍ−Ｎ、ＰＣＴ／ｒ　９２１０１５６９

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ４は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキシ、ニトロ又はＮＨＲ７（Ｒ７は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル）；Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲン；及びＲ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル｝；ｎは０、１又は２；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルカノイル；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ニトロ又は−ＮＨＲ７（Ｒ７は前記定義の通りである）；Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルカノイルであって、Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン又はシアノ、かつＲ３が水素、かつＲ１及びｎが前記定義の通りである場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ以上が水素以外である］を有する化合物及びその医薬的に許容し得る塩。
２．Ｒが請求の範囲１の定義通りであって、Ｒ４がヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はカルボキシ、Ｒ５及びＲ６が水素；Ｒ１が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル；ｎが０又は１；Ｒ２が水素、カルボキシ、アミノ又はニトロ；Ｒ３が水素；である請求の範囲１に記載の式（Ｉ）を有する化合物及びその医薬的に許容し得る塩。
３．Ｒが請求の範囲１の定義通りであって、Ｒ４がヒドロキシ、アミノ又はカルボキシ；Ｒ５及びＲ６が水素；ｎが０又は１；Ｒ１が水素；Ｒ２が水素、アミノ又はカルボキシ；Ｒ３が水素；である請求の範囲１に記載の式（Ｉ）を有する化合物及びその医薬的に許容し得る塩。
４．下記のものから成る群より選択され、適宜、Ｚ−もしくはＥ−ジアステレオマー、又は該ジアステレオマーのＺ，Ｅ−混合物であっても良い化合物；５−ヒドロキシ−３−［（３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；３−［（５′−カルボキシ−３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；３−［（５′−アミノ−３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；５−カルボキシ−３−［（３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；５−アミノ−３−［（３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；５−ヒドロキシ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−インドリル）メチレン］− ２−オキシインドール；５−ヒドロキシ−３−［（７′−ヒドロキシ−３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；３−［（５′，７′−ジヒドロキシ−３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；５−アミノ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−インドリル）メチレン］−２− オキシインドール；５−ヒドロキシ−３−［（５′−アミノ−３′−インドリル）メチレン］−２− オキシインドール；５−カルボキシ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−インドリル）メチレン］− ２−オキシインドール；５−ヒドロキシ−３−［（５′−カルボキシ−３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；５−アミノ−３−［（７′−ヒドロキシ−３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；５−カルボキシ−３−［（７′−ヒドロキシ−３′−インドリル）メチレン］− ２−オキシインドール；５−メトキシ−３−［（５′−メトキシ−３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；５−アセトキシ−３−［（５′−アセトキシ−３′−インドリル）メチレン］− ２−オキシインドール；３−［（５′−カルボキシ−３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；３−［（５′−アミノ−３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；３−［（５′−ニトロ−３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；３−［（１′−メチル−３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドール；３−［（３′−インドリル）メチレン］−１−メチル−２−オキシインドール；及び場合によってはその医薬的に許容し得る塩。
５．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求の範囲１の定義通りである］を有するアルデヒドを、式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求の範囲１の定義通りである］を有する化合物と縮合し、所望により式（Ｉ）を有する化合物を他の式（１）を有する化合物に変換し、及び／又は所望により式（Ｉ）を有する化合物をその医薬的に許容し得る塩に変換し、及び／又は所望により塩を遊離化合物に変換し、及び／又は所望により式（Ｉ）を有する化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離することから成る、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬的に許容し得る塩の製造法。
６．適当な担体及び／又は賦形剤と、活性分として請求の範囲１に記載の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬的に許容し得る塩とを含む医薬組成物。
７．チロシンキナーゼ阻害剤として使用するための、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬的に許容し得る塩。
８．抗増殖剤として使用するための、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬的に許容し得る塩。
９．抗癌剤として又は冠動脈疾患の治療に使用するための、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬的に許容し得る塩。
１０．請求の範囲１の定義通りである式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬的に許容し得る塩と他の抗腫瘍剤とを含む、抗癌治療に同時に、別々に又は連続して使用するための配合製剤としての製品。