JPH06501643A - 溶液を識別するための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 溶液を識別するための組成物および方法発明の背景 本発明は、溶液を識別するための眼科学的に安全な組成物に関する。本発明はと りわけ、眼に刺激を与える過酸化物が溶液中に存在することを、短時間で効果的 に示すことを促進するのに有用な組成物および方法に関する。

関連技術 ］ンタクトレンズ使用者は、コンタクトレンズ装用に伴い得る感染または眼の健 康に対する他の育害作用を防止するために、定期的にコンタクトレンズを洗浄お よび消毒する。現在、装用時間外に使用者がコンタクトレンズを洗浄および消毒 することができる、いくつかの異なる系および方法がある。一つの方法において は、レンズ装用者がレンズを眼から外した後、洗浄剤含有溶液を用いて洗浄を行 い、塩類溶液で濯ぐ。その後、レンズを消毒溶液に適当な時間入れる。この時間 は、例えば−晩であって、使用者の起床時にレンズは洗浄および消毒されており 、（好ましくは再開塩類溶液で濯いだ後）眼に入れられる状態になっているよう にする。前記溶液はいずれも無色透明（ｃｌｅａｒ）で、混同する可能性がある 。

従来の洗浄および消毒系は、「高温（ｈｏｔ）Ｊおよび「低温（ｃｏｌｄ）Ｊ系 に分類することができる。高温系は、コンタクトレンズの消毒のために熱の使用 を要し、低温系では、レンズを消毒するために周囲温度で化学消毒剤を使用する 。

低温消毒系の範囲内には、過酸化水素による消毒系がある。消毒用過酸化水素溶 液は、コンタクトレンズを汚染し得る細菌および真菌の殺菌に有効である。殺菌 および真菌の殺菌後、未反応の過酸化水素がしばしば溶液中に残留する。レンズ を溶液から取り出すと、レンズ表面に過酸化水素が存在し得る。消毒したコンタ クトレンズ上の残留過酸化水素は、中和しなければ、眼に対して刺激、灼熱感ま たは他の外傷を起こし得る。従って、消毒したコンタクトレンズの安全かつ快適 な装用を可能にするためには、消毒したコンタクトレンズの入った液体媒体中の 残留過酸化水素を中和する必要がある。

コンタクトレンズ消毒剤として現在用いられている過酸化水素含有水溶液は、過 酸化水素を比較的高濃度で、例えば３％Ｗ／Ｖのオーダーで含有する。コンタク トレンズの消毒を適当な時間（例えば１０分間）で行うことができるように、そ のような高濃度て過酸化水素を使用する。

消毒済コンタクトレンズの入った液体媒体中に残留過酸化物がもはや存在しなく なったことを、容易に視覚的に判断できるようなコンタクトレンズ消毒系があれ ば好都合であろう。

通常のコンタクトレンズ洗浄法においては、無色透明な塩類溶液、無色透明なデ ィリークリーナー、過酸化水素を３％含有する無色透明な消毒溶液、および過酸 化水素中和剤であるカタラーゼを含有する中和用錠剤を使用する［ギーファー（ Ｇ　１ｅｆｅｒ）の米国特許第４５８５４８８号参照］。

そのような方法においては通例、下記工程を行う：１、無色透明な滅菌塩類溶液 および無色透明なディリークリーナー溶液でレンズを洗浄し。

２、洗浄したレンズを無色透明な消毒溶液に入れ、最短１０分間ないし一晩の間 、レンズを浸漬しておき： ３、その無色透明な溶液に中和用錠剤を加えて、残留過酸化物を中和する（その 後も溶液は無色透明である）。

この方法に伴う一つの問題は、使用する溶液がいずれも無色透明であるというこ とによって生じる。特に使用者が疲労している際には、溶液を混同し易い。消毒 溶液中の残留過酸化物の中和を誤って行わなかったことに使用者が気付かなけれ ば、消毒溶液からレンズを出して、そのまま眼に入れ、眼に刺激を起こすという ことが起こり得る。残留過酸化物を含有する消毒溶液も、過酸化物を中和した溶 液も共に無色透明であるので、両者を混同し易い。従って、過酸化物を含有する 溶液と、過酸化物を含有しないか、または過酸化物を中和した後の溶液とを、容 易に視覚的に見分けることのできるコンタクトレンズ消毒法を提供することは有 意義である。

デイヴイス（Ｄａｖｉｅｓ）の米国特許第４８６３６２７号には、水に加える固 体の形態のコンタクトレンズ消毒用組成物が開示されており、この組成物は、水 中で過酸化水素源となるコンタクトレンズ消毒剤、過酸化水素源を中和する不活 性化剤、および過酸化水素溶液中では有色で、実質的に中性の溶液中では無色で あるフェノールフタレインのような変色指示剤を含んで成る。しかし、フェノー ルフタレインは、浸漬したレンズを染色するので、コンタクトレンズには不適当 である。

スペクトラム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、　１９９０年５月）には、「ビタミン・アン ド・ポリマーズ・イン・ザ・トリートメント・オブ・オキュラー・サーフイス・ ディシーズ（Ｖｉｔａｍｉｎ　ａｎｄ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｔｒ ｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　０ｃｕｌａｒ　５ｕｒｆａｃｅＤｉｓｅａｓｅ）Ｊと題 する論文が掲載されており、そこには、ビタミンＢ−１２を約０゜０５％（ｗ／ Ｖ）または約５００ｐｐｍ含有する「ニュトラティアー（Ｎ　ｕｔｒａｔｅａｒ ）Ｊと称される人工涙液製剤が記載されている。その論文には、ビタミンＢ−１ ２は製剤をバラ色にするが、その溶液は衣類もコンタクトレンズも染色しないこ とが開示されている。そのビタミンＢ−１２製剤は、眼への局所投与によりドラ イアイを緩和する。ビタミンＢ−１２は、眼表面の疾患において通例観察される 因子である上皮の損傷を、顕著に回復するか、または更には治癒するということ も示されている。

アラ−ガン・フランス（Ａｌｌｅｒｇａｎ　Ｆｒａｎｃｅ）も、１０５％ビタミ ンＢ−１２含有の「デュルシス（Ｄｕｌｃｉｓ）Ｊと称する人工涙液製品を、フ ランスで市販している。

カタラーゼのような過酸化水素分解成分を含有するコアと、コア上の遅延放出コ ーティングとを有する種々の遅延放出錠は既知である［シャーファー（Ｓ　ｃｈ ａｆｅｒ）らの欧州特許出願およびカスパー（Ｋａｓｐａｒ）の米国特許第４５ ６８５１７号参照］。

発明の概要 本発明は、溶液を識別するための眼科学的に安全な組成物および方法、とりわけ 、溶液中の過酸化物をベルオキシダーゼで中和後に、溶液中に残留過酸化物が不 存在であることを示すための、眼科学的に安全な組成物および方法に関する。

本発明においては、眼科学的に安全な、バラ色をもたらすビタミンＢ−１２を指 示剤として使用する。

本発明には全般に、希釈剤（例えば水）、有効量のビタミンＢ−１２を含有し、 更に、過酸化物中和剤、クレンザ−１消毒剤および塩（例えば塩化ナトリウム） から成る群から選択する剤をも含有する眼科用溶液が関与する。

別の態様においては、本発明は、有効量のビタミンＢ−１２と、作用成分（例え ば過酸化物中和剤、クレンザ−または消毒剤）とを含有する眼科用錠剤に関する 。

本発明においては特に、過酸化物の存否を指示する眼科学的に安全な組成物を開 示する。この組成物は、過酸化物中和用化合物およびビタミンＢ−１２を含有し 、好ましくは錠剤の形態であり、要すれば遅延放出コーティングを施したもので ある。

本発明は、溶液中の過酸化物の存否を指示するための眼科学的に安全な方法をも 提供する。この方法は、過酸化物中和用化合物および有効量のビタミンＢ−１２ を含有する組成物を調製し：該組成物を、過酸化物含有溶液に加え：溶液の色を 観察する過程を含んで成る。

発明の詳細な説明 本発明は、特定の溶液を識別すること、および、眼科またはそれ以外の、溶液が 生体と接触する分野において、使用する複数の溶液から特定の溶液を見分けるこ とが重要である場合に有用である。本発明は、過酸化物不含有の溶液の識別を促 進するのに特に重要である。

本発明は、ビタミンＢ−１２は眼科学的に安全で、溶液中ではバラ色を呈すると いう知見を利用するものである。そのようなバラ色は、ビタミンＢ−１２が溶解 している溶液の指標となり得る。ビタミンＢ−１２を作用成分（例えばカタラー ゼまたは消毒剤）と組み合わせることによって、その作用成分を透明な溶液に加 えたか否かを容易に判断することが可能となる。

本発明の一態様においては、過酸化水素を使用するレンズ手入れ法において、ビ タミンＢ−１２を安全指示剤として使用する。とりわけ、過酸化物水素を使用す るレンズ手入れ法においては、レンズを通例、３％ｖｌｖ過酸化水素を約１０ｍ １含有する溶液中に入れる。この溶液は無色透明である。この過酸化水素溶液に １０分間ないし一晩漫ａ後、レンズは消毒されているが、溶液中には過酸化水素 が残留し得る。しかし、溶液が無色透明であることに変わりはないので、使用者 は、残留過酸化水素の存否を判断することができない。このような手入れ方法に おいて、使用者は、過酸化水素中和用化合物（例えばカタラーゼ）を溶液に加え る。カタラーゼは通例、水溶液の形態であるか、または錠剤の形態であって、要 すれば遅延放出コーティングを施し得る。錠剤にビタミンＢ−１２を配合して、 錠剤に、残留過酸化水素の中和に適当な量のカタラーゼと、溶液の色を無色透明 からバラ色に変えるのに有効な量のビタミンＢ−１２とを含ませることができる 。

カタラーゼとビタミンＢ−１２とを含有する溶液または錠剤を、残留過酸化水素 含有溶液に加えると、溶液はピンクまたはバラ色となる。そのような色は、消毒 済レンズの入った過酸化水素溶液に、過酸化水素中和用化合物を含有する錠剤を 入れたということの指示を、使用者に対して与える。本発明の組成物は、いずれ の適当な過酸化水素中和用成分を含有してもよい。そのような過酸化水素中和用 成分は、残留過酸化水素を有効に分解するものて、消毒済レンズ、またはそれを 入れる眼に対しては悪影響を及ぼさないものであるべきである。有用な過酸化水 素中和用成分としては、過酸化水素還元剤、過酸化水素の分解に有用な酵素（例 えばベルオキシダーセおよびカタラーゼ）およびそれらの混合物が挙げられる。

本発明において有用な過酸化水素還元剤の例としては、アルカリ金１４（とりわ けナトリウム）の亜硫酸塩、チオ硫酸塩：チオ尿素、チオグリセロール：Ｎ−ア セチルシスティン、アルカリ金属（とりわけナトリウム）のギ酸塩、アスコルビ ン酸：イソアスコルビン酸：グリオキシル酸：ピルビン酸：そのような酸の眼科 学的に許容し得る塩、例えばアルカリ金属塩（特にナトリウム塩）、それらの混 合物などが挙げられる。特に有用な過酸化水素中和用成分は、カタラーゼである 。これは、カタラーゼはしばしば、過酸化水素含有媒体への放出開始後約１分間 ないし１２時間、好ましくは約５分間ないし１時間のオーダーのような適度な時 間で、その液体媒体から過酸化水素を実質的に除去するのに有効であるからであ る。

用いる過酸化水素中和用成分の量は、それを導入する過酸化水素含有媒体中に存 在する過酸化水素を全部分解するのに充分な量であることが好ましい。過酸化水 素中和用成分を過剰に用いてもよい。過酸化水素中和用成分を特に大過剰に用い ると、過酸化水素中和用成分自体が、消毒したレンズおよび／またはその装用の 安全性および快適性に問題を生じ得るので、そのようなことは避けるべきである 。カタラーゼを過酸化水素中和用成分として使用する場合、好ましくは約１００ 〜１０００、より好ましくは約１５０〜７００カタラーゼ活性単位／ｍｌ液体媒 体の量で使用する。例えば、過酸化水素を約３％（ｗ／ｖ）含有する水溶液中で カタラーゼを使用する場合、約５２０カタラーゼ活性単位／ｍｌ溶液の量で使用 することが特に有効である。

過酸化水素中和用成分は、例えば本発明に従って調製する錠剤のコア中で、１種 またはそれ以上の他の成分と組み合わせ得る。そのような他の成分は、例えば賦 形剤、結合剤、等張化剤、コンタクトレンズ調整／湿潤剤、緩衝剤、潤滑剤など を包含し得る。それらを使用する場合、それぞれ所望の機能が達せられる有効量 で使用し得る。このような各種成分の例は、従来のものおよび当業者既知のもの である。従って、これらの成分についての詳細な説明は行なわない。

ビタミンＢ−１２および過酸化水素中和用成分を含有する例示錠剤は、下記組成 を有し得る・ 重量％ 過酸化水素中和用成分　１−３０ ビタミンＢ−１２０，００５−１，０ 賦形剤　１５−９０ 等張化剤　１−９０ 緩衝剤　１−５０ 潤滑剤　０−３０ 有用な等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロ ース、グリセリン、プロピレングリコールおよびそれらの混合物を包含するが、 それらに限定されるものではない。

有用なコンタクトレンズ調整／湿潤剤は、ポリビニルアルコール、ポリオキサマ ー（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒｓ）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースおよびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されるもので はない。後述の本発明のコーティング成分の中には、過酸化水素含有媒体中に溶 解後に、１種またはそれ以上の他の有用な機能を発揮し得るものがある。

通常の塩類溶液は約６〜８の範囲のｐＨを有し、塩類溶液のｐＨを所望の範囲内 に保つのに有効な量の緩衝剤成分を含有する。使用し得る適当な緩衝成分または 緩衝剤としては、コンタクトレンズ手入れ用製品中に通例用いられるものが挙げ られる。緩衝剤成分の例は、カーボネート官能基、バイカーボネート官能基、ホ スフェート官能基、ボレート官能基などを有するもの、およびそれらの混合物を 包含する。緩衝剤は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、とりわけナト リウム塩およびカリウム塩であり得る。本発明の組成物のｐＨを調節するために 、必要に応じて酸および塩基を使用し得る。

有用な潤滑剤は、分子量が好ましくは約５００〜１００００のポリアルキレング リコール、例えばポリエチレングリコールを包含するが、それらに限定されるも のではない。眼科学的に許容し得る錠剤中に潤滑剤として通例用いられる池の材 料を、本発明の錠剤中に使用してもよい。

前記のような１種またはそれ以上の他の成分を本発明の組成物中に組み合わせる ことは、本発明の組成物の機能および本発明の方法を促進するのに重要であり得 る。例えば、水性液体媒体のｐＨおよび／または浸透圧をある範囲内に保つこと は、好ましい酵素活性、コーティング成分の溶解性、および／または生理的受容 性を達成するために望ましいことであり得る。１種またはそれ以上のそのような 成分は、コアに適用する混合物に含ませても、コーティング中の混合物に含ませ てもよい。また、被覆したコアとは別に離して、前記のような他の成分を本発明 の組成物中に含ませてもよい。

残留過酸化水素を含有する溶液にカタラーゼ錠を入れると、カタラーゼと過酸化 水素とが反応して、酸素を放出する。溶液が発泡するのが見え、溶液の温度は幾 分上昇する。発泡が止むと、カタラーゼと過酸化水素との間の中和反応は完了し ている。その後、レンズを眼に装着しても安全である。しかし、等張の塩類溶液 で濯いでから装用することが好ましい。

本発明の別の態様においては、ビタミンＢ−１２を、溶液をピンクまたはバラ色 に変色する量で、実質的にどのような眼科用溶液中に加えてもよい。それによっ て、特定の溶液を識別し、他の溶液から区別することができる。例えば、有効量 のビタミンＢ−１２を等張塩類溶液に加えて、その溶液をピンクに変色すること ができる。このようにして、その塩類溶液を他の溶液から見料けることができる 。

過酸化物（例えばパーポレートおよびバースルフェート）の水溶液および過酸化 物生成固体用量形態、洗浄・消毒両用の溶液および固体用量形態、並びに一般の 化学消毒溶液および／または固体用量形態（洗浄および／または消毒溶液および 錠剤をすべて包含する）に、ビタミンＢ−１２を加えることもできる。市販品の 例に挙げると、例えばオブティフリ−（Ｏｐｔｉｆｒｅｅ、商標）（ポリ４級ア ミン）、レヌ（ＲｅＮｕ、商標）、オキシセプト１　（Ｏｘｙｓｅｐｔ　ｌ、商 標）（過酸化水素）、リキッド・エンザイム（Ｌ　１ｑｕｉｄ　Ｅ　ｎｚｙｌｌ ｅ）、オキシセプト２（カタラーゼ）、並びにウルトラザイム（Ｕｌｔｒａｚｙ ｍｅ、商標）およびヒート・エンザイム（Ｈｅａｔ　ＥｎｚｙｍｅＸズブチリシ ン）に、ビタミンＢ−１２を加える。

また、ミラミン（Ｍｉｒａｍｉｎｅ）またはｗｓｃｐのような化学消毒剤を含有 する消毒溶液にビタミンＢ−１２を加えることもできる。例えば、緩衝した等張 滅菌溶液中に０．０１３％ミラミン［トリス（２−ヒドロキシ−エチル）獣脂ア ンモニウムクロリド］：０．００２％チメロサール：ビス（２−ヒドロキシ−エ チル）獣脂アンモニウムクロリド：炭酸水素ナトリウムニリン酸ナトリウム（二 塩基性、無水）；リン酸ナトリウム（−塩基性）：プロピレングリコール；ポリ ソルベート、ポリへマ（ｐｏｌｙｈｅｍａ）　；および塩酸を含有するアラ−ガ ンのハイドロケア洗浄消毒溶液［Ａｌｌｅｒｇａｎ’　ｓ（商標）　Ｈｙｄｒｏ ｃａｒｅ（商標）　Ｃｌｅａｎｉｎｇ　ａｎｄ　Ｄ　ｉｓｉｎｆｅｃｔｉｎｇＳ ｏｌｕｔｉｏｎ］に、ビタミンＢ−１２を加えることができる。そうすると、そ の溶液はバラ色の溶液となって、通常の無色透明の等張塩類溶液と区別すること ができる。すなわち、本発明は、溶液を無色透明からバラ色に変色するのに有効 な量のビタミンＢ−１２を溶液に加えて、その溶液の色を観察することによる、 眼科学的に安全な溶液識別方法を提供するものである。

本発明に使用し得るビタミンＢ−１２は、眼科学的に安全て、水溶液を観察可能 な色に変色するものであれば、／アノコバラミンであっても、いずれのコバラミ ン誘導体く例えばメチルコバラミン、ヒドロキシコバラミンおよびデスオキシア デノ／ルコハラミン）であってもよい。ンアノコバラミンを使用することが好ま しい。

本発明の態様に関して使用するビタミンＢ−１，２の量は、少なくとも、水溶液 に溶解すると観察可能な変色、好ましくはバラ色またはピンク色への変色を示す 量である。通例、溶液中のビタミンＢ−１２の量は、好ましくは百万分の５〜５ ０部、より好ましくは百万分の８〜１０部である。

本発明に従って調製した過酸化水素中和用錠剤の例を以下に示すが、それらは本 発明を制限するものではない 実施例１ （遅延放出コーティングなし） 成分　５乙舷 カタラーセ［結晶性、ベーリンガー（Ｂ　ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、グレードＩＦ 　１．５塩化ナトリウム　８９．４０ リン酸ナトリウム（二塩基性、無水、ＵＳＰ）　１２．５０ポリエチレングリコ ール３３５０　１．０５リン酸ナトリウム（−塩基性、−水和物、ＵＳＰ）　１ ．００ジアノコバラミン　０．０８１ （遅延放出コーティング有） 成分　哩乙凶 カタラーセ（結晶性、ベーリンガー、グレード１）　１．５塩化ナトリウム　８ ９．４０ リン酸ナトリウム（二塩基性、無水、ＵＳＰ）　１２．５０ポリエチレングリコ ール３３５０　１．０５リン酸ナトリウム（−塩基性、−水和物、ＵＳＰ）　１ ．００ジアノコバラミン　０．０８１ メトセルＥ　１５　Ｌ　Ｖプレミアム（ＭｅｔｈｏｃｅｌＥ　１５　Ｌ　Ｖ　Ｐ ｒｅｍｉｕｍ、コーティング）　５．００実施例３ （遅延放出コーティング有、洗浄用酵素有）成分　卵乙舘 カタラーゼ（結晶性、ベーリンカー、グレード１）　１５塩化ナトリウム　８９ ．４０ リン酸ナトリウム（二塩基性、無水、ＵＳＰ）　１２．５０ポリエチレングリコ ール３３，５０　１．０５リン酸ナトリウム（−塩基性、−水和物、ＵＳＰ）　 １．００ジアノコバラミン　０．０８１ ズブチリンンＡ（コーティング中）　０．００３１メトセルＥ１５ＬＶプレミア ム（コーティング）　５．００カタラーゼの添加量は、使用する製品のバッチの アッセイによって決定した。

調製した上記錠剤は、約５２００カタラーゼ活性単位を含有していた。

通常の方法においては、３％過酸化水素溶液１０ｍ１に、コンタクトレンズを少 なくとも１０分間＆潰した後、実施例に従って調製した錠剤を１個人れることが できる。溶液の発泡が止んだ後（例えば約１０分後）、溶液はピンク色で、レン ズは消毒されており、しかも過酸化物は比較的残留していない。

実施例２の遅延放出コーティング錠は、次のようにして、従来のソフトコンタク トレンズの消毒に使用する。過酸化水素の３％（Ｗ／Ｖ）水溶液１０閣１を室温 で準備する。消毒するコンタクトレンズとコーティング錠とを、同時に溶液に入 れる。

約１０分間、溶液は実質的に平静を保つ。すなわち、その間は、発泡（気体発生 ）が実質的に起こらず、溶液は無色透明のままである。その後の約２０〜２５分 間の間、溶液は発泡する。この時間の経過後、溶液は平静となって、その状態を 保ち、溶液の色は明るいバラ色に変化している。コンタクトレンズを溶液に入れ てから２時間後に取り出し、そのまま眼に入れる。コンタクトレンズは、１時間 後には有効に消毒されていることがわかる。また、レンズ装用者は、消毒したコ ンタクトレンズの装用による不快感も眼の刺激も感じることはない。溶液の発泡 は、過酸化水素の分解が起こっていることを示す。過酸化水素分解の完了は、発 泡の停止および溶液のバラ色の呈色によって知ることができる。

実施例３の被覆錠は、タンパク質含有汚れの付いたソフトコンタクトレンズを消 毒および洗浄するために、次のようにして使用する。過酸化水素の３％（Ｗ／Ｖ ）水溶液を、室温で準備する。消毒および洗浄するコンタクトレンズと、酵素含 有コーティング錠とを、同時に溶液に入れる。約１０分間の間、溶液は実質的に 平静を保つ。その後の約２０〜２５分間にわたって溶液は発泡し、ピンク色とな る。

その後、溶液は平静となり、その状態を保つ。コンタクトレンズを溶液に入れて から２時間後に溶液から取り出し、生理食塩水で濯いでズブチリシンＡを除去し 、眼に入れる。コンタクトレンズは、１時間後には有効に消毒され、タンパク質 含有汚れも除去されていることがわかる。レンズ装用者は、消毒および洗浄した コンタクトレンズの装用による不快感も眼の刺激も感じない。

ビタミンＢ−１２は、溶液に直接加えるか、または前記のような錠剤中に存在し 得、例えば錠剤、カプセル、１種もしくはそれ以上の粒子などの形態であり得る 。そのような錠剤は、コーティングされた部分、例えば、（ビタミンＢ−１２と 、例えばカタラーゼとを含有する）コア錠のようなコアと、バリア成分コーティ ングとから成る。バリア成分は、コア部分からのカタラーゼおよびビタミンＢ− １２の放出を、ある時間、好ましくはレンズ消毒に充分な時間、遅延するように 作用し得る。

ビタミンＢ−１２および／またはカタラーゼの、液体媒体への遅延放出は、多く の適当な方法（その多くは、当分野において常套の方法であり、よく知られてい る）のいずれによって達成してもよい。例えば、バリア成分（例えばコーティン グ）は、徐々に溶解するコーティング材料から成り得る。

コーティングまたはマトリックスとして適当なバリア成分は、水溶性ビニルポリ マー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびポリエチレン グリコール：水溶性タンパク質；多糖およびセルロース誘導体、例えばメチルセ ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル セルロース：アルギン酸、その塩および他の誘導体：など、並びにそれらの混合 物を包含する。

バリア成分は、本明細書中に記載のように機能するならば、その使用量は本発明 において重要ではない。バリア成分は、カタラーゼおよびビタミンＢ−１２の重 量に対して約１〜６０％の量で存在することが適当であり得る。

好ましい遅延放出コーティングまたはバリアコーティングは、水、ケトン成分お よび水溶性コーティング成分を含んで成る混合物から誘導する。この混合物を、 過酸化水素中和用成分含有コアに、そのコア、とりわけ実質的にコア全体を被覆 するのに充分な量で適用して、プレコーティングしたコアを形成する。このプレ コーティングしたコアから、水とケトン成分との少な（とも一部を除去して、コ ーティングしたコア、すなわちバリアコーティングを有するコアを形成する。

本発明において有用な水溶性コーティング成分は、ある時間にわたって水に溶解 するコーティング成分を包含する。処理するレンズ、レンズの消毒および洗浄、 または消毒／洗浄済レンズを目に装用する人に対して、実質的に悪影響を及ぼさ ないコーティング成分を選択すべきである。バリアコーティング中に使用するコ ーティング成分、およびバリアコーティングの量または厚さは、バリアコーティ ングが過酸化水素含有媒体中に、過酸化水素によるレンズ消毒に充分な時間の後 に溶解するように選択することが好ましい。

水溶性コーティング成分は、本明細書中に記載のように機能する眼科学的に許容 し得る材料、好ましくはポリマー材料から選択し得る。特に有用なコーティング 成分は、可溶性セルロース誘導体、水溶性メタクリレート含有ポリマー、水溶性 ビニルピロリドン含有ポリマーおよびそれらの混合物を包含する。メチルビニル エーテルおよび無水マレイン酸の混合ポリマー、並びにポリビニルアルコールを 使用することもできる。

水溶性メタクリレート含有ポリマーは、メタクリル酸および／またはメタクリル 酸エステルから誘導したポリマーを包含する。本発明において有用な水溶性ビニ ルピロリドン含有ポリマーは、全体的または部分的にビニルピロリドンから誘導 したポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン誘導体（例 えばエーテルおよびエステル）およびそれらの混合物を包含する。有用な水溶性 ビニルピロリドン含有ポリマーの例は、ポリビニルピロリドンアセテート、例え ばＢＡＳＦから市販の製品コリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、商標）ＶＡ−６４であ る。水溶性メタクリレート含有ポリマー、水溶性ビニルピロリドンポリマーおよ びそれらの混合物が非常に有用である。

より好ましい水溶性コーティング成分は、少なくとも１種の水溶性セルロース誘 導体を含有する。

本発明において有用な水溶性セルロース誘導体は、所望の程度の水溶性を達成す るようにセルロースの誘導体形成を行うことによって得られる。炭化水素基およ び置換炭化水素基から選択する置換基を、本発明のセルロース誘導体に導入する ことが特に有用である。炭素原子数１〜約１０のそのような置換基、および極性 基（例えば水酸基、カルボニル基、カルボキシル基など）を有するそのような基 が、セルロース誘導体に所望の水溶性を付与するために非常に有効である。その ような水溶性セルロース誘導体は、よく知られた常套の有機合成方法を用いて合 成することができる。

ｌ性セルロース誘導体は、水溶性セルロースエーテル、水溶性セルロースエステ ルおよびそれらの混合物、好ましくは水溶性セルロースエーテルおよびそれらの 混合物から選択し得る。水溶性セルロースエステルの例は、セルロースアセテー トフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどを包含する 。

使用し得る水溶性セルロースエーテルには、セルロースの水溶性アルキルエーテ ルおよび／またはヒドロキシアルキルエーテルが包含される。アルキル基の炭素 原子数は、好ましくは１〜約６、より好ましくは１〜杓３または４である。有用 な水溶性セルロースエーテルの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エ チルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒド ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースエーテル の金属塩（とりわけアルカリ金属塩）、例えばナトリウムカルボキノメチルセル ロースなど、およびそれらの混合物を包含する。特に有用な水溶性セルロース誘 導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

有用なケトン成分は、有効なバリアコーティングを提供するもので、本発明の組 成物中の過酸化水素中和用成分（とりわけ力タラーセ）または洗浄用酵素（存在 する場合）の活性に対して不都合な影響を及ぼさないものから選択する。ケトン 成分は、ケトン構造を有し、好ましくはコ分子当たり３〜約６個の炭素原子を有 するケトンから選択する。本発明におけるケトン成分の機能を実質的に妨害しな ければ、１種またはそれ以上の置換基をケトン成分に導入し得る。有用なケトン 成分の例は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど、お よびそれらの混合物を包含する。

使用する水、ケトン成分および水溶性コーティング成分の相対量は、過酸化水素 中和用成分および洗浄用酵素（存在する場合）の活性を殆ど、または全く損なう ことなく、有効なバリアコーティングが得られるように選択することが好ましい 。

より好ましくは、混合物中の水とケトン成分との総量のうち、水は少ない方の割 合、すなわち約５０％（Ｖ／Ｖ）未満を占め、ケトン成分は多い方の割合、すな わち約５０％（Ｖ／Ｖ）以上を占める。比較的高割合の水は、個体中で、過酸化 水素中和用成分（とりわけカタラーゼ）の活性に対して不都合に作用することが わかっている。従って、混合物に含まれる水は、約２０％（Ｖ／Ｖ）を越えない ことが、より一層好ましい。ただし、混合物中の水の量は、水溶性コーティング 成分を混合物に完全に可溶化するのに充分な量であることが好ましい。コーティ ング成分を混合物に充分に可溶化すると、バリアコーティングは、均質性が良好 となり、例えば実質的に均一な厚さとなって、信頼性のある予測可能な遅延放出 性を持つようになる。水を含まない混合物を用いて製造したコーティングコアは 、ノくリアコーティングの均質性がより小さく、遅延放出性の信頼性および予測 性がより低いという傾向がある。

混合物に含まれる水溶性コーティング成分の量は、コア上に、所望の遅延放出性 を持つバリアコーティングを形成するような量である。そのようなコーティング 成分の量は、混合物中に完全に可溶化されるような量であることが好ましい。

−態様においては、混合物中に存在するコーティング成分の量は、混合物全体の 約０１〜２０％、好ましくは約０．２〜１０％、より好ましくは約０５〜５％（ ｗ／Ｖ）である。

特に有用な混合物は、アセトン９０％（Ｖ／Ｖ）と水１０％（Ｖ／Ｖ）との液体 媒体中に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３％（Ｗ／Ｖ）を含有する。

そのような混合物は、コアへの混合物の適用を促進し：プレコーティングしたコ アからの水および／またはケトン成分の除去を促進し、および／または、１種ま たはそれ以上の有用な性質および／または過酸化水素含有媒体中に放出されると レンズ処理に有用となる成分をバリアコーティングに提供する、１種またはそれ 以上の他の成分を含有し得る。例えば、混合物は、ノくリアコーティングの保全 性の維持を促進し、および組成物を入れる水性液体媒体中での沈澱形成を軽減す るために、１種またはそれ以上の潤滑剤および／または沈澱防止剤を含有し得る 。

例えばコーティング成分が比較的吸湿性であるなどの場合には、とりわけ本発明 の方法を用いて、コーティングまたは外層コーティングを施した個体（ご、最終 的な保護コーティング（例えば１種またはそれ以上の水溶性セルロース誘導体を 含有する）を適用して、そのコーティングまたは外層コーティングした個体を、 例えば貯蔵中に保護することができる。この保護コーティング（しばしば比較的 薄い）は、保護した個体が水性液体媒体と接触開始後、非常に短時間で、好まし くは実質的に即時に水性液体媒体に溶解する。

前記混合物、好ましくは液体溶液は、例えば、個体（例えば錠剤、丸薬、微粒子 、粉末など）に遅延放出コーティングの液体前駆材料を適用するための従来の方 法によって、コアに適用し得る。例えば、コアに混合物を噴霧することができる 。コアを混合物に浸漬してもよい。従来の流動床法を用いることもできる。

そのコアを、水とケトン成分との少なくとも一部を除去（例えば蒸発）して、コ ーティングしたコアを形成するのに有効な条件に付す。そのような条件は、例え ば、周囲温度または少し高い温度を包含する。

本発明の他の態様においては、ある種の汚れをコンタクトレンズから除去するの に有効であることが知られている組成物にビタミンＢ−１２を加えることができ る。この場合、その組成物を液体媒体中で使用すると、バラ色の溶液が生成する 。

特に有用な態様においては、そのような組成物は、コンタクトレンズから汚れを 除去するのに有効な少なくとも１種の酵素を含有する。正常な使用中にコンタク トレンズ上に生じる汚れの種類には、タンパク質含有汚れ、ムチン含有汚れ、脂 質含有汚れおよび炭水化物含有汚れがある。１種またはそれ以上の種類の汚れが 、１個のコンタクトレンズ上に存在し得る。

用いる酵素は、コンタクトレンズの酵素的洗浄に従来から用いられている過酸化 物活性酵素から選択し得る。例えば、ハス（Ｈｕｔｈ）らの米国再発行特許第３ ２６７２号およびカラゲオージアン（Ｋａｒａｇｅｏｚｉａｎ）らの米国特許第 ３９１０２９６号に開示されている酵素の多くが、本発明において有用である。

それらの特許全体を引用して、本明細書の一部とする。有用な酵素としては、タ ンパク質分解酵素、リパーゼおよびそれらの混合物から選択するものがある。

好ましいタンパク質分解酵素群は、通常ズブチリシン酵素と称されるアルカリ性 プロテアーゼである。ディール、エル（Ｄｅａｙｌ、Ｌ、）、モーサー、ピー・ ダブリュ（Ｍｏｓｅｒ、Ｐ、　Ｗ、）およびウィルディ、ピー・ニス（Ｗｉｌｄ ｉ、Ｂ、Ｓ、）、「プロテアーゼズ・オブ・ザ・ンーナス・バチルス　■アルカ ライン・プロテアーゼズ（Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｇｅｎｕｓ　Ｂ ａｃｉｌｌｕｓ、ＩＩ　Ａｌｋａｌｉｎｅ　Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ）Ｊ、バイオチ クノロ／−・アンド・バイオエンジニアリング（Ｂ　ｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 　ａｎｄＢ　ｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、第店巻、２１３〜２４９頁（１９ ７０）、並びにキイ、エル（１（ｅａｙ、Ｌ、）およびモーサー、ピー・ダブリ ュ、「デイファレンシエーション・オブ・アルカライン・プロテアーゼズ・フロ ム・バチルス・スビーノーズ（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆ　Ａｌｋａ ｌｉｎｅ　Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ　ｆｒｏｍ　Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｐｅｃｉｅｓ ）Ｊ、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーシ ョンズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅ ａｒｃｈ　Ｃｏｌｌｌ１．）、第３４巻、第５号、６００〜６０４頁（１９６９ ）参照。

ズブチリシン酵素は、２つのサブクラス、すなわちズブチリシンＡおよびズブチ リシンＢに分類される。ズブチリシンＡ群の酵素は、バチルス・ズブチリス（Ｂ 、　５ｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス・リヘニフォルミス（Ｂ、　ｌｉｃｈｅｎｉ ｆｏｒｍｉｓ）およびバチルス・プミリス（Ｂ、　ｐｕＩｌｉｌｉｓ）のような 種から得られる。このサブクラスの菌は、中性プロテアーゼまたはアミラーゼを ほとんどまたは全く産生じない。ズブチリジンＢサブクラスは、バチルス・ズブ チリス、バチルス・ズブチリス・アミロサラカリティクス（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉ ｓ　ｖａｒ、　ａ＋ｗｙｌｏｓａｃｃｈａｒｉｔｉｃｕｓ）、ノくチルス・アミ ロリケファンエンス（Ｂ、　ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）およびバチ ルス・ズブチリスＮＲＲＬＢ３４１１のような菌から得られる酵素から成る。こ れらの微生物は、アルカリ性プロテアーゼの産主にほぼ匹敵するレベルで中性プ ロテアーゼおよびアミラーゼも産生ずる。ズブチリジンＡサブクラスに属する１ 種またはそれ以上の酵素が特に有用である。

更に他の好ましい酵素は、例えばパンクレアチン、トリプシン、コラゲナーゼ、 ケラチナーゼ、カルボキシラーゼ、アミノペプチダーゼ、エラスターゼ、アスペ ルギロペプチダーゼＡおよびＢ１プロナーゼＥ［ストレプトミセス・グリセウス （Ｓ、　ｇｒｉｓｅｕｓ）から得られる］並びにディスバーゼ［バチルス・ポリ ミキサ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｐｏｌｙ＋１ｙｘａ）から得られる］である。

本発明のこの態様において、酵素を有効量で使用する。そのような量とは、正常 な装用による汚れの少なくとも１種を、適当な時間（例えば−晩）で実質的に全 部レンズから除去する量である。この標準は、レンズ汚れ沈積パターンの経過が 正常なコンタクトレンズ使用者に関するものであり、毎日または２〜３日毎に洗 浄することが好ましいほど汚れ沈積速度が著しく大きかったことのある非常に少 数の人には当てはまらない。

有効なりリーナーの製造に要する酵素の量は、酵素固有の活性、および存在する 過酸化水素とのその相互作用の度合を含むいくつかの因子によって決められる。

基本的な基準として、作用溶液は、レンズ１枚の処理につき約１００１〜３アン ソン（Ａｎｓｏｎ）単位、好ましくは約０７０１〜１アンソン単位の活性が得ら れるのに充分な酵素を含有すべきである。それより多い、または少ない量の酵素 を使用してもよい。

酵素活性はｐＨ依存性であり、酵素により、それが最もよく機能する特定のｐＨ 範囲がある。その範囲は、既知の方法により容易に測定できる。

本発明の更に別の態様においては、下記のような消毒または抗菌剤を含有する錠 剤または溶液に、ビタミンＢ−１２を識別呈色成分として加えることができる： 眼用に用いられる４級アンモニウム塩、例えばポリ［（ジメチルイミノ）−２− ブテン−１，４−ジイルクロリド、α−［４−トリス（２−ヒドロキシエチル） アンモニウム−２−ブテニル−ω−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウ ムヨージクロリド（化学登録番号７５３４５−２７−６）［通常、オニキス社（ ＯＮＹＸＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からポリクォーターニウム１（Ｐｏｌｙｑｕ ａｔｅｒｎｉｕｍ　１、商標）として市販されている］およびベンザルコニウム ハライド、ＷＳＣＰ、ＷＳＣＰ／クロクオート（Ｃｒｏｑｕａｔ）、二酸化塩素 、並びにビグアニド、例えばアレキシジンの塩、アレキシジン遊離塩基、クロル ヘキシジンの塩、ヘキサメチレンビグアニドおよびそれらのポリマー［米国特許 １１Ｇ４７５８５９５号参照コ。

アレキシジンおよびクロルヘキシジンの塩は、有機または無機であってよ（、通 例、硝酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物などの形態である。好ま しい抗菌剤は、ビグアニド（ヘキサメチレンビグアニド）を包含し、それらのポ リマーおよび水溶性塩が最も好ましい。通例、ヘキサメチレンビグアニドポリマ ー［ポリアミノプロピルビグアニド（ＰＡＰＲ）とも称する］の分子量は、約１ ０００００までである。そのような化合物は、米国特許第４７５８５９５号に記 載されており、これを引用により本明細書の一部とする。

前記解毒に適当な他の化合物は、式Ａ：Ｒ，−ＯＨ Ｒ−Ｎ“−Ｒ２０Ｈ ３０Ｈ ［式中、Ｒは炭素原子数１２〜２０のアルキルまたはアルケニル基、好ましくは 獣脂基（すなわち−Ｃ，７Ｈ，４と−Ｃ１□Ｈ３，との混合）であり：Ｒ１、Ｒ １およびＲ３はそれぞれ、炭素数１〜３のアルキル基である。］で示される構造 を有する化合物である。この化合物は、アラーガン社に譲渡された米国特許第４ ０２９８１７号に記載されており、これを引用により本明細書の一部とする。こ の化合物は、水溶性ポリヒドロキンエチルメタクリレート、カルボキンメチルセ ルロース、ノニオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸 エステルおよびポリオキシエチレンエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリビニ ルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物から 成る群から選択する解毒量の管毒性化合物と共に使用すべきである。

上記式Ａで示される好ましい化合物は、アルキル基が獣脂基であるアルキルトリ エタノールアンモニウムクロリドである。この化合物はミラミンＴＡ−３０（Ｍ ｉｒａｍｉｎｅ　ＴＡ−３０、商標）として知られ、ミラノール・ケミカル社（ ＭｉｒａｎｏｌＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販されている。この 好ましい化合物は、酸性の３０％水溶液として得られる。この化合物は、酸性ｐ Ｈではかなり安定であるが、アルカリ性条件下には塩基として溶液から析出する 傾向がある。

本発明を充分に説明したが、当業者は、本発明の範囲から外れることな（多くの 変更をなし得ることを認識するであろう。

国際調査報告 ＋＋＋ｍｍ−〜−−ｍ−ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０７１９５国際調査報告 Ｎ＠−一参一一一一一叶−１−内一・ｌｌ１１・−１ｈ１崗−７ｍ　ｒ＄　；； ＝ニニ：＝＝：’：フコａ２−−二７；＝＝；”、、ニー：Ｊ二二二−；ｙ；、 ｉフ；；＝”−”’　”−°１′”””＝e♂７！”７ｆ”””’　ｓｗｗ＆　 − 一にわり陶轡−−険伶り明陶−ｄ紬−−−舗フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　 ＣＨ，Ｃ５゜ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、 　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＭＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、Ｒ○、　ＲＵ、　 ＳＤ、　ＳＥ アメリカ合衆国９２６３０カリフオルニア州レイク・フォレスト、アヴエニダ・ ヌーブズ２１２４１番

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．残留過酸化物を中和し、過酸化物の不存在を指示するための眼科学的に許容 し得る組成物であって、 過酸化物中和用化合物；および 有効量のビタミンＢ−１２ を含有する組成物。
2. ２．過酸化物中和用化合物はカタラーゼである請求項１記載の眼科学的に許容し 得る組成物。
3. ３．ビタミンＢ−１２を０．００５〜１．０重量％含有する請求項１記載の眼科 学的に許容し得る組成物。
4. ４．カタラーゼを覆う遅延放出コーティングを更に含んで成る請求項１記載の眼 科学的に許容し得る組成物。
5. ５．溶液を識別するための眼科学的に安全な方法であって、溶液の色を無色透明 からバラ色に変化するのに有効な量のビタミンＢ−１２を溶液に加え；および 溶液の色を観察する ことを含んで成る方法。
6. ６．加えるビタミンＢ−１２の溶液中の濃度は５〜５０ｐｐｍである請求項５記 載の方法。
7. ７．有効量のビタミンＢ−１２と、過酸化物生成化合物、過酸化物中和剤、クレ ンザー、消毒剤およびそれらの混合物から成る群から選択する他の成分とを含有 する眼科学的に安全な組成物。
8. ８．過酸化物中和剤を選択し、過酸化物中和剤はカタラーゼである請求項７記載 の組成物。
9. ９．クレンザーを選択し、クレンザーはズブチリシンＡである請求項７記載の組 成物。
10. １０．消毒剤を選択し、消毒剤はミラミンである請求項７記載の組成物。
11. １１．他の成分は過酸化水素である請求項７記載の組成物。
12. １２．他の成分は４級アンモニウム塩である請求項７記載の組成物。
13. １３．他の成分は塩化ナトリウムである請求項７記載の組成物。
14. １４．他の成分はビグアニドである請求項７記載の組成物。
15. １５．他の成分は二酸化塩素である請求項７記載の組成物。
16. １６．他の成分はＷＳＣＰである請求項７記載の組成物。
17. １７．他の成分は、ＷＳＣＰとクロクォートとの混合物である請求項７記載の組 成物。
18. １８．固体の形態で存在する請求項７記載の組成物。
19. １９．溶液の形態で存在する請求項７記載の組成物。
20. ２０．粉末の形態で存在する請求項７記載の組成物。