JPH06503588A - 分岐ポリアンヒドリド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 分岐ポリアンヒドリド 背景 本発明は、物質の制御型送達用のポリマー領域に関するものであり、特に、分岐 ポリアンヒドリドの調製および使用に関する。

生物活性化合物のための生分解性制御型放出システムの分野において、広範囲の 研究が行われている。薬物送達用の生分解性マトリックスは、薬物を放出した後 の装置を取り除く必要性がないため、有用である。好適なポリマーマトリックス は、疎水性、安定性、強度、可撓性、有機溶媒に対する溶解性、低融点、および 適切な生分解特性を合わせ持つ。ポリマーは、人体などの水性環境に置かれた場 合に、適切な時間にわたって一体性を保持するために疎水性でなければならず、 且つ、使用するまで長期間にわたって保存するために十分安定していなければな らない。ポリマーは、使用中に砕けたり、または断片になったりしないために十 分強く、しかも、柔軟でなければならない。制御型放出装置は、典型的には、い くつかの方法のうちの１つにより調製される。ポリマーは溶融され得、送達され るべき物質と混合され得、その後、冷却により凝固され得る。溶融成形は、ポリ マーが、送達されるべき物質およびポリマーが分解する、または反応性を得る温 度よりも低い融点を有することを必要とする。あるいは、上記装置は、ポリマー が溶媒中に溶解し、送達されるべき物質が溶液中に溶解または分散する、溶媒成 形により調製され得る。

その後、溶媒を蒸発させると、上記物質がポリマーマトリックス中に残る。溶媒 成形は、ポリ７−＝が有機溶媒に可溶であるにとを必要とする。

送達装置用の７トす、クスと１５．て使用するため（Ｖ、ボリコ゛ステ１し、ポ リアミド、ポリウレタン、ポリオルトエステル、ポリアクソロニ］・リル、およ びポリトスファゼンを含む多くのポリマーが評価されている。これらのポリマー のウチノトれひとつとして、物質の制御型送達に使用するための所望の特性をす べて示（、Ｃはいない。

ＬｅｏｎｇらＳＪ、　Ｍｅｄ　’ｏ＋ａｅ　、　Ｍ　ｔｅｒ、　Ｒｅｓ、　１９ ，９４ｉ　（１９８５）およびＪ、　Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｍａｔｅｒ、 　Ｒｅｓ、　２０．５１　（１９８６）により報告されているように、制御型送 達装置によ３けう使用のために、ポリアンヒドリドもまた研究されている。制御 型放出挙動に関して最初に研究されたポリ−アンヒドリドのうちの１つは、Ｒ。

ｓｅｎら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　４．　１３１　（１９ｇ３）に記載の、 ポリ（ビス（ｐ−カルボキ、／〕Ｓノキン）メタンアンピドリド）であった。芳 香族ポリアンヒドリドは、３７°Ｃおよび６０“Ｃで、はぼゼロオーダー＜直線 ）の侵食−放出キ不ティノクスを示した。その後すぐに、３つの互いに関連した ポリアンヒドリド：ポリ１．３−（ビス（ｐ−カルボフェノキシ）プロパン′γ ンヒドリド（ｐ−ＣＰＰ）　（芳香族ポリアンヒドリド）　、ｐ−ＣＰＰとセバ シン酸との共重合から生成されるポリマー（芳香族二酸と脂肪族二酸との共重合 体）、」３よびポリテレフタル酸（芳香族アンヒドリド）を調製し、Ｌｅｏｎｇ ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｍａｔｅｒ、　Ｒｅｓ、１．９，９４１ 　（１９８５）により、放出速度を調べた。

上記芳香族ポリアンヒドリドは、容認できないほど分解速度が低いことがわかっ た。例えば、ｐ−ＣＰＰから調製された送達装置が、インビボで完全に分解する ためには３年以上かかるということが推測された。さらに、芳香族または直鎖状 脂肪族ジカルボン酸に基づくアンヒドリドホモポリマーは、結晶性が高く、且つ 、膜形成特性が悪いことがわかった。芳香族ポリアンヒドリドはまた、融点が高 く、且つ、有機溶媒における可溶性が低いことがわかった。

直鎖状脂肪族二酸から調製されたポリマーは、バルク侵食により分解する親水性 の固体であり、その結果、薬物をポリマーマトリックスから急速に放出する。疎 水性は、直鎖状脂肪族二酸と芳香族二酸との共重合により向上され得るが、この 方法は、ポリマー溶融温度を高め、且つ、有機溶媒における可溶性を低下させる という結果をもたらす。さらに、この方法は、薬物放出特性を改善せず、インビ ボとインビトロの両方におけるポリマーの分解度および除去時間を増加させる。

直鎖状脂肪族二酸からなるホモポリマーおよび共重合体は、両方とも、水分に対 して非常に反応性が高いため、極度に無水且つ低温での保存条件を必要とする。

ＤｏｍｂおよびＬａｎｇｅｒの米国特許第４．７５７．１２８号に記載されてい るように、脂肪族ジカルボン酸と芳香族二酸との高分子量共重合体は、芳香族ま たは直鎖状脂肪族ポリアンヒドリドよりも結晶性が低く、柔軟な膜を形成する。

分解速度もまた、芳香族ジカルボン酸と脂肪族二酸との共重合により上昇する。

しかし、脂肪族アンヒドリド結合を含むポリマー領域は、芳香族アンヒドリド結 合よりも速く侵食されるため、まだバルク侵食は依然として起こり、送達される べき物質が制御されない様式で放出されるチャネルをマトリックス中に形成する 。

例えば、ｐ−ｃｐｐセバシン酸共重合体においては、脂肪族アンヒドリド結合は 、インビボで開裂し、すべての薬物は１０日後に放出されるのに対し、芳香族領 域はその後５５カ月間そのままである。さらに、上記共重合体は、機械的特性に おいて劣る。

すなわち、水分に曝すと脆くなり、砕けて薄片になる。

物質の制御型送達のためのポリアンヒドリドの使用について記載された米国特許 には、Ｄｏｓ　ｂおよびＬａｎｇｅｒの、−Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ　ｗ ｉｔｈ　Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　Ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ　Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　 ＰｒｏｐｅｒｔｉｅＳ（改良された加水分解特性を有するポリアンヒドリド）° との題名がつけられた、ジカルボン酸と芳香族末端および脂肪族末端とを重合さ せることにより調製し、その鎖中に脂肪族および芳香族残基を均一に分布させた ポリアンヒドリドを記載した米国特許第４．８５７．３１１号；　Ｌａｎｇｅｒ ＳＤｏ＋ａｂｘ　ＬａｕｒｅｎｃｉｎおよびＭａｔｈｉｏｖｉｔｚの、”Ｃｏｎ ｔｒｏｌｌｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｈ４ｇｈ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ 　Ｗｅｉｇｈｔ　Ｐｏ１ｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ　（制御型薬物送達用高分子量 ポリアンヒドリド）”との題名がつけられた、制御型送達装置に使用するために 生物活性化合物と組み合わせて高分子量ポリアンヒドリドを調製することを記載 した米国特許第４．８８８．１７６号；およびＤｏｍｂおよびＬａｎｇｅｒの、 ”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ　Ｃｏｐｏｌｙ■ｅｒｓ 　（無水共重合体の調製）”との題名がつけられた、芳香族および脂肪族二酸の 、非常に純度の高い無水性共重合体の調製を記載した米国特許第４．７８９．７ ２４号が挙げられる。

高分子量を有し、且つ、可撓性および低比粘度のような優れた機械的特性を有す るタイプのポリアンヒドリドが明らかに必要とされている。さらにポリアンヒド リドの分解−放出キネティノクスを実質的に変化させて、ポリマーの物理的特性 に大きな影響を与えることなく多様に応用できるようにすることも有用である。

従って、本発明の目的は、取り込まれた物質を制御された様式で放出し、優れた 機械的特性と共に高分子量を有する生分解性ポリマーを提供することにある。

本発明の他の目的は、ポリマーの物理的特性を大きく変化させることなく、実質 的に変化し得る分解−放出特性を有するポリマーを提供することにある。

発明の要旨 インビボで、物質の制御型送達に使用されるための優れた特性を有する分岐ポリ アンヒドリドを提供する。上記分岐ポリアンヒドリドは、ジカルボン酸モノマー と分岐剤との重合により調製される。分岐剤は、１．３．５−ベンゼントリカル ボン酸（−ＢＴＣ−）のようなポリカルボン酸モノマー、またはオリゴマー化脂 肪酸三量体、または、ポリアクリル酸く”ＦＡＡ”）のようなポリカルボン酸ポ リマーである。分岐ポリアンヒドリドは、平均分子量（Ｍ−）が１４０．０００ から２５０．０００の範囲である高分子量を有するが、可撓性且つ柔軟性である 。上記ポリマーは、分岐剤を含まない、対応する直鎖状ポリアンヒドリドよりも 、分子量が実質的に高く、比粘度が低い。従って、脆さの程度は低く、破壊され にくい。脂肪酸二量体および三量体を含む分岐ポリアンヒドリドから形成された 膜は、柔らかい膜に分解し、この膜は有害な先鋭な薄片を形成することなく、次 第に消失する。比粘度が低いほど、制御型送達装置の溶融成形は容易である。

これらのポリマーは、何日間かにわたって分解し、分解速度に対応する速度で、 取り込まれた物質を放出する。取り込まれた化合物の放出速度だけでなく、分岐 ポリアンヒドリドの水性分解の速度および特性も、ポリマーを調製するために使 用されるジカルボン酸および分岐剤の種類を選択することにより、操作される。

分岐ポリアンヒドリドの主要な利点は、対応する直鎖状ポリマーと比較してポリ マーの物理的特性を大きく変えることなく、分解−放出キネティノクスを実質的 に変化させ得ることである。二酸と分岐剤の両方を操作することにより、幅広く 応用され得る、様々な生分解性制御型送達装置が調製され得る。可溶性もまた、 重合時間を制御することにより、操作され得る。

本本明細書で調製される分岐ポリアンヒドリドは、生物活性物質の制御型送達、 およびインブラント可能装置の被膜としての使用を含み、医学的に幅広く応用さ れる点において有用である。ポリアンヒドリドはまた、殺虫剤および殺菌剤の制 御型送達を含み、非医学的にも応用され使用され得る。

図面の簡単な説明 図１は、１．３．５−ベンゼントリカルボン酸（ＢＴＣ）およびポリ（アクリル 酸）　（ＦＡＡ）で分岐させたポリ（無水セバシン酸）の化学構造を示す図であ る。

図２は、ポリ（セバシン酸）　（ｐ（ＳＡ））、２重量％のポリ（アクリル酸） と重合したポリ（セバシン酸）（Ｐ（ＦＡＡ−２，０％））、およヒ２．０ｆｉ ｒｌ１％の１．３．５−ベンゼントリカルボン酸と重合したポリ（セバシン酸’ ）　（Ｐ（ＢＴＣ−２，０％））に関して、平均分子量（ｘｌｏ−４）と、重合 時間を分で表したものとの関係を示すグラフである。

図３は、０．５％、１．０％、１．５％、および２．０％の１．３．５−ベンゼ ントリカルボン酸と重合したポリ（セバシン酸）に関して、平均分子量（ｘ　１ ０−’）と重合時間との関係を示すグラフである。

図４は、０５％、１．０％、１５％、および２０％のポリ　（アクリル酸）と重 合したポリ（セバシン酸）に関して、平均分子量（Ｘ１０−’）と重合時間との 関係を示すグラフである。

図５は、重合開始より５５分後に採取した、ポリ（アクリル酸）で分岐させたポ リ（セバシン酸）の平均分子量をポリ（アクリル酸）の濃度の関数として表した グラフである。

図６は、３７°ＣのＯ，１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中における、長時間にわ たる、ポリ（セバシン酸−イソフタル酸−ブリボル（Ｐｒｉｐｏｌ）１０２５） 　（重量比９：１（７）６５％（７）ＳＡ−ＩＳＯ，および３５％のブリポル） 、およびポリ（セバシン酸−イソフタル酸−ブリポル１Ｑ２５）　（重量比９： １（７）５６％ノ５Ａ−ＩＳＯ１および４４％のブリポル）ノ分解度をパーセン トで表したグラフである。

図７は、３７℃のＯ，１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中における、長時間にわた る、ポリ（セバシン酸−イソフタル酸−ブリポル１０２５）　（重量比９：１（ ７）９５％（’）ＳＡ−１ｓＯ，および５％のブリポル）ノ分解度をバーセ〉′ トで表したグラフである。

図８は、３７°Ｃの０．１Ｍす５／酸緩衝液、ｐｌ＋７．４中において、ポリ（ セバシン酸）、および０５％、１０％、１．５％、および２．０％の１、３．５ −ベンゼントリカルボン酸で分岐させたポリ（セバシン酸）により、長時間１こ わたって放出されたモルヒネの累積パーセントを示すグラフである。

図９は、３７°ＣのＯ，１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ１７，４中において、ポリ（セ バシン酸）、および０５％、１．０％、１．５％、および２．０％のポリ（アク リル酸）で分岐さゼたポリ（セバシン酸）により、長時間にわたって放出された モルヒネの累積パーセントを示すグラフである。図１Ｏは、３７°ＣのＯ，１Ｍ リン酸緩衝液、ｐＨ１，４中における、０．５％の１．３．５−ベンゼントリカ ルボン酸で分岐させたポリ（セパ／ン′酸−イソフタル酸）（重量比９：１）の 、圧縮された、および溶融成形されたタブレットから長時間にわたって放出され たテトラサイクリンのパーセントを示す図である。

図１１は、３７℃の０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐ）ＩＴ、　４中における、ポリ（ セバシン酸−イソフタル酸−ブリポル１０２５）　（重量比９：１の９５％の５ Ａ−ＩＳＯ５および３５％のブリポル）、およびポリ（セバシン酸−イソフタル 酸−ブリポル１０２５）　（重量比９；１の５６％の５Ａ−ＩＳＯｌおよび４４ ％のブリポル）からの、長時間にわたるメトトレキセートの放出を示すグラフで ある。

図１２は、３７°ＣのＯ，１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中における、ポリ（セ バシン酸−イソフタル酸−ブリポル１０２５）　（ｆＩ重量比：１の９５％の５ Ａ−１ｓＯ１および５％のブリポル）からの長時間にわたるメトトレキセートの 放出を示すグラフである。

図１３は、３７°ＣのＯ，１Ｍリン酸緩衝液、ｐ）ＩＴ、　４中における、５％ および１０％の１．３．５−ベンゼントリカルボン酸で架橋させたポリ（セバシ ン酸）微粒子からの、長時間にわたるマル力インの放出を示すグラフである。

図１４ハ、３７℃（７）０．１　ＭＩＪ　ン［ｌ衝液、ｐ）１７．４中１１１ｍ 　ｋ　ｌ：ｔ　ル、５％および１０％の１．３．５−ベンゼントリカルボン酸で 架橋させたポリ（セバシン酸）微粒子からの、長時間にわたるイブプロフェンの 放出を示すグラフである。

発明の詳細な説明 本明細書において、用語「分岐ポリアンヒドリド」は、芳香族または脂肪族二カ ルボン酸と、ポリカルボン酸モノマーまたはポリマー（分岐剤）との共重合によ り調製されたポリアンヒドリドを意味し、しかもこの重合をゲル化点に達する前 で停止させる。用語「架橋ポリアンヒドリド」は、本明細書において、ゲル化点 を過ぎても重合が行われる分岐ポリアンヒドリドを意味する。

分岐ポリマーは、ランダム型、星状型、または櫛型の０ずれかの形態で、多数の ポリマー鎖を出す分岐点により特徴づけられる。ポリカルボン酸モノマー分岐剤 により調製されたポリアンヒドリドは、「星点」放射を有するランダム共重合体 である。ポリカルボン酸ポリマー分岐剤により調製されたポリアンヒドリドは、 「櫛様」放射を有するグラフト型共重合体である。分岐鎖が長いと、類似の分子 量を有する対応する非分岐ポリマーと比較して、比粘度が低下するという結果を もたらす。

分岐ポリアンヒドリドの調製に使用される適切なポリカルボン酸の例には、１． ３．５−ベンゼン［・リカルボン酸く”ＢＴＣ゛）、脂肪酸三置体、およびポリ （アクリル酸）　（−ＰＡＡ”）、およびそれらの誘導体が挙げられる。

分岐ポリアンヒドリドの分子ＩＩ（ＰＡＡまたはＢＴＣで分岐させたポリ（セバ シン酸）の場合で、平均分子１１（Ｍｙ）は約１５０．０００から２５０．００ ０の節回にある）は、同一の条件下で調製されたづ“す（無水セバシン酸）　ｐ （ＳＡ）（平均分子！　（Ｍｙ）８０．０００＞のような直鎖状ポリマーの分子 量よりも多い。ある特定のポリカルボン酸ポリマー、例えばポリ（アクリル酸） により調製された分岐ポリアンヒドリドは、分岐剤の濃度が増加するにつれて分 子量が直線的に増加する。

送達されるべき物質は、溶液成形、溶融成形、および圧縮成形を含む、いかなる 適切な方法によっても、分岐ポリアンヒドリドのマトリックス中に取り込まれ得 る。有機溶媒に可溶でない、高度に架橋されたポリアンヒドリドには、膨潤成形 により、送達されるべき物質が取り込まれ得る。この方法においては、送達され るべき物質をまず、架橋ポリアンヒドリドが溶解しない溶液中に溶解する。その 後、ポリアンヒドリドを溶液に添加する。そこにおいてポリアンヒドリドが膨潤 し、溶液がそのマトリックス中に引き入れられる。その後、溶媒を、例えば蒸発 によりポリマーから除去して、物質がポリアンヒドリドマトリックス中に捕られ れたままにする。

分岐ポリマーからの薬物の放出は、対応する直鎖状ポリマーからの放出よりも多 少遅い。放出時間が遅いほど、癌のような特定の疾病の治療に有利である。マト リックスからの薬物の放出は、分岐剤およびポリマー中の分岐度を適切に選択す ることにより操作され得る。例えば、ＦＡＡで分岐させたポリアンヒドリドから のモルヒネの放出は、分岐剤の濃度の増加に応じて増加する。ＦＡＡとＢＴＣの 両方で分岐させたセバシン酸ポリマーから放出される薬物の放出速度および総量 は、対応する直鎖状ポリアンヒドリドｐ（ＳＡ）のそれに近づく。

分岐ポリアンヒドリドの主要な利点は、対応する直鎖状ポリマーと比較してポリ マーの物理的特性を大きく変えることなく、分解−放出キ不ティ、クスを実質的 に変化させ得ることである。二酸と分岐剤の両方を操作することにより、幅広く 応用され得る、様々な生分解性制御型送達装置が調製され得る。例えば、オレイ ン酸のオリゴマー化脂肪酸三量体約９％で分岐させたポリ（セバシン酸−イソフ タル酸）（重量比９：１）は、１１％の脂肪酸三量体を用いて調製された同じポ リマーよりも速く分解し、取り込まれた物質を速く放出する。ＢＴＣまたはＰＡ Ａのいずれか０．５％で分岐させたポリ（セバシン酸）は、約２０時間後に水性 緩衝液中で実質的に分解する。一方、オレイン酸のオリゴマー化脂肪酸三置体約 ５％で分岐させたポリ（セバシン酸−イソフタル酸）（重量比９：ｌ）は、約９ ０時間後に７０％が分解するだけである。

分岐または架橋ポリアンヒドリドから調製された生分解性で生物学的適合性のポ リアンヒドリド膜は、密着を防ぐための物理的バリアとして使用され得る（Ｌｉ ｎｓｋｙ、　Ｃ，Ｂ、ら、ム」罰旺旦−肚虹３２．１？　（１９８７））。これ らはまた、薬物の制御型放出のために使用され得、この中にはモルヒネ、テトラ サイクリン、イブプロフェン、マルカイン、メトトレキセート、デキサメタシン 、およびトリアムシメロンが含まれる。放出装置は、襟的器官に対し薬剤を供給 するために使用され得る。

例えば、血液凝固防止用のヘパリンを含む膜、および移植臓器拒絶反応を防くた めのデキサメタシンまたはンクロスボリンを放出する膜である。分岐または架橋 ポリアンヒドリド膜はまた、歯周疾患における誘導組織再生において（Ｎｙｍａ ｎら、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｅｒｉｏ、　９，２９０　（１９８２）、同書１３ ，６０４　（１９８６）、同書１４．６１８　（１９８７）、同書１５，２８８ 　（１９８８））、または神経誘導再生用の管として（Ｄｅｌｌｏｎ　Ｌ、およ びＭａｃｋｉｎｎｏｎ　Ｓ、Ｅ、の米国特許第４．８７０．９６６号）有用であ る。

分岐および架橋ポリアンヒドリド膜はまた、インブラント可能装置、すなわち、 ステント、カテーテル、人工血管移植片、およびペースメーカー用の被膜として 使用され得る。被膜は、インブラントされた装置に関連する合併症を防ぐために 、抗生物質、抗炎症剤、または抗凝固剤を所定の速度で放出し得る。これらのポ リアンヒドリドから調製された制御型送達装置はまた、眼に薬物を長期にわたり 放出させるための眼用挿入物として使用され得る。

分岐および架橋ポリアンヒドリドはまた、殺虫剤および殺菌剤の制御型放出を含 み、非医学的にも応用して使用される。

本発明の分岐ポリアンヒドリドの合成を、以下に詳細に述べる。

■、ジカルボン酸。

いかなるジカルボン酸も適切な分岐剤と共重合され得て、分岐または架橋ポリア ンヒドリドが供給される。医学的に応用するためにポリアンヒドリドを調製する ためには、生物学的適合性、且つ、毒性がないジカルボン酸が好適である。

発明の範囲を限定しない適切なジカルボン酸の例には、セバシン酸、アジピン酸 、イソフタル酸、テレフタル酸、フマル酸、ドデカンジカルボン酸、アゼライン 酸、ピメリン酸、スペリン酸（オクタンニ酸）、イタコン酸、ビフェニル−４， ４゛−ジカルボン酸、およびベンゾフェノン−４，４−ジカルボン酸が挙げられ る。

分岐ポリアンヒドリド中で使用され得るジカルボン酸は、脂肪族末端および芳香 族末端を有するジカルボン酸、例えば、ｐ−カルボキシフェノキンアルカン酸で ある。

１！１分岐ポリアンヒドリドの調製に使用されるポリカルボン酸の選択。

ポリアンヒドリドマトリックス中の分岐点を形成するために、ポリカルボン酸が 使用される。ポリアンヒドリド内に取り込まれるためのポリカルボン酸を選択す る場合、考慮すべき点がいくつかある。第一に、ポリアンヒドリドを、薬学的目 的、例えば、インビボでの薬物の制御型送達のために使用する場合は、分岐剤を 含むすべての成分が、生物学的適合性および無毒性でなければならない。第二に 、分岐剤は、ポリマーからの物質の放出速度およびその度合に影響を与える。

剤としてのポリカルボン　モノマー。

ジカルボン酸と共重合され得る適切なポリカルボン酸モノマーには、１．３．５ −ベンゼントリカルボン酸、ブタン−１，１，４−トリカルボン酸、トリカルバ リル酸（プロパン−１，２，３−）ジカルボン酸）、およびブタン−１，２，３ ，４−テトラカルボン酸が挙げられる。

図１は、１．３．５−ベンゼントリカルボン酸およびポリ（アクリル酸）で分岐 させたポリ（無水セバシン酸）の化学構造を示す図である。

Ａｂｒａｈａｍ　Ｊ、Ｄｏｉｂによる、−Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ　ｆｒ ｏｍ　Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚｅｄ　Ｌｌｎｓａｔｕｒａｔｅｄ　Ａｃ１ｄｓ　（ オリゴマー化した不飽和酸からのポリアンヒドリド）“との題名がつけられた、 １９９０年１月１９日出願の同時係属中の米国特許出願第０７７４６７、６３５ 号に記載されているように、オレイン酸、エルカ酸、ラウロール酸、ミリストー ル酸、ガドール酸、リシノール酸、パルミトール酸、リノール酸、リルン酸、お よびアラキドン酸のような、天然産の不飽和脂肪酸の三量体もまた、ポリアンヒ ドリドを調製するために使用され得る。これらの脂肪酸誘導体は、生物学的適合 性であるべきであり、且つ、脂肪酸の本来の消化機能を介して容易に体内から排 泄されるべきである。オリゴマー化三酸はまた、アクリル酸、メタクリル酸、フ マル酸、クロトン酸、ビニル酢酸（３−ブテン酸）、イソクロトン酸、アリル酢 酸（４−ペンテン酸）、ヘキセン酸、およびウンデシレン酸のような、天然産の カルボン酸から合成され得る。天然産および合成の不飽和酸はまた結合して、分 岐剤として使用するための混合オリゴマーを生成し得る。

オレイン酸の三量体は、非常に疎水性である。これらが、マトリックスに取り込 まれると、実質的な疎水性をポリアンヒドリドに与える。その結果、三量体がポ リアンヒドリド中に大量に取り込まれるほど、マトリックスを湿らせるために必 要な時間が増加するため、放出時間が長くなるということを見出すことは珍しく ない。

オレイン酸の三量体は、市販品から入手可能である。Ｕｎｉｃｈｅｍａ　Ｃｈｅ ｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ、、　Ｃｈｉｃａｇｏ、　ｌ１ｌｉｎｏｉｓは、プリポル １０２５（２５重量％の三量体および７５％の三量体を含む）およびブリポル１ ０４０　（７８％の三量体および２２％の二量体）として、三量体を販売してい るｏ　Ｈｅｎｋｅｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　（ＬａＧｒａｎｇｅ、ｌ１ｌｉ ｎｏｉｓ）は、５０−７０％のオレイン酸の三量体および２５−４０％の二量体 を含む、ベルサダイム（Ｖｅｒｓａｄｙｍｅ）２１３を販売している。

オリゴマー化不胞相カルボン酸モノマーはまた、当業者に周知の方法により、対 応する不飽和酸から合成され得る。

殺虫剤、殺菌剤、または顔料を念む、他の種類の物質を送達するためにポリアン ヒドリドを使用する場合は、上記の、および生物学的適合性゛Ｃない他のものを 含む、様々なポリカルボン酸が使用され得る。

１岐週３してのポリ欠土工２１にＬ乙ユニポリー・−はまた、分岐剤としても使 用され得る。ポリマーの選択は、得られた分岐ポリアンヒドリドが医学的に応用 されるために使用されるのが、非医学的に応用されるために使用されるのかとい うことに影響する。分岐ポリアンヒドリドが、生物活性化合物のインビ゛」ぞて の送達のために使用される場合、生物学的適合性で無毒性であり、且つ、ポリマ ーに取り込まれた時に適切な放出特性を示す分岐化合物が、使用されるべきであ る。

分岐ポリ−γンヒドリドを医学的に応用するために使用するのに適切な生物学的 適合性ポリカルボン酸ポリマーには１、丁り（アクリル酸）、ポリ（メタクリル 酸）、ポリ（マレイン酸）およびそれらの共重合体が挙げられる。

＋＋＋、＞カルボン酸に対する分岐剤の割合。

分岐剤に対する、いかなる割合のジカルボン酸であっても、その割合がポリアン ヒドリドを生成するものであれば、分岐ポリアンヒドリドを調製するために使用 され得る。使用される分岐剤が多いほど、得られるポリマーはより可撓性で且つ より柔軟性である。分岐剤の増加または減少はまた、ポリマーの分解−放出キネ ティノクスに影響する。

上記したように、少量の分岐剤の添加は、添加されない場合には直鎖状であるポ リマーの分子量を有意に増加させる。

しかし、分岐剤を多（使用し過ぎると、重合のために十分な時間が経過する前に ゲル化点に達してしまう。その結果、低分子量で物理的特性が低いポリマーメツ シュが生じる。所定の反応条件下、および選択されたジカルボン酸との組合せで 分子量を最大限にする、分岐剤の正確な量は、以下の実施例に述べるような方法 を用いることにより、経験的に決定しなければならない。

一般的に、ポリアンヒドリドには０．１から１５％の分岐剤が含まれている。例 えば、生物活性物質のインビボでの制御型送達用ポリマーマトリックスの調製で は、セバシン酸と組み合わせて、０．１％から２％のＢＴＣまたはＰＡＡ分岐剤 を使用することが好適である。

ＩＶ、分岐ポリアンヒドリドの重合。

分岐ポリアンヒドリドは、選択されたジカルボン酸と所望量の分岐剤との溶融重 縮合、および溶液重合を含む、当業者に周知の方法により、調製され得る。

Ｄｏｍｂらにより、Ｊ、　Ｐｏｌ　、　Ｓｃ４２５．３３７３　（１９８７）に 記載されＣいる溶融重縮合の方法では、ブリボッマーは、二酸および分岐剤を、 無水酢酸と一緒に別々に加熱しで調製され、それにより、互いに対応するジアセ チルジアンヒドリド（「二酸ブリポリ−７−Ｊ　）およびボリアセチルアンヒド リド（「分岐剤ブリポリ７−」）が生成される。その後、これらのブリポリマー を混合し、減圧下で適切に加熱することにより、分岐ポリアンヒドリドを生成す る。酢酸は、重合工程中で除去される。ジ゛Ｔセヂルン′“ｆンヒドリドの混合 物および分岐剤ブリポリマ・−の混合物もまた、この方法により重合され得る。

分岐剤またはジカルボン酸のいずれがが熱に反応しゃすい場合には、溶液重合が 好適である。溶液重合は、Ｄｏｍｂらの、”Ｏｎｅ　５ｔｅｐ　Ｐｏｌｙｍｅｒ ｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｏ１ｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ、　（ポリアンヒドリド の１段階重合）“との題名がつけられた、米国特許第４、９１６．２０４号に記 載されている。溶液重合は、有機溶媒中で、ホスケ〉を用いで、二酸と分岐剤と を結合さＵるごとを包含する。Ｊ、ｌｌす（４−ビニルビリジシー２％ジビール ベンゼン’）　（−Ｐ’／Ｐ−）を添加して、溶液から肛ｌを除去ヅーる。例え ば、２０　ｍｌのクロロホルム中の、二酸（１，０当量）および１．３．５−ベ ンゼントリカルボン酸く００３当１！ｉ）、および１丁り（４−ビニルピリジン −２％ジビールベンゼン）（２，７当量）の攪拌混合物に、ジホスゲン（０，５ ０４価物）を溝下する。この溶液を、２５°Ｃで３時間攪拌する。不溶のＰｖＰ ・ＩＩｃＩを、濾過により除去する。その後、溶媒を除去し、沈澱物を半離し、 工千ルエーテルで洗浄し、その後、２５°Ｃで２４時間、真空炉中で乾燥させる 。

分岐ポリアンヒドリドの調製方法および特性を、以下の発明の範囲を限定しない 実施例で詳細に述べる。説明およびポリマー間の比較を容易にするために、ジカ ルボン酸としてセバシン酸を使用し、トリカルボン酸モノマー分岐剤として１゜ ３．５−ベンゼントリカルボン酸および脂肪酸三量体（ブリポル１０２５）を使 用し、そして、ポリマー分岐剤としてポリ（アクリル酸）を使用する。しかし、 上記したように、分岐ポリアンヒドリドは、様々な反応条件下で、多種類のジカ ルボン酸および分岐剤から調製され得る。

セバシン酸、１．３．５−ベンゼントリカルボン酸、およびポリ（アクリル酸） 　□ｆｌ　２．０００）を、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎ ｙ　（Ｍｔｌｗａｕｋｅｅ、　Ｗｌ）から購入した。示差走査熱量計（ＤＳＣ？ 、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｗｅｒ、　ＣＴ）により、１０’Ｃ／分の加熱速度を用 いて、ポリマーの熱特性を決定した。つ１−ターズｆｆａｔｅｒｓ）５１０ポン プとウォーターズブログラム号能多波長検出器から成るウォーターズゲル漫透り ロマトグラフィー装置（Ｗａｔｅｒｓ、　ＭＡ）を用いて、２５４　ｎｍで、ポ リマーの分子量を評価した。１．０　ｍ１７分の流速で、リニアスチロゲル（Ｌ ｉｎｅａｒ　Ｓｔｙｒｏｇｅｌ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ、　ＭＡ）を介して、試 料をジクロロメタン中に溶出した。マキンマ（Ｍａｘｉｍａ）８４０コンピユー タープログラム（Ｗａｔｅｒｓ、　ＭＡ）を用いて、ポリマーの分子量を、ポリ スチレン標準品（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、　ＰＡｓ分子量の範囲は４００か ら１．５００．０００）と比較して決定した。２５℃でキャノン（Ｃａｎｎｏｎ ）５０ウベルーデ（Ｕｂｂｅｌｏｕｈｄｅ）粘度計（Ｃａｎｎｏｎ。

ＣＡ）を用いて、１％のジクロロメタン溶液中で、ポリマーの粘度を測定した。

Ｃ１８カラム（ＶＷＲ５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、　ＭＤ）を備えたシマヅ（Ｓｈ　 ｉｍａｄｚｕ）　Ｃ−Ｒ４＾ＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、　ＭＤ）を 用いて、ＵＳＰ法により、モルヒネを分析した。

実施例１：１，３゜５−ベンゼントリカルボン酸およびポリ（アクリル酸）で分 岐させたポリ（セ１＜シン酸）の調製。

セバシン酸および分岐剤を無水酢酸中で３０分間、別々に還流することにより、 セバシン酸と分岐剤との酢酸混合アンヒドリドブリポリマーを調製した。単離さ れた、ＢＴＣおよびＰＡＡのプリポリマーは、透明な半固体であった。その後、 セ／（シン酸のブリポリマーを、１．３．５−ベンゼントリカルボン酸（ＢＴＣ ）およびポリ（アクリル酸）　（ＦＡＡ）で別々に溶融重合することにより、そ れぞれ、ランダムおよびグラフト型の分岐ポリアンヒドリドを生成した。両方の 分岐剤を、０．５％、１．０％、１．５％、および２．０重量％で二酸と混合し て、一連の分岐ポリマーを生成した。また標準ポリマーとして、直鎖状ボリセ／ 　ＸＩシン酸（ｐ（ＳＡ））を調製した。１８０°Ｃ，０，１ｒａｔｓ　Ｈｇの 減圧下で、溶融重合を行った。重合がゲル化点に達した時に、反応を終了させた 。

一定時間毎に試料を回収することにより、重合の程度をモニターした。赤外線分 光学、ゲル浸透クロマトグラフィー、示差走査熱量測定、および比粘度の決定に より、それぞれの試料を特徴づけた。これらの反応による生成物の化学的構造を 図１に示す。

表１は、合成ポリアンヒドリドの熱特性および分子量を示す。ここに示すように 、すべての分岐ポリアンヒト＋７ドカ餐、標準直鎖状ポリアンヒドリドであるｐ ＜ＳＡ）（Ｍｕ　８１，５００）よりも大幅に高分子量（平均分子量は１４４． ３００から２６３．７００の範囲）を有している。分岐ポリアンヒドリドは、７ ６から８０℃の間の温度で溶融する。制御型送達装置の溶融成形では、低溶融点 は非常に望ましい。ポリマーの加熱容量は、７４−１１８　Ｊ／ｇＷ＋の範囲に あることから、分岐ポリアンヒドリドと、標準直鎖状ポリアンヒドリドであるｐ （ＳＡ）との間の結晶度には大幅な差がないことを示唆している。これらのポリ アンヒドリドはすべて、塩化メチレンおよびクロロホルムに高度に可溶性であり 、類似の赤外線スペクトルを有している。分岐ポリアンヒドリドの比粘度は、類 似の分子量を有する直鎖状ポリアンヒドリドよりも低い。

（以下余白） 表１　分岐ポリアンヒドリド８の熱特性および分子量Ｐ（ＳＡ）　７９　１２２ ７０　８１５２１　０．７４２　−−Ｐ（ＢＴＣ−０，５％）　７８　４０５０ ２　２１６５９８　１．０３１　６５ｐ（ｐＴｃ−ｉ、ｏ％）　７８　３６８３ ０　１５１９２２　０．９３８　４５Ｐ（ＢＴＣ−１５％）　８０　３２３０９ 　１４４３０７　０．８０６　４０Ｐ（ＢＴＣ−２，０％）　７６　３２５６８ 　２６３７１３　０．７９８　４５Ｐ（ＦＡＡ−０，５％）　７８　３０６０６ 　１５１０７１　０．５７２　８０Ｐ（ＰＡＡ−１，０％）　７９　３１ｇ７３ 　１８８３４２　０．７９０　７５Ｐ（ＰＡＡ−１，５％）　７９　３１７ｇ２ 　２０３５２１　０．７４２　６０Ｐ（ＰＡＡ−２，０％）　７６　３０５１３ 　２４６８２８　０．８６８　６０ａ１８０°Ｃおよび０．１　ｎｕｌｌＨｇ減 圧下で重合。

６分子量を、ゲル化点直前のゲル浸透クロマトグラフィーにより決定した。

０比粘度を、２５°Ｃで、１％Ｖ／Ｖのジクロロメタン溶液中で測定した。

実施例２：重合時間による分岐ポリアンヒドリドの特徴づけ。

図２は、ポリ（セバシン酸）　（ｐ（ＳＡ））、２重量％のポリ（アクリル酸） と重合したポリ（セバシン酸）　（Ｐ（ＦＡＡ−２，０％））、および２．０重 量％の１．３．５−ベンゼントリカルボン酸と重合したポリ（セバシン酸）（Ｐ （ＢＴＣ−２，０％））の、分子量（ｘ　１０−’）と重合時間を分で表したも のとの関係を示すグラフである。図２に示すように、反応が進むにつれて、分岐 ポリアンヒドリドの分子量は増加する。増加速度は、プロットを３つの反応段階 に分けることにより分析され得る。第１の段階は、重合開始５から１０分間を含 む。この期間では、溶融重縮合反応が進むにつれて、予想されたように、分子量 の急激な増加（約４０．０００に）が見られる。次の１５から２０分間の第２段 階では、分子量は非常にゆっくりと増加し、このことは、適度なサイズのオリゴ マーが生成されることを示す。最終のゲル化点に達する前の最終段階で、分子量 が突然増加する。このことは、おそらく、セバシン酸プリポリマーが完全になく なった後に適度なサイズの断片間で反応が起こることを示す。第３段階では、か なり高分子量が得られる。さらに重合を続けると、通常の有機溶媒には不溶であ るゲルの生成が起こる。これは、おそらく、広範囲にわたる分岐化の結果であり 、高度に架橋された物質が生成される。ゲル化点に達するために必要な時間およ び最大分子量に対して、分岐剤が大きな影響を与えることは明らかである。

反応を続けて分子量が減少してから９０分後に、ポリ（セバシン酸）の重合を停 止した。

実施例３：ポリアンヒドリドに対する、分岐剤の濃度の影響。

図３は、ｏ、ｓｚ、　ｉ、ｏ％、ｉ、ｓ％、および２．０％（Ｄ　ｌ、　３．　 Ｓ−ヘ７ゼントリ力ルボン酸と重合したポリ（セバシン酸）の、分子１（ｘｔｏ −’）と重合時間との関係を示すグラフである。図４は、０゜５％、１．０％、 １．５％、および２．０％のポリ（アクリル酸）と重合したポリ（セバシン酸） の、分子量（ｘ　１０−’）と重合時間との関係を示すグラフである。

ＢＴＣの４度が増加するにつれて、ゲル化点に達するために必要な時間は短縮さ れる。反応の全段階において、ＢＴＣで分岐させたポリマーは、対応する直鎖状 ポリマーよりも高分子量を有する。

図３と図４とを比較すると、ポリ（アクリル酸）で分岐させたポリアンヒドリド は、所定の反応点において、類似の濃度を有するＢＴＣで分岐させたポリアンヒ ドリドに比べて、ゲル時間が比較的長く、低分子量であることが示される。さら に、ＢＴＣで分岐させたポリアンヒドリドは、類似の濃度を有するＦＡＡ分岐剤 で分岐させたポリアンヒドリドよりも、高分子量を有する。しかし、僅か０．５ ％のＢＴＣまたはＦＡＡのいずれかの分岐剤で分岐させたｐ（ＳＡ）の分子量は 、直鎖状ｐ（ＳＡ）のそれよりもはるかに多い。

分岐ポリアンヒドリドの分子量は、分岐剤の濃度に依存する。図５は、重合開始 後５５分に採取したｐ（ＳＡ）試料の分子量を、ＦＡＡ分岐剤の濃度に対する関 数として表わしたグラフである。

分子量は、ポリ（アクリル酸）の濃度の関数として直線的に増加する（ｒ２＞ｏ 、　９ｇ）。

実施例４：脂肪酸三量体を用いた、分岐ポリアンヒドリドの合成。

セバシン酸およびイソフタル酸を様々な割合の脂肪酸三量体プリポリマー（プリ ポル１０２５．　Ｕｎｉｃｈｅｍａ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）と溶融重合 させることにより、分岐ポリアンヒドリドを合成した。ブリポル１０２Ｓは２５ ％の三重体および７５％の二量体脂肪酸を含む。従って、使用されるブリポル１ ０２５の１７４量が分岐剤として作用する。生成物中に存在する脂肪酸二量体も 、同様にこのポリマー内に取り込まれる。

セバシン酸のプリポリマーを、上記のように調製した。５０グラムのイソフタル 酸を、５００曹ｌの無水酢酸中で１０分間還流することにより、イソフタル酸プ リポリマーを調製した。その後、この溶液を、ガラス漏斗を介して濾過し、未反 応の無水酢酸を減圧下で除去した。

濾過された溶液を、室温で凝固させた。その後、このプリポリマーを濾過により 、さらに精製し、その後、トルエンおよびヘキサン（２：１）３０　ｍｌ中で再 結晶化した。再結晶化したプリポリマーをヘキサンおよびエーテル（９：　１） 　２００■ｌで洗浄することにより、残留トルエンを除去した。

重合反応のために、イソフタル酸ブリポリマーに対するセバシン酸プリポリマー の割合を重量比９：１に保持した。ブリポル１０ｚ５の量は重量比で０から４４ ％の間で変動させた。適量の、セバシン酸、イソフタル酸、およびブリポルのブ １ノボ１ツマ−をサイドアーム付きガラス試験管中で混合した。探念（こ混合し た後、ガラス試験管を、１８０°Ｃで平衡させてお（また油槽１こ浸漬した。固 体が溶融した後、０．１　ｍｍ　Ｈｇの減圧下で酢酸を除去した。反応は９０分 以下の間行った。得られたボーノアンヒドＩＪドを、比粘度、示差走査熱量測定 、ＮＭＲ１赤外線分光学、およびゲル浸透クロマトグラフィ一により特徴づζす た。結果を表２に示す。

（以下余白） 表２　分岐ポリマーＰ（ＳＡ−ＩＳＯ−ブリポル１０２５）’の熱特性および分 子量 Ｐ（ＳＡ−ＩＳＯ）　７３．８　１３０．０００　−−−−−Ｐ（ＳＡ−ＩＳＯ −４，５％７°’１，１ごｒＬＪ　７１，９５　０．３５’Ｐ（ＳＡ−１５０− ９％　〕”ｌ１Ｎｔ）　７０．７５　０．８０’Ｐ（ＳＡ−１５０−２７％　７ ”す４．１し）　６１．４１　Ｌｆ”＋し　１８５０’Ｐ（ＳＡ−ＩＳＯ−３５ ％　アリ４二Ｉｔｓ　−−−−−’７”ル　２００鴫：）１ｐ（ｓ八−１５０− ４４％４％ブリｔ＋Ｊ　−−−−−’７”Ｈレ−−−”１８０°Ｃおよび０．１ 　ｍ＋１１８ｇの減圧下で９０分間重合。

ｂＳＡ−ＩＳＯのプリポリマーの割合は、９：ｌである。

Ｃ比粘度を、２５℃で、ｌχｖ／ｖのジクロロメタン溶液中で測定した。

６ジクロロメタン中で測定された膨潤定数であり、重量増加率をパーセントで示 す。

ｉｌ１分岐ポリアンヒドリドの分解および薬物放出の挙動。

３７℃のＯ，１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中で、分解および放出の研究を行っ た。緩衝液は、サンプリング点毎に変えた。

ＢＴＣおよびＦＡＡで分岐させたｐ（ＳＡ）の分解および放出の研究を、１０％ １／！のモルヒネを含浸した試料を用いて行った。脂肪酸三置体で分岐させたｐ （ＳＡ）の分解および放出の研究を、メトトレキセート、テトラサイクリン、マ ルカイン、およびイブプロフェンを含浸した試料を用いて行った。特に記載のな い限り、ポリマーを溶融混合して矩形モールドの中で成形した。スラブをＩＸｌ 、Ｘｏ、２＋１１１１に切断したところ、それぞれの重量は約１、ｏｏｍｇであ った。

実施例５：ブリポルで分岐させたポリアンヒドリドの水性分解。

図６は、３７°Ｃの０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中における、ポリ（七バ ンン酸−イソフタル酸−プリボル１０２５）　（重量比９：１の９５％の５Ａ− １ｓＯ１および５％のブリポル）の長時間にわたる分解度をパーセントで表した グラフである。図示するように、ポリアンヒドリドは、４５時間未満で約５０％ 分解する。分解度は、はとんど１００時間にわたって、はぼ直線的である。

図７は、３７°ＣのＯ，ＩＭす２ノ酸緩衝液、ｐＨ７，４中における、ポリ（セ バシン酸−イソフタル酸−ブリポル１０２５）　（重量比９＋１の６５％の５Ａ −１ｓＯ１および３５％のブリポル）、およびポリ（セ／（シ／酸−イソフタル 酸−ブリポル１０２５）　（重量比９：１の５６％の５Ａ−ＩＳＯｌおよび４４ ％のブリポル）の長時間にわたる分解度をパーセントで表１．たグラフである。

図示するように、ブリポル含有量が多い分岐剤（重量比４４％）によるボ’Ｊ　 （ＳＡ−ＩＳＯ）の方が、ブリポル含有量が少ない分岐剤（重量比３５％）によ るものよりも、ゆっくりど分解する。ポリ（セバシン酸−イソフタル酸−ブリボ ル１０２５）　（重量比９：ｌの５６％の５Ａ−ＩＳＯ，および４４％のブリポ ル）の分解特性は、２００時間にわたって高度に直線的である。

ポリ（セバシン酸−イソフタル酸−ブリポル１０２５）　（重量比９・ｌの５６ ％の５Ａ−１ｓＯ１および３５％のブリポル）の分解特性は、７０％が分解する まで（約８０時間）はぼ直線的である。

実施例６：１０％および２０％のＢＴＣで架橋させたポリ（セバシン酸〉の水性 分解。

１０％および２０％のＢＴＣで架橋させたポリ（セバシン酸）を、上記のように 調製し、３７℃の０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中で、長時間にわたって分 解速度をモニターした。分解の後、粒子の分子量をモニターし、そして分解媒体 中のＢＴＣの紫外線吸光度を測定した。分解速度は、ＢＴＣの割合が増加するに つれて上昇することがわかった。このポリマーは、９６時間以内に完全に分解し た。

実施例７　：　ＢＴＣおよびＰＡＡで分岐させたポリアンヒドリドからのモルヒ ネの放出。

図８は、３７℃のＯ，１Ｍリン酸緩衝液、ｐｌ＋７．４中において、ポリ（セバ シン酸）、および０．５％、ｉ、ｏ％、１，５％、および２．ＯｉのＢＴＣで分 岐させたポリ（セバシン酸）により、長時間にわたって放出されたモルヒネの累 積パーセントを示すグラフである。

図９は、３７°ＣのＯ，１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中において、ポリ（セバ シン酸）、および０．５％、１．０％、１５％、および２．０％のＦＡＡで分岐 させたポリ（セパ７ン酸）により、長時間にわたって放出されたモルヒネの累積 パーセントを示すグラフである。

図８および９に示すように、ポリアンヒドリド中のＢＴＣおよびＰＡＡ分岐剤の 濃度が増加するにつれ−Ｃ１放出される薬物の累積パーセントが上昇する。

これらの分岐ポリアンヒドリドからの薬物の放出速度は、ポリマーの分解速度と 相関する。有意な量の薬物の放出が起こるまでに、約８時間の遅延時間がある。

上記し？：　、Ｉ′うに、これは、ｊソリマーの疎水性およびマトリックスを湿 らせるごとの困難さに起因し得る。一旦水がマトリックス内に１１透すれば、ア ンヒドリド結合の急速な加水分解が起こり、その結東、薬物の放出が増加する。

約３０時間を経過した後は、放出速度はデス１−終了時まてゆ−）くりと減少す る。１９６時間が経過１、た時、−ｊ（リマーマトリノクスが破壊したため、テ ストを停止し、た。

テス１−が完了すると、破壊された７トす、クスを凍結乾燥し、ポリマー中に残 ったモルヒネのｉを決定した。放出された薬物の量とポリマー中に残った量との 間に良好な相関関係が見られた。このことは、薬物がポリマーマトリックス中で 安定であるということを示唆している。

ＦＡＡで分岐させたポリアンヒドリドから放出された薬物の放出速度および総ｆ ｆ１（図９）は、対応する、ＢＴＣで分岐させたボリア／ヒドリドのそれ（図８ ）よりも大きい。ＢＴＣで分岐させたポリマーと、ＦＡＡで分岐させたポリマー から放出された薬物の差は、ポリマー骨格に基づく差であると考えられる。

実施例８　：　ＢＴＣで分岐させたポリアンヒドリドの、圧縮および溶融成形さ れたタブレフトからのテトラサイクリンの放出。

図１０は、０．５％のＢＴＣで分岐させたポリ（セバシン酸−イソフタル酸）（ 重量比９：１）の、圧縮されたタブレットおよび溶融成形されたタブレットから 放出されたテトラサイクリンをパーセントで示す図である。このような放出の研 究は、ｐＨ５，０で行われた。なぜなら、テトラサイクリンは、これより高いｐ Ｈでは安定しないからである。ｐＨ５，０では、分岐ポリアンヒドリドの４０％ のみが分解する。

図示するように、放出されたテトラサイクリンの速度および総量は、ＢＴＣ濃度 が増加するにつれて増大する。溶融成形されたタブレットよりも圧縮成形された タブレットにおける方が、放出されたテトラサイクリンの速度が速（、且つ、総 量が多かった。圧縮成形されたタブレットからの薬物の放出は、バースト効果を 示し、その後の薬物の放出はかなり直線的になる。溶融成形されたタブレットは 、初期に遅延時間を示ｊ７、その後、２１４時間の間にわたっ′Ｃ直線的に放出 される。

実施例９：ブリポルで分岐させたポリアンヒドリドからのメトトレキセートの放 出。

図１１は、３７℃の０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中における、ポリ（セバ シン酸−イソフタル酸−ブリポル１０２５）　（重量比９：１の６５％のＳＡ− ＩＳＯ，および３５％のブリポル）、およびポリ（セバシン酸−イソフタル酸− ブリポル１０２５）　（重量比９：１の５６％の５Ａ−ＩＳＯｌおよび４４％の ブリポル）の溶融成形されたタブレットからの、長時間にわたるメトトレキセー トの放出を示すグラフである。図１２は、３７℃の０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ ７，４中における、ポリ（セバシン酸−イソフタル酸−ブリポル１０２５）　（ 重量比９：１の９５％の５Ａ−ＩＳＯ５および５％のブリポル）からの、長時間 にわたるメトトレキセートの放出を示すグラフである。

全３種類の装置からの薬物の放出はほとんど直線的でありだ。薬物の放出は、ブ リポルの濃度が低下するにつれて増加した。最初の２１４時間で、放出された薬 物の累積量は、７５％から１００％の間を変動した。メトトレキセートの放出は 、ポリアンヒドリドマトリックスの分解と相関し、表面の侵食を示した。

■、薬物含浸溶液中における、膨潤架橋ポリマーによる薬物の取り込み。

送達されるべき物質は、溶液成形、溶融成形、および圧縮成形の、周知の方法を 含むいかなる適切な方法によっても、分岐ポリアンヒドリドのマトリックス内に 取り込まれ得る。

ゲル化点を超えて重合され、その結果架橋されたポリマーが供給されるような分 岐ポリアンヒドリドは、有機溶媒に可溶でない。これらの架橋ポリアンヒドリド は非常に有用である。なぜならば、「ブランクで」、すなわち、送達されるべき 物質なしで生成され得、後日、膨潤成形により物質を含浸し得るためである。膨 潤成形は、微粒子、マイクロスフェア、またはナノ粒子を含む、サイズを限定し た薬物含浸装置を調製するために使用され得る。所望のサイズの粒子は、まず、 薬物を含まない架橋ポリアンヒドリドから調製される。その後、以下に述べる技 術により、粒子に薬物を含浸し、乾燥させて元のサイズに戻す。この工程は、混 合溶媒、熱、または強い剪断力に反応性の高い薬物の取り込みに、特に有用であ る。有機溶媒に可溶な分岐ポリアンヒドリド（ゲル化点を超えて重合されない） は、この方法により生成され得ない。

膨潤成形方法では、送達されるべき物質を、分岐ポリアンヒドリドは可溶でない がポリマーを膨潤させる溶媒中に溶解する。粒子型または他の所望の形のマトリ ックス型の架橋ポリアンヒドリドを、薬物溶液に添加する。ポリマーを膨潤させ 、溶液をマトリックス内に取り込む。薬物を含む溶液がすべて、ポリマーによっ て吸収されるように、最小量の溶媒を使用することが好適である。あるいは、ポ リマーによって吸収され得るよりも多量の溶液を使用する場合は、薬物濃度が未 吸収溶液中で一定になるまで、溶液をゆっくり攪拌しなからポリマーを溶液中に 保持する。その後、ポリマーを溶媒から除去し、それより低い温度では薬物およ びポリマーが分解または反応する温度で、真空乾燥する。溶媒を除去し、薬物を ポリマーマトリックス中に残す。その後、リン酸緩衝液で粒子または装置を急速 に洗浄することにより、薬物の表面層を除去する。

実施例９：膨潤成形による送達装置の調製。

５％または１０％のＢＴＣで架橋させたポリ（セバシン酸）の微粒子を、マルカ インおよびイブプロフェンの塩化メチレン溶液（１ｍＬ溶液中に０．５グラム） 中に別々に入れた。ポリマーを膨潤させた。ポリマー粒子によりすべての溶媒を 吸収した後（約３０分後）、エバポレーターを用いて粒子から溶媒を蒸発させた 。ポリマー内に取り込まれた薬物量は、使用された薬物総量の６八から８１％の 間を変動した。

図１３は、３７°Ｃの０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中における、５％およ び１０％のＢＴＣで分岐させた架橋ポリ（セｔｅシン酸）からの、長時間にわた るマルカインの放出を示すグラフである。図示するように、膨潤成形された装置 からの薬物の放出は、ＢＴＣの濃度が上昇するにつれて増加する。

図１４は、３７℃の０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中における、１０％およ び２０％のＢＴＣで分岐させた架橋ポリ（セｔＸＩシン酸）からの、長時間にわ たるイブプロフェンの放出を示すグラフである。

両方の装置は、２４時間にわたって薬物をゆっくりと放出した。

ＦＩＧＵＲＥ　７ １　、３　、５−　ｔｖ′ｙｑ゛ント’　１７１１　し’ｉ’ｒ”ンｔ　Ｎ”７ ’ｒ　Ｊ７　＜　７　ｓ　Ｊ　ｙ　’）　（＠　４（”１！|Ｉ　Ｘ’／　７１ １＆） 、↑二′已ア７・月し斡）イゝｌナム欠こぞ１−手−）（苛１塙＜−’ｔｌ＼゛ ′・７ン峠）ｌδ ＦＩＧＵＲＥ　２ ＦＩＧＵＲＥ３ ０−ＯＰ＋ＰＡＡ−０，５％） ＦＩＧＵＲＥ　６ ＋　Ｐ（Ｓ△−ＩＳＯ−４４°１０　プ・ハ１ζ１し）ＦＩＧＵＲＥ　８ ＦＩＧＵＲＥ　９ 時ｍ ＦＩＧＵＲＥ　１０ 時向 ＦＩＧＵＲＥ　１２ 時萌 ＦＩＧＵＲＥ　１４ 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. １．物質の制御型送達のための、ジカルボン酸と分岐剤との重合により調製され たポリアンヒドリド。
2. ２．前記分岐剤が、ポリカルボン酸モノマーである、請求項１に記載のポリアン ヒドリド。
3. ３．前記分岐剤が、ポリカルボン酸ポリマーである、請求項１に記載のポリアン ヒドリド。
4. ４．前記分岐剤が、１，３，５−ベンゼントリカルボン酸、ブタン−１，１，４ −トリカルボン酸、トリカルバリル酸（プロパン−１，２，３−トリカルボン酸 ）、プタン−１，２，３，４−テトラカルボン酸、およびオリゴマー化脂肪酸三 量体からなる群から選択される、請求項２に記載のポリアンヒドリド。
5. ５．前記分岐剤が、ポリ（アクリル酸）、ポリ（α−メタクリル酸）、ポリ（β −メタクリル酸）、およびポリ（マレイン酸）からなる群から選択される、請求 項３に記載のポリアンヒドリド。
6. ６．前記ジカルボン酸が、セバシン酸、アジピン酸、イソフタル酸、Ｐ−カルボ キシフェノキシアルカン酸、テレフタル酸、フマル酸、ドデカンジカルボン酸、 アゼライン酸、ピメリン酸、スベリン酸（オクタン二酸）、イタコン酸、ピフェ ニル−４，４′−ジカルボン酸、およびベンゾフェノン−４，４′−ジカルボン 酸からなる群から選択される、請求項１に記載のポリアンヒドリド。
7. ７．前記ジカルボン酸の混合物が重合される、請求項１に記載のポリアンヒドリ ド。
8. ８．前記分岐剤の混合物が重合される、請求項１に記載のポリアンヒドリド。
9. ９．前記重合が、ゲル化点より前で停止される、請求項１に記載のポリアンヒド リド。
10. １０．前記重合が、ゲル化点より後で停止される、請求項１に記載のポリアンヒ ドリド。
11. １１．送達されるべき物質をさらに包含する、請求項１に記載のポリアンヒドリ ド。
12. １２．前記物質が、生物活性化合物である、請求項１１に記載のポリアンヒドリ ド。
13. １３．前記生物活性化合物が、モルヒネ、テトラサイクリン、イブプロフェン、 マルカイン、メトトレキセート、デキサメタゾンおよびトリアムシノロンからな る群から選択される、請求項１２に記載のポリアンヒドリド。
14. １４．１４０，０００ＭＷよりも高分子量の、請求項１に記載のポリアンヒドリ ド。
15. １５．分岐剤に対する前記ジカルボン酸の割合が、０．１と１５％との間である 、請求項１に記載のポリアンヒドリド。
16. １６．前記物質が、膨潤成形により取り込まれる、請求項１に記載のポリアンヒ ドリド。
17. １７．ランダム共重合体である、請求項１に記載のポリアンヒドリド。
18. １８．グラフト共重合体である、請求項１に記載のポリアンヒドリド。
19. １９．分岐または架橋ポリアンヒドリドを調製する方法であって、ジカルボン酸 と分岐剤とを共重合させることを包含する、方法。
20. ２０．前記ポリアンヒドリドを、溶液重合により重合させる、請求項１９に記載 の方法。
21. ２１．前記ポリアンヒドリドを、溶融重合により重合させる、請求項１９に記載 の方法。
22. ２２．前記ジカルボン酸のプリポリマーを、前記分岐剤のプリポリマーと重合さ せる、請求項２１に記載の方法。
23. ２３．前記分岐剤が、ポリカルボン酸モノマーである、請求項１９に記載の方法 。
24. ２４．前記分岐剤が、ポリカルボン酸ポリマーである、請求項１９に記載の方法 。
25. ２５．前記分岐剤が、１，３，５−ベンゼントリカルボン酸、プタン−１，１， ４−トリカルボン酸、トリカルバリル酸（プロパン−１，２，３−トリカルボン 酸）、プタン−１，２，３，４−テトラカルボン酸、およびオリゴマー化脂肪酸 三量体からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
26. ２６．前記分岐剤が、ポリ（アクリル酸）、ポリ（α−メタクリル酸）、および ポリ（β−メタクリル酸）からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法 。
27. ２７．前記ジカルボン酸が、セバシン酸、アジピン酸、イソフタル酸、ｐ−カル ボキシフェノキシアルカン酸、テレフタル酸、フマル酸、ドデカンジカルボン酸 、アゼライン酸、ピメリン酸、スベリン酸（オクタン二酸）、イタコン酸、ビフ ェニル−４，４′−ジカルボン酸、およびベンゾフェノン−４，４′−ジカルボ ン酸からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
28. ２８．ジカルボン酸の混合物を重合させる、請求項１９に記載の方法。
29. ２９．分岐剤の混合物を重合させる、請求項１９に記載の方法。
30. ３０．前記重合を、ゲル化点より前で停止する、請求項１９に記載の方法。
31. ３１．前記重合を、ゲル化点より後で停止する、請求項１９に記載の方法。
32. ３２．送達されるべき物質を取り込むことをさらに包含する、請求項１９に記載 の方法。
33. ３３．前記物質が、生物活性化合物である、請求項３２に記載の方法。
34. ３４．前記生物活性化合物が、モルヒネ、テトラサイクリン、イブプロフェン、 マルカイン、メトトレキセート、デキサメタゾンおよびトリアムシノロンからな る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
35. ３５．１４０，０００ＭＷよりも高分子量の、請求項１９に記載の方法。
36. ３６．分岐剤に対する前記ジカルボン酸の割合が、０．１と１５％との間である 、請求項１９に記載の方法。
37. ３７．前記物質を膨潤成形により取り込むことをさらに包含する、請求項３９に 記載の方法。
38. ３８．ランダム共重合体を供給する、請求項１９に記載の方法。
39. ３９．グラフト共重合体を供給する、請求項１９に記載の方法。
40. ４０．制御型薬物送達の方法であって、ジカルボン酸と分岐剤との重合により調 製されるポリマーマトリックスを供給することを包含する、方法。