JPH06502647A - 薬物供給のポルフィリン組成物と方法 - Google Patents

薬物供給のポルフィリン組成物と方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬物供給のポルフィリン組成物と方法 発明の分野 本発明は、一般にはポルフィリンに間し、より具体的にはビロール環の２位およ び４位にグリコール誘導体置換基をもつポルフィリンに関し、この場合核置換基 は生物学的活性を育するか、または核分裂性もしくは中性子活性化核種を有し、 さらにその組成物は、ホウ素中性子捕獲療法、光力学的療法および他の生物医学 的利用に有用である。
発明の背景 最近のパース（Ｂａｒｔｈ）らのサイエンティフィックアメリカンの１９９０年 １０月号の論文は、癌のホウ素中性子捕獲療法について述べている。ヒトの癌治 療におけるホウ素化合物の利用は、熱（低エネルギー）中性子に対する非放射性 １０ＥＩ原子核特育の親和性に基づくものである。＋１１３による低速中性子吸 収で発生する主な核反応は、１．４７ＭｅＶのアルファ粒子、０．８４ＭｅＶの リチウム原子および０．４８ＭｅＶのγ線を生じる。そのような反応を伴う抗癌 治療の最も興味深い特徴の一つは、非常に低いエネルギー（１−２ＫｅＶより小 さい）をもつ反応物はおよそ２．８ＭｅＶの細胞毒性生成物に癌細胞内で直接変 換されるということである。この核分裂反応で生じた原子核フラグメントは、お よそｔｏ−１５マイクロメートルまたは細胞１個の直径を移動するだけであるの で、有害な放射線は、著しい濃度のＩＯＢを含む細胞の直ぐそばの細胞において のみ影響を与える。
正常な成分を含むヒトの組織はいずれも、１°Ｂと比べて顕著な熱中性子断面積 をもたない。しかしそれらの正常濃度が高いとき、１０−１５％の中性子が副反 応で吸収される。これらは、たとえ高速中性子およびガンマ夾雑物が付随するビ ームに存在していたとしても、主にＨ（ｎ、γ）Ｄおよび”Ｎ　（ｎ、ｐ）”Ｃ 反応である。経験によれば、これら夾雑γ線および高速中性子は除去可能で、適 切にフィルターを通したビームを、深層に存在する癌部位に到達するように所望 の深さまで貫通する良好な中性子浸透を得るようにデザインされ得る。＋６１３ は、およそ４０００バーンの熱中性子断面積を有し、天性にはおよそ２０％の割 合で存在する。しかも現存の技術では、本出願に記載されたボラン出発物質を含 むホウ素化合物を、およそ９５％まで手軽にかつ安価に濃縮することかできる。
この熱中性子自体は、低イオン化エネルギーをもち、ヒトの組織における熱中性 子照射の顕著な影響は、これまで文献には記載されていない。
ヒトの癌治療において、ホウ素中性子捕獲療法（ＢＮＣＴ）を臨床で効果的に使 用するために要求されることは （１）概算して１０−２０μｇ（Ｌかし能力的にはおよそｌμｇても可ｉ１）” Ｂ／ｇ組織になるような、１６１Ｂの恕性新生物中の顕著な濃度、さらに（２） ＠瘍の直ぐ傍に隣接する正常組織、特に血管内皮に対する副作用を避けるために 、血漿＋ｏＢに対する腫瘍局在ＩＢの比率が充分であることである。
治療方法としてＩＯＢの熱中性子核分裂の利用が提唱されて以来５０年かそこら の間、化学者たちは、特異的かつ選択的に悪性新生物細胞に集結できるホウ素化 分子の開発に挑戦してきた。比較的最近まで、これは興味をかきたてるが、到達 が不可能なゴールのようであった。１９５０年から１９８０年代の初頭まで、合 成および検討された多くのホウ素化合物はいずれも、ＢＮＴＣには全（適さない ことかわかった。
ホウ素化合物の陣的選択生に対する興味の復活は、１９７０年代初めに起こって きた。それ以来、いくつかのグループが、ホウ素を種々の形態で抗体に結合させ たが、生じた結合物は、沈澱するか、十分なホウ素と結合することができないか 、または精製か不可能であった（Ｈａｗｔｈｏｒｎｅら、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ ｍ、　＋５：４４９（１９７２）　＋ＷＯｎｇら、Ｊ、藺ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、１ ７：７８５（１９７４）＋　５ｎｅａＩｈら、Ｊ、、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、＋７： ７９６（＋９７４j）。
およそ１９８０年まで努力か報われなかったのは、腫瘍特異性の欠如および照射 時の過剰な血中ホウ素濃度によるものであった。１９８０年以来、当該分野にお ける第二の興味の復活か起こった。この研究は一般的に、癌細胞を特異的に狙う 生物学的担体に特定の形で結合するホウ素に向けられた。ＮａｔＢ＋□Ｈ，，５ Ｈ（ＢＳＨ）は、現在、日本人脳神経外科医のヒロン・ハタナカ博士によって１ ００Å以上のｔ者の治療に用いられている。この化合物を用いた、ＩＩＩ　−Ｉ Ｖ等級の脳神経膠腫のＢＮＣＴＮＣ一ついての彼の臨床研究で、３０％の５年生 存率か示されたか、この数字は慣用治療でｉ与られる数値を大きく越えるもので ある（Ｈａｔａｎａｋａ、　Ｂｏｒｏｎ　Ｎｅｕｔｒｏｎ　Ｃａｐｔｕｒｅ　Ｔ ｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　Ｔｕｍｏｒｓ、　ＮｉｓｈｉＮ１５ｈｉ＋９８６）j。
ＢＳＨ は、いずれのタイプの腫瘍に対しても、特に強い好みを示さず、さらに有意な時 間においても腫瘍細胞内に保持され、または侵入することはほぼ確実に有り得な いという事実にも拘わらず、アメリカおよびヨーロッパで現在臨床試験として検 討されている。つい最近、皮膚科医のユタ力・ミシマ博士の率いる別の日本人グ ループは、ホウ素担体としてｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）を用いて、 ８例のヒトの悪性メラノーマ治療の成功を発表した（　Ｍｉｓｈｉｍａら、Ｌａ ｎＣｅｔ　２：３８８（＋９８９））。この化合物は、黒皮症メラノーマ細胞に よる芳香族アミノ酸の過剰取り込みという効力により腫瘍細胞を凛的とし、この 場合、この芳香族アミノ酸は、メラニン合成の偽の前駆体として働くと考えられ ているが、現在利用できる証拠から、これはチロシナーゼの基質ではないと考え られる。ＢＰＡは、ＫＨＪＪマウス乳癌、０Ｓ−９Ｌラツト神経Ｒ１Ｉ！、およ びヌードマウスに異種移植したヒトＵ−８７ＭＧ神経膠腫によって、その治療量 で取り込まれるようである。この化合物は、担体ユニット当たりわずかｌホウ素 原子が供給（ｄｅｒｉｂａｒｙ）され、大量の投与が必要で、しかもかなりの量 が血液脳関門を通過するので、神経膠腫のＢＮＣＴを不適切なものとしている。
他のアメリカ人のグループは、ホウ素化されたピリミジンおよびヌクレオシド、 モノクローナル抗体、クロルプロマジンおよびアミノ酸の合成を報告している。
米国特許第４９５９３５６号（１９９０年９月２５日発行、発明者ミウラおよび ガーベル）は、ＢＮＣＴに用いる例えば次の式のホウ素化ポルフィリン化合物お よびその金属塩を開示する。
式中、 Ｒは水素または１から６個の炭素原子をもつ低級アルキルで、ｎは０から１０で ある。ミウラ（ｌＪｉｕｒａ）らの論文も同様である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ 　Ｌｅｔｔｅｒｓ　３１巻、１６号、２２４７〜２２５０ページ）。しかしミウ ラの記載するホウ素化ポルフィリンは、彼女によれば水溶性でない炭酸ビニル部 分をもつ。従って、彼女はポラン籠を開けなければならない。しかしこのボラン 籠を開けることによって、該化合物は顕著な毒性を表す。のみならず、生じた開 部化合物は、補助物質、例えばポリエチレングリコールの使用なしに投与するこ とができるほど、まだ十分に水溶性ではない。
また、ミウラらが記載する化合物は、生理学的に有用な（Ｋ”塩）形で、（多く ても）１９重量％ホウ素である。これは、ヒトの制限服用量が許容可能なポルフ ィリン服用単位量によって制限されるので、不利な点である。
米国特許第４９６３６５５号（１９９０年１０月１６日発行、発明者キンダーら ）は、次の式の化合物またはその生理的に許容できる塩を開示する。
一般的には中性子捕獲療法（ＮＣＴ）＋より具体的にはホウ素中性子捕獲療法（ ＢＮＣＴ）に加えて、癌治療におけるポルフィリンのまた別の利用は、一般的に 光力学療法（ＰＤＴ）と呼ばれるような治療手段である。ゲラニーおよびゲラノ コティンの概論（Ｄｅｌａｎｅｙ　＆　Ｇｅ１ａｓｊｅｉｎ、　Ｃｏｍｐｒｅｈ ｅｎｓｉｖｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ、４３−５５ページ、１９８８年５月）では、こ の治療手段が記載されており、光活性化フすＩ・シンセサイザーは基底状態の分 子酸素に反応して、（−重項酸素を介して）反応性酸素を生成することかできる 。多くの構造タイプのポルフィリンが、非常に種々の悪性腫瘍に局在するので、 この局在性か、米国だけでも過去数年間で少なくとも３０００（全世界ではこの ２倍）のＰＤＴによる治療の根拠となった。光力学的療法によって、完璧な反応 （ｌ！！瘍の消失または生検による証明）か比較的進行した段階の皮膚、肚胱お よび肺癌並びに再生系の癌について、高率の患者で認められた。
今日まで臨床試験に用いられたＰＤＴ薬剤、ヘマトポルフィリン誘導体（ＨＤＤ ）およびフォトフラン１１組成物は、ポルフィリンの複合混合物である。エステ ル結合でともに結合した凝集へマドポルフィリン２量体および３量体は、有機溶 媒を用いてＬＨ−２０ゲル濾過て単離した場合、腫瘍局在分画ＨＰＤのうちで最 も多く存在する構造のよってある。他の証拠によれば、エーテル結合オリゴマー 分画は、該局在分画に有意に寄与しているようである。この共有結合が何てあれ 、これらのポリマーは、水性媒体中で非共有結合力を介して凝集する傾向が非常 に強い。この形態は、蛍光性発生物でも有効な一重項酸素発生物でもない。
構造的にポルフィリンと関連する種々の新規な薬剤が、光力学的療法のために研 究されている。とりわけフタロシアニン、クロリンおよびプルプリンがある。
フタロンアニン（ＰＣ）は非常に注目されており、腫瘍により選択的に保持され ることが見出され、これは、化学分解および光化学分解に抵抗性があり、毒性が 無く、比較的合成が容易である。ＰＣが含む核分裂性核種または中性子活性化核 種は、また、２５年前に脳腫瘍の治療にも挙げられた。スルホン化ＰＣの生体内 および試験管内研究によりは、幾つかの水溶性ＰＣの腫瘍局在性および光誘導性 段腫瘍性活性は、ＨＰＤと同しであることが示された。特に記載すべきことは、 多様な種のいろいろなＰＣが毒性をもたないという二とである。フォトセンンタ イザーとして最近注目されている他の化合物は、クロリンおよびプルプリン並び にベンゾポルフィリン（ＢＰＤ）である。
しかしながら、深層部腫瘍の治療においてＰＤＴよりＮＣＴの優位性が明瞭とな ったとき、ホウ素化ポルフィリンは、ＮＣＴの臨床利用に最も望ましいものの一 つとなるであろう。のみならず、ＮＣＴの局在について得られた知見はＰＤＴに も応用でき、また逆のことも言える。さらに、ホウ素化ポルフィリンの場合には 、ＮＣＴとＰＤＴの同時利用か可能かもしれない。
ブルーリボンＤＯＥパネルによる最近の報告は、［より強い腫瘍特異性、より長 期間の存続性をもち、しかも全身毒性が少ないホウ素化合物が必要である。生体 内条件下における＋ｉ瘍細胞に対する特異性と存続性とを共（ごもち、その一方 で血中ての値は低く、正常構造を持続させるような構造をもつ化合物の開発は必 須である。ホウ素化合物の合理的な合成および上手にデザインされた生物学的評 価試験が、それ自体の濃度や持続性を判定だけでなく、新規でより有用な化合物 の開発のために、合成化学者にフィードバックするためにも重要である（Ｒｅｐ ｏｒｔ　ｏｆｔｈｅ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　Ｒｅ５ ｅａｒｃｈ　Ａｄｖｉｓｏｒｙ　Ｃｏｍｍ１ｔｔｅｅ（保健および環境研究諮問 委員会）、２０ページ、委員長Ｓ、Ｗｏｌｆｆ、　０ｆｆｉｃｅ　ｏｆ　Ｅｎｅ ｒｇｙ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｅｎｅｒｇｙ（エ ネルギー局、エネルギー研究室）　、　＋９９０）Ｊ　と結論付けてい本発明の 一態様では、次の構造をもつ化合物が提供される式中、Ｒは−ＣＲ″　Ｒ１は− Ｈまたは−ＣＲ’　、Ｒ’はカルポラン（ｃａｒｂｏｒａｎｅ）て、Ｒ２は−Ｈ ，ｌからおよそ７個の炭素原子をもつアルキルもしくはアリールまたは生理学的 に許容できるその塩である。特に好ましいものは、Ｒ３がクロッカルボラン、例 えば１．２−アイコサヘドラルクロッカルポランおよびｌ、？−アイコサヘトラ ルクロソカルボラン（ｉ！換または未置換）の場合である。特に好ましい具体例 は、医薬的に許容できる、生物医学使用、例えばホウ素中性子捕獲療法用の、水 をベースどした溶液で投与することができ、この場合、Ｒ２は生理学的に許容で きる塩、例えばカリウムである。まｔ；は、リボ蛋白と結合させて（好ましくは Ｒ２かアルキルまたはアリールの場合）、光力学的療法において学者に投与でき る。
本発明の別の態様では、上記に詳述したような化合物またはＲ３か他の部分を含 むような化合物は、少なくともピロール環の２位および４位に置換基を有し、二 の置換基か２個のヒドロキシル基を有するグリコールを含む置換基であるポルフ ィリフ・前駆体化合物を、下記の構造′１ Ｒ’−Ｃ−ＣＩ を有する酸塩化物と、各グリコール置換基の少なくとも１個のヒドロキシル基を アソル化するため、およびそのそれぞれ対応する２個のピロール環に共有結合し たＲ３基の過半数をもつポルフィン反応生成物を形成するために、反応速度増進 量のｐ−ジメチルアミノピリジンの存在下で接触させることによって調製される 。
立体的に妨げとなる比較的大きなＲ３基（例えばクロッカルボラン）をもつテト ラエステル生成物をつくるための°アシル化”試藁としてのＤＭＡＰの使用は、 種々の生物医学的療法で有用な化合物を調製するために強力な手段である。
好ましい具体例の詳細な記述 大まかにいえば、本発明は、細胞性薬剤供給組成物、および該供給薬剤をポルフ ィリン前駆体から構築できるように検討することを可能にする方法に関する。
その基本的な構造は次の式Ｐで表される式Ｐ 勿論、ポルフィンは該ポルフィリンの親物質（ファー物質）で、それは、ポルフ ィンビロール環に側鎖およびいくつかの水素が置換されたメチル基をもつ。本発 明の化合物は、ポルフィンの少なくとも２個のビロール環上に、ピロール環の２ 位および４位において置換基を有する。ピロール環の２位および４位のこれら置 換基はグリコールの誘導体である。これらの誘導体は、好ましくは、各置換基の 少なくとも１個のヒドロキシル基が、生物学的活性（例えば抗悪性新生物性また は＠傷取り込み性）、または核分裂性もしくは中性子活性化核種をもつ部分を含 むように誘導されている。
本発明の好ましい具体例は、次の式１て表される構造をもつ式中、Ｒおよび／ま たはＲ′は、下記の構造Ｒ’−Ｃ−ＣＩ をもつ酸塩化物から誘導され、ここでＲ３は、好ましくは、生物学的活性また： よ、核分裂性もしくは中性子活性化核種をもつ成分である。本発明の特に好まし く′Ｉ具体例は、Ｒ３がカルボランで、最も好ましいものは、１６Ｂ＋：：富む 形懇のクロッカルボランの場合である。
ｌａｌまたは２個以上の炭素原子が電子非局在化ホウ素フレームワークの統合部 分として存在するホウ素籠系をもつ化合物には、一般名°カルポラン“力（与え られ、この用語は、閉鎖ポリへドラおよび開放筒構造の両方を含む。カルボラン ン（よ他の有機ホウ紫檀（例えばアルキルボラン）とは異なる。なぜなら（ｆ、 炭素１よ、リガンドとして存在するよりはむしろ籠自体の一部分である力１らで ある。これら電子欠如ホウ素籠化合物に関する初期の論文（グリム（Ｇｒｉｍｅ ｓ）、カルボラン、アカデミツクプレス（１９７０））は、本発明で興味の対象 となってＬ）るカルボランと共に、カルボランの命名法、構造、合成および特性 を記載してし）る。少なくとも一つの異性体形で分離された、一連の安定なポリ ヘドラルホウ素部系力（存在する。
記号 または は、アイコサヘドラルｌ、２　Ｃ２Ｂ１゜Ｈ１２異性体を表すために、文献にお いてしばしば用いられている。本発明の特に好ましい２つの部系は、１．２−Ｃ ２Ｂ、、Ｈ１２異性体および１．７−Ｃ，Ｂ、、Ｈ，、異性体（後者は時に−Ｈ ＣＢ　、、Ｈ，、ＣＨ“と表される）である。
したがって、本発明の特に好ましい具体例は、Ｒ３がクロッカルボランである場 合であり、さらに最も好ましいものは、置換、未置換に拘わらず、１，２−アイ コサヘドラル異性体または１，７−アイコサヘドラル異性体の場合である。置換 基の例を挙げれば、例えばカルボキシル基であるが、これは望ましくはポルフィ リン化合物の可溶化を助け、または腫瘍への取り込みを促進するものとし得る。
１、　２−アイコサヘドラル異性体および１，７−アイコサヘドラル異性体の物 理的特性は同しであるが、好ましい＋０１３富裕形の１，７−アイコサヘドラル 異性体の調製は、さらに幾つかの工程が付は加えられることがわかった。
開放筒カルボランが、他の場合においては実質的に無毒化合物であるものの毒性 を非常に高めるという理由から、クロッカルボランが特に好ましい。閉鎖籠およ び開放部系は、典型的にはそれぞれ接頭語“クロッ”および“ニド”によって示 される。
式ｌに戻って、Ｒ１は水素もしくは別の下記成分Ｒ３−Ｃ−ＣＩ て、Ｒ２は水素、アルキル（ｌからおよそ７個の炭素原子をもつ）、もしくはア リール（６もしくはおよそ７（１１の炭素原子をもつ、例えばベンジル）、また は生理的に許容できる塩、例えばカルシウム塩もしくはカリウム塩である。
ビスグリコール置換基のテトラエステル（すなわち、ＲおよびＲ１の両方が下で ある場合）への変換は、好ましい部分についてそのサイズおよび立体的妨げを考 えるならば驚くべきことである。ジエステル（すなわち、水素としてＲ１をもつ ）を得ることだけを所望する場合、典型的なアシル化剤、例えばピリジンまたは トリメチルアミンを用いることができるが、例えば我々がＢＯＰＰ“と０う造語 で呼ぶテトラエステルを所望する場合、それからビスグリコールの変換は、過ア シル化試薬としてｐ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の使用に絶対的に依 存する。
特に好ましい具体例は、多くのホウ素原子（４０個）をもつ、安定で完全に水溶 性の、実質的に無毒な化合物が所望の場合に特に有用である。１０１３形のこれ らホウ素原子は、熱中性子またはエビサーマル中性子に衝撃を与えたとき（ホウ 素中性子捕獲療法のために）、アルファ粒子を放出する核種として働く。カリウ ム塩の形では、このＢＯＰＰの具体例は非常に水に溶けやすく、少なくともおよ そ１０ｍｇ／ｍｌの濃度に容易に調製でき、しかも該化合物は高度の賭肪親和性 を保持している。我々はまた、このＢＯＰＰの具体例を２，４−ジ（α、β−ジ ヒドロキシエチル）ジューテロポルフィリン（ＩＸ）のテトラカルボランカルボ キシレートエステル“と呼ぶ。ＢＮＣＴで用いるＢＯＰＰの好ましい具体例は、 １０１３富裕カルボランを利用する。この物質は現在市販されていないので、ｌ ０ＥＩ富裕Ｂ　ｌ　６　Ｈｌ　４から作らなければならない。例えば我々の予備 実験の場合のような少量の調製には、トッド（Ｔｏｄｄ）の方法が適切で、参考 文献として援用されている（Ｋｕｔａｌ　ら、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ ｅｓｅｓ、　＋１：１９−２３（＋９６８））。この方法は、２−ブチル−１， ４−ジオールジアセテートとの反応と、それに続＜１．２−ビス−（ヒドロキシ メチル）カルボランへの変換と、による１ｏ１３１゜Ｒ１４の１．　２−ビス− アセトキシメチルカルボランへの変換とＫ　Ｍ　ｎ　Ｏａによる１、２−ジカル バクロソドデカボラン生成物へのジオールの、その場での（ｉｎ　５ｉｔｕ）酸 化を含む。しかしながら、この酸化の潜在的な危険性のために、参考文献として 援用されるフエインらの方法（Ｆｅｉｎら、［ｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ、　２：ｌｌ５（＋９６３））による、この化合物のより大量の合成が好 ましい。簡単には、この方法は、例えばアセトニトリルまたは硫化エチルのよう なルイス塩基の存在下で、ベンゼンまたはトルエン中のアセチレンと８１゜ＨＩ ４との反応を包含する。ＰＤＴおよび他の利用のための好ましい具体例は、天然 に豊富な、市販されているＢ１゜Ｃ，Ｈ，、を利用するものである。
ＢＮＣＴを介して悪性腫瘍をもつ患者の治療方法（ｌｌ！瘍に結集する用量を患 者に投与すること、それから、中性子をもつ本発明の具体例をアルファ粒子放射 を４起するように活性化することによって利用することに加え、特に好ましいＢ ○ＰＰ具体例は、十分な光量子（例えば赤色光を放射するものから基底状懸分子 酸素を一重項酸素に変換するために）が、患者の腫瘍に照射される場合に、ＰＰ Ｔにおいてもまた有用である。
本発明による化合物の他の医学生物学的利用には、アテローム性動脈硬化症の診 断および治療のための利用が含まれる。これは、本発明のホウ素の具体例、特に 例えばＬＤＬ−コレステロール分画のようなリボ蛋白と結合またはそれによって 被膜化された場合に、ＢＯＰＰがアテローム性動脈硬化症患者のプラークに局在 することが、見出されたことによる。一旦プラークに取り込まれると、適切な波 長の光を使用することによって、プラーク領域の位置決定および診断にレーザー 血管形成術のような方法を用いることができる。
本発明の具体例とリポ蛋白との結合物は簡単に調製することができる。
担体物質として低密度リボ蛋白を用いるＢＯＰＰのような具体例の供給のために は、複合化のための２つの方法のいずれかが好ましい。まず第一に、調製用濃度 勾配遠心法によって新鮮ヒト血漿から単離したヒト低密度リボ蛋白は、カールと カラウェーによって記載された方法（Ｋａｈｌ　＆　Ｃ１ｌＣ１１ａ、　５ｔｒ ａｈｌｅｎｔｈｅｒ　０ｎｋｏ１．１６５：　１３７（＋９８９）、参考文献と して援用）によって処理される。簡単には、この方法は、ＬＤＬの天然コレステ ロールエステルコアのクリーガーらの方法による除去（Ｋｒｉｅｇｅｒら、Ｂｉ ｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２５９：３８４５（１９７９）　、参考文献として援用 ）、ＣＣｌ４中のＢＯＰＰ−ジメチルエステル溶液（６ｍｇ／２００μｌ）と脱 脂ＬＤＬとのインキュベーション、窒素流によるＣＣｌ４の除去、さらにｌ０ｍ Ｍトリシン（ｐＨ８，６）中における再構成ＬＤＬの可溶化を包含する。この方 法によって、ＬＤＬ粒子当たり、およそ３００分子のＢＯＰＰ−ジメチルエステ ルを含むＬＤＬ粒子を生じる。この方法で再構成されたＬＤＬは、天然のＬＤＬ と同し態様で機能し、レセプター仲介エンドサイト−シスによって細胞に侵入す る。
第二の方法は、簡単であるが、ＬＤＬ粒子当たりより少ない数のセンシタイザ− 分子を生じる。ヒト血漿をＢＯＰＰ　（カリウム塩の形；４ａＭ）水溶液と３７ °Ｃ３０分でインキュベーションする。この血漿リボ蛋白分画を続いて濃度勾配 遠心によって分離する。投与ポルフィリンのおよそ２５％がＬＤＬ分画に、２０ ％がＶＬＤＬに、さらに５５％がＨＤＬ分画に結合しているのが認められた。
光力学的療法のために本発明のポルフィリン組成物を調製することを所望する場 合は、光活性があるのはポルフィリンコア構造であるので、非常に広範囲の異な る成分（Ｒ２）を用いることかできる。
中性子捕獲療法のために本発明の具体例を用いる場合、組織１グラム当たりおよ そ１ｇｇの１０１３アイノトーブ（＋１）りｍに匹敵）量で腫瘍に蓄積するよう に、所望のアイソトープを投与することかできると考えられる。所望量のアイソ トープを腫瘍に蓄積させるためには、患者を中性子ビームにあてる前に、医薬的 に許容できる媒体中におよそＩ　００ｍｇ／ｋｇ体重の用量の化合物で、本発明 の化合物は、患者に注射されることによって一般に投与される。腫瘍に蓄積する ように所望する、本発明による化合物の量は、化合物（天然に生じるおよそ２０ ％＋０１３を越え９５％まで濃縮された化合物が好ましい）中に存在するｌ０Ｆ ３の量、および用いる中性子ビームの強さに依存するということは理解されると ころであろう。
静脈内投与が好ましいが、腹腔内投与も用いることができ、ＢＯＰＰジメチルエ ステルの具体例は経口投与に適していると考えられる。投与すべき全量を、１０ ０ｍｇ／ｋｇの単回投与で与えることもできるが、およそ７から１０日にわたっ て全量およそｌ　００ｍｇ／ｋｇを引き続いて多数回投与としてもよい。
現時点ては、米国のみて少なくとも３０００人の患者が治療されたにも拘わらず 、光力学的療法のためにｍｓに蓄積されるべき有効最小量についての一致した見 解はない。しかしながら、】ｏｒｎｇ／ｋｇ体重の用量で投与すれば、効き目の ある十分に高い腫瘍ポルフィリン量が得られるであろうと考える。米国では、一 般には既知のフすトフリン組成物を５ｍｇ／ｋｇで用いており、池の国ではより 高い用量が許容されている。ＢＯＰＰの具体例は、従来のフォトフィリン組成物 よりはるかに毒性が少なく、したかって、より大量を投与することができる。
これより本発明の態様は下記の実施例によって例証されるが、これらは説明のた めてあって、制限するだめのものではないことは理解し得よう。
実施例１−４Ａは、我々が“ＢＯＰＰ”と呼ぶ１．　２−異性体形である本発明 の特に好ましい具体例の調製を開示する。反応スキームは、実施例５において、 質量分析および分光工学的構造解析の証明とともに模式的に示されている。実施 例４Ｂは、ＢＯＰＰの１，７−異性体の調製および構造を詳述し、さらに、ＢＯ ＰＰの場合のような調製原理に従うことによって、またポルフィリンコアの前駆 体構造を用いることによって生成された種々の他の化合物（Ｒ’の変更によって ）も例示されている。
実施例６−９は、幾つかの投与方法による種々の生体内実験を開示する。これら の実験は、本発明の実施により実質的な治療効果が得られることを示している。
これらの実験では、放射能抵抗性を示すＫＨＪＪ乳癌細胞株に関する効果が示さ れているが、我々は、特に好ましい”ＢＯＰＰ″具体例は、これらに限定される ものではないが、脳、乳房、肺、肝臓、膵臓、直腸、膀胱、前立腺、子宮頚部お よび卵巣の癌を含む広範囲のヒト癌に対して、同じ態様で機能するであろうと考 える。
実施例１０は、ＬＤＬを含むリボ蛋白によるＢＯＰＰの被膜化、およびこの結合 物の２種の異なる細胞株における使用を、試験管内実験によって例示し、さらに 、優れた腫瘍への取り込みが容易に達成されることを示している。
乾燥プロトポルフィリンジメチルエステル（４，４ｇ）を、１．６Ｌのジオキサ ンおよび３．０ｍＬのピリジンに暗所で溶かした。゛この溶液を酸素を除去した するためにアルゴンで十分に曝気した。四酸化オスミウム（４，０ｇ）を２００ ｍＬのアルゴン脱気ジエチルエーテルに溶かし、ジオキサン−ポルフィリン溶液 に加えた。この溶液を暗所で２４時間アルゴン下で十分に攪拌した。亜硫酸ナト リウム（８，８ｇ）を１６０ｍＬのアルゴン脱気蒸留水に溶かし、この溶液に加 えた。反応物を蒸気浴で６時間７５°Ｃに加熱した。反応溶液を５３−５５°Ｃ に冷却し、１．５Ｌの中型フリット漏斗で迅速に濾過し、少量のジオキサンで洗 浄した。濾液を真空中で蒸発させ、続いて２００ｍＬ、さらに７５０ｍＬの水を 攪拌しながら加えて、生成物を結晶化した。この結晶を１．５Ｌの中型フリット 漏斗で濾過し、ｌ　ＯＯｍＬの水で洗浄した。濾過した固形物を２００ｍＬの１ ５％メタノール／塩化メチレンに懸濁し、さらに結晶化を完了させるために４５ ０ｍＬのヘキサンを攪拌しながら加えた。必要な場合にはこの操作を繰り返し、 不純物を除去した。
実施例２ ２．４−ビス−〔α、β−（ｌ、２−ジカルバクロソドデカボランカルポキシ） エチル〕ジューテロポルフィリン（ＩＸ）ジメチルの合成カルボン酸カルホラン が、ザックバーキンらの方法（Ｚａｋｈａｒｋｉｎら、Ａｋａｄ、　Ｎａｕｋ　 ５ＳＳＲ，Ｓｅｒ、　Ｋｈｉｍ、、１３７６ページ（１９６７）、およびＺａｋ ｈａｒｋｉｎら、Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、。
１１４７ページ（１９６４）、参考文献として援用）によって、１．２　Ｂ＋ｏ Ｃ２Ｈ１２から合成された。簡単には、この方法は、モノ−リチオ化合物を生成 するために、ベンゼン中の１当量のｎ−ブチル−リチウムによる０−カルボラン の処理を含む。
酸性化に際して遊離カルボン酸を生じるカルボキシレートのリチウム塩を得るた めに、この種を炭酸ガスと反応させた。酸塩化物への変換もまた、トルエン中の ＰＣＩ＋を用いた、ザックバーキンらの方法によるのもである。反応混合物の真 空蒸留により、カルポランカルボニルクロリドが生成される。
実施例Ｉのようにｙｉ製したビスグリコールポルフィリン（５００ｍｇ、０．７ ５ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（２００ｍＬ）中に溶かし、この溶液をアル ゴンで曝気した。上記の溶液に、０−カルポラニル酸塩化物（６９０ｍｇ、３゜ ３４１ｍｍｏ　Ｉ）を加えた。溶液を攪拌し、さらに４−ジメチルアミノピリジ ン（（ＤＭＡＰ）３７１ｍｇ、３ｍｍｏ　Ｉ）をこの溶液に加えた。溶液を室温 で１時間攪拌し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、希塩酸で３度、飽和重炭酸 ナトリウムで３度、水で２度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。酸性化お よびヘキサンまたはジエチルエーテルによる抽出により、未反応カルボン酸カル ボランを、重炭酸塩洗浄液から除いた。溶液を濾過し、真空中で蒸発させて粗生 成物を得た。分析用ＴＬＣプレートで１００％塩化メチレンで展開することによ り、３つのスポットを得た。一番上のスポットは、テトラカルポラニルポルフィ リンジメチルエステルで、２つの遅いスポットは、それぞれトリーおよびジ−カ ルボランエステルである。粗生成物の塩化メチレン溶液のシリカゲルパッドでの 濾過により、このテトラカルポラニルポルフィリンジメチルエステルが分離され た。
１００％塩化メチレン（１１０ｍＬ）による洗浄および乾燥するまでの蒸発によ り、最初の移動バンドを得た。塩化メチレン−ヘキサンから結晶化して８４９ｍ ｇを生した。単離収量は８０−８５％であった。我々は、その調製物（ジメチル エステル形として）を今述べたばかりである、本発明の具体例の簡略名として” ＢＯＰＰ”と呼ぶ。
ビスグリコールのテトラエステルへの変換は、超アシル化試薬としてのｐ−ジチ ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の使用、およびビスグリコールと酸塩化物との立 体異性関係に大きく依存している。窒素塩基の非存在下におけるテトラエステル 生成物の生成速度は、たとえ生成されるとしても極端に遅い。我々は、ピリジン またはトリメチルアミン（しばしば利用されるアシル化試薬の他の二つ）をＤＭ ＡＰ試薬の代わりに使用すると、テトラエステルの生成速度は、ＤＭＡＰの使用 に比べて非常に遅いことを見出した。しかし、テトラエステルよりむしろジエス テルを調製することを望むときは、これら他のアシル化試薬（例えばＴＥＡ）が ＤＭＡＰに代わって使用されるべきである。
実施例３ ２．４−ビス−〔α、β−（１，２−ジカルバクロソドデカボランカルボキシ） エチル〕ジューテロポルフィリン（ＩＸ）の合成実施例２で述べたように調製さ れた１００ｍＬエーテル中のテトラカルポラニルポルフィリンジメチルエステル （３００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５％塩酸（ｌｏｏｍＬ）を加 えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を大量の水で洗浄した（酸を希 釈するため）。エーテル層が分離され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、本発明の 具体例、テトラカルポラニルポルフィリンジアシッドを得るために真空中で蒸発 された。我々は、”ＢＯＰＰ遊離酸”という簡略名でこれを呼ぶことにする。収 量は定量的。
実施例４Ａ ２．４−ビス−〔α、β−（ｌ、２−ジカルバクロソドデカポランカルボキシ） エチル〕ジューテロポルフィリン（Ｘ）の合成実施例３のように調製されたテト ラカルポラニルポルフィリンジアシッド、または−ＢＯＰＰ遊離酸”　（１５０ ｍｇ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶かし、１５ｍＬの水を加えた。この溶液をｌＸ１ ０ｃｍの陽イオン交換樹脂（２００−４００ドライメツシユ）に通した。溶出液 を、水の比率を高めるために蒸発させ（６０／４０水／ＴＨＦまで）、再びイオ ン交換樹脂に通しｔこ。最終溶出液（よ真空中で乾燥するまで蒸発された。収量 は定量的であった。生じたニカリウム塩は水（こ良く溶ける。この発明の具体例 をＢＯＰＰ“と呼ぶ。
１．７クロソーおよび他のＲ１成分のＢＯＰＰカルボラン異性体（よ、ｌ、７− カルポランカルボニルクロリドを用い、以下の点以外は同じ開襟で調製された。
１、　２−カルボランの１．　７−カルボランへの熱異性化は４５０−５００’ Ｃで生じる。Ｇｒａｆｓｔｅｉｎ　＆　Ｄｖｏｒａｋ、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２：１１２８（１９６３）参照のこと。
この方法の収量は、フロースルーピロリ−シスシステム（ｆｌｏｗ　ｔｈｒｏｕ ｇｈ　ｐｙｒｒｏｌｙｓｉｓ　ｓｙｓｔｅｍ）を不活性担体ガスと一緒に用いる 場合は９５％（二連する。この方法は、Ｈ３富裕１．　２異性体の１．　７異性 体への変換のため（＝好ましし）方法である。
他の立体的に妨げとなる、例えば以下に挙げたようなもの有機酸塩化物も、実施 例１−４Ａと同様な方法で所望のＲ３成分を取り込ませるため（こ用し）ること ができる。したがって、本発明による化合物は、反応スキームｌで例示したよう に調製できる（式Ｂ−Ｄで示されたいずれの変更も容易に調製できる）が、この 場合Ｒ１は次のものである。
すべての事例の特性決定は質量分析法、プロトン磁気共鳴、およびＵＶ−可視光 線分光分析によった。
実施例５ 実施例２−４Ａて述べた反応および構造式の図解は反応スキームｌで示す力く、 この場合、Ｒ１はクロッカルボラン（ここでは未置換）の１，２−アイコサヘド ラル異性体（１０Ｂ富裕）が、特に好ましい。
実施例２−４八で調整され、反応スキーム１で示された構造を支持する証拠は、 質量分析および分光分析によった。テトラエチレングリコールマトリクス中のＢ ＯＰＰ−ジメチルエステルのＬＳＩＭＳ質量スペクトルは、式Ｃ４１Ｈ−＄Ｂ４ ・Ｎ４０３．に対応する表示質量１３４１に、分子イオンクラスター（Ｍ）（” ’）を示している。この式の理論的分子イオンクラスターの形態は、１３４１に 認められる１５−ピークのイオンクラスターと殆ど同一である。同様に、ＢＯＰ Ｐ遊離酸のＬＳＩＭＳは、弐Ｃ，，）（、、Ｂ、。Ｎ、Ｏ，、に対応する表示質 量１３２１の分子イオンクラスターを生じ、その形態は理論的分子イオンクラス ターと殆ど同一である。
両方の質量スペクトルにおいて、カルボランカルボキシレートの消失に対応して 、Ｂ１゜Ｈ，、Ｃ，０２フラグメントの４つの連続的消失が認められる。ＣＨ２ Ｃｌ。
（１０μＭ）中のＢＯＰＰ−ジメチルエステルの可視スペクトルは、４０４（ソ ールー）、５０２．５３６．５７２および６２４ｎｍのピークから成る。
ＢＯＰＰ−ジメチルエステルの３００ＭＨｚプロトン核磁気共鳴データーは、表 １に要約した。
δ　フルティブリンテ（アすインメント！０．２７．１０．２３．　＋０．１６ ．１０．１４　ｓ、４Ｈメゾ　Ｒ７，６８ｍ、　２Ｈａ　ＣＨ ５，６８；　４．９９　ｍ、　４Ｈβ　ＣＨ２４，４１ｍ、４Ｈポル−ＣＨ。
４．１７＋　４．１０　ｓ、４８　カルボラン　ＣＨ３，８１：　３．８０　ｓ 、　６ＨＣｏｔ　ＣＨＩ３．６８：　３．６４　ｓ、　１　２Ｈβ−ＣＨ。
３．６３：　３．６１ ３．３０　ｍ、　４Ｈ−ＣＨ２Ｃｏ２　Ｒ−３，６５ｓ、　２８　ＮＨ ＊核磁気共鳴スペクトルは、周囲温度で３００ＭＨ２でＣＤＣ１，（およそ５　 Ｘ　ｌ　Ｏ−’Ｍ）中でＴＭＳ内部リファレンスとともに記録した。
Ｃ１分子軸の欠失は、メゾ−Ｈおよびβ−ＣＨ，基の４つの異なる共鳴の存在に よって明瞭に示されている。これは、該スペクトルの詳細な分析、特にカルボラ ニ、゛；エステル含有側鎖の構造の分析を困難にする。にもかかわらず、いくつ かの特徴は明らかである。少なくとも２つの異なるが同等なカルボランＣＨ環境 が存在するが、おそらく第１および第２アルコールエステル基の影響である。３ つの共鳴が、２つの炭素側鎖プロトン、すなわちキラルメチン（Ｈａ）およびプ ロキラルメチン（Ｈａ））に割り当てられている。７．６８ｐｐｍに割り当てら れたＨａは、２つの強力な脱保護基、すなわちポルフィリン（リングカレント） およびカルポラニルアシル（σ効果）を含有する炭素に結合しているという特性 によって強力に脱保護されている。２つのＨβ共鳴は、実質的な（０，７ｐｐｍ ）ケミカルシフトの相違を有するが、これは、最も安定な構造がＨβプロトンの １つを、それがその他のものに対してリングカレント脱保護に付されるとき、ポ ルフィリン環上の位置に押し込んだ場合生じるかもしれない。
エチル側鎖に結合する基については３つの可能な構造が考えられる。２つはゴー シエ形で、１つはアンチ形である。メゾポルフィリンＩＸジメチルエステルの結 晶構造に基づくコンピューターモデリングによって、アンチ−構造はすべての官 能基に対して最も少ない立体的妨げを示すであろうということが提唱される。
α−カルボランエステルは、およそ４５°の角度で下を指し、かつポルフィリン から離れているが、一方、β−エステルは、上向きでポルフィリンの上を指す。
この構造はまた、ポルフィリン平面によって形成されたポケット、すなわちメゾ −Ｈ，およびＯａに、ブロキラルＨβプロトンの１つを置き、他のＨａに対して その潜在的脱保護を生じる。しかしながら、ゴーシエ構造の１つは、また、ある 程度の側鎖の柔軟性および同様なポケットからの１つのＨａの脱保護を与える。
残りのゴーシエ形では、すへてのＪ−Ｊカプリング定数は大きく、さらにモデリ ングによって、０βについて顕著な立体的妨げが示される。
実施例６ 立体的に計算して移植したネズミの脳腫瘍において、１回の静脈注射によるｌｏ ｏｍｇ／ｋｇ　（ｍｐｋ）のＢＯＰＰ投与により、注射後２４時間の腫瘍のポル フィリン量はおよそ２００μｇ／ｇとなった。これは、腫瘍のホウ素濃度を、お おざっばにホウ素中性子捕獲療法（ＢＮＣＴ）に必要な量の６倍である６０μｇ ／ｇの範囲に変化させた。この時の腫瘍／正常脳の比は〜２４０：１であり、注 射後４８時間で、〜４００　：　Ｉである。同時に腫瘍／血液比は、〜７：１（ ２４時間）および、〜１１：１（４８時間）である。この投与量では、腫瘍治療 のためのホウ素濃度は、４日（これ以上は調べていない）でもなお残存しており 、おそらくもっと長時間残存すると思われる。腹腔内注射の場合、１５０：１を 越える腫瘍／正常脳比は、５０、＋００および１５０ｍｐｋの投与で認められた 。
結果として、ＢＯＰＰは正常な血液脳関門を通過せず、したがって、極めて腫型 選択性の強い薬剤であると考えられる。２００ｍｐｋまでの投与量での単回静脈 注射では、ＢＯＰＰには大きな毒性は認められなかった。ラットまたはマウスに 一連の腹腔内注射または静脈注射のいずれでも投与した場合、最大の腫瘍への取 り込みは、投与後およそ２４〜３６時間で生じた。最大の腫瘍／正常組織比およ び腫瘍／血液比は、およそ４８時間後に生じたが、しかし治療に必要なりＯＦ２ 量は１週間またはそれ以上腫瘍内に保持されるが、正常な組織または血液からは 大部分が除去される。ＢＯＰＰは皮膚のある程度の光感作をもたらす。
実施例７ ＢＯＰＰは、ＫＨＪＪ乳癌に対する生体内のでＢＮＣＴに有効である。ＢＯＰＰ を１５０ｍｇ／ｋｇの量で静脈注射または腹腔内注射のいずれかで投与した。
２種の治療態様が検討された。治療は、単回急速投与または３回に分けて行われ た。各態様につき２つの実験を実施した。各実験は〜１０匹の動物を用いた。生 物学的効果の評蔭は、薬物未投与の非照射コントロールと比べたときの増殖遅延 をめることによって判定した。治療開始時の腫瘍の大きさの違いによって生しる 誤差を避けるために、腫瘍増殖遅延は、照射開始時の腫瘍体積の８倍となるのに 必要な時間によって判定した。薬剤のみでは増殖遅延は生じなかった。中性子の みと比べたとき、ＢＮＣＴは、単回急速投与では８０％、複数回投与療法では１ ２５％の増殖遅延を高めた。合計の中性子捕獲療法（ＮＣＴ）（すなわちホウ素 反応とバックグラウンド照射）て比較すると、増殖遅延は、単回急速療法では４ ．６倍、複数回療法では５．４倍高められた。
実施例８ ＢＯＰＰの生物学的分布およびＢＮＣＴ効果を調べた。表２に、１３５ｍｇ／ｋ ｇを腹腔内注射したときの、５つの異なる時間に於けるＢＯＰＰの臓器分布を要 約した。
表２ １３５ｍｇＢＯＰＰ／ｋｇ　腫瘍　血液　肝臓　筋肉　牌臓　副腎　脳　腎臓６ 時間　２２．５　２１．２　９０．６　１６．２　７０．８　１０１．０　１． １　５４．３２４時間　３０．２　１７．４　１０４．３　１４．３　６７．２ 　＋２５．９　１．０　６３．０４８時間　２２．１　９．６　７３．３　１０ ．１　６０．８　１２７．４　０　５３．０７２時間　２４．７　８．３　６４ ．４　６．９　４１．４　９５．３　０　４２．９１２０時間　２０．０　７． ６　８２．１　＋０．３　３９、Ｉ　９３．１　０　５２．９マウスは脇腹にＫ ＨＪＪ乳癌を発生させた。ＢＯＰＰを毎回等しい投与量で５回、５日間にわたっ て提示した全量を腹腔内注射した。各点は、特に記載されたものを除き、３匹の マウスを表している：標準偏差は〜±２０％。特に重要なことは、１２０時間（ ５日）クリアランスポイントでは腫瘍のホウ素量は例外的に保持されているとい うことである。静脈注射を用いれば、より少ない肝臓および血中ホウ素量が可能 であろう。事実上、脳にはホウ素は認められなかった。６および２４時間の時点 におけるものは、脳毛細血管の血液からと考えられる。１０５および１３５ｍｐ ｋの腹腔内注射についての腫瘍／血液ホウ素比に関するデータから、実質的な血 中クリアランスが、またより高い腫瘍／血液比さえも、より長期間例えば７−１ ４日にわたるクリアランス時間において可能なはずである。
実施例９ 各項目（非照射および非投薬コントロール、非投薬および照射、並びに投薬およ び照射）につき原則として６匹の動物（マウス）を用いた一連の実験を行った。
一般に、３ｍｇのＢＯＰＰを１匹のマウスに投与した。この量は、全ホウ素投与 量として、体重１ｇにつきおよそ４５μｇの＋ｏＢを与えるものである。化合物 は、滅菌水または５％グルコースに容易に溶かされ、腹腔内注射および静脈内輸 液の両方により投与された。腹腔内投与では、ＢＯＰＰは１ｍｇＢＯＰＰ／ｍＬ の濃度で２日間にわたって、１日３回０．５ｍＬ／回で投与された。静脈内輸液 では、濃度は０．５ｍｇＢＯＰＰ／ｍＬに減少させ、２ｍＬ／日の速度で３日間 輸液した。照射は、正常組織からのクリアランスのために注射後３から５日後に 実施した。すべての実験は、光感作の影響を避けるために、周囲光を最小にとと める条件下で実施した。
乳癌に由来するＢＡＬＢ／ｃマウスのＫＨＪＪ腫瘍株は、部分的にはその放射能 抵抗性（ＴＣＤ＝５３．５±Ｇｙ）のために選ばれた。総数１０６匹の処置Ｋｆ （ＪＪ癌を存するマウスを観察して調べた。６２匹はりアクタ−照射のみの処置 で、４４匹は照射プラスＢＯＰＰ処置を行った。２種の態様の療法を実施した。
療法は、単回急速高線量による照射、または複数回（３〜５）高線量照射のいず れかであった。最初の実験では、単回急速照射（６，ＩＭＷ分）後の腫瘍増殖を 、ＢＯＰＰＩＩＩ腔内投与後（さらに非投薬コントロールにおいて）マウスで調 べた。
表３に結果をまとめた。
諭 第二の実験では、２射（６，５ＭＷ分）は、実験２ｂのように開始日、２日目お よび４日目（２，１３ＭＷ−分／回）、または実験２Ｃのように開始日、２日目 、４日目および７日目（それぞれ３．２．１．０６．１．０６ＭＷ分）に分けて 行った。実験３ては、投薬マウスのみか開始日、２日目、４日目および１７７日 目こ、それぞれ２．１２．２１２．２．１２および！、０３ＭＷ分て照射を受け た。
実験４ａでは、５回投与スキームが開始日、３日目、５日目、７日目および１１ １日目２．０６ＭＷ分／回で適用された。ここに記載した各実験のパラメーター もまた、表３にまとめた。
データ分析 この処ｉ！（照射投薬または非投薬マウス）の生物学的効果の検討は、第一に対 応するコントロール（非投薬、非照射）に対して腫瘍増殖遅延をめることによっ た。この実験では増殖している腫瘍だけが検討された。周囲光を最小にととめた 条件下では、ＢＯＰＰのみでは致死性も増殖遅延も、試験管内および生体内の両 実験で認めらねなかった。試験管内で実施された実験では、高エネルギー電ミ照 射（１３１Ｃｓ　γ線）による感作は認められなかった。
腫瘍増殖遅延の分析は、開始時から腫瘍体積が１０倍（ＩＯＶ。）増加するまで の時間を基にしている。体積は、腫瘍の長さくｌ）、幅（Ｗ）および厚さくｈ） を毎日測定してめ、さらに、式Ｖ＝０，５２４１ｗｈを用いて半楕円形用に修正 した。各動物の最初の増殖遅延後のデータを時間の指数関数に合わせた。未処置 動物の腫瘍増′Ｖｉ速度は、下記、等式ＩＶ−Ｖ、ｅ　′Ｏコト６　′６％　ｌ 　＋て惇えられるように■。に依存する。
増ＩＩＪ延比またはＧＤＲは、処置動物について１ＯＶａに達するに必要な時間 と照射コン１−ロールについての同様のパラメーターとの比である。したかって 、ＧＤＲは、等式１てめたように同一の開始時体＠Ｖ０をもつ非照射コントロー ルに対して、各動物について判定された。
ホウ素分析 マウスの全体組織切片に於けるＢＯＰＰの分布を、全身中性子捕獲ラジオグラフ ィー手技を用いて謂・＼た。組織中のホウ素の絶対量は、即発γ線中性子活性化 分析方法によってめた。
線！測定 酒店性化測定によって、マウス大ｐ部は熱中性子処置領域の実質的な摂動を引き 起こすことか示された。大９部からの後方散乱（散乱平均フリーパスの長さはお よそ８ｍｍ）は、入射流束量レートの２０％増加を生じ、さらに大腿部の深さｄ （単位はｍ）をもつ流束量レートの（単位ｍ”　ｓ−’）の減少は、下記、等式 ２％式％ によって概算される。１ａＢｆｉ度の平均は、生物分布データにしたがい、静脈 内投与および腹腔内投与の両方について２０　ｐ　ｐ　ｍと仮定した。コリメー ターの使用によって、マウスの保護部分における熱中性子流束量の次数を３の規 模まで減少させた。その他の線量コンポーネントにおいては僅かな減少が達成さ れただけであった。すなわち、処ｉ！領域の中央から４ｃｍの高速中性子線量は ２０％減少し、光量子線量率では変化は測定されなかった。生物学的に有効な全 身線量は、−４５ラドＸＲＥＢ／ＭＷ−分（マウス中間を）と概算される。
治療効果 すへての実験結果は、各実験に用いられるパラメーター（処置動物数、開始時腫 瘍体積、照射条件、投与ｌａＢの量および開襟）とともに表３にまとめた。
非照射フントロールに対するｌＩ！瘍増殖遅延は、すべての実験において認めら れた。この遅延は、中性子のみに比べて、中性子およびＢＯＰＰでは極めて大き かった（実験ｌ、２および３）。、：のンリーズの実験データーは、ＧＤＲ誘発 について複数回照射と単回で、速照射との間の明らかな相違を示さなかった。ポ ルフィリン投与によって達成される治療効果は、非投薬照射動物に対するＧＤＲ の増加として表すことができる。例えば実験！ては、ＢＯＰＰおよび中性子処置 は、腫瘍増殖に必要な時間を、中性子のみの２２倍に対して３．７倍延長し、し たかって、増殖遅延比は一７０％の増加である。同様な増加が他の実験でも認め られた。
里腹直線退縮（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　１ｉｎｅａｒ　ｒＢｒｅｓｓｉｏｎ’）が、 ＧＤＲ１照射時間（単位はＭＷ分）および投与された”Ｂｌ（８ｇ”Ｂｌｇｂｍ ）の間で適用できるという仮定の下では、増殖遅延比（ＧＤＲ）は、下記、等式 ３％式％ て表す二とができる。ここでＣは”８６度である。相関係数ｒ＝Ｑ、９８２であ る。したがって、ＧＤＲは、腫瘍に対する線量とともに指数的に増加し、さらに 、動物にｔ′Ｘ与される１０μｇ１６Ｂ／ｇｂｍの影響は、およそＩＭＷ−分の 照射にお１′ｆる増加に対する効果において同様であった。
実験！　（表２）では、他の（ｎ＋　”Ｂ）治療実験同様、生した腫瘍の「雇み 」は皮膚表面のかさぶた形成および硬化を伴うということは留意すべきである。
中性子照射のみの動物もそのような反応を示した。照射自体か皮膚病変を生しる のかどうかを調・＼るために、５匹の癌非含有マウスは１．８ＭＷ分の単回急速 線量を照射された（濃厚イオン化粒子２　７ｃｙおよび光量子］Ｇｙ）。皮膚反 応は、スコアーＩは紅斑、２から３は重篤度の異なる湿潤落屑を示すスケールに よって等級化した。この皮膚反応によって、特筆した窪み形成は実際、照射に対 する腫瘍の反応であった。
これらの実験から、例えば実験４のようにＢＯＰＰの存在は顕著な治療効果を生 し、この場合、ＧＤＲは、はぼ３３（中性子のみ）から６．３（中性子十ＢＯＰ Ｐ）まで、はぼ２倍増加した。等式３を用いて、４５μｇ１０Ｂ／ｇｂｗの投与 は、４Ｎ、ｆＷ−分のビームのみ（すなわち徂にイオン化された粒子〜０．　５ Ｇｙとともに濃厚にイオン化された粒子〜１．３ＧＭ）の場合と同様な腫瘍増殖 遅延を生しると考えられる。
実施例１０ ＢＯＰＰ（４μｍ）を、新鮮ヒト血漿と３０分３７°Ｃてインキュベーションし た６続いて、血漿リボ蛋白分画を調製用濃度勾配超遠心で分離し、ＵＶ−可視光 線分光分析でポルフィリン濃度を調・〜た。添加ポルフィリンのほぼ５５±１０ ％かＨＤＬ蛋自分画に、２５％かＬＤＬに、さらに残りの２０％かＶＬＤＬに結 合した。これら３つの分画か、総ポルフィリンの９０±１０％を含んでいた。
扶々は、ヒト穴場！ｉ１ｇ（ＬｏＶｏ）および　ヒト肝細胞（Ｃｈａｎｇ）細胞 株におニーるＢ　ＯＰ　Ｐ　−Ｌ　Ｄ　Ｌ結合物の生体内取り込みを調・＼た。
百株は、多量のＬＤＩノ１セ′々−を発現（２ていることか分かっている。細胞 による取り込みおよび分布はＷ１蛍光分光分析および高感度両１象分析て調へた 。２０　ＯＡｌｇ”Ｂｌｇを越える細胞内ホウ素濃度が容易に達成された。
本発明を好ましい具体例とともに上記に述べたが、この記載および実施例は、説 明を目的としたものであって、添付の請求の範囲によって限定される、本発明の 範囲を制限することを意図するものでないことは理解されるところである。
補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　５年　５月２１日

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. １．次の構造をもつ化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ１は−Ｈまたは−▲数式、化 学式、表等があります▼、Ｒ３はカルボラン、Ｒ２は−Ｈ、１からおよそ７個の 炭素原子をもつアルキルもしくはアリールまたは生理学的に許容できる塩である 。
  2. ２．Ｒ３がクロソカルボランである、請求の範囲１に記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１が、下記 ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求の範囲１に記載の化合物。
  4. ４．該カルボランが、置換または未置換の１，２−アイコサヘドラル異性体であ る、請求の範囲２または３に記載の化合物。
  5. ５．該カルボランが、置換または未置換の１，７−アイコサヘドラル異性体であ る、請求の範囲２または３の化合物。
  6. ６．Ｒ２が、カリウムまたはナトリウムである、請求の範囲４に記載の化合物。
  7. ７．次の構造をもつ化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３は、置換もしくは未置換の１，２−アイコサヘドラルクロソカルボラ ン、または置換もしくは未置換の１，７−アイコサヘドラルクロソカルボランで あり、Ｒ３は１０Ｂに富み、さらにＭ＋は生理学的に許容される塩である。
  8. ８．該クロソカルボラン置換基がカルボニル炭素を含む、請求の範囲７に記載の 化合物。
  9. ９．該クロソカルボラン置換基がカルボキシル基である、請求の範囲８に記載の 化合物。
  10. １０．ホウ素原子を細胞に供給するために有用な組成物であって、次の構造をも つ実質的に無毒のポルフィリン化合物および該ポルフィリン化合物と複合体をつ くる少なくとも１つのリボ蛋白を含む、当該組成物：▲数式、化学式、表等があ ります▼ 式中、Ｒ３はクロソカルボラン、Ｒ２は１からおよそ７個の炭素原子をもつアル キルまたはアリールである。
  11. １１．Ｒ３が、１０Ｂに富み、かつ、置換または来置換の、１，２−アイコサヘ ドラル異性体または１，７−アイコサヘドラル異性体である、請求の範囲１０に 記載の組成物。
  12. １２．該ポルフィリンが、リポ蛋白によって実質的に被膜化されている、請求の 範囲９に記載の組成物。
  13. １３．当該少なくとも１つのリポ蛋白が、ＬＤＬを含む、請求の範囲１２に記載 の組成物。
  14. １４．Ｒ３が、置換または未置換の、１，２−アイコサヘドラルまたは１，７− アイコサヘドラル異性体であり、さらにＲ２がメチルである、請求の範囲１０に 記載の組成物。
  15. １５．細胞用薬剤供給組成物の調製方法であって：その少なくとも２個のピロー ル環上の該ピロール環の２位および４位において置換基を有し、かつ、この置換 基が２個のヒドロキシル基を有するグリコールを含むポルフィリン前駆体化合物 を提供すること；各ビスグリコール置換基の少なくとも１個のヒドロキシル基を アシル化するためおよび、その２個のピロール環のそれぞれに共有結合した少な くとも２個のＲ３基をもつポルフィリン反応生成物を生成するために、反応速度 促進量のｐ−ジメチルアミノビリジンの存在下で、該前駆体化合物を、下記の構 造▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ少なくとも２当量の酸塩化物と接触させること；を含む当該細胞用薬剤供 給組成物。
  16. １６．Ｒ３が、生物学的活性または核分裂性もしくは中性子活性化核種をもつ成 分である、請求の範囲１５に記載の方法。
  17. １７．Ｒ３が、クロソカルボランである、請求の範囲１５に記載の方法。
  18. １８．該ポルフィリン前駆体化合物が、ピロール環の６位および７位に置換基を もち、ビスグリール置換基はピロール環の２位および４位にあり、６位および７ 位の置換基は−Ｃ２Ｈ４−ＣＯＯＲ２の構造をもち、さらにＲ２は１からおよそ ７個の炭素原子をもつアルキルまたはアリールである、請求の範囲１５に記載の 方法。
  19. １９．速度促進量のｐ−ジメチルアミノピリジンが、ｐ−ジメチルアミノピリジ ン対酸塩化物の当量比でおよそ１：１よりも少ない、請求の範囲１８に記載の方 法。
  20. ２０．ｐ−ジメチルアミノピリジンが、酸塩化物に関して、およそ０．５：１か らおよそ０．８：１の間の当量比にある、請求の範囲１９に記載の方法。
  21. ２１．該前駆体化合物が、当該構造をもち、さらに、少なくともおよそ４当量の 酸塩化物と接触し、生成される殆どのポルフィリン反応生成物が次の構造をも▲ 数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３は置換または未置換の１，２−アイコサヘドラル異性体であり、Ｒ２ は１からおよそ７個の炭素原子をもつアルキルまたはアリールである、請求の範 囲１３に記載の方法。
  22. ２２．該酸塩化物が、およそ４，５当量であり、ｐ−ジメチルアミノピリジンが 、およそ２からおよそ４当量の量である、請求の範囲２１に記載の方法。
  23. ２３．Ｒ３が、抗悪性新生物活性または１０Ｂに富むものである、請求の範囲１ ５に記載の方法。
  24. ２４．悪性腫瘍をもつ患者の治療方法であって、中性子衝撃時にアルファ粒子を 放出するアイソトープを有する元素を含む、一般に無毒の化合物を腫瘍集結量で 患者に投与すること、熱中性子またはエピサーマル中性子を放出するソースを提 供すること、さらに患者の腫瘍に該ソースによって放出される熱中性子またはエ ピサーマル中性子で衝撃を与えることを含み、かつ、この場合における改良点が 、次の構造をもつ一般に無毒な化合物を用いることを含む当該患者の治療方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３はクロソカルボランで、Ｒ２は−Ｈ、１からおよそ７個の炭素原子を もつアルキルもしくはアリールまたは生理学的に許容される塩である。
  25. ２５．該腫瘍集結量が、少なくともおよそ３ｐｐｍの１０Ｂを腫瘍に蓄積させる のに十分な量である、請求の範囲２４に記載の方法。
  26. ２６．悪性腫瘍をもつ患者の治療方法であって、光量子が照射する場合に、基底 状態の分子酸素を−重項酸素に変換することができる光活性部位を含む、一般に 無毒な化合物を腫瘍集結量で患者に投与すること、赤色光を放出するソ−スを提 供すること、および該ソ−スからの光量子を患者の腫瘍に照射することを含み、 この場合にあって、 一般に無毒な化合物として、２，４−ジ（ａ，β−ジヒドロキシエチル）ジュー テロポルフィリン（ＩＸ）のテトラカルボランカルボキシレートエステルを用い ること を含む改良点を有する、当該患者の治療方法。
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