JPH06502175A

JPH06502175A - １’−アミノスピロ［イソキノリン−４（１ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２ｈ）−テトラオンおよびその類似体

Info

Publication number: JPH06502175A
Application number: JP3518368A
Authority: JP
Inventors: マラマス，マイケル・ソティリオス
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1991-10-10
Publication date: 1994-03-10
Anticipated expiration: 2015-12-11
Also published as: ES2120966T3; KR100228842B1; EP0553263A1; PT99179B; HUT67017A; TW200484B; PT99179A; HU9301042D0; DK0553263T3; FI931601L; CA2093794C; CA2093794A1; DE69129941D1; WO1992006975A1; SG47809A1; FI103045B; MX9101543A; FI931601A0; RU2110518C1; ATE169300T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アルドースレダクターゼ抑制剤として有用な１゛−アミノスピロ［イソキノリン −４（ＩＨ）、３’−ピロリジン］−１、２’、　３．５’　（２Ｈ）−テトラオンおよびその類似体発明の背景本発明は１°−アミノスピロ［インキノリン−４（ＩＨ）　、　３’−ピロリジン］−１，２’、３．５’　（２Ｈ）−テトラオンおよびその医薬上許容される塩、それらの製造方法、該化合物の使用方法およびその医薬調製物に関する。該化合物は、それらを真性糖尿病に伴う合併症の予防または治療に有益とする医薬特性を有する。真性糖尿病の治療においてインスリンおよび／または経口血糖降下剤を使用することにより、これらの患者の多くはその生命が延びている。しかしながら、該薬剤の使用は、基礎代謝障害に伴う神経障害、腎障害、網膜症、白内障および血管疾患のような糖尿病合併症の発展に対して明らかな影響力を有していない。慢性の高血糖症がこれらの合併症の発生において主たる役割を果しており、血中グルコースを完全に正常化することがすべてではないとしても大部分の合併症を予防するであろうことについてはほとんど問題はない。しかしながら、多くの理由では達成されていない。糖尿病の長期の合併症は、グルコース摂取がインスリンと無関係である組織において発展する。レンズ、網膜、腎臓および末梢神経を包含するこれらの組織において、糖尿病の全身性高血糖症は速やかに高組織濃度のグルコースに移っていく。これらのうちすべての組織において、この過剰グルコースはソルビトール経路により速やかに代謝される。重度の糖尿病誘発のこの経路を介するグルコースの流れが、細胞機能不全および構造障害にまでゆっくりと進行する旦化学変化のカスケードを引き起こすことは明らかである。ソルビトール経路にて鍵となる酵素であるアルドースレダクターゼが、補因子ＮＡＤＰＨの損失でグルコースをソルビトールに還元する。糖尿病の動物実験において、アルドースレダクターゼを抑制する化合物が、高血糖症によって誘発される生化学的、機能的および形態学的変化を抑制することが示されている。ジェイ・エッチ・キノシタ（Ｊ、　ｔｌ、　Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ）および共同研究者らによる初期の研究は、アルドースレダクターゼを糖尿病性白内障の病因に包含させた。さらに最近の研究は、アルドースレダクターゼがまた糖尿病性腎障害、網膜症および神経障害の発生において有意な役割を果しているという注目に値する証拠を提供した（マッグ・カレブ（ＭｃＣａｌｅｂ）ら、ジニイ・シアブー）ンブ（Ｊ、Ｄｉａｂ、Ｃｏｍｐ、）　、２．　１６．　１９８９；ロビソン（Ｒｏｂｉｓｏｎ）ら、インベスティゲイティブ・オブタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ、　０ｐｔｈａｌａ＋ｏ１．　Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、　）　、３０　、　２２８５．１９８９；ノドベストおよびインセラ（ＮｏｔｖｅｓｔおよびＩｎ５ｅｒｒａ）　、ジアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）　、３６．　５００．　１９８７参照）。先行技術最も近い先行技術は、１９９０年５月２２日付けのマラマス（Ｍａｌａｍａｓ）の米国特許第４．９２７．８３１号であり、それは糖尿病の合併症およびガラクトース血症の治療用のアルドースレダクターゼ抑制剤として有用な、式：（式中、Ｒ１は水素またはフッ素である）で示されるスピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオンを開示している。発明の要約工発明の１°−アミノスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジノ］ −１，２’、　３．５’　（２Ｈ）−テトラオンは、式（Ｄ１式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含む低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アリールまたはアリール（低級アルキル）オキシ（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子を含み、低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）−Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキツリまたはジハロゲン置換アリール（低級アルキル）（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子を含み、低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）：Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、アリールまたはアリール（低級アルキル）（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子を含み、低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）、炭素数２〜５のアルカノイル、カルボアルコキン、アルキルスルホキシ、アリールスルホキン、アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、了り−ルスルホニルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含み、５〜７個の環原子の複素環式環を形成するコで示される化合物、およびＲ’およびＲｓが水素、アルキルまたはアリールである場合、その医薬上許容される塩である。本発明のさらに好ましい群の化合物は、式（■）：１式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはハロゲン、Ｒ３はジハロゲン置換ベンジル；Ｒ４およびＲ３は水素、アンル、カルボアルコキシまたはトリフルオロメタンスルホニルを意味する］で示される化合物である。本発明の最も好ましい化合物を以下に示す・１゛−アミノ−２−［（４−ブロモ −２−フルオロフェニル）メチルコスビロしインキノリン−４（１）（）、３’ −ピロリジン］−１，２’、３，５°（２Ｈ）−テトラオン：１′〜アミノ−２ −［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル〕−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３°−ピロリジン］−１，２″、３．５°（２Ｈ）− テトラオン：Ｎ−［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，２°。３．５−テトラオキソスピロ［インキノリン−４（ＩＨ）、３°−ピロリジン〕 −１′−イル］イミノニ炭酸ジメチルエステル：Ｎ−［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，２’。３．５−テトラオキソスピロ［インキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン］ −１°−イル〕アセトアミド；およびＮ−［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチルノー２．３−ジヒドロ−１，２’。３．５−テトラオキソスピロ［インキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン〕 −１′−イル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド。式（１）の化合物はすべて、少なくとも１個の不斉炭素原子、すなわち、ピロリジン環の３゛位にスピロ炭素原子を有する。そのため、式（Ｉ）の化合物は、２種またはそれ以上の立体異性体形にて存在し、がっ単離することができる。本発明は、ラセミ形またはいずれかの光学活性形の式（１）の化合物を包含する。１゛−アミノスピロ〔イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ビロリジノコ−１，２ ”。３．５’　（２Ｈ）−テトラオンは以下に記載の方法により製造することができる。予防または緩和量の式（Ｉ）の化合物を糖尿病哺乳動物に投与することにより該動物における真性糖尿病付随の合併症を予防または緩和する方法が得られる。このような合併症は、神経障筈、腎障害、ｌＩ！膜症、角ｇ症、糖尿病ブドヴ膜炎、白内障および限定関節可動症（ｌｉｍｉｔｅｄ　ｊｏｉｎｔ　ｎｏｂｉｌｉｔｙ）を包含する。式（Ｉ）の化合物を、医薬上許容される担体と混合し、前記方法に従って用いることのできる医薬組成物を形成させる。本発明の１′−アミノスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピコリジン］ −１，２°、３．５’　（２Ｈ）−テトラオンは、哺乳動物、例えば、ヒト、ウシまたはウサギに、単独でまたは投与形、すなわち、薬理学上許容される賦形剤と組み合わせたカプセルまたは錠剤にて投与することができる。本発明の化合物は経口投与してもよい。しかしながら、本発明の該活性成分を投与する方法は、特定の投与方法に限定されると解すべきではない。例えば、該化合物は、好ましくはｐＨ７，２〜７．６の滅菌、緩衝眼病用溶液の点眼形にて眼メニ局所的に直接投与することができる。さらに、該化合物は、澱粉、乳糖、ある種の型のクレイなどのような賦形剤を含有する固体形にて経口投与してもよい。該化合物はまた、溶液形にて経口投与しても、または非経口的に注射してもよい。非経口投与の場合、該化合物は、医薬上許容される緩衝剤を含有する、好ましくは、ｐＨ７，２〜７６の滅菌溶液形にて用いることができる。ｌ゛−アミノスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３°−ピロリジン］−１，２ ″。３．５’　（２Ｈ）−テトラオンの投与量は、投与形および選択される個々の化合物で変わる。さらには、それは治療を受ける個々の患者によっても変わる。一般に、化合物の最適用量よりも実質的に少ない用量で治療を開始する。その後、効きめが得られるまで少しづつ投与量を増加させる。一般に、いずれの有害または心身に＊ｙｇな副作用も引き起こすことなく一般に有効な結果をもたらす濃度レベルにて本発明の化合物を投与することが最も望ましい。局所投与の場合、０．０５〜口投与の場合、前記の変動は生じるが、好ましい用量レベルは約１．０ｍｇ〜約１０．０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲にある。しかしながら、約１．０ｍｇ〜約１０゜０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲にある用量レベルが最も満足のい（ものである。カプセル、錠剤、ピルなどの単位投与形は、医薬担体と一緒に本発明の活性成分的５．０ｍｇ〜約２５．０ｍｇを含有していてもよい。かくして、経口投与の場合、カプセルは、医薬希釈剤と共にまたはなしで、約５．０ｍｇ〜約２５．０ｍｇの本発明の活性成分を含有することができる。発泡性または非発泡性のいずれかの錠剤は、慣用の医薬担体と共に約５．０〜２５．０ｍｇの本発明の活性成分を含有することができる。被覆されていてもよく、発泡性または非発泡性のいずれであってもよいこのような錠剤は、公知技術に従って製造することができる。不活性希釈剤または担体、例えば、炭酸マグネシウムまたはラクトースは、慣用の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと一緒に用いることができる。１゛−アミノスピロ〔インキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピコリジン］−１，２ °。３．５’　（２Ｈ）−テトラオンはまた、インスリンまたは経口血糖降下剤と組み合わせて用い、真性糖尿病の治療において有益な効果を得ることができる。この場合、商業上入手可能なインスリン調製物または経口血糖降下剤、例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミドおよびフェンホルミンが適当である。本発明の化合物は、インスリンまたは経口血糖降下剤と連続的にまたは同時に投与することができる。適当な投与方法、組成物およびインスリン調製物または経口血糖降下剤の投与量は、医学書：例えば、フィジシャンス・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）　、第４２版、メディカル・エコノミックス社（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ、　）　、オラデル（Ｏｒａｄｅｌｌ）　、　Ｎ、　Ｊ、。Ｕ　Ｓ、Ａ、、１９８８に記載されている。本発明の化合物のアルドースレダクターゼ抑制特性および糖尿病合併症を予防、減少および緩和する該化合物の宵月性は、ガラクトース血症のラットを用いる実験で測定可能であるニドポルニック（Ｄｖｏｒｎｉｋ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　、１８２．１１４６　（１９７３）参照。このような実験を、これらの実験に関連する次の一般的説明を述べた後に示す・（ａ）一群６匹の４群またはそれ以上の雄の体重５０〜７０ｇ、スブラギュ一ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ）系のラットを用いた。第１群の対照群には実験室用飼料（Ｉｔ歯動物実験室用飼料、ブリナ（Ｐｕｒｉｎａ）　）および２０％（ｗ／ｗ％）濃度のグルコースの混合物を与えた。未処理のガラクトース血症群のラットには、グルコースの代わりにガラクトースを用いた類似の飼料を与えた。第３群には所定量の試験化合物をガラクトース含有飼料と混合することにより調製した飼料を与えた。該処理群の飼料中のガラクトース濃度は未処理のガラクトース血症群のものと同じであった。（ｂ）４日後、その動物を殺した。レンズおよび座骨神経を共に摘出し、秤量し、ポリオール測定用に凍結保存した。（Ｃ）ポリオール測定はエム・クラムルおよびエル・コンソメ（Ｌ　ＫｒａｒｒｒＬおよびり、　Ｃｏ５ｙｎｓ）　、クリニカル・バイオケミストリー＜Ｃｌ１ｎ、Ｂｉｏｃｈｅｒｉ、）　、２．　３７３（１９６９）の修飾法により行った。はんの２種類の重要でない試薬の変更を行った：　（ａ）リンス混合物は水性５％（Ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸溶液であり、（ｂ）ストック溶液は、ズルシトール（ｄｕｌｃｉｔｏｌ）　２５　ｍ　ｇを水性トリクロロ酢酸溶液１００ｍ１に溶かすことにより調製した。［注意：各実験で、グルコース飼料を与えたラットから摘出した組織で得られた平均値をガラクトース飼料付与のラットにおける対応する組織にて得られた個々の値から引いてポリγ−ルの蓄積量をめた。コさらに、式（Ｉ）の化合物のアルドースレダクターゼ抑Ｍ１効果を、ニス・ハイマンおよびジニイ・エンチ・キノシタ（Ｓ、　ＢａｙｓａｎおよびＪ、　Ｂ、　Ｋユｎｏｓｈｊｔａ）　、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　ＢｉｏｌＣｈｅｗ、）、２４０．８７７　（１９６５）に記載されているのと同様のイン・ビトロでの試験操作を用いて試験した。この場合、ハイマンおよびキノシタの操作を、ウシのレンズからの酵素の調製において最終クロマトグラフィ一工程が省略され−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン］−１，２’、３．５°（２Ｈ）−テトラオンが、該化合物がイン・ビポにて活性であり、ガラクトース付与のラットのレンズ、座骨神経および横隔膜におけるズルシトールの蓄積を減少させる特性を示すことを明らかにしている。Ｌ、ＮおよびＤの下に示す数値は、未処理ラットと比較、した場合の処理ラットでの、レンズ、座骨神経および横隔膜の各々の組織におけるズルシトール蓄積の％減少を表す。ガラクチトール蓄積の本発明はまた、式Ｉの化合物またはその塩の製造方法を提供する。特に、式ＩＲ ’Ｒ５ＮＮＨ２（Ｘｍ）Ｃ式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同じコで示される化合物を、式：［式中、ＣＯ，Ｒ’はエステル官能基、例えば、メチルエステルのようなアルキルエステルであって、Ｒ１，Ｒ１およびＲ３は前記と同じ〕で示される化合物またはその活性形でアシル化して対応する式Ｉの化合物を得、所望により、可能であるならば、塩として単離するか、または、ｂ）Ｒ４およびＲ５の一方が水素であり、他方が水素、低級アルキル、アリールまたはアリール（低級アルキル）から選択される基である式Ｉの化合物を、基Ｒ＠Ｃ〇−１Ｒ８０Ｃ〇−またはＲ’Ｓ　（○）ｎ−にこで、Ｒ８はアルキル、Ｒ９はアルキルまたはアリールであり、ｎが１である場合、Ｒ９はまたトリフルオロメチルを表す］を含有するアンル化剤（スルホニル化剤およびスルフィニル化剤を包含する）でアシル化して対応する式Ｉの化合物（ここで、Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはアリール（低級アルキル）であって、Ｒ５はアルカノイル、カルボアルコキシ、アルキルスルホキシ、アリールスルホキン、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはトリフルオロメチルスルホニルであるか、またはＲ４およびＲｓは共にアルコキンカルボニル、アルカノイル、アルキルスルホキシ、アリールスルホキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはトリフルオロメチルスルホニルである）を得る。工程ａ）に関して、アシル化は、式ＸＩＶのカルボン酸とカルボジイミド、例えば、ジシクロへキシルカルポジイミドのようなカップリング剤を用いて行うことができる。また、そのカルボン酸基は、例えば、クロリドまたはプロミドのような酸ハライド、または混成無水物のような無水物としての活性形であってもよい。式■の化合物の製造方法は、公開番号ＧＢ２２２４７３４およびＥＰ公開番号３６５３２４に記載されている。工程ｂ）に関して、アシル化剤の例は、酸ハライドおよび酸無水物、例えば、式Ｒ’Ｃ０ｈａ　Ｌ　（Ｒ’Ｃ０）２０ｓ　Ｒ’Ｓ　（０）ｎｈａ　ｌ、（Ｒ’５Ｏｚ）！ＯおよびＣＩＣ０ＯＲ’のようなハロギ酸エステルである。化学量論的に過剰のアシル化剤およびさらに活発なアシル化条件を用い、複数のアシル化を行ってもよい。本発明の化合物についての好ましい経路を以下の工程にて示す：製法・本発明の１゛−アミノスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３″−ピロリジン］＝１．２’、　３．５’　（２Ｈ）−テトラオンを、次の反応式により製造したコここで、Ｒ１はハロゲンまたは水素：Ｒ３は二！換のアラルキルである。工程ａ）Ｒ’が前記と同じである式（Ｉ［［）の２−ブロモ安息香酸または２− クロロ安息香酸のいずれかを、触媒量のＣｕＢｒの存在下、マロン酸ジメチルおよびＮａＨと反応させて、Ｒ＋が前記と同じである式（ＴＶ）のブロバンニ酸ジメチルエステルを得る。本発明に必要な式（ＤＩ）の２−ブロモ安息香酸または２−クロロ安息香酸は商業上入手可能な化合物であるかまたは公知方法により製造することができる。　。工程０）式（ｍＶ）のブロバンニ酸ジメチルエステルを、還流条件下、塩化チオニルと反応させて対応する酸塩化物を得、それを該反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、Ｅｔ３Ｎで処理し、Ｒ１が前記と同じである式（Ｖ）の化合物を得ることができる。工程ｃ）Ｒ’が前記と同じである式（Ｖ）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、例えば、ＤＭＦ中、Ｅｔ、Ｎの存在下でＲ”−ＮＨ，と反応させてＲ１とＲ３が前記と同じである式（Ｖｌ）の化合物を得る。工程ｄ）Ｒ１およびＲ３が前記と同じである式（Ｖｌｆ）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムのような無機塩基と反応させ、その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えて、Ｒ１およびＲ３が前記と同じである式（■）の化合物を得る。工程ｅ）Ｒ’およびＲ３か前記と同じである式（■）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、例えば、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸のような有機酸と反応させ、Ｒ１およびＲ３が前記と同じである式（■）の化合物を得ることができる。工程ｆ）Ｒ１およびＲ３が前記と同じである式（■）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＣＣ’）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のようなカップリング剤と反応させ、その後、ヒドラジンとＥｔ、Ｎを添加して、Ｒ１およびＲ３が前記と同じである式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。工程ｇ）Ｒ’およびＲ１が前記と同じである式（ＩＸ）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、Ｅｔ３Ｎの存在下でクロロギ酸メチルと反応させ、Ｒ１およびＲ１が前記と同じである式（Ｘ）の化合物を得ることができる。工程ｈ）Ｒ１およびＲ３が前記と同じである式（ＩＸ）の化合物を、７０℃で無水酢酸と反応させ、Ｒ１およびＲ３が前記と同じである式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。工１１）Ｒ’およびＲ３が前記と同じである式（ＩＸ）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、例えば、塩化メチレン中、Ｅｔ、Ｎの存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、Ｒ１およびＲ３が前記と同じである式（Ｘｌｌ）の化合物を得ることができる。次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。実施例１１゛−アミノ−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］スピロ［インキノリン−４（ＬＨ）、３°−ピロリジン］−１，２’、　３．５’（２Ｈ）−テトラオン工程ａ）　（２−カルボキンフェニル）プロパンニ酸・ジメチルエステル２−ブロモ安息香酸（３０，０ｇ、１４９．３２ミリモル）、臭化第一銅（２゜１４ｇ、１４．９３ミリモル）およびマロン酸ジメチル（３００ｍｌ）の高速撹拌した冷懸濁液（０℃）に、ＮａＨ（鉱油中８０％、１０．７５ｇ、３５８．３７ミリモル）を３０分間にわたって添加し、その間、該混合物上に乾燥Ｎ２流を通した。該ＮａＨの添加が完了した後、該混合物を室温で１０分間および７０°Ｃ（外部油浴温度）で３０分間撹拌した。この時点で、該懸濁液は固形塊に変わっており、これをＲ２０（１０００ｍｌ）に溶かした。水相をジエチルエーテル（３×５００ｍ１）で抽出し、ＨＣＩ　（２Ｎ）で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、〜１ｇ５Ｏ，で乾燥した。蒸発に付して灰白色の固体を得、それを（−２０℃に冷却した後）ＥｔｉＯ／ヘキサンから再結晶して白色固体（３４，２ｇ、９０．９％、融点１１９〜１２０℃）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ○−ｄｏ、　４００ＭＨｚ）　：６３．６７　［ｓ、６Ｈ。 −ＣＨ（ＣＣｈＣＨｘ）Ｊ　、０．７２　［Ｓ、　ＩＨ，ＣＨ（ＣＯｚＣＨｓ）ｚｌ　、７．３　（ｄ。Ｊ＝７．７６Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．４５　（ｄ　ｔ、Ｊ＝＝７．６６Ｈｚ、１．１２Ｈｚ。ＩＨ９、へｒ−Ｈ）　、　７．６　（ｄ　ｔ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ、１．４５Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、　７゜９４　（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．３３Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、１３．２　（ｓ、ｌＨ。 −Ｃｏ２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　３３００−２７００　（Ｃｏ２Ｈ）、１７５０（Ｃｏ）、１７３０　（Ｃｏ）、１６８０　（Ｃｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　２５２　（Ｍ”）　、２２０　（Ｍ−ＣＨ３０Ｈ）、１８８（Ｍ−２ｘＣＨｓＯＨ）。元素分析：理論値：Ｃ，５７，１４＋Ｈ，４，８０゜測定値：Ｃ，５７，０５；Ｈ，４，７８゜以下の化合物を、実施例１の工程ａ）の方法と実質的に同一の方法にて製造した。（２−カルボ干シー６−フルオロフェニル）ブロバンニ酸・ジメチルエステル’ ＨＮＭＲ（ＤＭＳ〇−６６，４００ＭＨｚ）　６３．６８　［ｓ、　６Ｈ，（− ＣＯｚＭｅ）ｔ］、５、７９　Ｃｓ、　ＩＨ，Ａｒ−ＣＨ（ＣＯｚＭｅ）ｚｌ　、７．１２　（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝１０．０６Ｈｚ。２．６１Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．３３　（ｄｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２．６４Ｈｚ、ＩＨ。Ａｒ−Ｈ）　、８．０３　（ｃｌｄ、８．７７Ｈｚ、６．１７Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ −Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：　３４００　２７００　（ＣＯｚＨ）　、１７３０　（Ｃｏ）、１６８０（ＣＯ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　２７０　（Ｍ’）　、２３８　（Ｍ’−ＣＨ３０Ｈ）　、２１０　（Ｍ’−ＣＨ３０Ｈ，−ＣＯ）　、１５１　（Ｍ”−ＣＨ５ＯＨ，−Ｃｏ、−Ｃｏ、Ｃ）（り。元素分析・理論値：Ｃ，５３，３４：Ｈ，４，１０゜測定値：Ｃ，５３，３６；Ｈ，３，９３゜融点１２１．５〜１２３．０℃。（２−カルボキシ−６−クロロフエニル）ブロバンニ酸・ジメチルエステル夏ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ罰ａ、　２００　ＭＨｚ）　：　６３．６９　［ｓ、６Ｈ，（−Ｃ○、Ｍｅ）ｚコ・５、７８　［ｓ、　ＩＨ，Ａｒ−ＣＨ（ＣＯｚＭｅ）ｔ］　、７．３８　（ｄ、　Ｊ＝ｉ、　８Ｈｚ、　ＬＨ。Ａｒ−Ｈ）　、７．５８　（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ− Ｈ）　、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、１３．５　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ，−ＣＯｚＨ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：　３２００−２７００　（ＣＯｚＨ）　、１７６０　（Ｃｏ）、１７４０　（Ｃｏ）、１６９０　（Ｃｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　２８６　（２０Ｍつ、２５４　（６４，Ｍ”−ＣＨ！○Ｈ）、２２２　（６０，Ｍ”−２ｘＣＨ，○Ｈ）。元素分析：理論値：Ｃ，５０，２８：Ｈ，３，８７゜測定値：Ｃ，５０，４０；Ｈ，３，８７゜融点１２５〜１２７℃。（２−カルボキン−６−ブロモフェニル）プロパンニ酸・ジメチルエステル’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、４００ＭＨｚ）：６３．６８　［ｓ、６Ｈ。 −（Ｃｏ２ＣＨ３）１］　、５．７４　（ｓ、　ＩＨ，Ａｒ−ＣＨ）　、７．５　（ｄ、　Ｊ＝２．０２Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．７０　（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝８．４Ｈｚ、　１．９８Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．８７　（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：　３４００−２３００　（ＣＯ２Ｈ）　、１７４５　（Ｃｏ）、１７２０（Ｃｏ）、１６９５（Ｃｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３３０　（Ｍつ、２９８　（Ｍ”−ＣＨ３０Ｈ）。元素分析：理論値：Ｃ，４３，５３；Ｈ，３，３５゜測定値　Ｃ，４３，５６；Ｈ，３，２３゜融点１２７〜１２８℃。工程ｂ）　３−メトキン−１−オキソ−ＩＨ−２−ベンゾビラン−４−カルボン酸・メチルエステル（２−カルポキンフェニル）プロパンニ酸・ジメチルエステル（１０，０ｇ、３９．６８ミリモル）およびＳＯＣｌ２（１００ｇ）の混合物を２時間還流した。揮発性物質を真空下で除去し、粗製生成物（酸塩化物）をＴＨＦ　（２００ｍｌ）に溶かした。トリエチルアミン（２７，６４ｍ１，１９８．４ミリモル）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。その黄色がかった懸濁液をＨＣＩ　（ＩＮ、１００１００Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発およびアセトン／エーテル／ヘキサンからの結晶化（−２０℃に冷却後）に付し、白色固体（８７，６ｇ、９４．４％、融点１２９〜１３０℃）を得た。重ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、　４００ＭＨｚ）　：　６３．８２　（ｓ、　３Ｈ，−ＣＯｚＭｅ）　、４．０３　（ｓ、３Ｈ，−ＯＭｅ）　、７．４２　（ｔ、　Ｊ＝７゜２６　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７、８　（ｔ、　Ｊ　＝８．２Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．９　（ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ　−Ｈ）　、８．１　（ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１７４０　（Ｃｏ）　、１６８５　（Ｃｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　２３４　（１５，Ｍ’）　、２０６　（３８，５，Ｍ”− Ｃｏ）　、２０３　（１２，Ｍ”−ＯＭｅ）。元素分析：理論値　Ｃ，６１，５９；Ｈ，４，３０゜測定値：Ｃ，６１，８２；Ｈ，４，２９゜以下の化合物を、実施例１の工程ｂ）の方法と実質的に同一の方法にて製造した：６−フル才ロー３−メトキン−１−オキソ−ＩＨ−２−ベンゾビラン−４−カルボン酸・メチルエステル ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｇ、４００ＭＨｚ）：δ３．８１　（ｓ、３Ｈ，−Ｃｏ２ＣＨ３）、４．０６　（ｓ、３Ｈ，−〇ＣＨ３−）　、７．２７　（ｄ　ｔ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．８　（ｄｄ、Ｊ＝１１．８３Ｈｚ、２．４９Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、８．１６　（ｄｄ。Ｊ＝８．９２Ｈｚ、６．２Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１７５０　（Ｃｏ）　、１６８５　（Ｃｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　２５２　（２４，Ｍつ、２２４　（５４，Ｍ”−Ｃｏ）。元素分析：理論値　Ｃ，５７，１５：Ｈ，３，６０゜測定値　Ｃ，５７，１９；Ｈ，３，５７゜融点１４２〜１４３℃。６−クロロ−３−メトキノ−１−オキソ−ＩＨ−２−ベンゾビラン−４−カルボン酸・メチルエステル ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄｇ、４００ＭＨｚ戸６３．８１　（Ｓ、３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）、４．０５　（ｓ、３Ｈ，−０ＣＨｓ）　、７．４４　（ｄｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１．９９Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、８．０６　（ｍ、　２　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１７５０　（Ｃｏ）　、１６９０　（Ｃｏ、）。ｋｉｓ　（ｍ／ｅ）　：　２６８　（３４，Ｍ”）　、２４０　（８６，Ｍ”− Ｃｏ）。元素分析・理論値：Ｃ，５３，６５：Ｈ，３，３８゜測定値：Ｃ１５３，５９；Ｈ，３，３５゜融点１９４〜１９５℃。６−ブロモ−３−メトキノ−１−オキソ−ＩＨ−２−ベンゾビラン−４−カルボン酸・メチルエステルＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）　６３．８１　（ｓ、３Ｈ，−Ｃｏ２　ＣＨ３）、４、０５（ｓ、　３Ｈ，−０ＣＨ２）　、７．６　（ｄｄ、　Ｊ＝８．３８Ｈｚ、　１．７７Ｈｚ、　ＬＨ。Ａｒ−Ｈ）　、８．０　（ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、８．２３　（ｄ、Ｊ＝１９５　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１７４０　（Ｃｏ）　、１６８０　（Ｃｏ）。〜ｉＳ　（ｍ／ｅ）　：　３１２　（１７Ｍ”）　、２８４　（４５，Ｍ”−Ｃｏ）。元素分析　理論値　Ｃ，４６，０３：Ｈ，２，９０゜測定値　Ｃ，４６，１２；Ｈ，２，６２゜融点２００〜２０１℃。工程Ｃ）　２−［（４−ブロモ−２−フルτロフェニル）メチルコー１．２．３．４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸・メチルエステルＤＭＦ　（１００ｍｌ）中、３−メトキン−１−ｙｒ＋ソーＩＨ−２−ペン・ノ゛ビランー４−カルボン酸・メチルエステル（５０ｇ、２１．３７ミ’Ｊモル）の溶液ζこ、４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン（４，３６ｇ、　２１．３７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ　（５，９６ｍ１４２．７４ミリモル）を加えた。該混合物を８０℃で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５００ｍｌ）中に注ぎ、ＨＣＩ　（２Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発およびアセトン／へ干サンからの結晶化（−２０℃に冷却後）に付し、白色固体（７，６ｇ、８７゜７％、融点１４９〜１５０℃）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ［３，６７（ｓ）　、４．０　（ｓ）　。３Ｈ，−Ｃｏ２　Ｍ　ｅ、互変異性］、［５，０６（Ｑ）、Ｊ＝１５．４Ｈ２，５，３０（Ｓ）。２Ｈ，−ＮＣＨ，−、互変異性コ、５．４　（Ｓ）、ＩＨ，ＣＨＣＯｚＭｅ、互変異性］、７．０７−８．４３　（ｍ、７Ｈ，Ａｒ−Ｈ，互変異性）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１６７０　（Ｃｏ）　、１６０５　（Ｃｏ）。元素分析：理論値・Ｃ，５３，２２；Ｈ，３，２３：Ｎ、３．４５゜測定値・Ｃ，５３，１９；Ｈ，２，９８；Ｎ、３．４０゜以下の化合物を、実施例１の工程Ｃ）の方法と実質的に同一の方法１こで製造した２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸・メチルエステルＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．４００　ＭＨｚ）　：δ３．９８　（Ｓ、３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）、５．２７　（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＨ２−）　、７．０８　（ｔＪ＝７．９５Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７、２　（ｍ、　ＬＨ，、Ａｒ−Ｈ）　、７．３４　（ｍ、　２Ｈ，Ａｒ−Ｈ，−０Ｈ）　、７．５４　（ｍ。ＩＨ，、Ａｒ−Ｈ）　、８．１−８．２６　（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｒｎ−’）：１６８０　（Ｃｏ）　、１６６０　（Ｃｏ）、１６１０（Ｃｏ）。ＭＳ　（ｒｎ／ｅ）：　４２３　（Ｍ”）　、３９１　（Ｍ−−ＣＨ３０Ｈ）。元素分析　理論値：　Ｃ，５０，９７：Ｈ，２，８５：Ｎ、３．３０゜測定［：　Ｃ，５０，８６：Ｈ，２，８６：Ｎ、３．３３゜融点１５７〜１５８℃。６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１，３−ジオキソ− ４−イソキノリンカルボン酸・メチルエステル’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、２００ＭＨｚ）：　６　［３，２３（ｓ）、３．４４（Ｓ）、互変異性、３Ｈ，− ＮＣＨ，］、［３，７１（ｓ）、４．０３　（ｓ）、互変異性５３Ｈ，Ｃ０ｚＣＨｓ３．７．３　８．４　（互変異性、　Ａｒ−Ｈ，−ＯＨ，４Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：　３４４０　（ＯＨ）　、１６８０　（Ｃｏ）　、１６００（Ｃｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　２６７　（Ｍつ、２３５（Ｍ”−０Ｍｅ）。元素分析・理論値：Ｃ，５３，８５；Ｈ，３，７７：Ｎ、５．２３゜測定値：Ｃ，５３，６６；Ｈ，３，６３＋Ｎ、５．１４゜融点１６６〜１６７℃。６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１，３−ジオキソ− ４−イソキノリンカルボン酸・メチルエステルＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｇ、４００ＭＨｚ＞　δ　［３，２（ｓ）、３．４２　（ｓ）。３Ｈ，互変異性、Ｎ−ＣＨ５）、［３，７（ｓ）　、　４．０１　（ｓ）　、　３Ｈ，互変異性、−Ｃ０２ＣＨ３］、［５，３３（Ｓ）　、　ＬＨ，互変異性、Ａｒ−ＣＨ−］　、［７，５（ｄｄ）。７．８（ｄｄ）、互変異性、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ，［８，０（ｄ）、８．０８　（ｄ）、互変異性。ｌＨ，Ａｒ−Ｈコ、［８，５１（ｄ）　、７．６３　（ｄ）　、互変異性、ｌＨ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１６６５　（ＣＯ）、６０５（ＣＯ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　３１１　（Ｍ”）。元素分析、理論値：Ｃ，４６，１８：Ｈ，３，２３；Ｎ、４．４９゜測定値：Ｃ，４５，８３；Ｈ，２，７７：Ｎ、４．３８゜融点１９０〜１９１℃。工程ｄ）　２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル３−１．２．３．４−テトラヒドロ−４−（メトキンカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸・１，１−ジメチルエチルエステルＤＭＦ　（１００ｍｌ）中、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−インキノリンカルボン酸・メチルエステル（４，７９ｇ、１１．５８ミリモル）　、Ｋ、ＣＯ，（３，１９ｇ、２３．１６ミリモル）の懸濁液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２，８１ｍ１．１７゜３７ミリモル）を加えた。７５℃で１時間撹拌した後、該混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４／１）による精製に付し、透明油（５，６９ｇ、９４．５％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｇ、４００ＭＨｚ）：δ１．０４　［Ｓ、９Ｈ，−Ｃ（ＣＨｓ）ｓ］、３、５３　ｓ、　３Ｈ，−ＣＯｈＣＨｓ）　、３．６０　［ｄｄ、　Ｊ＝１７．７Ｈｚ、　２Ｈ。ＣＨ２Ｃ０ｚ（ＣＨｓ）ｓ］　、５．１４　（Ｓ、　２Ｈ，ＮＣＨ２）　、７．１７　（ｔ、　Ｊ　＝８゜２５Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．３６　（ｃｌｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１．７５Ｈｚ、ＩＨ。Ａｒ−Ｈ）、７．６　（ｍ、３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７７　（ｄｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．２７Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、　８．１９　（ｄ　ｄ、　Ｊ＝８．２５Ｈｚ、　１．５４Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣＩ、、ｃｍ−’）：１７２０　（Ｃｏ）　、１６７５　（Ｃｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　５２０　（Ｍ十Ｈ）”、４６４　［Ｍ”−Ｃ（ＣＨＩ）３］。以下の化合物を、実施例１の工程ｄ）の方法と実質的に同一の方法にて製造し２ −［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−４−（メトキンカルボニル）−１，３−ジオキソ−４− インキノリン酢酸・１．１−ジメチルエチルエステル’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ、２００ＭＨｚ）　６１．１０　（ｓ、　９Ｈ，ＣＭｅｘ）、３．５５　（ｓ、３Ｈ，−Ｃ０２ＣＨ３）　、３．６２　（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、ＬＨ。 −ｃＨ２ｃｏ２ｃＭｅｆｆ）、３．７５　（ｄ、　Ｊ　＝　１７．５　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ）２ＣＭｅｉ）、５、１５　（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＨ２−）　、７．１５　Ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７、３５　（ｄ、　Ｊ　＝８．２’Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．４５−７．７０　（ｍ、　３Ｈ，、Ａ、ｒ　−Ｈ）　、８．３８　（ｄｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、５．７０Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）＋１７５０　（Ｃｏ）　、１７２０　（ＣＯＬ１６７５（Ｃｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　５３８　（Ｍ＋Ｈ）”、４８１　（Ｍ”　＋　ＨＣＭｅ３）。元素分析　理論Ｍ：Ｃ１５３，５５：Ｈ，４，１２：Ｎ、２．６０゜測定値　Ｃ，５３，４９：Ｈ，４，００；Ｎ、２．６３゜６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メトキンカルボニル）−２−メチル−１，３〜ノ才キソ−４ −イソキノリン酢酸・１，１−ジメチルエチルエステルＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ、　２００　ＭＨｚ）　６１．０６　（ｓ、９Ｈ，−ＣＯ＝ＣＭｅｉ）、３．３　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）　、３．６　（ｓ、３Ｈ，Ｃ０２ＣＨｓ）　、３．６７　（Ｑ。Ｊ　＝　１７．５Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨｘＣＯｚＣＭｅｓ）、７．６８　（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝９．０Ｈｚ、　１゜６Ｈｚ、　ＩＨ，、Ａｒ−Ｈ）　、７．７７　（ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ、　ＩＨ，、Ａｒ−Ｈ）　、８．２１（ｃｌ、　Ｊ　＝８．２Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｒｎ−’）：　１７４０　（ＣＯ）、１７２０　（ＣＯ）、１６８０（Ｃｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３８１　（Ｍ’）。元素分析　理論値　Ｃ，５６，８２：Ｈ，５，２８；Ｎ、３．６７５測定値・Ｃ，５７，００：Ｈ，５，４１；Ｎ、３．６６゜融点１３５〜１３６℃。６−ブコモー１．２．３．４−テトラヒドロ−４−（メトル／カルボニル）−２＝ノチルー１．３−ジオキソル４−イソキノリン酢酸・１．１−ジメチルエチルニスチル１）（Ｎ＼（Ｒ（Ｄｘｑｓ○−ｄａ、２００ＭＨｚ）　：δ１．０５　ｒｓ、９Ｈ，−Ｃ（ＣＨｘ）３］、３．２８　（Ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）−３，０９（Ｓ、３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３）　、３．０８（ｄ、Ｊ＝１７０３Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨ２Ｃ０ｚ　）　、３．６−、（ｄ、Ｊ＝１７．０３Ｈｚ、ＩＨ，−ＣＨ，Ｃｏｔ−）　、７．８１　（ｄｄｊ＝８．４Ｈｚ、１．８５Ｈｚ、ＩＨ。Ａｒ−Ｈ）　、７．８８　（ｄ、Ｊ＝１．８１Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、８．０８　（ｄ、Ｊ＝８４　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　：１７４０　（ＣＯ）　、１７１０　（Ｃｏ）　、１６７０（ＣＯ）。ＭＳ　（ｍ／　ｅ）　：　４２．５　（Ｍ”）　、３７０　（Ｍ−−Ｃ４Ｈｔ）　、３５２　（Ｍ”Ｃｔ　Ｈｅ○）。元素分析：理論値　Ｃ，５０，７２；Ｈ，４，７３；Ｎ、３．２９゜測定値：Ｃ，５０，４７；Ｈ，４，６８；Ｎ、３．１２゜融点１５２〜１５３℃。工程ｅ）２−Ｃ（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４〜（メトキンカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸２−４（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチルｉ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メト千ノカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸・１．１−ジメチルエチルエステル（５，１９ｇ、９．８１ミリモル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１００およびＣＦ３ＣＣｈＨ（２０ｍｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を酸洗浄のノリ力ゲル上でのフラツノユクロマトグラフィ＝（５％Ｈ３Ｐ０＜／ＭｅＯＨ）によって精製し、白色固体（４１２ｇ、９０，５％、融点１３９〜１４０℃）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、４００ＭＨｚ）　６３．５４　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３）、３．６４　（Ｑｊ＝１７．６７Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、５．１２　（ｑ、Ｊ＝１５゜３４Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨ２−）　、７．１４　（ｔ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．３　（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．５−７．６　（ｍ、３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７、７６　（ｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　ＩＨ，、Ａｒ−Ｈ）　、８．１６　（ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　ＩＨ。Ａｒ−Ｈ）、１２３５　（ｓ、ＩＨ，−Ｃｏ２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：　３２８０　（ＯＨ）　、３２００−２７００　（ＣＯ□Ｈ）、１７５０　（Ｃｏ）　、１７２０　（Ｃｏ）　、１６７５　（Ｃｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　４６３　（Ｍつ、４４５　（〜ｆ−−Ｈ，−０Ｈ）　ａ元素分析　理論値：Ｃ，５１，２８；Ｈ，３，３０：Ｎ、２．９９゜測定値　Ｃ，５１，２６：Ｈ，３，４８：Ｎ、２．９５゜以下の化合物を、実施例１の工程ｅ）の方法と実質的に同一の方法にて製造し２−Ｅ（４−ブロモ−２−フルオロフェニル′し）７″千ル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−４− （メトキン刀ルボニル）−１，３−ジオキシ−４−イソキノリン酢酸 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：６３．５６　（Ｓ、３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ１）、３、６　（ｄ、　Ｊ　＝　１７．９Ｈｚ、　ＩＨ，−Ｃ）（ｚｃＯｚＨ）　、３．８　（ｄ、　Ｊ　＝１７．９Ｈｚ。ｉＨ，−ＣＨｚＣＯｔＨ）　、５．１　（ｄｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、２Ｈ，ＮＣＨｚ　）　、７１２　（ｓ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．３１　（ｄｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１６８Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．４５　（ｄ　ｔ、　Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ　−Ｈ）　、７．５４　（ｄｄ、Ｊ＝９．７７Ｈｚ、１．８９Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．６１Ｈｚ、２．４６Ｈｚ、ＩＨ，、Ａｒ−Ｈ）　、８．２３　（ｄｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、５．８１Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、１２．６７　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ，−ＣＯｚＨ）。ＪＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：３４００−２７００　（ＣＯｚＨ）　、１７４５　（Ｃｏ）、１７１０　（Ｃｏ）　、１６７０　（Ｃｏ）。〜Ｉｓ　（ｍ／ｅ）：　４８１　（Ｍ−）　、４０５　（〜ｉ−−ＣＯ，、−ＣＨ，ＯＨ）。元素分析　理論１：Ｃ，４９，８１：Ｈ，２，９３；Ｎ、２．９０゜測定１：Ｃ，４９，９４：Ｈ，３，０３，Ｎ、２．８４゜融ｆ；、　１３２〜１３３．５℃ 。６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メトキンカルボニル）−２＝メチル−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．２００ＭＨｚ）　６３．２７　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ）、３．５９　（ｓ、３Ｈ，−Ｃｏ２ＣＨｇ）　、３．６４　（Ｑ、Ｊ＝１７．５’Ｈｚ、２Ｈ。 −ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ）　、７．６５　（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２．０Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７７８　（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、８．１８　（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：　３４４０　（ＯＨ）　、３２００−２７００　（ＣＯｚＨ）、１７５０（Ｃｏ）　、１７１０　（Ｃｏ）　、１６７５　（Ｃｏ）。Ｍｓ　（ｍ／ｅ）：　３２５　（Ｍ”）。元素分析、理論値・Ｃ，５１，６３：Ｈ，３，７１；Ｎ、４．３０゜測定値：Ｃ，５１，７３＋Ｈ，２，７０：Ｎ、４．２８゜融点１９５〜１９６℃。６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メトキンカルボニル）−２ −メチル−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、２００ＭＨｚ）：δ３．２６　（ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＯＨ５）、３．５３　（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＩＨ，−ＣＨ２Ｈ）　、３．５８　（ｓ、３Ｈ。 −ＣＯ２ＣＨ３）　、３．７４　（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨｚＣＯｔＨ）　、７．７７　（ｄｄ、　Ｊ−８，２Ｈｚ、　２．２Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ− Ｈ）　、７．８７　（ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ。ｌＨ，Ａｒ−Ｈ）　、８．０　（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、１２．６４　（ｓ、ＩＨ，−Ｃｏ、Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：　３４５０−２６００　（ＣＯ２Ｈ）　、１７３５　（Ｃｏ）、１７００　（Ｃｏ）、１６６０　（Ｃｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３６９　（Ｍ”）　、３２４　（Ｍ”−ＣＯｚＨ）。元素分析・理論値：Ｃ，４５，４３：Ｈ，３，２７；Ｎ、３．７８゜測定値：Ｃ，４５，０４：Ｈ，３，１６；Ｎ、３．６２゜融点１９４〜１９５℃。工程ｆ）１゛−アミノ−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジノコ−１，２’、　３．５ ’（２Ｈ）−テＤＭＦ　（６０ｍｌ）中、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−１、２，３，４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸（２５ｇ、５３９ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（Ｄ　ＣＣ’、１．３４　ｇ。７０ミリモル）および１−ビトロキンベンゾトリアゾール・水和物（ＨＯＢＴ、１．０９ｇ、８０８ミリモル）を添加した。２時間撹拌した後、無水ヒドラジン（０，２２ｍ１．７０ミリモノりを滴下し、次いで、Ｅｔ３Ｎ　（１，５ｍ］、１０゜７７ミリモル）を添加した。該混合物を３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＨＣＩ（２Ｎ）で中和し、ＥｔＯ，Ａｃで抽出した。有機抽出液をＭｇ５Ｏ４で乾燥した。蒸発ならびにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１・１）およびその後のニーチル／ヘモサン力）らの結晶化（−２０℃に冷却後）に付し、白色固体（１，６８ｇ、７０．０％、融点９５〜９７℃）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、４００ＭＨｚ）：　６３．３３　（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ。ＩＨ，−ＨＣＨＣＯ−）　、３．５１　（ｄｊ＝１８．２Ｈｚ、ＩＨ，−ＨＣＨＣＯ−）、５、０７　（ｓ、　２Ｈ，−ＮＣＨｚ−）　、５．２３　（ｓ、　２Ｈ，−ＮＨ２）　、７．１７　（ｔ。Ｊ−８，３Ｈｚ、　ＩＨ，、Ａｒ−Ｈ）　、７．３３　（ｄｄ、　Ｊ　＝８．３Ｈｚ、　１．７Ｈｚ、　ＩＨ。、Ａｒ−Ｈ）　、７．５　４　（ｒｒ＋、２　Ｈ，、へｒ−Ｈ）　、　７．６３　（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、ＩＨ。、八ｒ−Ｈ）　、　７．７９　（ｄ　ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１．２５Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、　８．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１．２５Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：３３４０　（ＮＨ）、１７２０　（Ｃ＝０）　、１６７０（Ｃ＝○）。ＳｉＳ　（ｍ／ｅ）：　４４５　（４，Ｍ”）。元素分析−理論値・Ｃ，５１，１４：Ｈ，２，９４：Ｎ、９．４２゜測定値：　Ｃ，５１，０４：Ｈ，２，９４：Ｎ、９．３０゜以下の化合物を、実施例１の工程ｆ）の方法と実質的に同一の方法にて製造し１°−アミノ−２−［（４−ブ＝モー２−〕Ｊレオ口フェニル）メチル］−６−フルオロスピＯ［イソキノリン− ４（ｉＨ）、３”−ビニリンン二−１，２’、　３．５’　Ｃ２Ｈ）−テトラオン ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　４００ＭＨｚ）　：δ３．４２　（Ｑ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ。２Ｈ，−ＣＨｚＣＯ−）　、５．０５　（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＨｚ−）　、５．１８　（ｓ、２Ｈ。 −ＮＨｚ）、７．１５　（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．３３　（ｄｄ、Ｊ＝８゜１Ｈｚ、　１．６６Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．４９　（ｄ　ｔ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、’２．２９Ｈｚ。ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．５５　（ｄｄＪ＝９．９６Ｈｚ、１．８７Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．６　（ｄｄ、Ｊ＝９．７５Ｈｚ、２．４９Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ −Ｈ）、８．２４　（ｄｄ、Ｊ＝８、　ＦＪ　Ｈｚ、　５．８　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）＋　３３５０　（ＮＨ）　、３２８０　（ＮＨ）　、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１７１０　（Ｃ＝Ｏ）、１６７０　（Ｃ＝Ｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　４６３　（９４，Ｍつ。元素分析：理論値：Ｃ，４９，１６；Ｈ，２，６１、Ｎ、９．０５゜測定値：Ｃ，４９，１９：Ｈ，２，６６；Ｎ、８．９６゜実施例２Ｎ−ｒ２−Ｃ（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，２°、　３．５’−テトラオキソスピロ−［イソキノリン−４（ＩＨ）、３°−ピロリジンコ−１′−イル］−イミノニ炭酸・ジメチルエステルＴＨＦ　（５０ｍｌ）中、１゛−アミノ−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］スピロ−［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン］−１，２ ’、３゜５°（２Ｈ）−テトラオン（２，０ｇ、４．４８ミリモル）の冷却（０ ℃）溶液に、物をＨ，Ｏ中に注ぎ、ＨＣＩ　（２Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳ○、で乾燥した。蒸発およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２．１）による精製に付し、白色固体（２，１ｇ、８３３％、融点２１４−２１６℃）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、４００ＭＨｚ）：δ３．７４　（ｓ、３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）、３．７６　（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、ＩＨ，−ＨＣＨＣＯ−）、３．８１　（ｄ、Ｊ＝１８９Ｈｚ、ＬＨ，−ＨＣＨＣＯ−）　、３．８３　（ｓ、３Ｈ，−ＣＨ２Ｃｌ２）　、５．１　（ｓ。２Ｈ，−ＮＣＨｚ−）　、７．１８　（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）　、７．３４　（ｄｄ、Ｊ＝Ｈｚ、１．８７Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．５６　（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）　、７．６８　（ｔ。Ｊ’＝７．４７Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．８６　（ｄ　ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、　１．４５Ｈｚ。ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、８．２１　（ｄｃｌ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１．２５Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１８１０　（Ｃ＝Ｏ）　、１７４５　（Ｃ＝Ｏ）　、１６７０（Ｃ＝Ｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　５６１　（５０，Ｍつ元素分析：理論値：Ｃ，４９，１３；Ｈ，３，０５；Ｎ、７．４７゜測定値　Ｃ，４９，３３：Ｈ，３，２２：Ｎ、７．２６゜実施例３Ｎ−［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１、２’、　３．５°−テトラオキソスピロ−［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ビロリンノコー１°−イル］アセトアミド１゛−アミノ−２−［（４− ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］スピロ［インキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン３−１．２’、　３．５°（２Ｈ）−テトラオン（２゜０ｇ、４４８ミリモル）および無水酢酸（２０ｍｌ）の混合物を７０℃にて３０分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッノニクロマトグラフィ−（ヘキサン／　Ｅ　ｔ○Ａｃ、１．１）による精製に付し、白色固体（１，９１ｇ、８７．３％、融点２１９−２２１℃）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ　６．４００ＭＨ２）　：δ１．９８　（ｓ、　３Ｈ，−ＣＯＣＨ３）、３．５　（ｄ、Ｊ−１８，９Ｈｚ、ＩＨ，−ＨＣＨＣＯ−）　、３．７　（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ。ＩＨ，ＨＣＨＣＯ）　、５．０９　（ｄｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ２Ｎ）　、７１７　（ｔ、　Ｊ　＝８．３Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．３５　（ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　ＩＨ，、Ａｒ−Ｈ）　、７．５６　（ｍ、２Ｈ，、Ａｒ−Ｈ）　、７．６５　（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．８４　（ｄｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１．２５Ｈｚ、ｌＨ，、Ａｒ−Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１．２５Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、１０．９５　（ｓ、ＩＨ。ＮＨＣＯＣＨ３）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−リ　：３２４０　（ＮＨ）、１７４０　（Ｃ＝Ｏ）　、１７００（Ｃ＝○）　、１６６０　（Ｃ＝Ｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　４８７　（５４Ｍ−）　、３８７　（１００，Ｍ”−ＣＯＮＮＨＣ○ＣＨ，）。元素分析、理論値：Ｃ，５１，６６；Ｈ，３，１０：Ｎ、８．６１゜、測定値：Ｃ，５１，４６＋Ｈ，３，１２；Ｎ、８．５４゜実施例４Ｎ−［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチルツー２．３−ジヒドロ−１、２’、　３．５’−テトラオキソスピロ−［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン］−１°−イル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド無水ＣＨ２Ｃｌ２中、１゛−アミノ−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル〕スピロ［イソキノリン−４（ＬＨ）、３’−ピロリジン］ −１，２’、３．５’（２Ｈ）−テトラオン（２゜Ｏｇ、４．４８ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、ＥｈＮ　（３，１２ｍ１，２２．４ミリモル）を加え、つづいて（ＣＦ３ＳＯ２）２０（２，２６ｍ１．２２．４ミリモル）を滴下した。３０分間撹拌した後、該混合物を８２０中に注ぎ、ＨＣＩ　（２Ｎ）で酸性化し、ＥｔｏＡｃで抽出した。蒸発および酸洗浄のシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ。１：１）による精製に付し、黄色固体（１，１ｇ、４２．５％、融点９８−１００℃）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯδ６．４００ＭＨｚ）：６３．２９　（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ。ＬＨ，−ＨＣＨＣＯ−）　、３．５　（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、ＩＨ，−ＨＣＨＣＯ−）、５．０７　（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＨ２）　、７．１８　（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．３２　（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１．８７Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．３８　Ｃｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．５３　（ｄｄ、Ｊ＝９．９６Ｈｚ、２．０７Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．６２　（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）　、７．７８　（ｄｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、　１．２５Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）　、８．１５　（ｄｄ、　Ｊ＝７．９Ｈ２，１，２５Ｈ２，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：　３４００　（ＮＨ）　、１７５０　（Ｃ＝Ｏ）　、１６７０（Ｃ＝Ｏ）。ＭＳ　（ｍ／ｅ）：５７７　（９４，Ｍ”）　、３８７　（６０，Ｍ”−ＣＯＮＮＨ３ＯｚＣＦ３）。元素分析゛理論値　Ｃ，４１，５４：Ｈ，２，０９；Ｎ、７．２７゜測定４ｉｉ：　Ｃ，４１，２０；Ｈ，２，０３；Ｎ、７１９゜国際調査報告　＋１ｒＴ／ｌｌｅ　６ｊ／ＩＴフｌフ１フロントページの続き（５１）　ｌｏｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ　６１　Ｋ　３１／４７　ＡＤ　ＰＡＥＤ　９３６０−４ＣＣ１２Ｎ　９／９９Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．構造式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含む低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アリールまたはアリール（低級アルキル）オキシ（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子を含み、低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）またはジハロゲン置換アリール（低級アルキル）（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子を含み、低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、アリールまたはアリール（低級アルキル）（ここで、アリールは６〜１０個の炭素原子を含み、低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）、アシル、カルボアルコキシ、アルキルスルホキシ、アリールスルホキシ、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを意味する］で示される化合物、ならびにＲ４およびＲ５が水素、アルキルまたはアリールである場合のその医薬上許容される塩。
２．構造式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはハロゲン；Ｒ３はジハロゲン置換ベンジル；Ｒ４およびＲ５は水素、アシル、カルボアルコキシまたはトリフルオロメタンスルホニルを意味する］で示される請求項１記載の化合物。
３．１′−アミノ−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］スピロ［インキノリン−４（１Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テトラオンである請求項２記載の化合物。
４．１′−アミノ−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６ −フルオロスピロ［インキノリン−４（１Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′ ３，５′（２Ｈ）−テトラオンである請求項２記載の化合物。
５．Ｎ−［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，２′，３，５′−テトラオキソスピロ［インキノリン−４（１Ｈ），３′−ピロリジン］−１′−イル］イミノニ炭酸ジメチルエステルである請求項２記載の化合物。
６．Ｎ−［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２．３−ジヒドロ−１，２′，３，５′−テトラオキソスピロ［インキノリン−４（１Ｈ），３′−ピロリジン］−１′−イル］アセトアミドである請求項２記載の化合物。
７．Ｎ−［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロー１，２′、３，５′−テトラオキソスピロ［インキノリン−４（１Ｈ），３′−ピロリジン］−１′−イル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドである請求項２記載の化合物。