JPH06503355A - アザスピロキノロン化合物、その製法および抗菌組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザスピロキノロン抗菌剤 本発明は新規な７−アザスピロ置換キノロンカルボン酸、およびそのような化合 物を含有する薬剤組成物、およびそのような化合物での治療法に関する。

１９６３年に抗菌剤のナリジクス酸、１．４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキ ソ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、が紹介されて以来、 関連ナフチリジンまたはキノリン構造を有する抗菌化合物に関する多数の特許お よび科学論文が発表されてきた。

これに関する最近の特許公報の代表的なものはヨーロッパ特許公開公報第３５７ ０４７号および特開平１−５６６７３号である。ヨーロッパ特許公開公報第３５ ７０４７号は、アザシクロアルキル基においてアミノ置換されたアザスピロアル キル基が７−置換したキノリンに関するものである。特開平１−５６６７３号は 、スピロ基が付いていてもよいピロリジニル基が７−ｆｆｉ換したキノリンに関 するものである。この発明の化合物はその代わりに窒素含有６員環に付いたスピ ロ基においてアミノ置換されている。

本発明は式 ［式中、Ｒ１は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ベンジル、薬学的に許容される陽イ オン、またはプロドラッグ基であり；ＡはＣＨ，ＣＦ、ＣＣ１、ＣＯＣＨｓ、Ｃ −ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ−（Ｃ，−Ｃ３）アルキル、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−ＣＮまたはＮ であり；ＹはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、シクロプロピル、 ハロシクロプロピル、ビニル、４−ハロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル 、メトキシまたはＮ　ＨＣＨ、であり；あるいはＡおよびＹは一緒になって式％ 式％ （式中、Ｘは０、ＳまたはＣＨ２であり、ｎは０または１であり、そしてＢはＣ Ｈ（ＣＩ　Ｃ３）アルキル、Ｃ＝ＣＨ２またはＣ）（−ＣＨ２Ｆである）の基を 形成し、Ｒ２は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、アミノ、ハ ロゲンまたはアミノメチルであり：そしてＲ３は式（式中、Ｒ５は水素またはＣ ，−Ｃ３アルキルであり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ個々に水素、Ｃ，−Ｃ，ア ルキルまたはハロゲンであり、ｍは２または３、ｐは１または２、ｑは２または ３、ｐ＋ｑは４であり、そしてＲ６は−ＮＨＲ”の隣に位置する） の基であるコ を有する抗菌化合物を提供するものである。

本発明の好ましい化合物は、Ｒ＋が水素またはナトリウムのような薬学的に許容 される陽イオンである式Ｉの化合物およびそれらの水和物である。

他の好ましい化合物は、ＡがＣＨまたはＮであるもの、Ｙがシクロプロピルまた は２，４−ジフルオロフェニルであるもの、およびＲ２が水素であるものである 。

好ましい化合物はＲ３が１−アミノ−６−アザスピロ［２，５］オクト−６−イ ル、１−アミノ−５−アザスピロ［２，５］オクト−５−イルまたは２−アミノ −７−アザスピロ［３，５］　ノン−５−イルであるものである。

本発明の特に好ましい化合物はニ ア−（１−アミノ−６−アザスピロ［２，５］オクト−６−イル）〜１−シクロ プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル ボン酸および７−（２−アミノ−７−アザスピロ［３，５］　ノン−７−イル） −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸である。

本発明の具体的な化合物は以下のものである・７−（１−アミノ−６−アザスピ ロ［２，５］オクト−６−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフ ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ ン酸、７−（１−アミノ−６−アザスピロ［２，５］オクト−６−イル）−１− シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ チリジン−３−カルボン酸、 ７−（トランス−１−アミノ−５−アザスピロ［２，５］オクト−５−イル）− １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８− ナフチリジン−３−カルボン酸、および７−（シス−１−アミノ−５−アザスピ ロ［２，５］オクト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

本発明は、薬学的に許容される担体または希釈剤および抗菌的に有効な量の式Ｉ の化合物を含む薬剤組成物を包含する。

本発明はさらに、抗菌的に有効な量の式Ｉの化合物または上で定義したような薬 剤組成物を宿主に投与することよりなる、細菌に感染した動物または人間のよう な宿主の治療法を包含する。

本発明の１つの具体例において、ＡとＹが一緒になって＝Ｃ−Ｘ　（ＣＨ２）　 −−Ｂ−となるとき、式Ｉの化合物は以下の式を有する：（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ ３、Ｂおよびｎは、式Ｉに関して上で定義した通りである）。

本発明の化合物（１）は式 （式中、Ｚは脱離基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＩ　Ｃ３アルキルス ルホニルまたはフェニルスルホニルであり、そしてＲＩＳＲ２、ＡおよびＹは式 Ｉに関して上で定義した通りである） の化合物を、式Ｒ３Ｈ（Ｒ３の定義におけるＲ５が水素を含まず、ＣＩ　Ｃ３ア ルキルまたはＮ−保護基Ｒ８である以外は、Ｒ３は式■に関して上で定義した通 りである）の化合物と反応させることによって製造しうる。窒素保護基Ｒ８は当 業界で公知であり、Ｃ，−Ｃ，ア／ル、Ｃ２−Ｃ，アルコキンカルボニル、例え ばｔ−ブトキンカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、任意に置換されたベンジルオキシカ ルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル、トリチル、テトラヒドロピラニ ル、ビニルオキシカルボニル、０−ニトロフェニルスルホニル、ジフェニルホス フィニル、１）−トルエンスルホニルおよびベンジルが含まれる。ニトロ保護基 は水素添加または加水分解のような当業界で公知の方法によって除去されて、Ｒ ５が水素である式Ｉの化合物が形成される。都合のよいことには、Ｒ８がｔ−Ｂ ＯＣのような加水分解しつる窒素保護基でありそしてＲ１がＣｒ　Ｃｓアルキル またはベンジルであるとき、Ｒ８およびＲ１の除去は酸加水分解によって１工程 で行われる。

反応は溶剤を用いてまたは用いずに行うことができる。溶剤を使用するとき、溶 剤は反応条件下で不活性でなければならない。適した溶剤は、アセトニトリル、 テトラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメ チルホルムアミド、ピリジン、水またはこれらの混合物である。

反応温度は通常、約２０℃−約１５０℃である。

反応は無機または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはア ルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジン またはピコリンのような第３アミンの存在下で行うのが有利である。

Ｒ１がＣ，−Ｃ３アルキルのとき、相当する酸への変換は、カルボン酸エステル の加水分解に一般的な酸性または塩基性条件下、約２０−１５０℃で行う。

式■の出発物質は例えば米国特許第４，５７１．３９６号および第４．　７７５ ゜６６８号に記載のように公知であり、これらの記載をここに参考として採用す る。

式Ｒ３Ｈの出発物質は次の一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７、ｍＳｐおよびｑは式Ｉに関して上で定義した通 りである） を有する。そのような出発物質の具体的な式は次の通りである：Ｖ　ＶＩ ■　■ 化合物Ｖ−Ｘの製造につぃは、製造される化合物の式に関する以下の個所で概略 を述べる。

出発物質Ｖ−Ｘは１つ以上の非対称炭素原子を有しているので、それらの製造プ ロセスではジアステレオマーおよび光学的対車体のような異性体混合物が生じる 。式Ｉの化合物は、これらの異性体の反応から得るとき、同様に異性体混合物で ある。本発明は、混合物の形であろうと、単離されたジアステレオマーまたは光 学的対掌体としてであろうと、式■の化合物の全ての異性体を包含する。ジアス テレオマーおよび光学的対車体へのどのような分離も従来の方法で行うことがで きる。

下記の方法において、ピペリジン環中の窒素の保護について述べるとき、これは ベンジルクロロホルメートおよび炭酸ナトリウムとの反応でピペリジン環の窒素 にベンジルオキシカルボニル（ＣＢ　Ｚ）基を形成する（以後、ｒＮ−ＣＢＺ保 護された」とする）ことによって行うのが都合がよい。

ピペリジンの窒素の保護基の除去は（以後、「ピペリジンの脱保護」とする）、 ＣＢＺ基を除くための水添分解によって行いうる。水添分解は一般に、Ｃ＋　Ｃ ａアルコールのような反応に不活性な溶剤、またはベンゼンもしくはテトラヒド ロフランのような芳香族もしくはエーテル溶剤中、触媒の存在下で行われる。適 した触媒はパラジウム、白金およびロジウムのような貴金属、またはラニーニッ ケルである。通常の反応時間は約３−１２時間である。反応はエタノール中、ギ 酸アンモニウムおよびパラジウム担持活性炭の存在下、室温にて行うのが適して いる。

反応式１を参照する。式１のＮ−ＣＢＺ−保護されたＲ７−置換−４−ピペリド ンを、トリフェニルホスフィンおよび（Ｃ＋　Ｃａ）アルキルハライド、例えば 臭化またはヨウ化（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキルから製造したウィッチヒ試薬と塩基の 存在下で反応させる。適した塩基には、メチルスルフィニルカルボアニオン（Ｃ Ｈ３ＳＯＣＲ２−１水素化ナトリウムを用いてジメチルスルホキシドから得られ る）、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、アルカリヘキサメチルジシ ラジド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）　、ｎ−ブチルリチウムまた はフェニルリチウムが含まれる。反応は極性非プロトン性溶剤、例えばジメチル スルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、 またはエタノールのようなＣ，−Ｃ，アルコール中で行う。反応温度は一般に約 −１００℃ないし約１００℃であり、反応時間は約１０分−約１２時間である。

１の２への変換は、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルスルホキシド中、約５ ５℃で約３時間行う。あるいは、式１の化合物をピーダーリンのオレフィン化に よって式２の化合物へ変換しうる。この反応は通常、塩化トリメチルシリルメチ ルマグネシウムを用いてテトラヒドロフラン中、−７８℃で行い、その後形成さ れた生成物を水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で式２の化合物 に変える。

式２の化合物は、無機塩の存在下、アルキルジアゾエステルと反応させることに よって、Ｒ１′　が（Ｃ＋　Ｃｏ）アルキルである式３の化合物に変える。適し た無機塩は、硫酸第二銅のような銅塩、酢酸ロジウムのようなロジウム塩、酢酸 ノ々ラジウムのようなパラジウム塩、または銅ブロンズである。適した溶剤は、 エーテルもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル溶剤、およびトルエン、 ベンゼンもしくはヘキサンのような炭化水素、またはハロゲン化炭化水素である 。反応温度は一般に室温ないし溶剤の還流温度であり、反応時間は約１０分ない し約２４時間である。試薬がエチルジアゾアセテート、触媒が酢酸ロジウム、溶 剤が塩化メチレン、そして反応温度が室温であるのが好ましい。

式３の化合物は、ジオキサン、アルコールまたはテトラヒドロフランのような補 助溶剤の存在下、室温付近ないし溶剤の還流温度の反応温度で、水性アルカリ水 酸化物と反応させることによって、Ｒ７′が水素である相当する化合物へ変換す る。

この酸は、酸塩化物または混合無水物のような活性化中間体を形成し、その後、 水とアセトンまたはテトラヒドロフランのような補助溶剤との溶剤混合物中でア ルカリ金属アジドと反応させることによって、式４の化合物に変換する。得られ るアシルアジドの転位は、トルエンのような還流炭化水素溶剤中、ｔ−ブタノー ル、およびｐ−１−ルエンスルホン酸のような有機酸触媒または４−ｔ−ブチル カテコールの存在下で行う。アシルアジドの形成に好ましい試薬はクロロギ酸エ チルおよびナトリウムアジドである。

式４の化合物は酸の存在下で加水分解すると、Ｒ５が水素である式５の化合物を 形成する。適した酸には、塩酸のような鉱酸、およびトリフルオロ酢酸のような 他の強酸が含まれる。

Ｒ５がＣ，−Ｃ３アルキルである式５の化合物は、Ｒ５が水素である式５の化合 物から、Ｒ′がＣ，−Ｃ３アルキルである式Ｒ’　ＣＨＯのアルキルアルデヒド でアルキル化し、その後、金属水素化物で還元することによって得られる。アル キル化は一般に、不活性溶剤、例えば炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族溶 剤またはエーテル溶剤中、触媒の存在下、約１５℃ないし溶剤の還流温度の温度 で行う。

適した溶剤には、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン 、ＴＨＦ、エーテルおよび酢酸エチル等がある。反応温度は室温ないし溶剤の還 流温度に維持するのが好ましい。触媒は有機酸、鉱酸、重合体支持酸、金属ノ１ ライドまたは分子ふるいである。適した触媒の例は三塩化チタン、四塩化チタン 、樟脳スルホン酸および塩化水素である。適した金属水素化物はシアノ硼水素化 ナトリウム、ンアノ硼水素化カリウム、硼水素化ナトリウムおよびボランである 。

式４または５の化合物におけるピペリジンの脱保護で　Ｒ４がｔ−ＢＯＣ基また はＣ，−Ｃ３アルキルである式Ｖの化合物が生じる。

反応式２を参照する。式１の化合物（反応式１を参照）は、トリエチルまたは他 のＣ，−Ｃ３アルキルホスフアイトと式Ｒ１’　ＣＯ２ＣＨ２Ｘ　（Ｒ１’　は Ｃ，−Ｃ３アルキルであり、Ｘはクロロおよびブロモを含めたハロゲンである） との反応で製造されるホーナー・エモンス試薬と反応させることによって式６の 化合物に変λる。反応は塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシ ド、アルカリへキサメチルジシラジド（アルカリはリチウム、ナトリウムまたは カリウムである）、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムおよび フェニルリチウムの存在下で行う。反応溶剤はジメチルスルホキシド、ジメチル ホルムアミド、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、またはエタノールのよう なＣ，−Ｃ，アルコールを含めた極性非プロトン性溶剤が適している。反応温度 は一般に約−１００℃ないし１００℃であり、反応時間は約１０分ないし約１２ 時間である。通常、化合物１の化合物６への変換は水素化ナトリウムの存在下、 テトラヒドロフラン中、７０℃で３時間行う。

式６の化合物は、カリウムｔ−ブトキシドおよびアルカリ水酸化物のような塩基 の存在下、任意に第４アンモニウムまたはホスホニウム塩、例えば塩化トリエチ ルベンジルアンモニウムまたは臭化トリブチルヘキザデシルホスホニウムのよう な相転移触媒の存在下、クロロホルムまたはブロモフォルムと反応させることに よって、Ｘがクロロまたはブロモのようなハロゲンである式７の化合物に変換す る。適した溶剤はエチルエーテルのようなエーテル溶剤、クロロホルムまたは塩 化メチＩノンのようなハロゲン化炭化水素、またはトルエン、ベンゼンまたはヘ キサンのような炭化水素である。相転移触媒が存在するとき、水を補助溶剤とし て使用する。

式８の化合物を形成するための式７の化合物のモノ脱ハロゲン化は一般に、水素 化リチウムアルミニウムまたは硼水素化ナトリウムのような金属水素化物を用い て、塩化トリブチルスズ、硼水素化ナトリウムのような触媒の存在下、　２゜２ ′−アザビス（イソブチロニトリル）、または亜鉛、リチウムもしくはナトリウ ムのような低原子価金属の任意の存在下で部分還元することによって行われる。

適した溶剤はベンゼン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、またはＣ１Ｃ６アルコ ールである。反応温度は約−１４０℃ないし溶剤の還流温度付近である。反応時 間は約１０分ないし約２４時間である。

上記の脱ハロゲン化の結果、式７のエステルが還元されて、エステル基ではな（ アルコール基を有する式８の化合物が生成する。この場合、一般的な酸化によっ てアルコールを相当するエステルに変える追加工程が必要である。

Ｒ６がハロゲンである式Ｖの化合物は、反応式１の式３の化合物からの式Ｖの化 合物の製造と同じ方法で式８の化合物から製造される。

式■の化合物の製造は、出発物質として式１の化合物の代わりに式ＲＺ の化合物を用い、反応式１に記載したように進める。

（ｂ）　Ｒ’はハロゲンである。

Ｒ６力いロアンである式■の化合物の製造は、また出発物質として式１の化合物 の代わりに式９の化合物を用い、反応式２に記載したように進める。

Ｒｖｌ換−１−（Ｒ５−１！換）−２−（Ｒ５−１１換７ミ／）−７−７ザスピ ロ［３，５］ノナン（■） 反応式３を参照する。式１の化合物（反応式１を参照）を、式２の化合物の製造 において反応式１に記載したように、トリフェニルホスフィンおよび臭化メチル またはヨウ化メチルから製造したウィッチヒ試薬と反応させて、式１０の化合物 を製造する。

反応式３ Ｘがクロロまたはプロそのようなハロゲンである式１１の化合物は、式１０の化 合物を、活性亜鉛を用いてトリクロロアセチルハライド、例えば塩化物および臭 化物から、あるいはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いてジク ロロアセチルハライド、例えば塩化物および臭化物から製造したジクロロケテン と反応させることによって得られる。適した溶剤はテトラヒドロフラン、エチル エーテルまたはヘキサンである。好ましくは、反応は塩化トリクロロアセチル、 亜鉛−銅カップルおよびオキシ塩化リンを用い、無水エーテル中で３−１２時間 還流して行う。

式１１の化合物の脱ハロゲン化で、式１２の化合物が得られる。反応は一般に、 活性亜鉛の存在下、酸性媒質、例えば酢酸、またはメタノールのようなＣ，−Ｃ 。

アルコール中の塩化アンモニウムの中で行う。反応は溶媒の還流温度付近で約１ ゜２時間行う。

式１２の化合物はα−アルキル化またはσ−ハロアン化すると、Ｒ６がＣ，−Ｃ 。

アルキルまたはハロゲンである化合物１３が形成する。α−アルキル化は一般に 、Ｃ，−Ｃ，アルキルハライド、例えば臭化物または塩化物を用いて塩基の存在 下、極性非プロトン性溶剤中で行う。適した塩基は水素化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキシド、アルカリへキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルア ミド、アルカリ水酸化物またはアルカリ炭酸塩である。適した溶剤はジメチルス ルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、７１０炭化水素また はＣ１−Ｃ６アルコールである。反応温度は約−１００℃ないし溶剤の還流温度 付近である。反応時間は約１０分−約１２時間である。

α−ハロゲン化は一般に、塩素または臭素を用い塩化または臭化アルミニウムの ようなルイス酸の存在下、ハロゲン化炭化水素または芳香族炭化水素のような溶 剤中で約０℃ないし室温付近で行う。

式１２または１３の化合物のカルボニル基は、３つの異なる方法によってアミノ 基に変えつる。方法の１つは、カルボニル基を塩基、例えばアルカリ水酸化物、 アルカリ炭酸塩、またはトリエチルアミンのようなアミンの存在下、水と０１− ０６アルコールのような補助溶剤との混合物中でメチルヒドロキシルアミンと反 応させるものである。形成されるＯ−メチルオキシムはボラン、硼水素化ナトリ ウムのような金属水素化物を用いて、あるいはエタノール中のナトリウムのよう な溶解金属還元によって、相当するアミン（１４）に還元する。

別の方法では、カルボニル基を金属水素化物、例えばシアノ硼水素化ナトリウム のような還元剤の存在下、エーテル溶剤またはＣ，−Ｃ，アルコール、例えばメ タノール中、約０℃ないし溶剤の還流温度付近で酢酸アンモニウムと反応させる ことによってアミノ基に変える。

さらに別の方法では、アミノ化合物（１４）を、カルボニルを水素化リチウムア ルミニウム、アルカリ硼水素化物またはボランのような金属水素化物を用い、エ ーテル、テトラヒドロフランまたはＣ，−Ｃ，アルコール、例えばメタノールの ような溶剤中、約０℃ないし室温付近の温度で還元することによってまずヒドロ キシに変える。アルコールはトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンま たはピリジンのような塩基の存在下、ハロゲン化炭化水素のような溶剤中、約Ｏ ℃ないし室温付近で塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルと 反応させることによって相当するメシレートまたはトシレートに変える。メシレ ートまたはトシレートは前に例示した極性非プロトン性溶剤、例えばアセトニト リルまたはジメチルホルムアミド中、室温付近ないし溶剤の還流温度付近で、リ チウムまたはナトリウムアジドのようなアルカリ金属アジドと反応させることに よって相当するアジドに変える。

アジドは金属水素化物、例えば硼水素化ナトリウム、アルミニウム水素化リチウ ムまたはトリブチルスズ水素化物を用いて、エチルエーテル、テトラヒドロフラ ン、Ｃ，−Ｃ，アルコールのような溶剤中で還元するか、あるいはトリフェニル ホスフィンを用い、その後加水分解するかまたはパラジウムまたはロジウムのよ うな貴金属の存在下で水素添加することによって還元する。水添分解はリンドラ −の触媒の存在下、メタノール中、水素の雰囲気下で行うのが最も都合がよい。

式１４の化合物は塩基、例えばアルカリ水酸化物またはトリエチルアミンの存在 下、水とテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトンのような補助溶剤との 混合物中で炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させると、アミノ基の１つの水素が１−ブ チルカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基に置き換えられた相当する化合物が得られる。

Ｒ５がｔ−ＢＯＣである式■の化合物はその後、反応式１の化合物４からの化合 物Ｖの製造について記載したのと同様な方法でピペリジンを脱保護することによ って形成される。

式１２または１３の化合物は、金属水素化物のような還元剤、例えばシアノ硼水 素化ナトリウムの存在下、エーテル溶剤、またはメタノールのようなＣ＋　Ｃ６ アルコール中、約Ｏ℃ないし溶剤の還流温度付近で　Ｒ５がＣ，−Ｃ３アルキル である式Ｒ５ＮＨ２の化合物と反応させることによって、カルボニル基がアミノ アルキル基に置き換えられた相当する化合物に変えうる。Ｒ５がＣ，−Ｃ３アル キルである式■の相当する化合物はその後、ピペリジンの脱保護によって、反応 式１の化合物５からの化合物■の製造と同様な方法で形成される。

Ｒ７−置換−１−（Ｒ’−置換）−２−（Ｒ５−置換−アミノ）−６−アザスピ ロ［３，５］　ノナン（■） 式■の化合物は、反応式４の式１の化合物からの式■の化合物の製造について記 載したのと同様な方法で式９の化合物から製造される。

Ｒ７−置換−２−（Ｒ’−置換）−１−（Ｒ５−置換−アミノ）−７−アザスピ ロ［３５コノナン（ＩＸ） 反応式４を参照する。式１の化合物（反応式１を参照）は、ソクロプロビルスル ホニウムフルオロボーレートおよび塩基、例えば水酸化カリウムまたはカリウム ｔ−ブトキシドから形成されるンフェニルスルホニウムシクロブロビリドと、ジ メチルスルホキシド中、室温で反応させ、次に形成された式１５の化合物をテト ラフルオロ硼酸または塩酸のような強酸で処理することによって式１７の化合物 に変える。

あるいは、式１の化合物を、ｎ−ブチルリチウムおよびシクロプロピルフェニル スルフィドから形成されるシクロプロピルフェニルスルフィドのりチェイテッド （ｌ　ｉ　ｔｈｉａｔｅｄ）陰イオンと、テトラヒドロフラン中、約Ｏ℃にて反 応させ、次いで式］６の中間化合物を触媒量のルイス酸、例えばフルオロ硼酸、 ｐ−トルエンスルホン酸または塩化第２スズで処理して式１７の化合物を得る。

反応式４ 式１７の化合物をさらに、式１２の化合物からの式■の化合物の製造についての 反応式３に記載のものと同様な方法で反応させると、式■の化合物が得られる。

式Ｘの化合物は、式１の化合物（反応式１を参照）からの式■の化合物の製造に ついて記載したのと同様な方法で、上記式９の化合物から製造される。

化合物（Ｉ）の薬学的に許容される陽イオン塩は、相当する酸から従来法によっ て、例えば約１等モル量の塩基と反応させることによって製造しうる。これらの 陽イオン塩は、化合物の動物の生体に対する毒性を高めない。適した陽イオン塩 の例はアルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属、例 えばマグネシウムまたはカルシウム、およびアンモニウムまたは有機アミン、例 えばジェタノールアミンまたはＮ−メチルグルカミンの塩である。

式Ｉの新規化合物は広い範囲の細菌感染の治療、特にグラム陽性菌株についての 治療に有用である。

本発明の化合物は単独で投与しうるが、一般には目的の投与法および標準的な薬 学的慣行に基づいて選んだ薬学的担体との混合物の形で投与する。例えば、これ らは澱粉もしくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤、または単独のもｌ バは賦形剤との混合物の形のカプセル、または香味剤もしくは着色剤を含有する エリキシル剤もしくは懸濁液の形で経口投与することができる。動物の場合、こ れらを動物飼料または飲料水に５５−５０００ｐｐ、好ましくは２２５−５００ ｐｐの濃度で含有さぜると都合がよい。これらは例えば、筋肉内、静脈内または 皮下に非経口に注射してもよい。非経口投与の場合、これらを他の溶質、例えば 溶液を等張性にするのに十分な塩またはグルコースを含む殺菌水溶液の形で用い るのが最良である５、動物の場合、化合物を約０．１−５０ｍｇ／ｋｇ／日、有 利には０．２−１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で毎日１０のみまたは３回以下に分 けて筋肉内または皮下投与することができる。

本発明はまた、抗菌的に有効な量の式（Ｉ）の化合物と共に薬学的に許容される 希釈剤または担体を含む薬剤組成物を提供するものである。

本発明の化合物は細菌性疾患の治療のために経口的にまたは非経口的に人間に投 与することができ、約０．１．−５００ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．　５−５ ０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で毎日１回のみまたは３回以下に分けて経口投与しつ る。

筋肉内または皮下投与の場合、投与量は約０．１−２００ｍｇ／ｋｇ／日、有利 には０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋肉内投与は１回のみまたは３回以下 に分けて投与しつるが、皮下投与には連続点滴も含めることができる。当業者に は明らかなように、治療される対象の体重および症状並びに選択した各投与法に よってもちろん変更される。

本発明の化合物の抗菌活性は、Ｅ、５ｔｅｅｒｓ等のＡｎｔ　１ｂｉｏｔ　１ｃ ｓａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、９．３０７　（１９５９）に記載の標準 試験管内細菌試験法であるステイアのレプリケータ−法により試験する。

以下の実施例は本発明の説明のためのものである。

実施例１ ｌ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−アザスピロ［２，５］オクタン（２５ ０ｍｇ、　１．　１１ｍｍｏｌ）　、７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４ −ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ ン−３−カルボン酸のエチルエステル（３８２ｍｇ、１．ＯＯｍｍｏｌ）および トリエチルアミン（０，７８ｍ１．５．　５５ｍＩＩｌｏｌ）を含むアセトニト リル（１５ｍｌ）の溶液を一晩還流加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物を シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン、そ の後５：５：１の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール）して、表題生成物をオフ ホワイトの固体として得た（４９４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率８６％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　８．３６　（ｓ、ＬＨ）、８．０５　（ｄ、Ｊ＝ １３゜５Ｈｚ、ＬＨ）、７．３９（ｍ、ＩＨ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．７ ０（ｂｓ、ＩＨ）、４．　３５　（ｑ、Ｊ＝７．　２　Ｈｚ、２Ｈ）、３．　５ ２　（ｂｍ、２Ｈ）、３．５８（ｂｍ、４Ｈ）、’　２．４１（ｍ、ＬＨ）、１ ．４６（ｂｍ、４Ｆ＋）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２　 Ｈｚ、３Ｈ）、０゜７１　（ｍ、ＬＨ）、０．　３１　（ｔ、Ｊ＝４．　５　Ｈ ｚ、ＩＨ）。

工程Ａの化合物（４４１ｍｇ、０．　７７ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（９ｍｌ ）および３Ｎ塩化水素（９ｍｌ）の溶液を一晩還流加熱した。溶剤を真空中で除 去し、残留物をメタノール−アセトニトリルから再結晶して、表題生成物を黄色 の固体として得た　（融点２１７℃（分解））（１３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ 、収率３８％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）：　８．８０　（ｓ、ＩＨ）、８．０４　（ｄ、Ｊ ＝１．３．４　Ｈｚ、ＩＨ）、７．７０（ｍ、ＩＨ）、７．３２（ｍ、ＩＨ）、 ７２４　（ｍ、ＬＨ）、３．９０　（ｂｍ、２Ｈ）、３．５３　（ｂｍ、２Ｈ） 、２．５５（ｍ、ＬＨ）、１．７７（ｍ、ＩＨ）、　１．５９（ｂｍ、２Ｈ）、 １．３１（ｍ、ＬＨ）、１．０１（ｍ、ＬＨ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝４．７．Ｌ Ｈ）。

オクト−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−キノリン−３−カルボ〉酸実施例ＩＡの手順に従って１．１−ｔ− ブトキシカルボニルアミノー６−アザスビｏ　［２，５］オクタン（２６０ｍｇ 、１　、　１５　ｍｍｏｌ、）および１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ −１，４−ンヒドロー４−オキソ−キノリン−３−カルホン酸（２７４ｍｇ、１ ．　０４ｍｍｏｌ）を反応させて表題生成物を得た（４７２ｍｇ、ｌ、ＱＱｍｍ ｏｌ、収率９７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　８．　７１　（ｓ、ＬＨ）　、７．　９３　（ ｄ、Ｊ＝１３゜２Ｈｚ、ＩＨ）、７．３４　（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＩＨ）、４ ．７０　（ｂｓ。

ＬＨ）、３．５１−３．３７　（ｂｍ、５Ｈ）、２．５０　（ｂｍ、］、ＩＨ， １，７３（ｂｍ、２Ｈ）、１．５０　（ｂｍ、２Ｈ）、１．４２　（ｓ、９Ｈ） 、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．３　Ｈｚ、２Ｈ）、　１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．８ ０（ｍ、ＩＨ）、０．　４０　（ｔ、Ｊ、：＝４．６　Ｈｚ、ＩＨ）。

実施例ＩＢの手順に従って、工程Ａの化合物（４２０ｍｇ、０．８９關ｏ１）を 塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点２１８℃（分解））（１９７ｍｇ、 Ｑ、５３ｍｍｏｌ、収率６０％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）　：　８．　６５　（ｂｓ、３Ｈ）　、７．　８７ 　（ｄ、Ｊ−１３，３１（ｚ、ＬＨ）、７．　５９　（ｄ、Ｊ＝７．　５　Ｈｚ 、ＬＨ）、３．　８５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、ＬＨ）、３．４４（ｍ、Ｌ Ｈ）、３．２９（ｍ。

２Ｈ）、１．９５（ｍ、ＩＨ）、１．８８（ｍ、ＩＨ）、１．６５（ｍ、ＩＨ） 。

１．５１（ｍ、ＩＨ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．８ ７　（ｄ、Ｊ＝５．９　Ｈｚ、ＩＨ）。

オクト−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、エチルエステル実施例Ｉ Ａの手順に従って、１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−アザスピロ［２， ５コオクタン（１７０ｍｇ、０．７５關０１）および７−クロロ−１−ンクロプ ロピル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン −３−カルボン酸のエチルエステル（２２９ｍｇ、　０．　７４ｍｍｏｌ）を反 応させて表題生成物を得た（３４８ｍｇ、０．７０關Ｏ１、収率９４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　８．　４３　（ｓ、ＩＨ）　、８．　０１　（ ｄ、Ｊ＝１３゜５　Ｈｚ、ＩＨ）、４．７７　（ｂｓ、ＩＨ）、４．３２　（Ｑ 、Ｊ＝７．３Ｈ２゜２Ｈ）、３．８６　（ｍ、４Ｈ）、３．４４　（ｍ、ＬＨ） 、２．４６　（ｍ、ＩＨ）。

１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．　５６　（ｍ、ＩＨ）、１．　４０　（ｓ、９Ｈ） 、１．　３４（ｔ、Ｊ＝７．３　Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｍ、ＩＨ）、１．３ ３（ｄ、Ｊ＝７．３　Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、Ｉ Ｈ）、０゜３７　（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、ＩＨ）。

Ｂ、　７−（１−アミノ−６−アザスピロ［２，５］オクト−６−イル）−１− シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ チリジン−３−カルボン酸、塩酸塩実施例ＩＢの手順に従って、工程Ａの化合物 （３３１ｍｇ、ｏ、６６ｍｍｏｌ）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融 点２１．７−２２０℃（分解））（１３５ｍｇ、０，３３關ｏ１、収率５０％） 。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：８．　５９　（ｓ、ＩＨ）、８．　５４　（ ｂｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１４．０　Ｈｚ、ＩＨ）、４．１２（ｍ、１ ．Ｈ）、３゜９３　（ｍ、ｉＨ）、　３．　８５　（ｍ、２Ｈ）、３．　７０　 （ｍ、ＬＨ）、２．　４８（ｍ、ＬＨ）、１．８５　（ｍ、ＩＨ）、ｔ、　８０ 　（ｍ、ＩＨ）、１．５５（ｍ。

ＩＨ）、１．　４９　（ｍ。］、ＩＨ、１，１５（ｍ、２Ｈ）、１．　１０　（ ｍ、　２Ｈ）。

０、　８５　（ｍ、２Ｈ）。

口［２，５］オクト−５−イル）−１−フクロプロピル−６−フルオロ−１，４ 実施例ＩＡの手順に従って、トランス−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５ −アザスピロし２．５コオクタン塩酸塩（１，２５ｍｇ、０．　４７ｍｍｏｌ） および７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステル（１４７ｍ ｇ、Ｑ。

４７ｍｍｏｌ）を反応させて表題生成物を得た（２４０ｍｇ、領　４７　ｍｍｏ ｌ、収率１００％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋　８．４１　（ｓ、ＩＨ）、７．９６　（ｄ、Ｊ＝ １３゜３　Ｈｚ、ＩＨ）、４．　７３　（ｂｓ、ＩＨ）、４．　３０　（Ｑ、Ｊ ＝７．　３　Ｈ２゜２Ｈ）、４．０５（ｍ、ＩＨ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３ ．４０（ｍ、２Ｈ）。

２．５２（ｍ、ＩＨ）、１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、ＬＨ）、１．３ ３（ｂｒ、ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．３　８ ２．２Ｈ）、０．９４　（ｍ、２Ｈ）、０．８６　（ｍ、ＩＨ）、０．３４　（ ｂｒ。

−イル）−１−ンクロブロビル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、塩酸塩実施例ＩＢの手順に従って、 工程Ａの生成物（２３５ｍｇ、０．　４７ｍｍｏｌ）を塩酸で加水分解して表題 生成物を得た（融点２１０−２１５℃（分解））　（７２゜０ｍｇ、Ｑ１８ｍｍ ｏｌ、収率３８％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）：　８．５９　（ｓ、ＩＨ）、８．４６　（ｂｓ、 ２Ｈ）、８．　０４　（ｄ、Ｊ＝１．３．　９　Ｈｚ、ｌｌ４）、３．　９３　 （ｍ、２Ｈ）、３゜６８　（ｍ、３Ｈ）、２．６３　（ｍ、ＩＨ）、１．　８６ 　（ｍ、３Ｈ）、１．　８３（ｍ、］、ＩＨ、１，１８（ｄ、Ｊ＝７．　２　Ｈ ｚ、２Ｈ）、１．　１０（ｍ、２Ｈ）、１．　０９　（ｔ、Ｊ＝７．　２　Ｈｚ 、ＩＨ）、　０．　７６　（ｔ、Ｊ＝４．０・２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−７−アザスピロ［３，５］　ノナン（２０Ｑｍｇ、０．８３關０１）および ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステル （３０１ｍｇ、０．　７８ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて表題生成物を得た（４ ４４ｍｇ、領　７５＋ｕ＋ｏｌ、収率９３％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　８．３４　（ｓ、ＬＨ）、８．０１　（ｄ、Ｊ＝ １３゜５　Ｈｚ、ＩＨ）、７．３９（ｍ、ＩＨ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、４． ７８（ｄ、Ｊ＝７．０　Ｈｚ、ＩＨ）、４．　３１　（ｑ、Ｊ＝７．　１　Ｈｚ 、２Ｈ）。

４、　０５　（ｍ、ＩＨ）　、３．　４０　（ｔ、Ｊ−５，３Ｈｚ、２Ｈ）　、 ３．　３４　（ｔ。

Ｊ−５，３Ｈｚ、２Ｈ）、２．　２３　（ｔ、Ｊ＝１０．　０　Ｈｚ、２Ｈ）、 １゜６０−１．　４３　（ｍ、６Ｈ）、１．　３８　（ｓ、９Ｈ）、１．　３３ 　（ｔ、Ｊ＝７゜７−　（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−アザスピロ ［３，５］　ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェ ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン 酸、エチルエステル（３９９ｍｇ、０．　６８ｍｍｏｌ）の溶液を塩酸で加水分 解して表題生成物を得た（融点２７０℃（分解））（２２３ｍｇ、０．　４５ｎ ｎｏｌ、２工程で収率５８％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：　８．３４　（ｓ、ＩＨ）、８．２４　（ｂｓ。

２■］）、８．　０９　（ｄ、Ｊ　＝１３．　５　Ｈｚ、ＬＨ）、７．　８０　 （ｍ、ＬＨ）。

７、　６１　（ｍ、ＩＨ）、３．　６４　（ｍ、ＬＨ）、３．　４２（ｍ、４Ｈ ）、２．　１０　（ｍ、２Ｈ）　、１．　９１　（ｔ、Ｊ＝１．　９　Ｈｚ、２ Ｈ）　、１．　５２　（ｍ、４Ｈ）。

土λ−旺工ひ二辷ゴ凹二上セ久匹生均辷ｉグ上り二耘１−ジヒドロー４−オキソ −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、エチルエステル　実施例ＩＡの手順 に従って、ンスー１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２，５ １オクタン（１２５ｍｇ、０．　４７ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−シクロ プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ゛ノー１゜８−ナフチリ ジン−３−カルボン酸のエチルエステル（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏ１）を反 応させて表題生成物を得た（２５５ｍｇ、粗生成物）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　８．　４４　（ｓ、ＩＨ）　、８．　０１　（ ｄ、Ｊ＝１４゜０　Ｈｚ、１．Ｈ）、５．００（ｂｓ、ＬＨ）、４．３３（Ｑ、 Ｊ＝７．２　Ｈｚ。

２Ｈ）、３．　９５　（ｄ、Ｊ＝３．　７　Ｈｚ、２Ｈ）、３．　６８　（ｄ、 Ｊ＝３．　７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、ＩＨ）、２．４３（ｍ、ＩＨ）、１ ．７８（ｍ。

２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３６（Ｑ、Ｊ＝７．２　Ｈｚ、３Ｈ）、１ ゜２９（ｓ、９Ｈ）、１．１．４（ｄ、Ｊ＝７．２　Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ ｍ。

ＩＨ）、０．９１　（ｍ、ＩＨ）、０．７６　（ｔ、Ｊ＝４．１．　Ｈｚ、ＩＨ ）、００−１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸、塩酸塩実施例ＩＢの手順に 従って、工程Ａの化合物（２３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を塩酸で加水分解し て表題生成物を得た（融点２３６℃（分解））（７３，５ｍｇ、０．　１８ｍｍ ｏｌ、収率３８％）。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）：８．５９　（ｓ、ＩＨ）、８．５６　（ｂｓ 。

２Ｈ）、８．　０６　（ｄ、Ｊ＝１３．　６　Ｈｚ、ＩＨ）、３．　９７−３． 　８０　（ｍ。

４Ｈ）、２．４６（ｍ、ＩＨ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、ＩＨ） 。

１．４６（ｍ、ＬＨ）、１．２０−１．１０（ｍ、４Ｈ）、　１．１０（ｍ、２ Ｈ）、０．　８０　（ｔ、Ｊ＝７．　２　Ｈｚ、ＩＨ）。

実施例ＩＡの手順に従って、シス−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５＝ア ザスピロ［２，５］オクタン（１９０ｍｇ、０．　８４ｍｍｏｌ）および７−ク ロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステル（２８ ９ｍｇ、　０．　７６ｍｍｏｌ）を反応させて表題生成物を得た（２９３ｍｇ、 ０．５１ｍｍｏｌ、収率６８％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　８．３３　（ｓ、ＬＨ）、８．０２　（ｄ、Ｊ＝ １４゜２　Ｈｚ、ＩＨ）、７．４２（ｍ、ＩＨ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、４． ４６（ｓ、ＩＨ）、４．３３　（ｑ、Ｊ＝７．　０　Ｈｚ、２Ｈ）、３．　６３ 　（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｂｓ、ＩＨ）、１．６６（ ｍ、２Ｈ）。

１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｔ、Ｊ＝７．０　Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ ｓ、９Ｈ）、０．５９　（ｍ、ＩＨ）、０．２５　（ｍ、ＩＨ）。

８、７−（シス−１−アミノ−５−アザスピロ１２．５コオクト−５−イル）− ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロー４− オキソ−１，、８−ナフチリジン−３−カルボン酸、塩酸塩実施例１Ｂの手順に 従、っで、工程への化合物（２９３ｍｇ、　ｏ、５１！１ｌｌｏ１．）を塩酸で 加水分解して表題生成物を得た（融点１９２℃（分解））（１６３ｍｇ、０、　 ３３ｍｍｏｌ、収率６６％）。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：　８．８８　（ｓ、ＩＨ）、８．　６５　 （ｂｓ。

２Ｈ）、８．　１４　（ｄ、Ｊ＝１３．　９　夏（ｚ、ＬＨ）　、７．　８６　 （Ｉｎ、ＩＨ）　。

７．６２（ｔ、Ｊ＝８．７　Ｈｚ、ＩＨ）、７．３６（ｍ、ＩＨ）、　３．７６ （ｄ、Ｊ−１５，８Ｈｚ、ＬＨ）、　３．　６８　（ｄ、Ｊ＝１．５．　８　Ｈ ｚ、ＩＨ）　、３．　５３　（ｍ、］、ＩＨ、コ３．　２４　（ｍ、ＩＨ）　、 ２．　３９　（ｍ、ＬＨ）　。

１、　６４　（ｍ、ＩＨ）　、１．　５０　（ｍ、２Ｈ）、０．　８５　（ｔ、 Ｊ＝４．　８　Ｈｚ、ＬＨ）、０．７３　（ｍ、１８）。

実施例ＩＡの手順に従って、１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−アザスピ ロ［２，５］オクタン（１８１，，２ｍｇ、０．８０龍０１）および１−シクロ プロピル−６、７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ ン−３−カルボン酸（２３９，８ｍｇ、０．　７２ｍｍｏｌ）を反応させて表題 生成物を得た（３５２．２ｍｇ、粗生成物）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　＋　８．　７４　（ｓ、ＩＨ）　、７．　９　（ｄ 、Ｊ＝７．　８６　Ｈｚ、ＩＨ）、４．８０（ｂｓ、ＩＨ）、４．０５（ｍ、Ｉ Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、ＩＨ）、 １．７２（ｍ。

ＩＨ）、１．７０（ｍ、ＩＨ）、１．６０（ｍ、ＩＨ）、１．４２（ｓ、ＬＨ） 。

１、．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝６．８　 Ｈｚ、ＬＨ）、０．４１　（ｍ、ＩＨ）。

Ｂ、　７−（１−アミノ−６−アザスピロ［２，５］オクト−６−イル）−１− シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ ン−３−カルボン酸、塩酸塩 実施例ＩＢの手順に従って、工程Ａの化合物（３５２，２ｍｇ、粗生成物）を塩 酸で加水分解して表題生成物を得た（融点２４１℃（分解））（１３０，７ｍｇ 、０．３１關０１１２工程で収率４３％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＋）　＋　８．　６６　（ｓ、ｌｌ−１）　、８．　 ５２　（ｂｓ。

２ＦＴ）、７．　８０　（ｄ、Ｊ＝１１．　４　Ｈｚ、ＩＨ）、４．　１２　（ ｍ、ＩＨ）。

３、　５１　（ｍ、１Ｎ４）、３．　３２（ｍ、３Ｈ）、２．　４６（ｍ、ＩＨ ）、］、、８７（ｍ、ＩＨ）、１．７７（ｍ、ＩＨ）、１．５７（ｍ、ＬＨ）、 １．４３（ｍ。

１、Ｈ）　、１．　２０　（ｍ、４Ｈ）　、０．　８３　（ｍ、２Ｈ）。

口［２，５］オクト−５−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフ ェニル例ＩＡの手順に従って、トランス−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ５−アザスピロ［２，５コオクタン（１８６ｍｇ、ｏ、７０ｍｍｏｌ）および７ −クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステル（ ２５２、４ｍｇ、　０．　６６ｍｍｏｌ）を反応させて表題生成物を得た（３４ ３．４ｍｇ。

０．６０１１ＩＩｌｏ１、収率９１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　８．３４　（ｓ、ＩＨ）、８．０３　（ｄ、Ｊ＝ １３．８　Ｈｚ、ＩＨ）、７．３５（ｍ、ＩＨ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、４． ５２（ｂｓ、ＩＨ）、４．３４（Ｑ、Ｊ＝４．３４　Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１　 （ｍ。

ＩＨ）、３．３４（ｍ、ＩＨ）、３．２９（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、ＩＨ） 。

１、　６８　（ｍ、２Ｈ）、１．　５８’（ｍ、２Ｈ）、１．３８　（ｓ、９Ｈ ）、１゜３３　（ｔ、Ｊ　＝４．　３　Ｈｚ、３Ｈ）、０．　５８　（２）の多 重線、ＬＨ）、０．　２−５−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオ ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ ルボン酸、塩酸塩実施例ＩＢの手順に従って、工程Ａの化合物（２６８，７ｍｇ 、０．４６ｍａｏ１）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点２０４℃（ 分解））（１３７゜１”ｇ−０，２９ｍｍｏｌ、収率６２％）。

’　ＨＮＭＲ（Ｄ２０）：　８．８０　（ｓ、ＩＨ）、７．６５　（ｄ、Ｊ＝１ １゜５　Ｈｚ、ＩＨ）、７．５８（ｍ、ＩＨ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、　３． ７６（ｍ、２Ｈ）、３．４２　（ｂｓ、２Ｈ）、２．３６　（ｍ、ＩＨ）、２゜ ２５（ｍ。

ＩＨ）、１．７７　（ｍ、４Ｈ）、０．７３　（ｍ、２Ｈ）。

口［２，５］オクト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸実施例ＩＡの手順に従って 、トランス−１−−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２，５］ オクタン（１，５０ｍｇ、　ｏ、　６６ｍｍｏｌ）および１−シクロプロピル− ６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−キノリン−３− カルボン酸（１５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を反応させて表題生成物を得た（ ３］、Ｏｍｇ、粗生成物）。

’ＨＮＦｌｌＲ（ＣＤＣｌ２）　＋　８．　６３　（ｓ、ＬＨ）　、７．　８１ 　（ｄ、Ｊ＝１３゜２　Ｈｚ、ＩＨ）、４．　７６　（ｂｓ、ＬＨ）、３．５２ 　（ｍ、ＩＨ）、３．４３（ｍ、ＬＨ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ 、ＩＨ）、２．５５（ｍ。

ＩＨ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、ＩＨ）、１．５６（ｍ、ＩＨ） 。

１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．９ ０　（ｍ、ＩＨ）　、０．　４５　（ｍ、ＩＨ）。

実施例ＩＢの手順に従って、工程Ａの化合物（３１０ｍｇ、粗生成物）を塩酸で 加水分解して表題生成物を得た（融点１９０℃（分解））（１０７，６ｍｇ。

０、　２６ｍｍｏｌ、２工程の収率４５％）。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）：　８．６４　（ｓ、ＬＨ）、８．　５６　（ｂ ｓ。

２Ｈ）、７．　８７　（ｄ、Ｊ＝１３．　１　Ｈｚ、ＩＨ）、７．　５２　（ｄ 、Ｊ＝７゜６５　Ｈｚ、ＬＨ）、３．８３（ｍ、ＬＨ）、３．４５（ｍ、２Ｈ） 、３．０７（ｂｓ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、ＩＨ）、１ ．８０（ｍ。

２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｍ、ＩＨ） 。

０、　８２　（ｍ、ＩＨ）。

実施例ＩＡの手順に従って、トランス−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５ −アザスピロ［２，５］オクタン（１５０ｍｇ、　０．６６ａｕ＋＋ｏｌ）およ び１−シクロプロピル−６、７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ キソ−キノリン−３−カルボン酸（１９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を反応させ て表題生成物を得た（３４７．５ｍｇ、粗生成物）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　８．　７８　（ｓ、ＩＨ）　、７．　７４　（ ｄ、Ｊ＝１０゜３　Ｈｚ、ＩＨ）、４．７３（ｂｓ、ＩＨ）、３．９７（ｍ、Ｌ Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、ＩＨ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１２ ．５　Ｈｚ、ＩＨ）、２．５１（ｍ、ＬＨ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７０ （ｍ、ＬＨ）。

１゜６１（ｍ、ＩＨ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１ ３　（ｍ、２Ｈ）　、０．　８９　（ｍ、ＬＨ）　、０．　４３　（ｍ、ＬＨ） 。

実施例ＩＢの手順に従って、工程Ａの化合物（３４７，５ｍｇ、粗生成物）を塩 酸で加水分解して表題生成物を得た（融点２０４℃（分解））　（１４５，４ｍ ｇ、０．３４關０１．２工程の収率５８％）。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：　８．６６　（ｓ、ＩＨ）、８．　４５　（ｂ ｓ。

３、４７（ｍ、ＬＨ）、　３．４１（ｍ、　ＬＨ）、　３．１４（ｄ、　Ｊ＝１ ２．２Ｈｚ、ＬＨ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１２．２　Ｈｚ、ＩＨ）、２．５６（ ｍ、ＩＨ）、１．９０−１．７５　（ｍ、　４Ｈ）、１．１９　（ｍ、　４Ｈ） 、　０．９１（ｍ。

ＩＨ）、０．７７　（ｍ、１ｉ（）。

ノン＝−７−・イル）−１，−ンクロプロピル−６−フルオ口−１，４−ジヒド ロ−４−ネギソー１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、エチルエステル実施 例ＩＡの手順に従って、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−アザスピロ［ ３，５コノナン（２００ｍｇ、０．　８３ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−シ クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ リジン−３−カルボン酸のエチルエステル（２４２ｍｇ、ｏ、７８ｍｍｏｌ）を 反応させて、表題生成物を得た（４０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率１００％ 、粗生成物）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　８．３８　（Ｓ、ＩＨ）、７．９４　（ｄ、Ｊ＝ １３゜６　Ｈｚ、Ｈ（）、４．９２（ｄ、Ｊ＝７．１　Ｈｚ、ＬＨ）、４．２８ （ｑ。

Ｊ＝１．１　Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、ＩＨ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．　６０　（ｔ、Ｊ＝５．　３　Ｈｚ、２Ｈ）、　３゜４２（ ｍ、ＩＨ）、２．　２８　（ｔ、Ｊ＝１０．　１　Ｈｚ、２Ｈ）、１．　６６− １．　５９　（ｍ。

６Ｈ）、１．３５　（ｓ、９Ｈ）、１．　３１　（ｔ、Ｊ＝７．　１　Ｈｚ、３ Ｈ）、１゜１２　（ｍ、２Ｈ）、０．９４　（ｍ、２Ｈ）。

８、７−（アミノ−７−アザスピロ［３，５］　ノン−７−イル）−１−ンクロ プロピル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ ン−３−カルボン酸、塩酸塩 実施例ＩＢの手順に従ッテ、工程Ａの化合物（２８８ｍｇ、　ｏ、５６１１１０ １ｏ１）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点２１３−２１５℃（分解 ））（１３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２工程の収率５８％）。

’　ＨＮＭＲ（Ｄ２０）　：８．　４８　（ｓ、ＩＨ）、７．　３７　（ｄ、Ｊ ＝７．　４Ｈｚ、ＬＨ）、３．９１　（ｍ、ＬＨ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３ ．７３（ｍ。

２Ｈ）、３．５３　（ｍ、ＩＨ）、２．４２　（ｍ、２Ｈ）、２．０４　（ｍ、 ２Ｈ）。

１、　７７　（ｍ、４Ｈ）、１．　２６　（ｄ、Ｊ＝７．　１　Ｈｚ、２Ｈ）、 ０．　９８ジオキサン（１２０ｍｌ）および水０００ｍ１）中の４−ピペリドン １水和物塩酸塩（１５ｇ、０．　１０ｍｏｌ）　、りｏｏギ酸ベンジル（１７ｍ ｌ、０．１．２Ｊｏ１）および炭酸水素ナトリウム（２５ｇ、０．５０ｍｏ１． ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。水を加え、混合物を塩化メチレンで抽 出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発すると、 表題化合物が無色の液体として得られた（２１．７ｇ、０．０９３ｍｏｌ、収率 ９３％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　７．３６　（ｍ、５Ｈ）、５．１５　（ｓ、２Ｈ ）。

３、　７８　（ｔ、Ｊ＝６．　３　Ｈｚ、４Ｈ）、２．　４３　（ｍ、４Ｈ）。

２．１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチレンピペリジン炎で乾燥した、冷 却器を有する５００ｍ１三つロフラスコに、水素化ナトリウム（油中の６０％懸 濁液　２．　４２ｇ、　６６、　７！１１１０１）を入れ、これをペンタンで２ 回洗浄した（各回５０ｍ１）。１２０ｍ１の乾燥ジメチルスルホキシドを加え、 懸濁液を６５℃に１．５時間温めた。得られた灰色の透明溶液を０℃に冷却し、 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２３，５８ｇ、６６、　２ｍ＋ｌ１ｏｌ ）を含むジメチルスルホキシド（１４０ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で ４５分間撹拌し、工程１の表題化合物（１２，８５ｇ、　５５．　２ｍｍｏｌ） を徐々に加えた。

反応混合物を５０℃で１．５時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで抽出 した。エーテル層をブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空 中で蒸発させて黄色の油を得た。これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーで 精製して（溶離液・１０％酢酸エチル／′ヘキサン）、表題化合物を無色の液体 として得た（１１．、　１５ｇ、　４８．　２ｍｍｏｌ、収率８８％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ニア、３５　（ｍ、５Ｈ）、５．１３　（ｓ、２Ｈ） 。

４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．５　Ｈｚ、４Ｈ）、　２．１８ 玉程２の表題化合物（５，０ｇ、２　］、、６３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン （２５０ｍｌ）の溶液を、酢酸ロジウム（２８５ｇ、１　、　２９　ｍｍｏｌ、 ）で処理した。次に１２、・アゾ酢酸エチル（６，８１ｍ１．６４．　８９ｍｍ ｏｌ）を含む塩化メチレン（３゜２ｍ１）の溶液を注射器で２０時間かけて加え た（０．５ｍｌ／時間の速度で）。

添加が完了した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して粗生 成物混合物を得た。次に、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーして（溶離 液：１５％酢酸エチル／ヘキサン）、黄色の粘性油としての純粋な表題化合物を ３、　３５ｇ　（１０，５ｍｍｏｌ、収率４９％）および他に生成物を６０％（ ＮＭＲによる）含むものを１．１９ｇの得た。（収率１６．５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　７．３０　（ｍ、５Ｈ）、５．１０　（ｓ、２Ｈ ）。

４．１０（ｑ、Ｊ＝７．２　Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ ｍ、ＬＨ）　、１．　６９　（ｍ、２Ｈ）、１．　５３　（ｄｄ、Ｊ＝８．　４ ．　５．　１Ｈｚ、ＩＨ）、１．　３９　（ｍ、２Ｈ）、１．　２３　（ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．　１４　（ｔ、Ｊ＝５．　０　Ｈｚ、ＩＨ）、０． 　８９　（ｄｄ、Ｊ＝８．　４゜３、　８　Ｈｚ、ＬＨ）。

上程３の表題化合物（２，８５ｇ、　８．　９８ｍｍｏｌ）を水性ジオキサン（ ２０容量％、１８０ｍ１）に溶解した。粉末水酸化ナトリウム（３，５９ｇ）を 加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液をエーテルで 抽出した。水性層を硫酸水素ナトリウムでｐＨ２の酸性にし、塩化メチレンで抽 出した。

塩化メチレン層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題 化合物を得た（２．２８ｇ、７．９０關０１、収率８８％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　７．３３　（ｍ、３Ｈ）、７．１６　（ｍ、２Ｈ ）。

５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、ＩＨ）、１．７ ４　（ｍ、２Ｈ）　、１．　５７　（ｄｄ、Ｊ＝８．　０．　５．　０　Ｈｚ、 ＩＨ）　、１．　４３（ｍ、２Ｈ）、１．　１９（ｔ、Ｊ＝４．　９　Ｈｚ、１ ．Ｈ）、１．　００（ｍ、ＩＨ）。

アセトン（８０ｍｌ）中の工程４の表題化合物（２，２８ｇ、７．　８８ｍｏｌ ）およびトリエチルアミン（１，２ｍｌ、３．　５５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃ に冷却し、りｏロギ酸エチル（０，９０ｍ１．９．　４５　ｍｌ１ｏ＋、）を滴 加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ナトリウムアジド（５，１２ｇ、７ ８　、　８１１ｉｏｎｏ］、）を含む水（１０ｍｌ）の溶液を次に徐々に加えた 。さらに２時間後、混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層をブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮してアシルアジドを 得て（２，４５ｇ、　７．　７８ｍｍｏｌ、粗生成物）、これを直接法の反応に 用いた。

アシルアジドを含むトルエン（１０Ｑｍｌ）の溶液を、ｔ−ブタノール（４０ｍ ｌ）およびピリジニウムトシレート（１０ｍｇ）のトルエン溶液（１５０ｍｌ） に１００℃で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を１００℃で１２時間維 持した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ ィーしたところ（溶離液：２２％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物が無色フ オームとして得られた（２．２６ｇ、５．　２８１１１１１０１．収率８０％） 。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　７．３２　（ｍ、５Ｈ）、５．１１　（ｓ、２Ｈ ）。

４、　６１　（ｂｓ、］、ＩＨ、３，５６（ｂｍ、４Ｈ）、２．４２　（ｍ、Ｉ Ｈ）　、１゜４１　（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、０．７２（ｄｄ、Ｊ ＝７．６．６゜０　Ｈｚ、ＩＨ）、０．３１　（ｍ、ＩＨ）。

６、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−アザスピロ［２，５］木又名 ン 工程５の表題化合物（２，２ｇ、　６．　１０ｖｍｏｌ）を含むエタノール（６ ０ｍｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１，１５ｇ、１８．　３ｍａ＋ｏｌ）を 加え、次にノくラジウム担持活性炭（パラジウム含有率１０％、１．９４ｇ、１ 　８３　ｍｍｏｌ、）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を 濾過し、濾液を真空中で濃縮して表題化合物を白色フオームとして得た（１．４ ｇ、６．　ｌ　ｍｍｏｌ、収率１００％）。

蒐ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：８．　５４　（ｓ、ＩＨ）、３．　３０　（ｍ、 ＩＨ）。

３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、ＩＨ）、１．６０（ｍ、ＩＨ）、１．５ ０（ｍ、旧］）、１．４４　（ｓ、　９Ｈ）、　０．７５　（ｔ、　Ｊ＝７．２ 　Ｈｚ、　１３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（２０，０ｇ、０．　１４５ｍｏ ｌ）を含むジオキサン（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）の溶液に、クロロ ギ酸ベンジル（２４，８８ｍ１．０．　１７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ １０１ｍｌ、０゜７３ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混 合物をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフに通して精製しく溶離液 、１：１の酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物を淡黄色の粘性油として得た（ ２０．７ｇ、８８ｍｍｏ１、収率６１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ニア、３３　（ｍ、５Ｈ）、５．０９　（ｓ、２Ｈ） 。

３、　７８　（ｄｄ、Ｊ＝１３．　３．　５　Ｈｚ、ＩＨ）、３．　６９　（ｍ 、ＩＨ）、３゜５８（ｍ、ＩＨ）、３．１６（ｍ、ＬＨ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ ＝１３．７．３Ｈｚ、ＩＨ）、１．８５（ｍ、ＩＨ）、１．７５（ｍ、ＩＨ）、 １．４７（ｍ。

工程１の表題化合物（１０，６ｇ、４５　ｍｍｏｌ）を含むアセトン（５００ｍ ｌ）の溶液に、ジョウンズ試薬（１７，０ｍ１）を０℃で滴加した。混合物をこ の温度で２時間撹拌した。水で希釈した後、生成物を塩化メチレンに抽出し、合 わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中 で除去すると、表題化合物が淡黄色の粘性油として得られた（１０．４ｇ、４４ ．４ｍｍｏｌ、収率９８．５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）ニア、３２　（ｍ、５Ｈ）、５．１１　（ｓ、２Ｈ） 。

４、　０４　（ｓ、２Ｈ）、３．　６２　（ｔ、、Ｊ＝５．　８　Ｈｚ、２Ｈ） 、２．　４３（ｔ、Ｊ＝６．　８　Ｈｚ、２Ｈ）　、１．　９５　（ｍ、２Ｈ） 。

３．１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチレン−ピペリジン炎で乾燥した、 冷却器および追加用漏斗を備えた三つロフラスコに、水素化ナトリウム（油中の ６０％懸濁液１．９５ｇ、４８．　９１１１１１ＩＯ１）を入れ、これをペンタ ンで２回洗浄した（各回２０　ｍ　ｌ　）。１．００ｍ１の乾燥ジメチルスルホ キシドを加え、懸濁液を６５℃に１．５時間温めた。得られた灰色の透明溶液を 室温に冷却し、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１９，１ｇ、　５３．　 ４ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）の溶液を追加用漏斗か ら加えた。鮮やかな黄色の溶液を室温で４５分間撹拌し、工程２の表題化合物（ １０，３８ｇ、４４、　５＋ｗｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を５０℃で５ ．５時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。エーテル層をブラ インで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去すると黄 色の油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーして（溶離液：１５ ％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物を無色の液体として得た（３．　１２ｇ 、　１３．　５ｍｍｏｌ、収率３０．３％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）ニア、３１　（ｍ、５Ｈ）、５．１１　（ｓ、２Ｈ）。

４．８２（ｂｓ、ＩＨ）、４．７５（ｓ、ＩＨ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３゜ ５０　（ｔ、Ｊ＝６　Ｈｚ、２Ｈ）、２．　２５　（ｔ、Ｊ＝６　Ｈｚ、２Ｈ） 、１゜６１　（ｍ、２Ｈ）。

工程３の表題化合物（４，２５ｇ、１８．３１１Ｉ＋１０１）を含む塩化メチレ ン（１８０ｍｌ）の溶液を酢酸ロジウム（２４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理 した。ジアゾ酢酸エチル（５，７６ｍ１．５４．　９ｍｍｏｌ）を注射器で２３ 時間かけて加えた。

添加が完了した後、反応混合物をセライトに通して濾過し：濾液を濃縮して粗生 成物混合物を得た。混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーすると（溶離液 ・１５％酢酸エチル／ヘキサン）　２．　４４ｇ　（７，７０ｍｍｏｌ、収率４ ２％）の表題化合物が高Ｒ１値のフラクションから得られた（Ｒ，０，４４，１ ５％酢酸エチル／ヘキサン）。低Ｒ７値のフラクション（Ｒ，０，３４，１５％ 酢酸エチル／ヘキサン）からシス異性体が得られた（１．０５ｇ、３．　３１ｍ ｍｏｌ、収率１８％）。

表題化合物の’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　７．３２　（ｍ、５Ｈ）、５．１０ （ｓ、２Ｈ）、４．　０８　（ｑ、Ｊ＝６．　８　Ｈｚ、３Ｈ）、３．　４７　 （ｂｍ、２Ｈ）　、３．　２４　（ｂｍ、２Ｈ）　、１．　７５　（ｍ、２Ｈ） 　、　１．　５９　（ｂｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ ＝６．８　Ｈｚ、２Ｈ）、１゜０７　（ｔ、４．　６　Ｈｚ、ＬＨ）。

シス異性体の’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　７．３２　（ｍ、５Ｈ）、５．０９ （ｄ、Ｊ＝１２　Ｈｚ、ＬＨ）、５．０５　（ｄ、Ｊ＝１２　Ｈｚ、ＩＨ）、４ ゜２０　（ｑ、Ｊ＝７．　０　Ｈｚ、２Ｈ）、４．　１５　（ｂｍ、２Ｈ）、３ ．　６０−３゜５０　（ｂｍ、４Ｈ）、１．　６３　（ｍ、２Ｈ）、１．　４５ 　（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．　０　Ｈｚ）、１．　１６　（ｂｍ、 ＬＨ）、０．　８１　（ｄｄ、Ｊ＝８゜工程４の表題化合物（２，４０ｇ、７． ５１ｍｍｏｌ）を水性ジオキサン（２０容量％、１００ｍ１）に溶解した。粉末 水酸化ナトリウム（３，０ｇ、　７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時 間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を塩化メチレンで抽出した。次に、水性層 を炭酸水素ナトリウムでｐＨ２の酸性にし、エーテルで抽出した。そしてエーテ ル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を得 た（１．　３８ｇ、　４．　７８ｍａ＋ｏｌ、収率６３％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋　７．３０　（ｍ、５Ｈ）、５．０９　（ｓ、２Ｈ ）　。

３．５４（ｂｍ、ＩＨ）、３．４４（ｍ、ＩＨ）、３．２４（ｂｍ、２Ｈ）、１ ゜７８（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、ＩＨ）、１．５７（ｂｍ、２Ｈ）、１．１ ０アセトン（１００ｍｌ）中の工程５の表題化合物（１，３８ｇ、４．７ｍｍｏ ｌ）およびトリエチルアミン（領　７２ｍ１５．　１ｍｍｏＬ）の混合物を０℃ に冷却し、クロロギ酸エチル（０，５３ｍ１．５．　５ａ＋ｍｏｌ）を滴加した 。混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（１０ｍｌ）にナトリウムアジド（３， ０５ｇ、　４７．　９ｍｍ０１）が含まれる溶液を次に徐々に加えた。さらに２ 時間後、混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。エーテル層をブライ ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮してアシルアジドを得（ １，０７ｇ、３　、　４　ｍｍｏｌ、粗生成物）、これを直接次の反応に用いた 。

アシルアジドを含むトルエン（３０ｍｌ）の溶液を、ｔ−ブタノール（２５ｍｌ ）およびピリジニウムトシレート（１０ｍｇ）のトルエン溶液に１００℃で滴加 した。添加が完了した後、反応混合物を１００℃で２４時間維持した。反応混合 物を真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトトロンで精製したところ（溶離液 ：１１％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物が淡黄色の粘性油として得られた （０．　９２ｇ０２．６ｍａ＋ｏｌ、収率５４．３％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　７．３０　（ｍ、５Ｈ）、５．０８　（ｓ、２Ｈ ）　。

４．６２　（ｂｍ、ＩＨ）、３．６５　（ｂｍ、ＩＨ）、３．２１　（ｂｍ、３ Ｈ）。

２．１５　（ｂｍ、ＩＨ）、１．９３　（ｂｍ、ＬＨ）、１．６１　（ｂｍ、３ Ｈ）。

１．３６　（ｂｓ、９Ｈ）、０．８２　（ｂｍ、ＩＨ）、０．２８　（ｂｍ、Ｉ Ｈ）。

工程６の表題化合物（０，９２ｇ、　２．　５５＋ｍｏｌ）を含むエタノール（ ５０ｍ１）の溶液に、ギ酸アンモニウム（４８２ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）　、 次いでパラジウム担持活性炭（パラジウム含有率１０％、８１１ｍｇ、０．　７ ６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２５時間撹拌し、た。反応混合物を濾過 し、濾液を真空中で′ａ縮した。粗生成物をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、塩 酸のエーテル溶液（２゜５ｍ１．．１．０Ｍ）を加えた。得られた墾濁液を濃縮 し、残留物をエーテル中で粉砕して、塩酸塩沈殿物を得た。濾過後、表題化合物 が白色固体として得られた（４２６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率６３％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　４．８５　（ｂｓ、ＬＨ）、３，１７　２．９０ （ｂｍ、５ｌ−（）、２．５９　（ｂｍ、、ＩＨ）、１．９１　（ｂｍ、２Ｈ） 、１．６３（ｂｍ、ｉＨ）、１．５５　（ｂｍ、ＩＨ）、１．３９　（ｓ、９Ｈ ）、１．１３（ｂｍ、ＩＨ）、０．６４　Ｃｂｍ、ＩＨ）。

ンスー５−ベンジルオキ７カルボニルー５−アザスピロ［２，５１オクタン＝１ −カルボン酸、エチルエステル（１，０５ｇ、　３．　３ｍｏｌ）を水性ジオキ サン（２０容員％、１００ｍ１）に溶解した。粉末水酸化ナトリウム（１，３２ ｇ。

３　、　３　ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却 した後、溶液を塩化メチレンで抽出した。次に、水性層を炭酸水素ナトリウムで ｐＨ２の酸性にし、エーテルで抽出した。そしてエーテル層をブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を得た（７３０ｍｇ、２．５ 　ｍａ＋ｏｌ、収率７６．５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　９．９９　（ｂｓ、ＩＨ）、７゜３１　（ｍ、５ Ｈ）。

５．０２　（ｂｍ、２Ｈ）、３．７１　（ｂｍ、ＬＨ）、３．４５　（ｂｍ、３ Ｈ）。

１．６３　（ｂｍ、２Ｈ）、１．５１　（ｍ、３Ｈ）、１．２４　（ｂｍ、ＩＨ ）、０゜８７　（ｄｄ、Ｊ−７，６，４，６Ｈｚ、ＩＨ）。

工程１の表題化合物（０，７３ｇ、　２．　５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルア ミン（０，３８ｍ１．２．　７５ｍｍｏｌ）を含むアセトン（２５ｍｌ）の混合 物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０，２９ｍ１．２．　９９ｍｕｏｌ）を 滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（５ｍｌ）にナトリウムアジド （１，６２ｇ、２５ａ＋ｍｏｌ）が含まれる溶液を徐々に加えた。さらに２時間 後、混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し７た。エーテル層をブラインで洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮してアシルアジド（０，７４ｇ、 　２．　３６ｍｍｏｌ、粗生成物）を得、これを直接次の反応に用いた。

アシルアジドを含むトルエン（５０ｒｒ＋Ｉ）の溶液を、ｔ−ブタノール（３０ ｍｌ）およびピリジニウムトシレート（１０ｍｇ）のトルエン溶液に１００℃で 滴加した。添加が完了した後、反応混合物を１００℃で２４時間維持しこ。反応 混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトトロンで精製したところ（溶 離液：１１％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物が黄色フオームとして得られ た（０．　７２ｇ０１．　９９ｍｍｏｌ、収率７９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　７．３４　（ｍ、５Ｈ）、５．１２　（ｓ、２Ｈ ）。

３．７４　（ｂｍ、ＩＨ）、３．５２　（ｂｍ、ＩＨ）、３．３０　（ｂｍ、２ Ｈ）。

２．３４（ｂｍ、ＩＨ）、１．５７（ｂｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１ ゜４３　（ｓ、　９Ｈ）、　１．２３　（ｍ、　ＩＨ）、　０．７３　（ｍ、　 ＩＨ）、領５３工程２の表題化合物（０，７２ｇ、　１．　９９＋ｏ＋ａｏｌ） を含むエタノール（５０ｍｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３７６ｍｇ、　５ ．　９７ｍｍｏｌ）　、次いでパラジウム担持活性炭（パラジウム含有率１０％ 、６２５．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹 拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を白色フオ ームとして得た（２２０ｍｇ、０．９７１１＋１０１、収率４９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋　５．８７　（ｂｓ、ＩＨ）、３．３８　（ｍ、Ｉ Ｈ）。

３、２２（ｍ、　Ｈ（）、　２．９７（ｍ、　２Ｈ）、　２．３７（ｍ、ＩＨ） 、　２．０３（ｍ、ＩＨ）、１．８６（ｂｍ、　２Ｈ）、１．４１（ｓ、　９Ｈ ）、　１．１３（ｍ、　ＬＨ）　、　０．８６　（ｍ、　２Ｈ）　、領６７　（ ｄｄ、　Ｊ＝６．６．４．２０［３，５］ノナン−３−オン １−ペンジルオキシカルポニルー４−メチレンピペリジン（１１，１ｇ、４９３ 　ｍｍｏｌ　）および亜鉛−銅カップル（９５：５．７．９８ｇ、１２．２市０ １）を含む２００ｍ１の無水エーテルの撹拌溶液に、塩化トリクロロアセチル（ １０，１３ｍ１．９１．　２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（８，７７ｍ１． ９４．　０Ｉｏｍｏｌ）を含む５０ｍ１の無水エーテルの溶液を加えた。反応混 合物を一晩還流した。室温に冷却した後、溶液をセライトに通して濾過し、濾液 をブラインおよび冷炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 蒸発させると、表題化合物が黄色の液体として得られた（１５．３ｇ、粗生成物 ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　ニア、３６−７、　２４　（ｍ、５Ｈ）、５．　１ ２　（ｓ。

２Ｈ）、４．１５（ｂｍ、２Ｈ）、３．０８　（ｓ、２Ｈ）、　２．９５　（ｍ 、２Ｈ）、１．９２　（ｍ、２Ｈ）、１．７４　（ｍ、２Ｈ）。

メタノール（２００ｍ　ｌ　）中の製造Ｄ　１の表題化合物（１５，３ｇ）およ び塩化アンモニウム（７，１６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、亜鉛末（ ８，７４３ｇ、　１３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流した。室温に 冷却した後、溶液をセライトに通して濾過し、そして溶剤を真空中で除去した。

得られた油を塩化メチレンに溶解し、ブラインおよび冷飽和炭酸水素ナトリウム で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で蒸発させて黄色の粘性 油を得た（７゜２８ｇ、２６．７ｗｏｌ、１−ベンジルオキシカルボニル−４− メチレンピペリジンからの収率５４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）ニア、３４　（ｍ、５Ｈ）、５．１１　（ｓ、２Ｈ） 。

３、４７　（ｍ、４Ｈ）　、２．　８０　（ｓ、４Ｈ）　、１．６９　（ｍ、４ Ｈ）。

製造り、２の表題化合物（７，２８ｇ、２６．７關ｏ１）の溶液に硼水素化ナト リウム粉末（５，０７ｇ、　１３３．　５ｍｍｏｌ）を０℃で分けて加えた。混 合物を０℃で４時間撹拌した。水を加えた後、混合物をエーテルで抽出し、有機 層をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で蒸発させ て粗生成物を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーしたところ（溶離液 ：２０％、次いで４０％の酢酸エチル／ヘキサン）、純粋な表題化合物が無色の 粘性油として得られた（５．５８９ｇ、２０．３關ｏ１．収率７６％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　ニア、３１　（ｍ、５Ｈ）、５．　０８　（ｓ、２ Ｉ４）。

４．２７（ｍ、ＩＨ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝４．６　Ｈ ｚ、ＩＨ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｂｍ。

製造り、３の表題化合物（５，５３ｇ、２０．　Ｑｍｍｏｌ）を含む塩化メチレ ン（６０ｍｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（８゜４ｍｌ、６０．　Ｑｍｍｏ ｌ）　、次いで塩化メタンスルホニル（２，３２ｍ１．３０．　０ｍ＋５ｏｌ） を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。水を加えた後、混合物を塩化 メチレンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃 縮して７−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルスルホニルオキシ−７−アザ スピロ［３，５］ノナンを淡黄色の油として得た（’ｙ、４７ｇ、粗生成物）メ シレート（７，３９ｇ、　２０．　Ｑｍｍｏｌ、粗生成物）を含むＮ、　Ｎ−ジ メチルホルムアミド（６０ｍｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムアジド（３，９ｇ、 ６０゜Ｑｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間加熱した。溶液を室温に冷 却し、塩化メチレンを加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーに通し て精製して（溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）、純粋な表題化合物を無色 の油として得た（４．　５１　ｇ、　１５．　Ｏｎ＋ｏｌ、製造Ｄ、３の表題化 合物からの収率７５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）ニア、３２　（ｍ、５Ｈ）、５．０９　（ｓ、２Ｈ） 。

３．８７（５重線、Ｊ＝７．　７　Ｈｚ、ＩＨ）、３．　３８　（ｍ、４Ｈ）、 ２．　２２　（ｍ、２Ｈ）　、１．　８３　（ｍ、２Ｈ）　、１．５３　（ｂｓ 、４Ｈ）。

製造り、４の表題化合物（４，５３ｇ、１４．８市ｏ１）を含むエタノール（５ Ｑｍｌ）の溶液を、リンドラ−触媒（１，９２ｇ、　１．　４８０１１１１０１ 、５％ＰＤ／ＣａＣ０５）と共に１気圧の水素の下で４．５時間撹拌した。溶液 をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して表題化合物を無色の粘性油 として得た（　３．８４ｇ、１４．　Ｑｍｍｏｌ、粗生成物）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）＋　７．２８　（ｍ、５Ｈ）、５．０５　（ｓ、２Ｈ ）。

３、　３８　（ｔ、Ｊ＝５．　７　Ｈｚ、２Ｈ）、３．　３０　（ｔ、Ｊ＝５． 　７　Ｈｚ。

２Ｈ）、２．１７　（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．３４　（ｂｍ、７Ｈ）。

製造り、５の表題化合物（３，７３ｇ、１３．６關０１）およびジ−ｔ−ブチル ジカーボネート（３，５８ｇ、１６．　３＋ｕｏｌ）を含むジオキサン（５０ｍ ｌ）および水（５ｍｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２，９ｍｌ、２０．　４ ＋ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで希 釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、蒸発させて無色の粘性油を得た。この油をシリカゲル上でクロマトグ ラフィーすると（溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）、７−ペンジルオキジ カルポニルー２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７−アザスピロ［３，５ ］ノナンを得た（５．３８ｇ、粗生成物）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＋７．２９　（ｍ、５Ｈ）、５．０６　（ｓ、２Ｈ） 。

４．７４（ｂｓ、ＩＨ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３１．（ｍ、２Ｈ）、２ ゜３６　（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．．４４　（ｂｍ、４Ｈ）１．３９　（ｓ 、９Ｈ）。

ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−スピロノナン（５，０８ｇ、粗生成物）を含む エタノール（５０ｍｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２，５７ｇ、４０．８Ｉ ＩＩＩＩｏｌ）、次いでパラジウム担持活性炭（パラジウム含有率１０％、４． ３２ｇ、４、　０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応 混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して白色フオームを得た。このフオームを エーテル中で粉砕して、純粋な表題化合物を白色固体として得た（１．　８６ｇ 、　７．　７５ｍｍｏｌ、製造り、４の表題化合物からの収率５２．５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　＋　６．　２３　（ｂ　ｓ、ＩＨ）　、４．　６６ 　（ｄ、Ｊ＝７゜１　Ｈｚ、ＩＨ）、４．０６（ｂｍ、ＩＨ）、２．９８（ｔ、 Ｊ＝５．２　Ｈｚ。

２Ｈ）、２．９１　ｃｔ、Ｊ＝５．２　Ｈｚ、２Ｈ）、２．　２８　（ｔ、Ｊ＝ ９．　９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０　（ｔ、Ｊ＝５．　１　Ｈｚ、２Ｈ）、１．　 ７３　ｃｔ、Ｊ＝５．１　Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ 、９Ｈ）。

手続補正書　へ 平成　５年１２月２０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、 Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、薬学的に許容される陽イオン、ま たはプロドラッグ基であり； ＡはＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＯＣＨ３、Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３） アルキル、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−ＣＮまたはＮであり；ＹはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ １−Ｃ２ハロアルキル、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、ビニル、２−ハ ロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、メトキシまたはＮＨＣＨ３であり； あるいはＡおよびＹは一緒になって式＝Ｃ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ− （式中、ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２であり、ｎは０または１であり、そしてＢはＣ Ｈ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ＝ＣＨ２またはＣＨ−ＣＨ２Ｆである）の基を 形成し； Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ハロゲンま たはアミノメチルであり；そして Ｒ３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ６およびＲ７はそれぞ れ個々に水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり、ｍは２または３、ｐ は１または２、ｑは２または３、ｐ＋ｑは４であり、そしてＲ６は−ＮＨＲ５の 隣に位置する） の基である］。 ２．Ｒ１が水素であり、そしてＡがＣＨまたはＮである、請求項１の化合物。 ３．Ｙがシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルである、請求項１ま たは２の化合物。 ４．該化合物が７−（１−アミノ−６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イル ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−（１−アミノ−６−アザスピ ロ［２．５］オクト−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１．４ −ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、７−（１−アミノ−６− アザスピロ［２．５］オクト−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ −１．４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７ −（トランス−１−アミノ−５−アザスピロ［２．５］オクト−５−イル）−１ −シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ フチリジン−３−カルボン酸、または７−（２−アミノ−７−アザスピロ［３． ５］ノン−７−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ− １．４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸である 、請求項１の化合物。 ５．Ｒ３が１−アミノ−６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イルである、請 求項１、２または３の化合物。 ６．Ｒ３が１−アミノ−５−アザスピロ［２．５］オクト−５−イルである、請 求項１、２または３の化合物。 ７．Ｒ３が２−アミノ−７−アザスピロ［３．５］ノン−７−イルである、請求 項１、２または３の化合物。 ８．請求項１−７のいずれかの化合物および薬学的に許容される担体を含む抗菌 組成物。 ９．請求項１の式Ｉの化合物の製造方法であって、式▲数式、化学式、表等があ ります▼ＩＩＩ（式中、Ｚはフルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ３アルキルス ルホニルまたはフェニルスルホニルのような脱離基であり、そしてＲ１、Ｒ２、 ＡおよびＹは式Ｉに関して請求項１で定義した通りである） の化合物を、式Ｒ３Ｈ（Ｒ３の定義におけるＲ５が、水素を含まず、Ｃ１−Ｃ３ アルキルまたはＮ−保護基である以外は、Ｒ３は式Ｉに関して請求項１で定義し た通りである）の化合物と反応させることよりなる、上記の方法。 １０．抗菌的に有効な量の請求項１の化合物を宿主に投与することよりなる、細 菌に感染した宿主の治療方法。