JPH06502423A - アミロリドの投薬方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミロリドの７′・　法 光里勿光互 本発明は呼吸可能の固体粒状アミロリドのエーロゾル懸濁剤を患者に投薬するこ とによって、患者の肺から、停留する粘液分泌物を除去すみ方法に関するもので ある。

主皿夏！量 嚢胞性線維症（ＣＦ）は、多くの疾病の中で発生学的原点からも、最も罹患率が 高い致死の病気である。この病気では、呼吸器官の上皮を通る異常なイオン輸送 によって、脱水して粘稠な綺麗でない気道分泌物を住し、これにより気道が慢性 の感染を起こし早期の死に到る（Ｋｎｏｗｌｅｓ、　１１　Ｃ１１ｎ、　Ｃｈｅ ｓｔ、　Ｍｅｄ、　７５（１９８６）参照）、気道上皮の内腔隔膜に加えた時の アミロリドの作用、即ち、Ｎａ”を抑制する利尿性の吸水作用によって、多分、 アミロリドは、嚢胞性線維症（ＣＦ）の患者の過剰なＮａ”の吸収を抑制し、そ れにより、気道分泌物を液化し、粘液繊毛間隙と、長期の肺機能とに有益な作用 を及ぼすものである（例えば、Ｋｎｏｗｌｅｓ、　２２１５ｃｉｅｎｃｅ　１０ ６７　（１９８３）、　Ｗａｌｔｎｅｒ、　８Ｔｒｅｎｄｓ　ｊｎ　Ｐｈａｒｍ 、　Ｓｃｆ、　３１６−３２０　（１９８７）参照）、口からの投薬では、気道 内腔内に有効なアミロリドの濃度を確保することは不可能であるから、この薬剤 は、その治療可能性を達成するためには、エーロゾルとして投薬する必要がある 。エーロゾルとしてのアミロリドの投薬については、Ｂｏｕｃｈｅｒ等に与えら れた米国特許第４５０１７２９号に開示されている。

最も早い研究において、液体エーロゾルとして投薬された時のアミロイドエーロ ゾルの臨床効果が確かめられた（Ｋｎｏｗｌｅｓ。

３３２　Ｎ、　Ｅｎｇｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　１１８９　（１９９０）参照）、 シカル、液体エーロゾルの投薬は、治療の有効な手段ではあるが、また数個の制 約を有している。即ち、患者にとって投薬に長時間を要すること、持ち運びが容 易でないこと、更に、噴霧器内の溶液に対してアミロリドの溶解度が低いことに より投与量の制約があることである。従って、本発明の目的は、アミロリドエー ロゾルの投薬方法を一層改良し、優れたものにすることである。

生班血！ｈ 本発明は、治療が必要な身体の肺から停留する粘液分泌物を除去する方法を開示 する。本発明方法は、身体の気道表面上にアミロリドの有効濃度（例えば、約１ ０−’〜１０−３モル／リットル）を達成するのに十分な量だけ呼吸可能な固体 粒状アミロ毛作用によって肺からこの粘液分泌物を一層容易に運び出すこ寸法の 粒子の投与量を含む予め包装したユニットとして提供し粘液分泌物を除去するた めの薬剤を製造する目的で呼吸可能なの薬剤のエーロゾルを発生する固体粒状薬 剤エーロゾル発生器と、このエーロゾル発生器によって生じたエーロゾルから薬 剤の大きな粒子を除去する衝撃子組立体とを具える。この衝撃子組立体は、約５ ０〜１５０ｍｍ”の面積を有する導入口と、送出口とを両側に形成した包囲室を 具える。エーロゾル発生器は、この導入口に連結されている。この導入口に隣接 して包囲室内に第１衝撃板を位置させる。この第１衝撃板には、導入口より小さ くない直径を有しこの導入口に対しほぼ軸線方向に一線になるようこの第１衝撃 板の表面に形成した途切れない第１衝撃面を設ける。この第１衝Ｖ面を導入口か ら約５〜１５ｍｍの距離に離間する。送出口に流体連通ずるよう少なくとも１個 の排出口を第１衝撃面に形成して設ける。

本発明の上述の装置の好適な実施例では、第１衝撃仮に形成した少なくとも１個 の排出口には、約５０〜１５０　ｍｍ”の全面積を有する少なくとも１個の噴射 口を設ける。この好適な装置は、更に第１衝撃板に対し離間した関係に包囲室内 に位置させた第２衝堅板を有する。この第２衝撃板は、衝撃子組立体内のエーロ ゾルの流れの方向に関し、第１衝撃板の下流に位置する。第２衝騒板には、第１ 衝撃板に形成した少なくとも１個の噴射口のおのおのにほぼ平行な途切れない第 ２衝撃面を形成して設け、この第２衝撃面をのおのおのは、噴射口より狭くない 幅を有し、この噴射口に対し軸線方向に一線に配置されている。

第２衝撃面のおのおのは、対応する噴射口から約５〜１５ｍｍの距離だけ離間し て配置されている。包囲室の送出口に流体連通ずるよう第２衝撃板に少なくとも １個の排出口を形成して設ける。

区ｌ！４１１１区吸 第１図は、本発明の衝撃子組立体の断面側面図である。

第２図は、導入口と、第１衝撃面の噴射口との間の関係を示す第１図の衝撃子組 立体の２−２線上の横断面図である。

第３図は、第２衝撃面の位置関係を示す第１図の衝撃子組立体の３−３線上の横 断面図である。

第４図は、第１図〜第３図の衝撃子組立体の分解斜視図である。

第５図は、嚢胞性線維症の気道上皮によるＮａ”輸送量の抑制の動力学に及ぼす アミロリド配合の作用を、溶液（上部）と乾燥粉末とについて比較したグラフで ある。

第６図は、第１図〜第４図に示した衝撃子を試験するのに使用した装置を示す図 である。

第７図は、実験に使用した衝撃子について、捕集効率と、空気力学的粒子直径と の関係を示すグラフである。

第８図は、５ｐｉｎｈａｌｅｒ　（登録商標名）のみにより、スペーサのみを有 する計量投与吸入器（ＭＤＩ）ｄより、衝撃子を有する５ｐｉｎｈａｌｅｒ　（ 登録商標名）により、更にスペーサと衝撃子とを有するＭＤＩによりそれぞれ発 生したアミロリドエーロゾルの累積粒度分布を示すグラフである。

第９図は、１２ｍｇの呼吸可能なアミロリドを発生する際の衝撃子を有する５ｐ ｉｎｈａｌｅｒ　（登録商標名）により生じたアミロリドの生体内薬物処理のチ ャートである。

第１Ｏ図は、１２ｍｇの呼吸可能なアミロリドを発生する際のスペーサのみを有 するＭＤＩにより生じたアミロリドの生体内薬物処理のチャートである。

第１１図は、１２ｍｇの呼吸可能なアミロリドを発生する際のスペーサと衝撃子 とを有するＭＤＩにより生したアミロリドの生体内薬物処理のチャートである。

第１２図は、スペーサと衝撃子とを有するＭＤＩにより、スペーサを有するＭＤ Ｉにより、衝撃子を有する５ｐｉｎｈａｌｅｒ　（登録商標名）により、更に５ ｐｉｎｈａｌｅｒのみによりそれぞれ送給された毎日のアミロリドの全身性投与 量のグラフである。

第１３図は、スペーサと衝撃子とを有するＭＤＩにより、スペーサを存するＭＤ Ｉにより、更に衝撃子を有する５ｐｔｎｈａｌｅｒ（登録商標名）によりそれぞ れ１２ｍｇ／日の呼吸可能なアミロリドを発生するのに必要な薬物処理（Ｓｐｉ ｎｈａｌｅｒ　（登録商標名）のカプセル、又はＭＤＩのパフ）の数を示すグラ フである。

゛な　の−な晋゛Ｈ 本発明方法は、嚢胞性線維症、気管支炎１、Ｌ！、、慢性気管支拡張症のような 気道の病気から生ずる分泌の停留（必ずしもこれに限らないが）を含む何らかの 理由で肺に保持される粘液分泌物を除去するのに使用される。

アミロリドは、Ｅ、Ｃｒａｇｏｅに与えられた米国特許第３３１３８１３号に開 示されている。肺へのアミロリドの投薬は、Ｒ，Ｂｏｕｃ−ｈｅと、Ｊ、Ｇａｔ ｚｙ　と、Ｍ、Ｋｎｏｗｌｅｓ　とに与えられた米国特許第４５０１７２９号に 開示されている。ここに援用するこれ等の米国特許、及びその他の特許を本明細 書中に援用する。アミロリドの組成物は、当業者に既知の方法に、組み合わせた 米国特許第３３１３８１３号に開示されている方法によって用意される。

乳鉢と乳棒とにより乾燥アミロリドを微粉砕することにより、超微粉砕したアミ ロリドの呼吸可能な乾燥粒子を含む組成物を準備し、次にこの組成物を４００メ ７シユのスクリーンに通し大きな凝集塊を除去する。

本発明を実施するため用意した固体粒状アミロリドには呼吸可能な寸法の粒子を 含むべきであり、即ち、呼吸する際、口と喉頭とを通って、肺の気管支と、肺胞 とに入るに十分なだけ小さい粒子寸法であるべきである。一般に、約１〜５ミク ロンの寸法（また特に約４．７ミクロン以下の寸法）の範囲のアミロリド粒子で あれば呼吸可能である。

本発明のための固体粒状アミロリド組成物を用意するため使用するアミロリドは 、医薬として受け入れられる塩（即ち塩酸アミロリド）、又はアミロリドのフリ ーベースにすることができる。フリーベースは塩よりも可溶性が低いから、アミ ロリドを肺に対して一層持効性にするため採用する。熔解しない粒状で肺の中に 存在するアミロリドは、生理学的な応答を引き起こすようには利用されないが、 徐々に溶液となる生体内有効薬の貯蔵所として作用する。

固体粒状アミロリド組成物はエーロゾルの形成を容易にする分散剤を場合により 含むことができる。適当な分散剤は乳糖であり、適当な比（例えば重量で１対１ ）でアミロリドと配合する。

本発明の一実施例では、固体粒状アミロリド組成は、アミロリドのフリーベース と、塩酸アミロリドのような医薬的に受け入れられる塩との両方を含むことがで き、肺の粘液分泌物内に溶解させるため、アミロリドの早いレリースと、アミロ イドの持効性との両方が得られるようにする。このような組成物は１、愚者に対 する早いレリースと、時間についての持効性との両方を得るのに役立つ。毎日に 必要な投薬の数を減少させることができるから、持効性は、アミロリド治療のコ ースで患者の承諾が増大するよう期待されている。

アミロイド投薬の投与量は、米国特許第４５０１７２９号に開示されたものと同 一にすることができ、即ち、患者の気道の表面にｉｏ−’〜１０−４モル／リッ トルのアミロリドの溶解濃度を達成するに十分な量である。治療をする条件に応 じて、投与量は、患者の気道の表面に約１０−１〜１ｏ弓モル／リンドルの溶解 アミロリドの濃度を達成するに十分な量よりも若干低い値か、高い値にすること ができる。毎日の重量での投与量は、患者の年齢、状態に応じて、人間にとって 呼吸可能なアミロリド粒子の約１〜２０ミリグラムの範囲にすることができる。

投与される特定のアミロリドの溶解性に応じて、毎日の投与量を、１個、又は数 個のユニット投薬量に分割してもよい。現代の好適なユニット投与量は、１日当 たり４回の投薬で、所定の呼吸可能なアミロリド粒子の約２ミリグラムである。

投与量は任意適当な手段（例えば、ゼラチンカプセルに包んで）によって、予め 包装したユニットとして与えてもよい。

本発明を実施するため、任意の固体粒状薬剤エーロゾル発生器を使用することが でき、その特定の例を次に説明する。人体に固体粒状薬剤を投与するため、エー ロゾル発生器は、上述のような呼吸可能の粒子を発生し、人への投薬に適する流 量で、固体粒状アミロリドのような薬剤の所定の計量した投与量を含む成る量の エーロゾルを発生する。エーロゾル発生器の図示の一形式は、内部に取り付けた ロータを有する室を具え、乾燥粒子の薬剤の計量した投与量を含むゼラチンカプ セルをこのロータによて支持する。使用に当たり、このカプセルに針を挿通し、 患者がこの室を通じて吸引し、薬剤を分配するように乾燥粒子のエーロゾルを形 成するに十分な速度でこのロータを回転させる。図示の第２の形式のエーロゾル 発生器は噴射剤内の乾燥粒子薬剤を含む加圧キャニスタ−を具える。乾燥粒子薬 剤の計量投与量を分配するよう構成した計量弁を通じて、この噴射剤を大気中に 排出する。乾燥粒子薬剤のエーロゾルを去って、この噴射剤は蒸発する。

このエーロゾル発生器によってエーロゾルを発生する流量は、毎分、約１０〜１ ５０リツトル、好適には毎分、約３０〜１５０リツトル、一層好適には毎分、約 ６０リツトルである。一層多い量の薬剤を含むエーロゾルは、一層迅速に投薬し てもよい。

固体粒状アミロリドを投薬するのに有効な衝撃子組立体を第１図〜第４図に示す 。この組立体は、人間の患者の肺に約６０リツトル／分の流量で固体粒状薬剤の エーロゾルを投薬するのの特に適している。採用するエーロゾル発生器に応じて 、流量は、完全に、又は一部、患者の呼吸の速さに従って定めることに注意すべ きである。従って、この装置は、人体の呼吸に間して、エーロゾルの投薬に特に 適する流量で実施することによって完壁なものになると供に、種々の流量で使用 できるよう図示の装置を調整できることは、当業者には明らかである。

第１図〜第４図の衝撃子組立体１０は、両側に形成した導入口１２と、送出口１ ３とを有する包囲室１１を具える０図面では、これ等導入口と送出口とは円形断 面であるが、必ずしもそれに限定されない０円筒形の室１１にキャップユニット １４を形成し、本体ユニッ１−１５にこのキャップユニット１４を螺着する。０ リング１６を設けて本体ユニットＩ５と、キャップユニット１４との間をシール する。この室の容積は限定がないが、直径約２５〜６０ｍｍが適切である。導入 口の断面積は、約１００ｍｍ”であるが、種々の流量に合うよう約５０〜１５０ ｍｍ”の範囲で変えることができる。送出口の断面積は導入口の断面積に等しい か、一層大きくてよいが、導入口の断面積より小さくないようにする。

互いに離間して、包囲室１１内に、第１衝ｔ’Ｆｉ２０と、第２衝撃板３０とを 位置させる。第１衝撃板２０を導入口Ｉ２に隣接して位置させ、流れの方向（第 １図に矢印にて示した）に関して、第１衝撃板の下流に第２衝撃仮３０を位１さ せる。これ等衝撃板を、中空の円筒形挿入部材４０で支持するが、この挿入部材 ４０は、室１１内に整合嵌着するよう、この室の内径とほぼ等しい外径を有する 。ねじ４１によって、これ等衝撃板を挿入部材に緊締する。第４図に明示するよ うに、挿入部材４０に溝４２を形成し、この溝内に衝撃板３０を支持し、更に、 この挿入部材の内部に肩部４３を形成し、第１衝撃板２０と、第２衝撃仮３０と の間の離間関係を適切にする。第１衝讐板の上方に挿入部材４０内にシールバン ド４４を設け、挿入部材に形成した溝を通じて、エーロゾルの流れが第１衝撃板 の周りに短絡することがないよう防止する。図示の実施例では、包囲室と挿入部 材とをｒＰＩｅｘｉｇｌａｓ　（登録商標名）」で適切に造り、第１衝１１２０ と、第２衝撃板３０とを黄銅で造るが、その他種々の材料、及び種々の製造方法 を採用することができる。例えば、全体の衝撃子組立体を成形プラスチック材料 で形成することができる。

第１衝撃板上に、途切れることのない第１衝撃面２１を形成する。この第１衝撃 面２１を導入口に対しほぼ軸線方向に一線に配列し、第１衝撃面２１の直径を導 入口の直径より小さくないようにし、導入口を通るエーロゾルンの流れの中の一 層大きな粒子が、慣性で第１衝撃面に運ばれるようにする。コック用シリコング リースのような適当な粘着剤で、この衝撃面にコーチングし、衝撃面に衝突した 粒子が付着するようにする。

導入口から第１衝撃面までの距離によって、慣性で第１衝撃面に運ばれる粒子の 寸法が定まる。図示の実施例では、この距離は、導入口が包囲室に入る点から７ ｍｍであるが、この距離は約２〜１５ｍｍにすることができる。

第１衝撃板２０に複数個の細長い溝孔２２を形成し、噴射口となるようにする。

この溝孔の幅は、約１〜３ｍｍ、最も好適には約２ｍｍである。図面に示すよう に、第１衝撃板に４個の長方形の溝孔２２を形成しているが、その長さは１３ｍ ｍ、幅は１．９ｍｍである。その他、適切な代案としては、単一の螺旋状の溝孔 、又は相互に連結した（例えば「Ｚ」字状に配置した）溝孔の組みを設け、幅等 が変化する溝孔を設けてもよい。

溝孔の長辺を互いにほぼ平行にすれば、この溝孔を通る流れの速度が均一になり 好適である。このようにして形成した噴射口の全断面積は、約５０〜１５０ｍｍ ”であるが、一層好適には８０〜１２０ｍｍ２、最も好適には１００　ｍｍ’で ある。

第２衝撃板３０には、途切れることのない第２衝撃面３１を形成する。この第２ 衝撃面３１を、第１衝撃板に形成した噴射口２２のおのおのにほぼ平行に形成す る。図面に示すように、この第２衝撃面は、第２衝撃板の４個のアームである。

第２衝撃面、即ちこれ等４個のアームのおのおのは、対応する噴射口２２のおの おのに軸線方向に一線に配列され、これ等４個のアームは、噴射口２２の幅より 狭くない幅を有するようにし、噴射口を通るエーロゾルの流れ内の一層大きな粒 子が慣性で第２衝撃面に運ばれるようにする。第１衝撃面と同様に、第２衝撃面 を粘着剤でコーチングする。

第１衝撃面と同様に、対応する噴射口から第２衝撃面までの距離によって、慣性 で第２衝撃面に運ばれる粒子の寸法が定まる０図示の実施例では、この距離は、 ７ｍｍであるが、この距離は約２〜１５ｍｍに適当に変えることができる。しか し、この距離は、噴射口の幅より長いことが必要である。

包囲室１１の送出口に流体連通する複数個の排出口３２を第２衝ｌｉ板３０に形 成する。本発明の代案の実施例では、包囲室の後壁を第２衝撃板として作用させ 、この第２衝撃板の排出口が送出口になるようにする。このようにすれば、包囲 室の寸法を変えることになり、第１衝撃板に形成した噴射口と、包囲室の後壁と の間に適切な空間を発生させる。

次に、例を挙げて、本発明を一層詳細に説明する。これ等の例は、本発明を説明 するためのもので、本発明を限定するもの′　口　な　アミロリドも　のプーズ マ　の汐”この例は、呼吸可能なだけ十分小さい（１μｍ）塩酸アミロリド固体 粒子が、プラズマのイオン強度に類似する水溶液に、適切な時間にわたるレリー ス作用（１！１７ち、緩やかに時間をかけ手する。　Ｒ，Ｂｏｕｃｈｅｒ、　Ｍ 、　５ｔｕｔｔｓ、　Ｍ、　Ｋｎｏｗｌｅｓ、　Ｌ、　Ｃａｎｔｌｅｙ及びＪ、 　Ｇａｔｘｙの嚢胞性線維症呼吸上皮のＮａ”輸送、及びＪ、　Ｃｌ１ｎ。

をミニチュアユーシング室内に取り付ける。この室は組織見本の各表面（粘膜、 バソラテラル）を浸漬する６ｍｌの溶液を存する。この溶液は、プラズマのイオ ン組成に類似するタレブスリンゲル重炭酸塩溶液である。この溶液を温めて（３ ７’）、ガスリフトシステム（９５％酸素、５％ＣＯ□）で循環させる。

この室内での混合時間は、染料（ブルーデキストラン）によるキャリブレーショ ンによって予め測定され、５秒、又はそれ以下である。対をなす電位検知電極と 、電流通過電極とによってＩＪｌ織標本にインターフェースされる電圧クランプ を使用してナトリウム輸送割合の測定を行う。上皮を通しての電位差を零にする のに必要とする電流は、短絡電流であり、この電流は、人の気道の組織内のナト リウム輸送割合を示す正確な指数である（Ｒ，Ｂｏｕｃｈｅｒ等のｆｉ参照）。

第５図には、嚢胞性線維症の気道上皮によるＮａ”輸送量の抑制の動力学に及ぼ す塩酸アミロリド配合の作用を、溶液（上部）の場合と、乾燥粉末（下部）の場 合とについて比較して示した。この実験は上述したところに従って行った。完全 なＩｓｃの抑制は、約６０分で達成された。乾燥粉末の粒子寸法は、約燥粒子エ ーロゾル発生装置のＦｉｓｏｎｓ、　Ｉｎｃ社のｒｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登アミ ロリド粉末を収容するゼラチンカプセルを保持するロータから成る。このカプセ ルに針を挿通した後、患者はこの口金を吸引し、ロータを高速で回転し、振動さ せ、薬剤を分配し、分散する。計量投与吸入器ＣＭＤＩ）は、薬剤と、噴射剤と 、界面活性剤とを収容する加圧されるキャニスタ−から成る。作動させた時、Ｍ ＤＩＯ噴霧によって噴射剤の大きな液滴内の薬剤をスペーサ内に分散させる。噴 射剤が蒸発し、大きな液滴が沈降すると薬剤が発生し、患者によって吸引される 。

患者が受け入れる全投与量（全今生の投与量）は、肺の誘導気道への投与量（呼 吸可能の投与量）と、口と喉に薬剤が集まることに関連する投薬量（口腔咽頭投 与量）との合計である。

投与量は、毎日８〜１２ｍｇであり、最大全身性投与量は、毎日２０ｍｇである ことを示している。この結果は、気道表面の液体にアミロリドを有効に集中させ るために必要な投与量に基づいている。従って、最大全身性投与量を超過するこ となく必要な呼吸可能な投与量を発生する装置が開発された。この目的に到達す るため、エーロゾル化した薬剤の発生速度と、そのエーロゾルの粒子の寸法の分 布とが制御された。

粒子の空気力学的直径が４．７μｍより小さければ、この粒子は、呼吸可能であ ると考えられる。真の呼吸可能質量は、エーロゾルの粒子の寸法の分布に従属し て定まると供に、肺の気道の捕集特性によって定まる。肺の気道の捕集特性は、 年齢によって変化し、病気によって影響を受ける。従って、真の呼吸可能質量は 、患者によって変化し、正確には決定できない。

スペーサ、又は衝撃子が無いと、ＭＤ　Ｉ、又は５ｐｉｎｈａｌｔｅｒ　（登録 商標名）を使用して発生させたアミロリド粒子の寸法分布は粗くなる。その結果 、口腔咽頭に堆積する投与量が多くなる。

の大部分はエーロゾルから除去され、その結果、口腔咽頭に堆積する投与量が著 しく減少する。

スペーサと、衝撃子とを有するＭＤ　Ｉ、又は衝撃子を有するｌｅｒによって、 １２ｍｇの呼吸可能な投与量を得るためには、６０Ｌｐｅｈ）の空気を流した。

末端咽頭部内の２８．３Ｌｐ−の等速サンプルをノズル６３に流し、アンダーモ ノ衝撃子６４に流入させた。！初の６０Ｌｐ＃の内の残りの３１．７Ｌｐｔｓを バイパス管６５に引き入れた。このバイパス管６５は、フィルタ６６、ロタメー タ６７、及び真空源（図示せず）に繋がる。アンダーモノ衝撃子６４を去ったガ スはフィルタ６８を通じて第２０タメータ６９と真空源とに流れた。試験を行う ため、アンダーモノ衝撃子６４と、バイパス管６５との両方に同時に真空を加え た。６０Ｌｐｍの空気の流れを４秒間維持し、吸息をシミュレートした。試験す る薬剤の各カブセルンについて、６回の吸患を使用した。

ＭＤＩを使用したアミロリドは、まず全ての粒子の直径が２．６μｍ以下になる まで粉砕した。この大きさは、光学顕微鏡を使用するため決定した値である０次 に、このアミロリドをフレオン噴射剤でトリクロロフルオロメタンとジクロロジ フルオロメタン）と界面活性剤（ソルビタントリオリエート）と供にＭＤＩ内に 詰め、液滴、又は固体粒子の集合体を破砕した。

長さ２７ｃｍのＮｅｕｂｕｈａｌｅｒ　（登録商標名）のスペーサ（Ｎｅｗｓ＋ ａｎ＋３９　Ｔｈｏｒａｘ　９３５　（１９８４）参照）をＭＤＩに取り付けて 、噴射剤を蒸発させ、沈降によって大きな粒子を除去した。ＭＤＩから薬剤をそ れぞれ解放する前に、キャニスタ−を激しく振盪し、均一化を達成した。各試験 において、パフ当たり１ｍｇアミロリドを送給するよう設計した５０マイクロリ ツトル計量弁を通じてＭＤＩエーロゾルをスペーサ内に分散させた。しかし、次 に説明するように捕集された全てのアミロリドの分光光度分析により決定される ように、実際の送給量は３ｍｇ／パフに近かった。充填時と実際の使用時との間 のＭＤＩキャニスタ−からの若干の液体の漏洩は、アミロリドの濃度を増加させ たが、キャニスタ−の内圧には影響が無かった。この分散に続いて１秒の遅延で 、アンダーモノ衝撃子６４と、バイパス管６５との両方に同時に真空を加え、４ 秒間維持した。各試験のための、ＭＤＩからの６個のニーａゾルパフの全部に対 し、この手順を繰り返した。５ｐｉｎｈａｉｅｒ　（登録商標名）の試験と同様 、ＭＤＩの試験には、６０ＬＰ−の全流量を使用し、アンダーモノ衝撃子に２８ ．３Ｌｐｍを使用し、バイパス管に３１．７Ｌｐｓを使用した。

衝撃子が存る場合と、無い場合との両方について、ＭＤＩとスペーサとに試験を 行った。所定位置に衝撃子が有る場合と、無い場合とについて、アンダーソン衝 翳子の各段階で、捕集されたアミロリドの質量を比較することによって衝撃子の 部分効率を決定した。

アンダーモノ衝撃子の各板は、ヘキサンに溶解したコック用シリコングリースで 、コーチングを施した。　Ｈｉｎｄｓ、　ＡｅｒｏｓｏｌＴｅｃｈｎｏｌｏＪｏ ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ＋　１９８２を参照され たい、使用する時、噴霧したシリコングリースで、この衝撃子にコーチングを施 した。各実験後、装置を分解し、各構成部材を５０ミリリツトルの蒸留水で個々 に洗浄し、アミロリドと乳糖との粒子を除去した。使用する時、衝撃子を１００ ミリリツトルのメタノールで洗浄した。アミロリドのために分解した構成部材は 、５ｐｉｎｈａｌｅｒ　（登録商標名）、それに使用したカプセル、使用した場 合のＮｅｕｂｕｈａｌｅｒ　（登録商標名）のスペーサ、使用した場合の衝撃子 、ガラス挟小部、末端咽頭部、及びサイドアームフィルタ、更に入口ノズル、６ 個の個々の板、及びアンダーモノ衝撃子の最終フィルタである。これ等の構成部 材からの洗浄液をアミロリドについて分析した。蒸留水、又はメタノールに溶解 したアミロリドの予め秤量した量を使用して２個のキャリブレーション曲線を得 た。Ｂｅｃｋ＋ｗａｎ　ＤＬＩ−４０シリーズの分光光度計上で、標準、及び試 料の効力検定を３６１ｎｍで行った。乳糖は、３６１ｎｍではアミロリドの吸光 度に干渉しなかった。これ等のデータを使用して、各洗浄試料中のアミロリドの 濃度を決定した。

これ等のデータについて、各試験毎に、カプセル、及び５ｐｉｎｈａｌｅｒ　（ 登録商標名）（又はＭＤＩ及びスペーサ）に残ったアミロリドの質量を計算する ことができた。また、使用した場合の衝Ｖ子内に捕捉された量、「口腔咽頭Ｊ投 与量（挟小部、末端咽喉部、及びアンダ衝撃子衝讐子の段階で捕捉された４、７ μｍより大きい粒子の質量）、及び呼吸可能な投与量（アンダーモノ衝撃子の段 階で捕捉された４、７μｍより小さい粒子の質量）を計算することができた。ア ンダーモノ衝撃子捕捉量に６０／２８．３の比を乗じることにより６０Ｌｐｍで このシステムに流れた全空気量について計算するため、２８．３Ｌｐａ＋で作動 したアンダーモノ衝撃子内に捕集された実際の質量を調整した。

衝撃子についての部分効率曲線を第７図に示す。衝撃子で捕集された殆ど全ての 粒子は空気力学的直径において、約６ミクロン以上であり、通過した大部分の粒 子は空気力学的直径において、約２ミクロン以下であった。

５ｐｉｎｈａｌｅｒ　（登録商標名）のみによって、衝撃子を有する５ｐｉｎｈ ａｌｅｒによって、スペーサのみを有するＭＤＩによって、及びスペーサと衝撃 子とを有するＭＤＩによってそれぞれ生じたアミロリドの寸法分布を第８図に示 す。この図面は、５ｐｉｎｈａ−ｌｅｒ　（登録商標名〕のみの場合には、１０ ミクロン以上の中間直径（ｍｍｄ）を有する粗いエーロゾルを発生することを示 している。スペーサを存するＭＤＩは、約６ミクロンの中間直径（ｍｍｄ）を存 するやや細がいエーロゾルを発生する。衝撃子を通過した後のエーロゾルの寸法 分布は、最も細かく、衝撃子を有する５ｐｉｎｈａｌｅｒ及び、スペーサと衝撃 子とを有するＭＤＩで生じたエーロゾルは約４ミクロン、及び約３ミクロンの中 間直径（ｍｍｄ）を有し、衝撃子についての部分効率曲線に基づく期待を保持し ている。

衝撃子を有する５ｐｉｎｈａｌｅｒによって、スペーサのみを有するＭＤＩによ って、及びスペーサと衝撃子とを有するＭＤＩによって、それぞれ１２ｍｇの呼 吸可能な投与量を生じた時分散したアミロリドの生体内薬物処理を第９図、第１ ０図、及び第１１図に示す。これ等円グラフに示したアミロリドの分布は我々の 実験結果から直接得たものである。各グラフに示したアミロリドの絶対的な質量 は、我々が得た実際の質量に対する比から計算され、直径４．７ミクロンより小 さい１２ｍｇのアミロリドの目標とする治療投与量を達成するために必要な量を 示している。

第９図は、衝撃子を有する５ｐｉｎｈａｌｅｒを使用すれば、１３７．５ｍｇ／ 日のアミロリドを発生する筈であることを示す。この量の内の３１．６ｍｇ、即 ちほぼ１／４は、全＜　５ｐｆｎｈａｌｅｒを去らず、カプセル内に非分散医薬 （１４，２％）として留まるか、５ｐｆｎｈａｌｅｒ本体内に集まる（８．８％ ）、衝撃子は８７．４ｍｇ　（６３，６％）、又は大きな粒子の大部分を捕集す るから、口腔咽頭投与は６．４ｍｇ　（４，７％）と少ない。

口腔咽頭投与が少ない結果、全体の全身性投与量は、１日、４ｍｇと少ない。

スペーサのみを有し、衝撃子が無いＭＤｒを使用した場合、７５．８ｍｇだけの アミロリドを発生する必要があることを第１Ｏ図は示している。この内５０．８ ｍｇ　（６１％）がスペーサに集まる０口腔咽頭投与量は、はぼ１３ｍｇ　Ｎ７ ．１％）であり、全体の全身性投与量は、２５ｍｇと若干高くなっている。しか し、１日当たり８ｍｇの呼吸可能なアミロリドが目標とする治療投与量であるな らば、口腔咽頭投与は８．７ｍｇに減少し、全体の全身性投与量は、許容できる １６．１ｍｇ７日ｍｇ／日（１，６％）と少なく、従って全体の全身性投与量は 生することができる。

画 ■ る同等の要旨とによって限定される。

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Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. １．治療が必要な身体の肺から停留する粘液分泌物を除去するにあたり、呼吸可 能な固体粒状アミロリドのエーロゾル懸濁剤を前記身体の呼吸器官系に吸入する ことにより送給し、これにより前記粘液分泌物を水和し、粘液繊毛作用によって 肺からこの粘液分泌物を一層容易に運び出すことを特徴とする肺からの粘液分泌 物除去方法。
2. ２．前記身体の気道表面上に約１０−７〜１０−３モル／リットルのアミロリド の濃度を達成するのに十分な量だけ前記固体粒状アミロリドを送給する請求の範 囲１に記載の方法。
3. ３．前記身体の気道表面上に約１０−６〜１０−４モル／リットルのアミロリド の濃度を達成するのに十分な量だけ前記身体の呼吸器官系に前記固体粒状アミロ リドを投薬する請求の範囲１に記載の方法。
4. ４．前記エーロゾルが、約１〜５ミクロンの範囲内の粒子寸法を有するアミロリ ドの粒子から成る請求の範囲１に記載の方法。
5. ５．前記固体粒状アミロリドが、医薬的に受け入れられるアミロリドの塩から成 る請求の範囲１に記載の方法。
6. ６．前記固体粒状アミロリドが、アミロリドのフリーベースから成る請求の範囲 １に記載の方法。
7. ７．前記固体粒状アミロリドが、アミロリドのフリーベースと、医薬的に受け入 れられるアミロリドの塩との混合物から成る請求の範囲１に記載の方法。
8. ８．前記固体粒状アミロリドが、更に噴射剤を具える請求の範囲１に記載の方法 。
9. ９．前記噴射剤が乳糖を具える請求の範囲１に記載の方法。
10. １０．治療が必要な人体の嚢胞性線維症を治療するにあたり、前記人体の気道表 面上に約１０−７〜１０−３モル／リットルのアミロリドの濃度を達成するのに 十分な量の呼吸可能な固体粒状アミロリドのエーロゾル懸濁剤を前記人体の呼吸 器官系に吸入することにより送給し、これにより前記人体の肺の中の粘液分泌物 を水和し、粘液繊毛作用によって前記肺からこの粘液分泌物を一層容易に運び出 すことを特徴とする嚢胞性線維症治療方法。
11. １１．前記エーロゾルが、約１〜５ミクロンの範囲内の粒子寸法を有するアミロ リドの粒子から成る請求の範囲１０に記載の方法。
12. １２．前記人体の気道表面上に約１０−６〜１０−４モル／リットルのアミロリ ドの濃度を達成するのに十分な量だけ前記人体の呼吸器官系に前記固体粒状アミ ロリドを投薬する請求の範囲１０に記載の方法。
13. １３．前記固体粒状アミロリドが、医薬的に受け入れられるアミロリドの塩から 成る請求の範囲１０に記載の方法。
14. １４．前記固体粒状アミロリドが、アミロリドのフリーベースから成る請求の範 囲１０に記載の方法。
15. １５．前記固体粒状アミロリドが、アミロリドのフリーベースと、医薬的に受け 入れられるアミロリドの塩との混合物から成る請求の範囲１０に記載の方法。
16. １６．前記固体粒状アミロリドが、更に噴射剤を具える請求の範囲１０に記載の 方法。
17. １７．前記噴射剤が乳糖を具える請求の範囲１０に記載の方法。
18. １８．寸法が約１〜５ミクロンの粒子の固体粒状アミロリドから成る組成物であ って、治療が必要な身体の肺から停留する粘液分泌物を除去するのに有効な薬剤 組成物。
19. １９．呼吸可能な寸法の粒子の約１〜２０ミリグラムの投与量を含む予め包装し たユニット内に収容した請求の範囲１８に記載の薬剤組成物。
20. ２０．前記固体粒状アミロリドが、医薬的に受け入れられるアミロリドの塩から 成る請求の範囲１８に記載の薬剤組成物。
21. ２１．前記固体粒状アミロリドが、アミロリドのフリーベースから成る請求の範 囲１８に記載の薬剤組成物。
22. ２２．前記固体粒状アミロリドが、アミロリドのフリーベースと、医薬的に受け 入れられるアミロリドの塩との混合物から成る請求の範囲１８に記載の薬剤組成 物。
23. ２３．前記固体粒状アミロリドが、更に噴射剤を具える請求の範囲１８に記載の 薬剤組成物。
24. ２４．前記噴射剤が乳糖を具える請求の範囲１８に記載の薬剤組成物。
25. ２５．患者の肺に固体粒状の薬剤のエーロゾルを投薬する装置において、 （ａ）患者の肺に送給するため固体粒状の薬剤のエーロゾルを発生する固体粒状 薬剤エーロゾル発生器と、（ｂ）前記エーロゾルから薬剤の大きな粒子を除去す る衝撃子組立体とを具え、この衝撃子組立体は、（ｉ）約５０〜１５０ｍｍ２の 面積を有し前記エーロゾル発生器に連結された導入口と、送出口とを両側に有す る包囲室と、 （ｉｉ）前記導入口に隣接して前記室内に位置させた第１衝撃板とを具え、 前記第１衝撃板には、前記導入口より小さくない直径を有しこの導入口に対しほ ぼ軸線方向に一線になるようこの第１衝撃板の表面に形成した途切れない第１衝 撃面を設け、この第１衝撃面を前記導入口から約２〜１５ｍｍの距離だけ離間し て配置し、前記送出口に流体連通するよう前記第１衝撃板に少なくとも１個の排 出口を形成して設けたことを特徴とする固体粒状薬剤エーロゾル投薬装置。
26. ２６．前記第１衝撃板に形成した少なくとも１個の排出口が、約５０〜１５０ｍ ｍ２の全面積を有する少なくとも１個の噴射口を具え、 前記投薬装置には、前記第１衝撃板に対し離間した関係に前記室内に位直させた 第２衝撃板を設け、前記第２衝撃板には、前記少なくとも１個の噴射口より狭く ない幅を有しこの噴射口に対しほぼ平行に軸線方向に一線になるようこの第２衝 撃板の表面に形成した途切れない第２衝撃面を設け、この第２衝撃面のおのおの を対応する前記噴射口から約２〜１５ｍｍの距離だけ離間して配置し、前記送出 口に流体連通するよう前記第２衝撃面に少なくとも１個の排出口を形成して設け た請求の範囲２５に記載の装置。
27. ２７．前記導入口が約１００ｍｍ２の面積を有する請求の範囲２６に記載の装置 。
28. ２８．前記少なくとも１個の噴射口か約１００ｍｍ２の面積を有する請求の範囲 ２６に記載の装置。
29. ２９．前記少なくとも１個の噴射口が約１〜３ｍｍの幅を有する細長い溝孔から 成る請求の範囲２６に記載の装置。
30. ３０．前記少なくとも１個の噴射口が約２ｍｍの幅を有する細長い溝孔から成る 請求の範囲２６に記載の装置。
31. ３１．前記少なくとも１個の噴射口が複数個の細長い溝孔から成る請求の範囲２ ６に記載の装置。
32. ３２．固体粒状の薬剤のエーロゾルを発生する固体粒状薬剤エーロゾル発生器が 、エーロゾルの計量された投与量を分配できる形態である請求の範囲２６に記載 の装置。