JPH06501944A - Ｎ−（２−アルキル−３−メルカプトグルタリル）−アミノ−ジアザシクロアルカノン誘導体およびそれらのコラゲナーゼ抑制薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−（２−フルキル−３−メルカプトグルタリル）−アミノ−ジアザシクロアル カノン誘導体およびそれらのコラゲナーゼ抑制薬としての使用本発明は、新規な チオールカルボン酸誘導体、それらの製造方法および薬物におけるそれらの使用 に関する。特に、本発明は、それらの、関節および他の疾患を治療するための、 中性メタロプロテアーゼのコラゲナーゼ類の酵素の抑制薬としての使用に関する 。

酵素の哺乳動物コラゲナーゼ類は、間質（１型）コラゲナーゼ自体、ストロメリ ンン（プロテオグリカナーゼまたはトランシンとしても知られている）、線維芽 細胞および多形核球ゼラチナーゼ（コラーゲン−■−アーゼとしても知られてい る）、ならびにｒｐｕｍｐ−ＩＪ（推定上のメタロプロテアーゼ１、子宮メタロ プロテアーゼ）によって例示される多くのプロテアーゼからなる。プロテアーゼ の哺乳動物コラゲナーゼ類の成員は多（の非常に特徴的なかつ実験的に証明され 得る性質の所有によって明らかである。［ゴールドバーブ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ） ら、ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ ｔ）、２６１０．６６００．１９８６：ワイタム（Ｗｈｉｔｈａｍ）ら、バイオ ケミカル・ジャーナル（Ｂ　１ｏｃｈｅａ＋、　Ｊ　、　）、２４０．９１３． １９８６　ニブリートナック（Ｂ　ｒｅａｔｈｎａｃｈ）ら、ヌークリイック・ アシッズ・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、）、１５．１１３ ９．１９８７　、ムラ−（Ｍｕｔｔｅｒ）ら、バイオケミカル・ジャーナル、２ ５３．１８７．１９８８　：コリアー（Ｃｏｌｌｉｅｒ）ら、ジャーナル・オン ・バイオロジカル・ケミストリー、２６３．６５７９．１９８８　；マーフィー （Ｍｕｒｐｈｙ）ら、バイオケミカル・ジャーナル、２５８．４６３．１９８９ 　：クラオンチン（Ｑｕａｎｔｉｎ）ら、バイオケミストリ＝（Ｂ　ｉｏｃｈｅ ｍ、　）　にューヨーク）、２８．５３２７．１９８９　：バークダルーハンセ ン（Ｂｉｒｋｅｄａｌ−Ｈａｎｓｅｎ）、ジャーナル・オン・オーラル・バソロ ジ−（Ｊ。

○ｒａｌ　Ｐａｔｈｏｌ。）、１７．４４５．１９８８］。

以下に記載する本発明の治療的適用お範囲は、身体の全体にわたる結合組織マト リ、クスにおいて、酵素のコラゲナーゼ類のコラーゲンおよび池の蛋白様基質の 基礎的な役割を示す。適用は、コラーゲンおよび池の結合組織成分の分解ならび に正常または欠損組織再造形（ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）を含む多くの疾患およ び現象における臨床的関与にまで及ぶ。

酵素のコラゲナーゼ類の抑制薬は以下の疾患に関する有用な治療を提供すると思 われる　リウマチおよび変形性関節症、軟部組織リウマチ、多発性硬化症および 腎炎のような関節炎症、骨粗セ症、パンエツト病、上皮小体機能冗道症およびコ レステリン種のような骨吸収病、糖尿病に伴って生じる増強コラーゲン破壊。

／ストロフィー性表皮水庖症の劣性クラス：歯周病、およびコラゲナーゼの歯肉 製造の、または炎症性歯肉への細胞浸潤後のＰＭＮＬコラゲナーゼ放出の関連結 果、歯周病に対する糖尿病、轡者のより高い感受性と戦うことによることを含む ：例えばアルカリもしくは他の熱傷によって、放射線によって、ビタミンＥもし くはレチノイド欠乏によって生じる角膜潰瘍；皮膚および胃腸管の潰瘍、および 異常創傷治癒、コラゲナーゼのレベルが上昇する、結腸吻合を含む術後状態、腫 瘍増殖および生存［ビー・バセノト（Ｐ、　Ｂａ５ｓｅｔ）ら、ネイチャー（Ｎ ａｔｕｒｅ）、３４８．６９９．１９９０１を支持するのに必要とされる血管新 生において、進行性原発性および続発性腫瘍をｙ４節するのに必要とされる組織 再造形において、および転移の間に血管壁の基底膜を通過する腫瘍細胞の浸透に おいて、酵素のコラゲナーゼ類のメンバーが関連する癌、ならびに、ミニリン欠 損が原発性病理的事象である症候群、および脱髄が軸素萎縮に続く症候群を含む 中枢および末梢神経系の脱髄性疾患。多発性硬化症によって例示されるこれらの 疾患におけるミニリンの破壊は、酵素のコラゲナーゼ類のメンバーによって媒介 される。

本発明において記載されるような酵素のコラゲナーゼ類の抑制薬の治療的値の特 定の例として、関節内の軟骨、骨および腿のコラーゲン、プロテオグリカンおよ びエラスチン成分を多量に損失させる慢性関節疾患は、含まれる主要な酵素であ ると現在思われているコラゲナーゼ、プロテオグリカナーゼ（ストロメリノン） およびゼラチナーゼの抑制薬による治療に従うべきである。

これらの酵素は滑液および軟骨組繊の抽出物中で検出され、広範囲の結合組織の 組織培養物中でも広範囲に研究された。酵素の生合成、分泌および活性化の制御 は別として、正常状態および疾、！Ｐ状態におけるこれらの酵素の最も重要な天 然の調節は、メタロプロテアーゼの組織抑制薬（ＴＩＰＳ）類およびα−２マク ログロブリンのような抑制薬の内因性製造であると思われる。蛋白分解酵素と天 然抑制藁の局所的レベル間の不均衡は、結合組織成分の破壊を生じさせるであろ う。

この酵素の分類の合成および低分子量抑制薬である本発明の化合物は、抑制と酵 素活性の間のより正常なまたは非病理的均衡を回復することができる治療的に有 用な手段を提供する。かくして、それらは内因性酵素抑制薬を補充および補足す るのに供される。実際に、これらの酵素は、通富、血液中を循環し、はとんどの 炎症性滲出液中に存在する抑制薬によって不活性化される前に制限された細胞周 囲の環境内だけで作用するので、ここに記載された低分子量の抑制薬は、結合組 織破壊の局在領域からそれらのサイズによって排除される内因性蛋白様抑制薬よ りも有効であり得る。

欧州特許出願０２７３６８９（ビーチャム・グループ（ＢｅｅｃｈａＩＩＧｒｏ ｕｐ））には、コラゲナーゼの抑制薬として活性を有しており、コラーゲン分解 活性が寄与因子である慢性関節リウマチおよび関連疾患の治療に有用な一群のチ オール−カルボン酸誘導体を開示している。

今、コラゲナーゼ抑制薬であり、かくして中性メタロプロテアーゼのコラゲナー ゼ類のメンバーの活性を増幅させる医書、の治療において有効な利用性を有する 新規な分類のチオール−カルボンｉｉ２誘導体が発見された。

本発明は、一般式（Ｉ）。

［式中、 Ｒ１は−ＯＨ；アルコキノ、各々、アリール基が所望により１換されでいてもよ い了リールオキシまたＩＬアラルキルオキシ；　ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ８およ びＲｙは各々独立１）で水素もしべはアルキルであるか、またはＲ３およびＲｏ はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環中に所望により酸素もしくは 硫黄原子または所望により置換されていてもよい第２の窒素原子を有していても よい５−１６−または７−員環を形成する）、または−ＮＨ−ＣＨＣＲ＊ Ｒ。

（式中、Ｒ８は水素：所望により−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ，に関する定義と同じ −ＮＲ，Ｒ７、グアニジン、−Ｃ○２Ｈ，−ＣＯＮＨ２、−５Ｈまたは−８−ア ルキルによって置換されていてもよいアルキル；または−ＣＨ２Ａｒであり、こ こで、Ａｒは所望により置換されていてもよいアリールであり：Ｒ０はアルコキ ／：ｏＨまたはＲｏに関する定義と同じ−ＮＲ，Ｒ，である） で示される基。

Ｒ２は水素；Ｃ２−８アルカノイル、または所望により置換されていてもよいア ロイル。

Ｒ１はＣ１−、アルキル。

Ｒ４は−（ＣＨ２）、−Ｘ−（ＣＨ２）。−であり、ここで、ｐは１〜９の整数 、ｑは２〜１０の整数であり、　（ＣＨ２）。−基が式（Ｉ）における星印でマ ークされた炭素原子と隣接しており、Ｘは−ＮＲｓ−であり、ここで、Ｒ５は水 素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキノカルボニル および各々、アリール基が所望により置換されていてもよいアロイル、アラルキ ルまたはアラルキルオキシカルボニルから選択される］ で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。

特記しない限り、各アルキルまたはアルコキン基はＣ０−８基、より好ましくは Ｃ１−６基であり、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。

アリール基に関する意味としては、ナフチルおよびフェニルが挙げられ、好まし くはフェニルである。

アリール基に関する任意の１換基は、−〇Ｈ，ｃ＋−ｓアルキル、Ｃ１−、アル コキシおよびハロゲンから選択され得る。

Ｒ１に関する意味としては、ヒドロキシ、メトキ／、エトキン、イソプロポキシ またはｔ−プチルオキシのようなＣ１−、アルコキノ、ペンノルオキシ：および −Ｎ　Ｒａ　Ｒ？　（ここで、Ｒ６は水素、Ｒ７は水素またはメチルもしくはエ チルのようなＣ１−、アルキルであるか、あるいは−Ｎ　Ｒｅ　Ｒ７はＮｏ−メ チル−Ｎ−ピペラジニルまたはＮ−モルホリニルである）が挙げられる。

Ｒ１は好ましくはヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシまたはＣｌ−６アルキルアミ ノである。最も好ましくは、Ｒ１はヒドロキシ、メトキン、イソプロポキンまた はメチルアミノである。

いてもよいフェニル基）であるのが好ましい。最も好ましくは、Ｒ２は水素また はアセチルである。

Ｒ３はｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチルまたは５ｅｃ−ブチルのようなＣ４アルキル 基であるのが好ましい。最も好ましくは、Ｒ３は１ｓｏ−ブチルである。

Ｒ４は、ｐおよびｑが、Ｒ４が１１〜１６員ラクタム構造の一部を形成するよう な意味を有し、Ｘが−ＮＲ５−（ここで、Ｒ５は水素、メチル、ベンジル、ｔ− ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である−（ＣＨｚ）−Ｘ 　（ＣＨ２）−であるのが好ましい。

Ｒ４は、ｐが４、ｑが５またはｐが４、ｑが６であり、Ｘが基−ＮＲ５−（ここ で、Ｒ３は水素）であるー（ＣＨ２）−Ｘ　（ＣＨｚ）−一であるのが最も好ま しＬ）。

式（Ｉ）で示される化合物は、塩基、例えば水酸化ナトリウムで、塩を形成し得 る。塩基性窒素原子が存在する場合、式（Ｉ）で示される化合物は、例えば塩酸 で、酸付加塩を形成し得る。このような化合物は本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）で示される化合物は、少なくども３つの不斉中心を有しており、したが って、２種類以上の立体異性体形嬰で存在する。本発明はこのような形すの全て およびラセミ化合物およびジアステレオ異性体混合物を含むその？見合物にまで 及ぶ。

式０）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が水和物のような溶媒 和物を形成する場合、これらも本発明の態様を形成する。

好ましい異性体は、式（１）における星印でマークされたキシル中心で（Ｓ）配 置を有するものである。

式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は実質的に純粋な形 態であるのが好ましい。

実質的に純粋な形態は、一般に、式（１）で示される化合物またはその医薬的に 許容される塩の少なくとも５０重量％、好ましくは７５重量％、より好ましくは ９０重量％、さらにより好ましくは９５％または９９％以上を含有するであろう 。

本発明は、活性治療薬として、特にコラーゲン分解活性から生じる筋骨格障害、 持に関節疾患および組織再造形の治療薬として有用な式（Ｉ）で示される化合物 またはその医薬的に許容される塩を提供する。

式（１）で示される化合物は、癌の治療において、中枢および末梢神経系におけ るミニリン分解の予防に関して、および中性メタロプロテアーゼのコラゲナーゼ 頚のメンバーが病理学的または池の役割を有する池の症状において有効な利用性 ［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式（１）における定義と同じである］て示され る化合物を式（Ｉ［［） ％式％（［） ［式中、Ｌは慣用の硫黄保護基である］で示されるチオールと反応させて式（Ｉ Ｖ）・［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌ は式（ＩＩ［）における定義と同じである］ で示される化合物を得、次いで、所望により、基りおよび／またはＲ５を切断し てＲ２および／またはＲ６が水素である式（Ｉ）で示される化合物を得。

式（Ｉ）で示される化合物における基Ｒ２を別の基Ｒ２に変換し。

所望により、式（Ｉ）で示される化合物における基Ｒ５を別の基Ｒ３に変換する ことからなる、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供するものでもある。

典型的には、硫黄保護基りは、アルコキンベンジル、例えば、４−メトキノベン ノルのような置換ベンノル基、またはアセチルもしくはベンゾイルのような脂肪 族もしくはアリールアシル基である。ＬがＣ２，６アルカノイルまたは所望によ り置換されていてもよいアロイルであるアシル基の場合、もちろんＲ２と同一で あり、その結果、Ｌ＝Ｒ２である式（ｒＶ）で示される化合物はそれ自体で本発 明化合物である。

Ｌが４−メトキンベンジルのような置換ベンジル硫黄保護基である場合、Ｌは、 ケミカル・アンド・ファーマノニーティカル・プルチン（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒ ｍ、　Ｂｕｌｌ）、１５７６．２６（１９７８）に開示されている方法と同様の 方法で、アニソールを含有するトリフルオロ酢酸中の酢酸水銀による処理、次い で、ジメチルホルムアミド中の硫化水素との反応によって除去され得る。

Ｌがアシル基である場合、塩基、例えば、アンモニア水または希水酸化ナトリウ ム水溶液による処理、または酸、例えばメタノール性塩酸による処理によって除 去され得る。

硫黄保護基を除去するめたの他の慣用方法を使用することもできる。

Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物は、標準的なアシル化方法を使用し て、Ｒ２がＣ２−１アルカノイルである式（Ｉ）で示される化合物に変換されて よい。

式（ｒＶ）で示される化合物は、同一の基りを維持しつつ式（ＩＶ）で示される さらなる化合物に変換することができ、次いで、この基を切断してＲ２が水素で ある本発明の化合物を形成することができる。

例えば、Ｒ１が−ＯＨである式（’ＩＶ　）で示されるこれらの化合物は、Ｒ， がアルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシである化合物の加水分解 によって、またはパラジウム黒のような触媒の存在下でのＲ１がベンジルオキシ または置換ベンジルオキシである化合物の水素化分解によって、酸性条件下で製 造され得る。

Ｒ１が−ＮＲ，Ｒ，である式（ｒＶ）で示されるこれらの化合物は、Ｒ１が一○ Ｈである化合物から、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドまたはＮ−エチ ル−Ｎ゛−ジメチルアミノブロピル力ルポジイミドのようなカップリング剤の存 在下、式Ｎ　ＨＲｓ　Ｒ７で示されるアミンで後者の化合物を処理することによ って製造され得る。

Ｒ１が−Ｎ　ＨＣＨ（Ｒｓ　）　ＣＯＲｅである式（ＴＶ）で示される化合物は 、同様に、Ｒ，がＯＨである化合物から、Ｒ３がアルコキノまたはアミン基であ る式Ｎ　Ｈ２ＣＨ（Ｒｓ　）　ＣＯＲｅで示されるアミン誘導体で処理し、次い で、所望により加水分解してＲ８をヒドロキシ基にすることによって製造され得 る。

別法としては、Ｒ１が−ＮＲａＲ７である式（ＴＶ）で示される化合物は、Ｒ＋ がアルコキシである式（ＴＶ）で示される化合物から、触媒量のシアン化物の存 在下、後者の化合物を式Ｎ　ＨＲｓ　Ｒ？で示されるアミンでアミン分解するこ とによって製造され得る。アミノ分解法は、ホックバー。ティー（Ｈｏｇｂｅｒ 、　Ｔ、　）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏ ｒｇ、　Ｃｈｅｔ　）、１９８７．５２．２０３３−２０３６　：デ・フエラン ド、アール・ジェイ（Ｄｅ　Ｆｅｒａｎｄ、　Ｒ，Ｊ、）ら、ジャーナル・オブ ・オーガニック・ケミストリー、１９６３．２８．２９１５−２９１７によって 開示されている。

さらに、Ｌがアシル基である式（ＩＶ）で示される化合物は、Ｒ１の相互交換お よびアシル基の付随切断によってＲ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物を 得ることによって本発明の化合物に変換され得る。

式（ｒＶ）で示される化合物に関する前記転換はＬ＝Ｒ，である式（ｒＶ）で示 される化合物、すなわち式（りで示される化合物にも適用可能であろう。

例えば、亀が一〇Ｈであり、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示されるこれらの化合 物は、希水酸化ナトリウムによる処理のような塩基性条件下で、Ｒ１がアルコキ ノ、アリールオキシまたはアラルキルオキシであり、Ｌがアシルである式（ｒＶ ）で示される化合物の加水分解によって製造され得る。

式（ｎ）で示される中間化合物は式（Ｖ）：［式中、Ｒ１およびＲ３は式（Ｉ） における定義と同じである］で示される化合物を式（■）。

ｃ式中、Ｒ４は式（１）における定義と同じである］で示される化合物で処理す ることによって製造され得る。

該反応は、１．１゛−カルボニルノイミダゾールのようなカノブリノグ剤の存在 下で行われるのが好適である。Ｒ，中のＲ３が水素である場合、この第２級アミ ンは、例えば、ベンジルオキ７カルボニル誘導体のような保護形態であるのが好 適である。

式（ＩＶ）で示される化合物は、式（■）（加工） ［式中、ｐおよびｑは式（１）におけるＲ４に関する定義と同じてあり、Ｙは窒 素保護基であり、ＺはＲ３である］ で示される化合物中で第１級アルコール作用を酸化して対応するアルデヒドを得 、次いで、Ｒ３がアシル基である場合に２を除去し、環化および還元し、その後 、所望により、窒素保護基）′を除去し、Ｒ３を相互変換することによって製造 することができる。

Ｙについて好適な！味としてはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジ ルオキ７カルポニル基が挙げられ、好ましくはｔ−ブトキンカルボニルである。

酸化は、クロロクロム酸ピリジニウムを使用して、またはディ・ズワーン（ＤＳ ｖｅｒｎ）ら、ツヤ−ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒ ｇ、　Ｃｈｅ口）、４３．２４８０（１９７８）に開示されているようなズワー ン酸化条件下で、例えば、ジメチルスルホキッドおよびハロゲン化ア／ル、次い でトリエチルアミンによる処理によって行われ得る。環化および還元アミノ化工 程は、好適な貴金属触媒、例えば炭素上パラジウムによる接触水素添加によって 、またはノアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化ナトリウムとの反応によ って行われ得る。

窒素保護基は、ｙＡ！１！的な方法によって除去され得る。ＹまたはＺがｔ−ブ トキシカルボニル基である場合、これらは低温でトリフルオロ酢酸による処理に よって除去され得る。）゛またはＺがベンジルオキ７カルポニル基である場合、 これらは炭素上パラジウムによる慣用の水素添加によって、またはギ酸−メタノ ールおよびパラジウム黒、もしくはＨＢｒおよび氷酢酸による処理によって除去 され得る。基Ｚは環化反応の間に付随切断を受けてＲ３が水素である化合物を得 るように選択され得る。例えば、Ｚがベンジルオキシカルボニル基である場合、 接触水素添加によって容易に除去されるであろう。

式（Ｉ）、（Ｉｔ）、（ｒＶ）、（Ｖｌ）および（■）で示される化合物におけ るＲ５水素は、Ｒ５Ｃｌ−８アルキル、アラルキルまたはアシル基に相互変換さ れ得る。Ｒ４における窒素原子はアルキル化され、例えば、メチル化されてＲ５ メチル基を形成するか、またはアノル化されてＲ５Ｃｌ−６アルコキシカルボニ ルもしくはアラルコキン力ルポニル基を形成し得る。

メチル化法はイー・アスキトグル（Ｅ、　Ａｓｋｉｔｏｇｌｕ）ら、ヘルベチ力 ・シミ力・アクタ（Ｈｅｌｖ、Ｃｈｉｓ、　Ａｃｔａ、　）、６８．７５０、（ １９８５）；イー・イングラ−（Ｅ、　Ｅｎｇｌｅｒ）ら、ヘルベチカーンミカ ・アクタ、６８．７８９、（１９８５）：およびエム・レノン（Ｍ、　Ｌｅｎｎ ｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ　、　Ｃｈｅｗ、　 Ｓｏｃ、　Ｘパーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）　Ｉ　）１，６２２、（１９７５）によ って開示されている。

式（■）で示される化合物は、式（■）：［式中、ｐ、ＹおよびＺは式（■）に 関する定義と同じであるコで示される化合物を式（■）： ８２Ｎ　（ＣＨｚ）＠−〇Ｈ（ＩＸ） ［式中、ｑは式（■）に関する定義と同じであるコで示される化合物と反応させ ることによって製造され得る。

該反応は、カルボン酸およびアミンからアミドを形成することに関する標準的な 方法を使用し７て、例λば、１．１゛−カルボニル、／イミダゾール、１．３− ノ。

クロヘキシルカルボニブイミド カルボンイミドのようなカップリング剤を使用（、・て行わわ得る。

式（■）で示される化合物にジアミノアルカン酸誘導体である。これらは公知の 化合物であるか、または標準的な方法によって公知の出発物質から製造さね得る 。

例えば、Ｒ４が−（ＣＨ２）、−Ｘ−（ＣＨ２）、−であり、ｐが３、ｑが６、 Ｘが一ＮＨ−である式（■）で示される化合物は、商業的ｌ二入手可能であるオ ルニチンから誘導された式（■）で示される化合物から製造される。

Ｒ４が−（ＣＨ２）。−Ｘ−（ＣＨ２）。−であり、ｐが４、ｑが５、Ｘが一Ｎ Ｈ−である式（ＶＩ）で示される化合物は、アミノ酸リジンから誘導された式（ ■）で示される化合物から製造され得る。Ｙがｔ−ブトキシカルボニルであり、 Ｚがペンジルオギンカルボニルである、（Ｓ）−リシンから誘導された式（■） で示される化合物は商業的に入手可能である。

同様に、Ｒ４が＝（ＣＨ２）、Ｘ　（ＣＨ２）−−であり、ｐが１、ｑが８、Ｘ が一ＮＨ−である式（Ｖｌ）で示される化合物は２．３−ジアミノプロピオン酸 から製造され得る。

式（Ｉ［［）で示されるチオールおよび式（ＩＸ）で示されるアミノアルコール は公知の化合物であるかまたは公知の方法によって公知化合物から製造され得る 。

本明細書に記載の式（ｎ）および（ＴＶ）で示される中間化合物は新規な化合物 であり、本発明の聾様を形成する。

式（Ｖ）で示されるある化合物の製造はＥＰ−Ａ−０２７３６８９に開示されて いる。

得ることができる場合、式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩は適 当な酸または塩基との反応によって慣用的に形成され得る。溶媒和物は適当な溶 媒からの結晶化によって形成され得る。

前記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は２種類以上のジアステレオ異性体形 態で存在する。本発明の方法がその混合物を生じる場合、個々の異性体は、クロ マトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによってお互 いに分離され得る。

別法と１．では、式（Ｉ）で示される分離ンアステレオ異性体化合物は、立体異 性体的に締枠な出発物質を使用することによって、または全合成工程におけるい ずれの段階でも所望の異性体中間体を分離し、次いでこゎらの中間体を式（Ｉ） で示される化合物に変換することによって得ることができる。

個々のキシル中心での絶対配置は知られていないが、ＮＭＲ分光学または旋光度 を使用して所定のジアステレオ異性体を、そのエピマーまたは他のジアステレオ 異性体と比較して特徴付けることができることが理解されるであろう。

本発明は、さらに、式（１）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩 および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものである。

本発明の組成物は、筋骨格障害、特に関節炎症の治療に、および組織再造形の調 節に有用である。

混合によって調製され得る本発明の組成物は、慣用手段で希釈剤、結合剤、充。

填剤、崩壊剤、フレーバー剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を含有し得る。これ らの慣用の賦形剤は、例えばＡＣＥ抑制薬カプトプリルのような関連ペプチド酵 素抑制薬の組成物の調製におけるような慣用の手段で使用され得る。

本発明の組成物は、経口的、局所的、直腸または非経口的投与に適しているが、 経口投与が好ましい。非経口組成物は、例えば、静脈内、筋肉内または関節的投 与され得る。好ましくは、組成物は、単位投与形態または患者が自分自身に一回 投与で投与することができる形態である。

好ましくは、本発明の医薬組成物は、単一投与形態および医学または獣医学分野 での使用に適している形態である。例えば、このような調製物は、前記のいずれ かの疾患の治療または予防における薬物としての使用に関して記載されたまたは 印刷された指示によって一体化されたバック形態であり得る。

組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、バイアル剤、粉末剤、顆粒剤 、ロセンジ剤、再構成可能な粉末剤、または液状調製物、例えば溶液剤もしくは 懸濁液剤、または四則の形態であり得る。

当該組成物、例えば、経口投与に適している組成物は、結合剤、例えば７０ノブ 、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリヒニル ピロリドン，充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシ−デンプン、リン 酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン，錠剤化滑沢剤、例えば、ステア リン酸マグネシウム、崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デン プングリコール酸エステルナトリウムまたは微結晶性セルロース、またはラウリ ル硫酸ナトリウムのような医薬的に許容される湿潤剤を含有し得る。

固形組成物は、ブレンド、充填、錠剤化などの慣用の方法によって得ることがで きる。反復ブレンド方法を使用して、多量の充填剤を使用してこれらの組成物の 全体にわたって作用成分を分布し得る。当該組成物が錠剤、粉末剤またはロゼン ン剤の形態である場合、固形医薬組成物を製剤化するのに適しているいずれの担 体も使用することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グル コース、ンユークロース、糖、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の製剤 業務においてよく知られている方法に従って、特に腸溶剤皮で被覆され得る。

当該組成物は、所望により担体または他の賦形剤を有する、摂食可能カプセルの 形態、例えば、本化合物を含有するゼラチンの形態であってもよい。例えば、ス テアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、微結晶性セルロースのような充填剤、 およびデンプングリコール酸エステルナトリウムのような崩壊剤との均質混合物 中に粉末または顆粒形態の所望の量の本発明化合物を含有するゼラチン硬カプセ ル。

液状の経口投与用組成物は、例えば、乳剤、ンロツプ剤、またはエリキシルの形 態であってもよいか、または、使用前に水または他の好適なビヒクルとの再構成 するための乾燥生成物として存在してもよい。このような液状組成物は、例えば ソルビトール、シロップ、メチルでルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル ロース、カルボキンメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添 加食用油の如き懸濁化剤．例えば、レチシン、モノオレイン酸ソルビタン、また はアラビアゴムのような乳濁剤；アーモンド油および分別化ヤシ油のような食用 油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステル類、プロピレングリコール、 エチルアルコール、グリセリン、水または生理食塩水を含む水性または非水性ビ ヒクル：保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまた はソルビン酸，および所望により慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用 の添加剤を含有してもよい。

本発明の化合物は、非経口経路によって投与されてもよい。慣用の製剤方法に従 って、当該組成物は、例えば、四則として直腸投与用に、または注射可能形態で 非経口投与用に製剤化され得る。例えば、関節的注射による、または脳を髄液中 への注射による、またはあまり溶解しない溶液状態またはあまり分散されない貯 蓄貯蔵物として脱髄の部位に接近させる他の経路を介する注射に関して、本発明 の化合物は、医薬的に許容される液体中の水性もしくは非水性溶液、懸濁液また は乳濁液、例えば無菌ピロゲン不含水または非経口的に許容される油または液体 混合物であってもよく、静菌剤、抗酸化剤または、他の保存剤を含有して血液と 等張の溶液にする緩衝液もしくは溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬的に許 容される添加剤を含有してもよい。このような形態は、アンプルもしくは使い捨 て注射器のような無菌単位投与形態または適当な投与量を取り出すことができる ビンのような多数回投与形態または注射可能製剤を調製するのに使用され得る固 体形態または濃縮物であろう。

局所的および経皮投与に関しては、当該調製物は、軟膏、クリーム、ローション 、ゲル、スプレィ、エアロゾル、洗浄液、皮膚塗布剤またはパッチとしても提供 され得る。

本発明化合物について適している投与量範囲は化合物から化合物に変化し得、処 ！されるべき症状に左右され得る。とりわけ、吸収性に対する効力の関係および 選択された投与モードに左右されるであろう。

コラゲナーゼ類由来の酵素が含まれる疾患および生理学的現象を治療するための 単位投与量は、一般に、１０〜１０００ｕを含有し、好ましくは、１０〜５００ 真９を含有し、特に、１０．５０．１００．１５０、？００．２５０．３００． ３５０．４００．４５０または５００−９を含有するであろう。当該組成物は、 ７０＆９成人に関する合計日用量が通常１０〜３０００１９の範囲であるように 、１日１回以上、例えば、１日２．３まｔ；は４回投与され得る。このような投 与量は、１日当たり約０．１５〜５０１９／ｋｇに相当する。別法としては、特 に注射については、単位投与量は本発明化合物２〜２０Ｉ９を含有するのが好適 であり、所望により灸数回投与されて所望の日用量が得られるであろう。

本発明は、治療が必要な哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的 に許容される塩の有効量を投与することからなる、ヒトのような哺乳動物におけ るリウマチおよび／または関節症状のような身体の結合組織および他の蛋白様成 分の分解が生じる症状の治療方法を提供する。

本発明は、リウマチおよび／または関節症状のような身体の結合組織および他の 蛋白様成分の分解が生じる症状の治療において使用する薬物の製剤化のための、 式（１）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。

以下の説明および実施例は本発明の化合物の調製を説明する。

紐水２−（２−メチルプロピル）ペンタ−２−エンノカルボン酸（ＥＰ−Ａ−２ ７３６８９に従って調製した）の２−プロパツール（１００１１’）中溶液を還 流下で８時間加熱した。溶媒を真空内で蒸発させて茶色の油状の標記化合物（３ １７９，９８％）を得た。

δ（ＣＤＣら）：０．８８（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２５（６Ｈ，ｄｊ＝ ７Ｈｚ）、１．８０（ＩＨ，七重項１＝７Ｈｚ）、２．１８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　 ＝７Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．Ｏ，１１ｉ（ＩＨ，七重項、Ｊ＝７Ｈｚ）および６．３ ０（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝Ｎ゛−ベンノルオキ／カルボニル−Ｎ　ａ−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニルー（Ｓ）−り／ンー（５−ヒドロキシ）ペンチルアミド（Ｄ２） ０℃に維持したＮ゛−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ−ブトキ ノカルボニル−（Ｓ）−リシ：／（７，８９，２１ｘｍｏｌ）の無水ジクロロメ タン（１３０ｍｒ）中溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド・塩酸塩（４，３９，２２，５關ｏ１）および１−ヒドロキシベ ナゾトリアゾール（３，６ｖ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃ で０．５時間撹拌し、５−アミノペンタン−１−オール（２，３９，２２、５ｍ ｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌し続けた。３時間後、該混合物をＮａＨＣ○、飽 和水溶液（６０，１１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で蒸 発させて粘稠油状物を得た。フラッシュクロマトグラ７　イー　［：（ＣＨＣｌ 、：ＭｅＯＨＸ２０　：　１）ｖ／ｖ］による精製によって透明油状の標記化合 物（Ｄ２）（８，０１９）を得た。

（測定値　Ｃ，６１，５４：Ｈ８，５２：Ｎ　９．１８゜Ｃ２４Ｈ３１０６Ｎ３ の理論値：Ｃ，６１，９１；Ｈ，８，４４：Ｎ、９．０２％）。測定値：（Ｍ十 Ｈ）”　４６６゜Ｃ２４Ｈ３１０６Ｎ３の理論値：Ｍ４６５゜塊咀λ Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− （Ｓ）−リ−６０℃で窒素雰囲気下で維持した塩化オキサリル（１，４７９，１ ２ｘｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４Ｃ１ｔ’）中撹拌溶液にツメチルスルホ キノド（１，２１ｑ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して温度を一５０℃以下に維持した 。該混合物を一６０′：で１５分間攪拌し、無水ジクロロメタン（Ｌｏａｆ）中 で希釈したアルコール（Ｄ２）（３，６９，７，７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間 かけて一２５°Ｃまで加温した３次いで、該混合物を一６０℃に冷却し、内部温 度を一５０°Ｃ以下に維持するようにトリエチルアミン（４，７９，４５ｍｍｏ ｌ）をゆっくり添加した。添加完了後、該混合物を室温まで徐々に加温し、水（ ，３０，ｊ）およびＮａＣ４飽和水溶液（３０，ａで洗浄した。水性洗液を／ク ロロメタン（２Ｘ３０ａｔ）で抽出し、合わせた有機画分を缶水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、真空内で蒸発させて粘稠透明油状物を得た。フラノ／ユクロマトグ ラフイ−［（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨＸ２０　：　１）ｖ／ｖ］による精製によっ て油状の標記化合物（Ｄ３）（２，８９）を得た。測定１ｉ　：　（Ｍ＋　Ｈ） ”４６４゜Ｃ：＋Ｈｓ７０ｓｈｓ’）理論Ｍ：Ｍ　４６３゜エタノール（１８０ １ｒ）にアルデヒド（Ｄ３）（１，８９，３、８８＋＋ｍｏＬ）を１容解し、大 気圧および３５℃で７２時間、１０％パラジウム−炭（２００−９１上で水素添 加した。珪藻土を介して懸濁液を濾過し、真空内で蒸発させて粗製（Ｓ）−３− （Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル）アミノ−１，８−ノアサンクロトリデ カン−２−オンをｉｊ！ｔ：５テトラヒドロフラン／水（６：２０厘ｒ）ｖ／Ｘ ・の混合溶媒系に該ｆｆｌ製アミンを溶解し、０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジ ル（０，６６ｑ、３．８８１Ｇ＋０１）および過剰の炭酸ナトリウムで処理して ｐＨ１０〜１１に維持した。該混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（３Ｘ２ ５ｍｒ）で洗浄し、合わせた有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内 で蒸発させて透明油状物を得た。

フラソ／ユク０７トグラフイー［（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）（２０：　１）ｖ／ ｖｌによる精製によって白色固体状の標記化合物（Ｄ４）（０，２９）を得た。

測定値。

Ｎ１°４４７．Ｃ２，Ｈコア　０　ｓ　Ｎ　３の理論値　Ｍ４４７゜互圭旦 １０％パラジウム−吹上で約１００ｐｓｉの圧力下で、メタノール中、次いで、 酸性メタノール中で、アルデヒド（Ｄ３）を水素添加して粗製（Ｓ）−３−（Ｎ −ｔｅｒｔ−ブトキノカルボニル）アミノ−１，８−ノアサンクロトリデカン− ２−オンを得た。クロロギ酸ベンジルでアミンを処理し、方法Ａの記載に従って 精製して同一の標記化合物を得た。

ラクタム（Ｄ４）（０，５９９，１２８龍ｏ１）のジクロつメタン（１０，４） 中冷却（０℃）溶液をトリフルオロ酢酸（５ｄ）で処理した。該混合物を０℃で １時間撹拌し、室温まで加温し、−晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、ト リフルオロ酢酸塩としての粗製標記化合物（Ｄ５）を得た。これはさらなる精製 をせずにそのままで使用した。

−エン酸・イソプロピルエステル（Ｄ６）’ｐｈ 璽素下、４−イソプロポキンカルボニル−２−（２−メチルプロピル）−ブタ− ２−エン酸（Ｄ　１）　（３，７９，１６、１ｍｍｏｌ）の無水ジクｏｏメタ： ’（１（ｂｌ）中溶液を水浴中で００Ｃに冷却し、次いで、１．１−カルボニル ジイミダゾール＜３．０３ｙ、ｌ　８．７ｚｍｏ２）　テｆｆニ処理シタ。Ｏ’ Ｃｔ’１時間１麦、Ｊ？ｌＪ’７１：、該混合物をＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチ ルアミン（２，５９９，２０、１＋ｕｏｏｌ）および粗製ジアザラクタム（Ｄ５ ）で処理した。該溶液を０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、−晩撹拌し続け た。該溶液を、連続して、水、１０％クエン酸、１゜％ＮａＨＣＯ３、食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、最後に真空内で蒸発させて溶媒を除去 した。生成物を酢酸エチル−ベンクン（１：　１）　ｖ／ｖで溶離するシリカゲ ル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して白色固体状の標記化合物 （Ｄ６）（３，０４９）を得た。融点１１２〜１１７℃。（測定値：Ｃ，６６， ５６：Ｈ，８，３２＋Ｎ、７．５２゜Ｃｉ＋Ｈ４ｔＯ＠Ｎｚ（７）理論［：　Ｃ 。

６６．７６：Ｈ，８，４９＋Ｎ、７．５３％）。

０℃で維持したＮ　’　−ｔｅｒｔ〜ブトキノカルボニル＝Ｎ゛−ベンジルオキ ７カルボニルー（Ｓ）−’Ｊ　ノン（１５，Ｂｑ、０．０４２ｍｍｏｌ）　ｆ） 無水ジクロロメタン（２゜０１１）中溶液を、逐次的に、１−（３−ツメチルア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（９，９６ｇ、０．０５１ ｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７，０９，０，０５１ｍｏ ｌ）で処理した。該溶液を０℃で１時間撹拌し、６−アミノヘキサン−１−オー ル（４，７９，０，０４６１１ＩＯＬ）で処理し、室温で一晩撹拌させる。次い で、該ン昆合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、真空内で蒸発させて粘稠油状物を得た。フラッシュクロマトグラ）イー　 ［：（ＣＨＣ／、：ＭｅＯＨ）（２０：　１）ｖ／ｖ］による精製によって透明 油状の標記化合物（Ｄ７）（１６９）を得、それを放置すると白色固体に固化し た。

測定１ｍ：（Ｍ＋Ｈ）”　４８０゜Ｃ２ｓ　Ｈ４１Ｎ　ｓ○６の理論値：Ｍ　４ ７９゜説明８ Ｎ　’　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル− （Ｓ）−リンンー（５−ホルミル −６０℃で維持したジメチルスルホキシド（３．６３ｇ、０．　０　４　６ｍｏ ｌ）の無水ジクロロメタン（Ｌｏｏｍｌ）中撹拌名液を、温度を確実に一５０℃ 以下に維持するような速度で、ジクロロメタン（１０１ｊ）中で希釈した塩化オ キサリル（２５８９、０．　０　１　９　８ｍｏｌ）で処理した。２０分間撹拌 した後、ジクロロメタン（５Ｑ＋＋ｅ）に溶解したアルコール（Ｄ７）（６．３ ５ｇ、０．　０１　３ｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。該混合物を一６０℃で １５分間撹拌し、−３５°Ｃまで加温し、さらに１０分間撹拌し、次いで、−６ ０℃に冷却した。該溶液をトリエチルアミン（８９、０．０８ａ＋０１）で処理 し、室温まで加温し、水（２　Ｘ　１　０　０＋＋ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグ ネシウムで乾燦し、溶媒を減圧下で蒸発させて粘ｖ４浦状物を得た。フラッノユ クＯ？トゲラフイー　［（ＥｔＯＡｃ＋ＭｅＯＨ）（３０　：　１）ｖ／ｖ〕に よる精製によって油状の標記化合物（Ｄ８）（５９）を得、これを放！すると白 色固体に固化した。

測定ＩＩＩ　：　（Ｍ＋Ｈ）−　４　７　８ｅ　ＣＨＨ３９＼ＺＯＳの理論値： Ｍ４７７。

説明９ （Ｓ）−３　−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル）アミノ−８−（＼ーペン ジルオキシカルボニノし）−１．８−ジアザ／クロテトラデカン−２ーオン（Ｄ ９）メタノール（４５（ｂｌ）中のアルデヒド（Ｄ８）（５．０９）を５％パラ ジウム−炭（５．５９）で処理した。懸濁液を１４０ｐｓ　ｉおよび室温で４８ 時間水素添加し、２．５Ｍ塩酸水溶液（３＋ｗｊ）で処理し、さらに２４時間こ の圧力で水素添加を続けた。懸濁液を珪藻土を介して濾過し、真空内で蒸発させ て粗製（Ｓ）−３（　Ｎ　−　ｔｅｒｔ−ブトキノカルボニル）アミノ−１．８ −ジアザシクロテトラデカン−２−オンを得た。該粗製アミンをテトラヒドロフ ラン／水（１０　：　４０ｍｒ）　ｖ／Ｖの混合溶媒系に溶解し、ＯｏＣに冷却 し、クロロギ酸ベンジル（２．８５９）および過剰の炭酸ナトリウムで処理して ｐＨ１０〜１１に維持した。該混合物を室温で４５分間撹拌し、溶媒を真空内で 部分的に蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３　ｘ　１　０　０１１１’）で 抽出した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真上内て蒸発させて透明 油状物を得た。フラッシュクロマトグラフイ−［（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）（５ ０　：　１）ｖ／ｖ］による精製によって白色固体状の標記化合物（Ｄ９）　（ ２．０９）を得た。融点１３１．５〜１３　４．　０℃。

測定＠：Ｍ°４６１。ＣｚｓＨｘｓＮ３０ｓの理論値：Ｍ　４６１。

方法Ｂ メタノール（６００翼Ｃ）中アルデヒド（Ｄ８）（５．８９）を５％パラジウム −炭（６ｑ）で処理し、５０ｐｓｉで１８時間水素添加した。懸濁液を珪藻土を 介して濾過し、溶媒を真空内で部分的に蒸発させた５′ａ縮溶液（〜２００ｍｌ ）を４ＡモレキニラーンーブおよびＮａＢＨｓＣＮ　（１．、＋９）で処理した 。、ｉｌＨＣｒを添加し、−晩攪拌することによってｐＨを６に！ｌ！ｌ！ｌ’ ｉした．懸濁液を珪藻土を介して濾過し、ｐＨ３に酸性化した。溶媒を真空内で 蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍｊ）に取り、１ＭＮａＯＨ水溶液 （２Ｘ６０ｄ’）　で洗浄した。有機画分を執燥し、溶媒を減圧下で除去して白 色固体を得た。固体をＴＨＦ／Ｈ，Ｏ　（１００　：　３０．ｒ）　混合物に溶 解し、クロロギ酸ベンジル（１．３７９）および過剰ノＮａ２ｃＯｓで処理した 。混合物を４時間撹拌し、次いで、溶媒を真空内で部分的に蒸発させた。残留物 をジクロロメタン（３ｘ８０＊ｘ）で抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させて白色 固体を得た。ノエチルエーテルおよびペンタンによるトリチュレーンヨンによっ て白色固体状の標記化合物（Ｄ９）を得た。

説明１０ （Ｓ）−３−アミノ−８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１．８−ジアザ ／クロテトラデカン−２ーオン・トリフルオロ酢酸塩（ＤＩＯ）ラクタム（Ｄ９ ）（９９）のジクロロメタン（１５０ｍｒ）中冷却（０℃）溶液をトリフルオロ 酢酸（　５０　Ｉｎ）で処理した。１時間後、溶媒を減圧下で蒸発させて油状の 粗製標記化合物（Ｄｌｏ）を得た。これをさらなる精製をせずにそのままで使用 した。

説明１１ ６−メチル−４−［［８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１．８−ジアザ シクロテトラデカン−２−オン−３−イル］アミノカルボニル］へブタ−２（お よび３）−エン酸・メチルエステル（Ｄｌｌ）０℃に維持した４−メトキンカル ボニル−２−（２−メチルプロピル）ブタ−２−エン酸（ＥＰ−Ａ−２７３６８ ９にしたがって！Ｉｉｉ製した）　（５，０８９）の無水ジクロロメタン（２０ ０−ｘ）中溶液を１．１−カルボニルノイミダゾール（４１２９）で一度に処理 した。０℃で１時間後、該混合物を、逐次的に、Ｎ、ヘーノイソプロピルエチル アミノ（５９）およびジクロロメタン（２０冨ｅ）に溶解した粗製ジアザラクタ ム（Ｄ　１０）　（０，０１９ｍｏＬ）で処理した。該溶液をＯｏＣで１時間撹 拌し、車重まで加温し、−晩撹拌し続けた。溶液を、連続して、水、１０％クエ ン酸、１０％ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ７ウムで乾燥 し、真空内で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル−ペンタン（１：　１　ｖ／ｖ ）で溶離するノリ力ゲル上でのフラノンニーカラムクロマトグラフィーによって 精製して白色固体状の標記化合物（ＤＩ　１）　（５，１９）を得た。

測定１ｉ１：Ｍ−５４３，３３０７゜ｃ３ｅ）Ｉ４ｓ○６Ｎ３の理論値：Ｍ　５ ４３．３３０ボニル）−１，８−ジアザツク０テトラデカン−２−オン−３−イ ル１アミノカルエステル（Ｄｌｌ）（５９）のチオール酢酸（３５ｍｌ）中溶液 を呈温て１８日間放置し、次いて、真空内で蒸発乾固した。生成物を、溶￥Ｌ液 として／エチルエーテル、次いて、ノエチルエーテルー酢酸エチル（４：　１　 ｖ／〜・）を使用する／リカケル上でのフラノシューカラムクロマトグラフィー に（１した。溶媒の蒸発後に固体を含有すべき第１画分を合わせてジエチルエー テル−ベンクンでトリチュレートして、単一のノアステレオ異性体（異性体Ａ） として標記化合物（Ｄ　１２）を得たつ後の画分はノアステレオ異性体の混合物 を含有した。

測定値゛〜［−６１９ＣＣ３ｚＨ４ｅＮｘＯｔＳの理論値：Ｍ６１９゜説明１３ ３−メルカプト−６−メチル−４−［［８−（Ｎ−ベンジルオキ／カルボニル） −１，８−ジアザツクロチトラデカン−２−オン−３−イルコアミノカルボニル ］へブタン酸・メチルエステル（ＤＩ３） エステルのノアステレオ異性体混合物（ＤＩ２）（０，２１５９）のｇｚパージ したメタノール（２０ｍｉ）中水希溶液を３５％アンモニア水（５ｄ）で処理し 、該反応混合物を窒素下で２時間攪拌し、次いで、真空内で蒸発乾固して白色固 体を得た。粗製生成物を、実施例５および６における製造においてさらなる生成 をせずに使用した。

測定値＋Ｍ−５７７ｃ　ＣｘｏＨＪｔＯｇＮｓＳの理論値　Ｍ５７７゜前記方法 を異性体、八（ＤＩ２）で繰り返して単一のノアステレオ異性体（ＤＩ３）を得 た。次いで、これを単一ノアステレオ異性体（Ｅ５）および（Ｅ６）に変換した 。

説明１４ ３−メルカプト−６−メチル−４−［［８−（Ｎ−ベンジルオキ／カルボニル） −１，８−ノアザックロチトラデカン−２−オン−３−イルコアミノカルボニル ］へブタ／酸・メチルアミド（ＤＩ４） 圧閉容器中、６５℃で４２時間、過剰のＮ−メチルアミンおよびノアンイヒナト リウム（０，０１３９）を含有する窒素バーンしたメタノール（３＋＋Ｃ）中で メチルエステル（ＤＩ３）（０，０４９）の溶液を加熱した。該反応混合物を真 空内で蒸発乾固させ、ノリカゲル上でクロマトグラフィーに１寸した。ＣＨＣｒ ３中Ｃｒ６メタ、ノールての溶離によって白色固体状の標記化合物（０，０２５ ９）を得た。

測定値　（Ｎｉ↓Ｈ）”５７７゜ＣｔｏＨ４ｓＯｓＮ４Ｓの理論値　Ｍ５７６゜ Ｔ塵旨↓ ３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−［［８−（Ｎ−ペンノルオキ／カル ボニル）−１，８−シア廿ノクロトリデカンー２−オン−３−イルコアミノカル ボニル］へブタン酸・イソプロピルエステル（Ｅｌ）’ｐｈ エステル（Ｄ６）（３９，５、３８ｔｍｏｌ）のチオール酢酸（３５ｍｒ）中溶 液を呈温て１８日間放置し、次いで、真空内で５発乾固した。生成物を、溶離液 として／エチルエーテル、次いて、ノエチルエーテルー酢酸エチル（４１）〜・ ／ｖを使用するノリ力ゲル上でのフラノンニーカラムクロマトグラフィーに付し た。溶媒の蒸発後に固体を含有すべき第１画分を合わせ、ノエチルエーテルーペ ンクンから再結晶して標記化合物（Ｅｌ）（０，３２９）を得た。融点１３５〜 １３８°Ｃｃ（ホ１１定圃　Ｃ，６２，２９：Ｈ，８，０３：Ｎ、６．５９ｐ　 Ｃ３３）（５１０，Ｎ３Ｓの理論値：Ｃ，６２，５３：Ｈ，８，１１；＼、６６ ３％）。

実施例２ ３−７セ千ルメルカブト〜６−メチル−４−［（１，８−ノアザノクロトリギカ ンー２−オン−３−イル）アミノカルボニル１ヘプタン酸・イソプロピルニスチ ル窒素下、バラ／ラム黒（１６０１９）のメタノール（１０１１）中撹拌懸濁液 にラクタム（Ｅ　１）　（０，１５９，０，２４ｍｍｏｌ）の４５％ギ酸／メタ ノール（４鳳ｌ）中溶液を添加した。２時間後、混合物を珪藻土を介して濾過し 、真空内で蒸発させて油状物を得、これをペンタンージエチルエーテル上で放置 して標記化合物（Ｅ２）（０，１１９）を得た。これをさらなる精製をせずにそ のまま使用した。

ホリ定値　Ｎ１°４９９゜Ｃ２３Ｈ４ｓ　Ｏｓ　Ｎ　ｓ　Ｓの理論値：Ｍ　４９ ９゜実施例３ ３−メルカプト−６−メチル−４−［（１，８−ジアザフクロトリデカン−２− オン−３−イル）アミノカルボニル］へブタン酸・イソプロピルエステル・塩酸 塩アミン（Ｅ２）（０，１９）の窒素パーツしたメタノール（２０＋Ｌ’）中水 希溶液を３５％アンモニア水＜５＋＋（’）で処理し、反応混合物を窒素下で２ 時間撹拌し、次いて、真空内て蓬発乾固した。生成物を溶離液として酢酸エチル −クロロホルム（１：１）ｖ／ｖ、次いで、メタノール−クロロホルム（１：　 ５）ｖ／ｖを使用するノリ力ゲル上でのクロマトグラフィーに付して、透明曲状 の渾記化合物遊離塩基を得た。生成物をエタノールに溶解し、ＬＭエーテル性Ｈ Ｃｌ数滴で処理し、溶媒の除去後、白色固体状の標記化合物の塩酸塩（Ｅ　３） 　（０，０８９）を得た。融点１１０〜１１５℃。

δ（ＣＤ３０Ｄ）０．８９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９１（３Ｈ，ｄ、　 Ｊ　＝６Ｈｚ）、１、２３（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、１．３−１．９（１ ５Ｈ，ｍ）、２．４２（Ｌ　Ｈ，ｄ　ｄ。

Ｊ＝１０．１６Ｈｚ）、２．５２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、２．７１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ １６．３Ｈｚ）、２、９３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、２．９９−３．３（３Ｈ，ｍ）、３ ．１−３．２３（２）（、ｍ）、３゜６５（ＩＨ，ｍ）、４．３５（ＬＨ，ｍ） 、５．０（ＩＨ，ｍ）。

測定値・ＦＡＢ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　４５８　（遊離塩基）。

Ｃ２３Ｈ４ｓ　Ｎ　３０４Ｓの理論値　Ｍ４５７゜実施例４ ３−メルカプト−６−メチル−４−［（１，８−ジアザシクロテトラデカン−２ −オン−３−イル）アミノカルボニル］へブタン酸・メチルエステル・塩酸塩（ Ｅラクタム（ＤＩ２）（、異性体Ａ、０．２２９）の氷酢酸（３ｍｆ）中溶液を 氷酢酸（３ｍｒ）中４５％ＨＢｒて処理し、室温て４５分間撹拌した。真空内で の蒸発によって溶媒を除去し、残留物をメタノール（２０ｍ□に溶解した。溶液 をＮ素で１０分間バー７シ、水浴中でＡ’Ａし、次いて、３５％アンモニア水（ ３５ｍ４）で処理した。混合物を０℃で０５時間、次いで、室温で３時間撹拌し た。減圧下で溶媒を蒸発させて粘稠油状物を得た。残留物を無水メタノール（１ ｄ）で希釈し、過剰のｌ　Ｍエーテル性ＨＣＩ’で滴下処理して白色固体状の標 記化合物（０１２９）を得た。

測定値・Ｍ’４４３（遊離塩基）。ＣｎＨｕＮｓＯａＳの理論値　５Ｉ４４３゜ δ（ＣＤ３０Ｄ）　：　０．６　０．８５（６Ｈ，ｍ）、１．２−１．８（１７ Ｈ，ｍ）、２３２−３．１８（９Ｈ，ｍ）、３５−３．６２（４Ｈ，ｍ）、４． ２５（ＩＨ，ｍ）。

実施例５ ３−メルカプト−６−メチル−４−［（１，８−ジアザシクロテトラデカン−２ −オン−３−イル）アミノカルボニル］へブタン酸・塩酸塩（Ｅ５）メチルエス テル（Ｄ１３）（０，１ｖ）の予め窒素でパージしたイソプロパツール（５Ｗｌ ）中懸濁液に水酸化ナトリウム（０，０２ｇ）の水（１厘ｌ）中溶液を添加し、 得られた溶液を、窒素下で１８時間、室温で撹拌した。該溶液を過剰のエーテル 性ＨＣ＋″で酸性化し、次いで、真空内で蒸発乾固した。残留物をＩＮＨＣｚ水 溶液（４ｍ＋’）で希釈し、ＣＨＣら（３Ｘ５ｓ＋１）で抽出した。合わせた有 機画分を乾燥し、蒸発させて粘稠油状物を残し、これをエーテルでトリチュレー トした後に白色固体を得た。該固体を氷酢酸（５ｍｌ＞に溶解し、氷酢酸（２ｄ ）中４５％臭化水素て処理した。混合物を１時間攪拌し、次いで、エーテルで処 理して油状物を沈殿させた。溶媒をデカントし、残渣を無水メタノール（２０＋ ｒ）に溶解し、過剰のＩＭエーテル性ＨＣＩで処理して塩を形成した。該ＨＣｌ 塩をエーテルでトリチュレートして白色固体状の標記化合物を得た。

測定値：（Ｍ）−−Ｈ，Ｓ　３９５（遊離塩基）　。Ｃ：＋ＨｓｗＮ：＋０４Ｓ の理論値０Ｍ４２９゜ δ（ＣＤ、ＯＤ）：　０．９（６Ｈ，ｍ）、１．２−．２．０（１７Ｈ，ｍ）、 ２．４５−３．３（９Ｈ，ｍ）、３．６５（ＬＨ，ｍ）、４．５３（Ｉ　Ｈ，ｍ ）。

３−メルカプト−６−メチル−４−：Ｏ，Ｓ−ジアザ／クロテトラデカン−２− オン−３−イル）アミノ力ルポニルコへブタン酸・メチルアミド・塩酸塩（Ｅ６ ）アミド（Ｄ１４）（０，０２９）の氷酢酸（３ｄ）中溶液を氷酢酸（１＋ｔｒ ）中４５％臭化水素で処理した。該混合物を１時間撹拌し、次いで、エーテルで 処理して固体を沈殿させた。溶媒をデカントし、残１を無水メタノール（２＋ｒ ）に溶解し、過剰のＩＭエーテル性ＨＣＩ’で処理した。形成されたＨＣｌ塩を エーテルでトリチュレートして黄色固体状の標記化合物を得た。

測定値　（ＭＨ）−−）Ｉｔｓ　４０９　（遊離塩基）。Ｃ２□Ｈ，２Ｎ、Ｏ， ｓの理論値Ｎ１４４２゜ δ（ＣＤ３０Ｄ）：　０．８５（６Ｈ，ｍ）、１．２５−２．０（１７Ｈ，ｍ） 、２．４−３゜３（１２Ｈ，ｍ）、３．６５（ＩＨ，ｍ）、４．３５（ＬＨ，ｍ ）。

実施例７ 以下の成分を混合することによって経口投与用医薬組成物を調製する実施例１の 化合物　１０％ ステアリン酸マグネ／ウム　０５％ デンプン　２．０％ ＨＰＭセルロース　１．０％ 微結晶性セルロース　８６５％ 該ン昆合物を錠剤に打錠するか、またはセラチン硬カプセルに充填した。

錠剤は、被膜剤（例えば、）（ＰＭセルロース）、顔料（例えば、二酸化チタニ ウム）および可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル）の懸濁液を塗布し、溶媒の蒸 発によって薄膜を乾燥することによって被覆され得る。薄膜コートは錠剤重量の ２０％〜６．０％、好ましくは約３．０％からなり得る。

実施例１の化合物　２０％ ポリエチレングリコール　８０％ 液状担体に医薬化合物を分散または溶解し、所望により増粘剤を添加する。次い で、製剤を適当な技術によってゼラチン軟カプセル中に被包する。

実施例８ 以下の成分を混合することによって非経口投与用医薬組成物を調製する。

実施例１の化合物　１．０％ 生理食塩水　９９．０％ 該溶液を無菌化し、無菌容器中に密封した。

コラゲナーゼ抑制薬アッセイ 実質的にカラストン（Ｃａｖｓｔｏｎ）およびバーレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）、 アナリテイカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　）、 ９９．３４０−３４５（１９７９）に従って、試験を行った。音波処理によって 試験用化合物をメタノールに溶解し、緩衝液中コラゲナーゼ（ヒトの肺の線維芽 細胞株由来の培養上清から精製した、Ｗｌ−３８）に添加する。チオール・コラ ゲナーゼ抑制薬を確実に非酸化されたままにするために、β−メルカプトエタノ ールをメタノール溶媒および／または希釈緩衝液に一体化させて最終濃度９．６ Ｘ１０−５Ｍを得ることができる。ヒトのコラゲナーゼによるコラーゲンの分解 へのβ−メルカプトエタノールの最小直接効果は制御される。３７℃で５分間、 予備インキユベートした後、該アッセイ管を４℃に冷却し、３Ｈ−アセチル化し たラット皮膚工型コラーゲンを添加する。該アッセイ管を３７℃で一晩インキユ ベートする。３Ｈ−コラーゲンは不溶性フィブリルを形成する。これは当該酵素 に関する基質である。

アッセイを終了するために、該アッセイ管を１２０００ｒｐｍで１５分間回Ｅさ せる。未消化３Ｈ−コラーゲンをペレット化し、一方、消化３Ｈ−コラーゲンは 上清中に可溶性ペプチドとしてみられる。上清の試料を液体ンンチｌノーンヨン カウント用に採取する。

コラゲナーゼ抑制薬の活性（ＩＣ５゜　５０％抑制濃度）は、酵素の既知の（標 準的な）濃度を５０％抑制する化合物の濃度で表される。

実施例Ｅ１〜Ｅ６の化合物は４．７Ｘ１０−’〜９．７Ｘ１０−”Ｍの範囲のＩ Ｃ５゜値を有する。

国際調査報告 ＦｅｒｍＰＣＴ／ｌＳＡ？＋６１１−−１１０−「謬ｅ嘲−−門一−−■び１− ロ■陰−＊１１剛−−１−家＋２１１−ＰＳＩ＋２１１（１G１−１１−１ 国際調査報告 ＱＢ　９１０１７４９ ＳＡ　５１Ｂ８５ フロントページの続き （７２）発明者　ウォード、ロバート・ウィリアムイギリス国エセックス・シー エム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロー ド（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ内 （７２）発明者　ラーマン、シャーザッド・シャルーフイギリス国エセックス・ シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、コールドハーバ−・ ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティ カルズ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．−般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は−ＯＨ：アルコキシ：各々、アリール基が所望により置換されていてもよ いアリールオキシまたはアラルキルオキシ：−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６および Ｒ７は各々独立して水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７はそ れらが結合している窒素原子と一緒になって環中に所望により酸素もしくは硫黄 原子または所望により置換されていてもよい第２の窒素原子を有していてもよい ５−、６−または７−員環を形成する）；または▲数式、化学式、表等がありま す▼ （式中、Ｒ８は水素：所望により−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ１に関する定義と同じ −ＮＲ６Ｒ７、グアニジン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨまたは−Ｓ−ア ルキルによって置換されていてもよいアルキル；または−ＣＨ２Ａｒであり、こ こで、Ａｒは所望により置換されていてもよいアリールてあり；Ｒ９はアルコキ シ：ＯＨまたはＲ１に関する定義と同じ−ＮＲ６Ｒ７である） で示される基： Ｒ２は水素：Ｃ２−８アルカノイル：または所望により置換されていてもよいア ロイル： Ｒ３はＣ３−６アルキル； Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｐは１〜９の整数 、ｑは２〜１０の整数であり、−（ＣＨ２）ｐ−基が式（Ｉ）における星印でマ ークされた炭素原子と隣接しており、Ｘは−ＮＲ５−であり、ここで、Ｒ５は水 素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル および各々、アリール基が所望により置換されていてもよいアロイル、アラルキ ルまたはアラルキルオキシカルボニルから選択される］ で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。 ２．Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−６アルキルアミノであ る請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ２が水素、アセチルまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり、こ こで、Ｐｈは所望により置換されていてもよいフェニル基である請求項１または ２記載の化合物。 ４．Ｒ３がｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチルである請求項１〜 ３のいずれか１項記載の化合物。 ５．Ｒ４が基−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｐおよびｑ はＲ４が１１〜１６員アザラクタム構造の一部を形成するような意味を有し、Ｘ は−ＮＲ５−であり、Ｒ５は水素、メチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル またはベンジルオキシカルボニルである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合 物。 ６．Ｒ１がヒドロキシ、メトキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシまたはメチルアミノ であり、Ｒ２が水素またはアセチルであり、Ｒ３がｉｓｏ−ブチルであり、Ｒ４ が−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｐは４、ｑは５である か、またはｐは４、ｑは６であり、Ｘは基−ＮＲ５−であり、Ｒ５は水素である 請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。 ７．式（Ｉ）において星印でマークされた中心が（Ｓ）−配置を有する請求項１ 〜６のいずれか１項記載の化合物。 ８．３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−［［８−（Ｎ−ベンジルオキシ カルボニル）−１．８−ジアザシクロトリデカン−２−オン−３−イル］アミノ カルボニル］ヘプタン酸・イソプロピルエステル、３−アセチルメルカプト−６ −メチル−４−［（１．８−ジアザシクロトリデカン−２−オン−３−イル）ア ミノカルボニル］ヘプタン酸・イソプロピルエステル、３−メルカプト−６−メ チル−４−［（１．８−ジアザシクロトリデカン−２−オン−３−イル）アミノ カルボニル］ヘプタン酸・イソプロピルエステル・塩酸塩、３−メルカプト−６ −メチル−４−［（１．８−ジアザシクロトリデカン−２−オン−３−イル）ア ミノカルボニル］ヘプタン酸・メチルエステル・塩酸塩、３−メルカプト−６− メチル−４−［（１．８−ジアザシクロテトラデカン−２−オン−３−イル）ア ミノカルボニル］ヘプタン酸・塩酸塩、３−メルカプト−６−メチル−４−［（ １．８−ジアザシクロテトラデカン−２−オン−３−イル）アミノカルボニル］ ヘプタン酸・メチルアミド・塩酸塩、３−アセチルメルカプト−６−メチル−４ −［［８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１．８−ジアザシクロテトラデ カン−２−オン−３−イル］アミノカルボニル］ヘプタン酸・メチルエステル、 ３−メルカプト−６−メチル−４−［［８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル） −１．８−ジアザシクロテトラデカン−２−オン−３−イル］アミノカルボニル ］ヘプタン酸・メチルエステル、または ３−メルカプト−６−メチル−４−［［８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル） −１．８−ジアザシクロテトラデカン−２−オン−３−イル］アミノカルボニル ］ヘプタン酸・メチルアミド からなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ９．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式 （Ｉ）における定義と同じである］で示される化合物を式（ＩＩＩ）： Ｌ−ＳＨ　（ＩＩＩ） ［式中、Ｌは慣用の硫黄保護基である］で示されるチオールと反応させて式（Ｉ Ｖ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ ４は式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは式（ＩＩＩ）における定義と同じ である］ で示される化合物を得、次いで、所望により、基Ｌおよび／またはＲ５を切断し てＲ２および／またはＲ５が水素である式（Ｉ）で示される化合物を得： 式（Ｉ）で示される化合物における基Ｒ２を別の基Ｒ２に変換し；所望により、 式（Ｉ）で示される化合物における基Ｒ５を別の基Ｒ５に変換することからなる 請求項１記載の化合物の製造方法。 １０．式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＬ は請求項９における定義と同じである］で示される化合物。 １１．６−メチル−４−［［８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１．８− ジアザシクロトリデカン−２−オン−３−イル］アミノカルボニル〕ヘプタ−２ （および３）−エン酸・イソプロピルエステル、６−メチル−４−［［８−（Ｎ −ベンジルオキシカルボニル）−１．８−ジアザシクロテトラデカン−２−オン −３−イル］アミノカルボニル］ヘプタ−２（および３）−エン酸・メチルエス テル、 ３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−［［８−（Ｎ−ベンジルオキシカル ボニル）−１．８−ジアザシクロテトラデカン−２−オン−３−イル］アミノカ ルボニル〕ヘプタン酸・メチルエステル、３−メルカプト−６−メチル−４−［ ［８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１．８−ジアザシクロテトラデカン −２−オン−３−イル］アミノカルボニル］ヘプタン酸・メチルエステル、また は ３−メルカプト−６−メチル−４−［［８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル） −１．８−ジアザシクロテトラデカン−２−オン−３−イル］アミノカルボニル ］ヘプタン酸・メチルアミド からなる群から選択される請求項１０記載の化合物。 １２．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される 塩、溶媒和物もしくは水和物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物 。 １３．活性治療物質として有用な請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物また はその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。 １４．身体の結合組織および他の蛋白様成分の分解を生じる症状の治療に有用な 請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶 媒和物もしくは水和物。 １５．身体の結合組織および他の蛋白様成分の分解を生じる症状の治療用薬物の 製剤化における請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許 容される塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。 １６．必要とする宿主に、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその 医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を投与することからな る、身体の結合組織および他の蛋白様成分の分解を生じる症状の治療方法。