JPH06503984A - ドラッグデリバリーシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ドラッグプリハリ−システム 発明の分野 この発明は体内の管状器官の内部の管腔の壁面への薬剤の誘導に関するものであ る。

発明の背景 薬剤の全身的な投与は輸送管もしくは血管の閉塞の場合のように疾病か局所的で あっても人体全体に影響をおよぼすものである。輸送管および血管のような管状 器官の壁面か関係する場合、これらの器官はその本質からいって輸送システムと しての役割をはだすため、薬剤の局所化は特別な問題をもたらす。

例えば、動脈硬化性の疾病の場合には血管の内部に堆積物が堆積した結果として 血管の局所的な閉塞をもたらす。このような堆積の大きさか増加するにしたがっ て動脈の内部の直径が減少して血液の循環を阻害する。アンジオプラスティ（Ａ ｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）と呼ばれる血管拡張手術が動脈硬化症を治療するために 使用されてきたが、この血管拡張手術ではバルーン・カテーテル等のカテーテル を血管の閉塞領域に挿入して膨張させ、それによって閉塞領域を拡張するもので ある。

しかしながら、このアンジオプラスティ（ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）と呼ばれる 血管成形手術の結果は多くの場合には各種の問題点を含んでいる。これらの問題 点は血管拡張治療（ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）による機械的な摩擦やこの治療に よって刺激された平滑筋細胞の増殖等を含む各種の原因による血管再狭搾（ｒｅ ｓｔｅｎｏｓｉｓと呼ばれる）に関連するものである。なお、この血管再狭搾は 血管拡張手術　（ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）の実施の後に起こる凝塊（ｃｌ。

ｔ）の発生の結果としてもたらされることもある。これは血管拡張治療を行った 結果として血管の壁面に損傷か発生し、この損傷が血液の自然な凝塊生成現象を 誘発することによる。

発明の要約 成る面から見れば、この発明の基本的な構成要素はカテーテルと体内の管状器官 内の管腔の壁面の希望の場所に薬剤を誘導するための方法からなる。カテーテル は体内の管状器官内の管腔に挿入する為の構造を有し、カテーテル・シャフトと カテーテル・シャフト上に取り付けた膨張部分から成っている。この装置の膨張 部分はコントロールされた圧力のもとで膨張し、人体内の管状器官の管腔の断面 を充填し、管腔の壁面に押し当てられるような構造になっている。膨張部分の外 面の少なくとも一部分は粘り強く接着された膨張性ヒドロゲル・ポリマー（重合 体）の被覆により形成されている。このヒドロゲル・ポリマーの材質には体内の 組織に誘導する目的で選んだ特定の薬剤の水溶液が含まれている。このヒドロゲ ル・ポリマー重合体の材質とこの材質に含ませる薬剤の組合せは、この装置の膨 張部分を膨張させてヒドロゲル・ポリマーの被覆材を体内の管腔器官内の管腔の 壁面に押し当てている間にその薬剤の希望の投与量を速やかに放出することが出 来るように適正な組合せを選択するものとする。

この装置の各種の具体的な実施例は以下に述べる各種の特徴を一つもしくはそれ 以上含む。カテーテルは血管に挿入する目的に適した適切な構造を有しており、 さらにカテーテルの拡張部分は膨張性を有するバルーン構造になっており、この 拡張部分は挟挿症の症状を呈する血管の拡張を実現するために必要な圧力範囲の 中で膨張するに適した構造になっている。このような膨張動作を実現するために 使用する圧力は１気圧から２０気圧の範囲内のものを使用する。ヒドロゲル・ポ リマー重合体材質と薬剤は所定の範囲内に於ける圧力で膨張している間に薬剤の 約２０％もしくはそれ以上を放出する効果を呈する。薬剤を誘導する圧力は１０ 分以下効果を発揮する。ヒドロゲル・ポリマー重合体の被覆材は膨張して、圧縮 されていない状態で厚さが約１０ミクロンから５０ミクロン程度となる。このヒ ドロゲル・ポリマー重合体材質はポリカルボキシル酸、セルロース系ポリマー、 ゼラチン、ポリビニールピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポリアミド類、 ポリビニールアルコール、酸化ポリエチレンから成る群から選び出される。ヒド ロゲル・ポリマーはポリアクリル酸である。また、薬剤はヘパリン、ペバック、 ニックサブリン、アスピリン、ヒルジンから成る群から選び出した抗血栓性の薬 剤である。薬剤は平滑筋細胞の増殖を阻止することの出来る特性を有するモノク ロナール抗体、ヘパリン、アンジオベブチン、エノキサブリンから成る群から選 び出した抗増殖性の特性を有する薬剤である。この装置の膨張部分は薬剤の投与 速度をコントロールするためにポリマー材質から成る部分に熱を加えることか出 来るように成っている。さらにカテーテル部分は鞘状の保護装置を構成する構造 を備えており、この鞘状の構造はバルーン部分を覆うことが出来るように成って おり、カテーテルを人体内の所定の場所に挿入して適切に配置するまでの間に薬 剤を体液に放出してしまう様な不都合が発生することを防止する役割をはたして いる。バルーン・カテーテルは膨張性を有するバルーンを備えた潅流カテーテル である。膨張部分はステント（ｓ　ｔ　ｅｎ　ｔ）を含んでおり、これを膨張さ せることによって血管の中に取り付けることが出来るように成っている。薬剤は ヒドロゲル・ポリマー材質を膨張によって加圧条件下で人体の中の管状器官の内 部の管腔の壁面に押し当てた後で緩やかに時間をかけて放出するようにヒドロゲ ル・ポリマーの材質の中に拘束（ｂｉｎｄｉｎｇ）されている。ヒドロゲル・ポ リマーはアンモニウム陰イオンを含むポリアクリル酸であり、薬剤はヘパリンで ある。

ステントはバルーンによって膨張させることが出来るように成っている。カテー テルに於いてはステントとバルーンの両者が薬剤を含む膨張性ヒドロゲル被覆材 によって構成されている。膨張性の部分はヒドロゲル・ポリマーから成る被覆材 質に薬剤の水溶性の液体を含ませることによって構成される。カテーテルは体内 のの管状器官内の管腔内の壁面の薬剤を送付投与したい場所に膨張部分を配置す るために管腔の中に挿入する。そして膨張部分を膨張させることによってヒドロ ゲル・ポリマー重合体材質の被覆材を加圧条件下で人体の中の管状器官の内部の 管腔の壁面に押し当て、これによって薬剤の誘導をおこなっている。カテーテル の膨張部分は血管の挟挿部分に対応する点に配置し、続いて膨張部分に充分な圧 力を加えて膨張させ、これによって血管の拡張とヒドロゲル・ポリマー重合体材 質の被覆材を押し付け、薬剤の誘導を実現している。

成る特定の面から見れば、この発明は血管の壁面の希望の場所の組織に薬剤を誘 導する役割をはなすバルーン・カテーテルを含んでいる。カテーテルは血管に挿 入できるような構造になっており、カテーテル・シャフトならびにカテーテル・ シャフトに取り付けた膨張バルーンから成っている。膨張性バルーンは膨張コン トローラーｖ装置によって約１気圧から２０気圧の範囲内で適正にコントロール された圧力で膨張可能になっており、この様な膨張作用によって適正にコントロ ールされた圧力下で組織を拘束し、血管の断面を膨張ノ・ルーノが充填し、血管 の内部の壁面に膨張したバルーンを押し当てるようになっている。膨張部分の外 面の少なくとも一部分は粘り強く接着された膨張性ヒドロゲル・ポリマーの被覆 で形成されている。このヒドロゲル・ポリマーの被覆層の厚さは膨張状態で約１ ０ミクロンから５０ミクロン程度であり、その材質には人体の組織に誘導する目 的で選んだ特定の薬剤の水溶液を含ませるものとする。このヒドロゲル・ポリマ ーの材質とこの材質に含ませる薬剤の組合せは、この装置の膨張部分を膨張させ てヒドロゲル・ポリマーの被覆材を人体の中の管腔器官の内部の管腔の壁面に加 圧条件下で押し付けている間にその薬剤の約２０％もしくはそれ以上の希望の投 与量を速やかに放出することが出来るように適正な組合せを選択するものとする 。

各種の具体的な実施例の構造に於いて、ヒドロゲル・ポリマー材質はポリカルボ キシル酸、セルロース性重合体、ゼラチン、ポリビニールピロリドン、無水マレ イン酸重合体、ポリアミド、ポリビニール・アルコール、酸化ポリエチレンから 成る群から選び出している。ヒドロゲル・ポリマーはポリアクリル酸である。

また、薬剤はヘパリン、ベバック、ニックサブリン、アスピリン、ヒルジンから 成る群から選び出した抗血栓性の薬剤である。薬剤は平滑筋細胞の増殖を阻止す ることの出来る特性を有するモノクロナール抗体、ヘパリン、アンジオベブチン 、アノキサプリンから成る群から選び出した抗増殖性の特性を有する薬剤である 。

さらにカテーテル部分は鞘状の構造の保護装置を備えており、この鞘状の構造は バルーン部分を覆うことが出来るようになっており、カテーテルを人体内の所定 の場所に挿入して適切に配置するまでの間に薬剤を体液に放出してしまう様な不 都合が発生することを防止する役割をはたしている。

また、他の面から見れば、この発明は人体の管状器官内の管腔内の壁面の希望の 場所の組織に薬剤を誘導するための役割を果たすカテーテルを構成しており、下 記の構成要素から成っている。カテーテルは人体の中の管状器官内の管腔に挿入 する為の目的に適した構造を有し、カテーテル・シャフトとカテーテル・シャフ ト上に取り付けた膨張部分から成っており、この装置の膨張部分はコントロール された圧力のもとで膨張し、人体内の管状器官内の管腔の断面を充填し、管腔の 壁面に押し当てられるような構造になっている。膨張部分の外面の少なくとも一 部分は体液によって溶解されるポリマーの被覆で形成されており、このポリマー の材質には人体の組織に誘導する目的で事前に選んだ特定の薬剤の水溶液を含ま せるものとする。このポリマーの材質とこの材質に含ませる薬剤の組合せは、こ の装置の膨張部分を膨張させ゛Ｃポリマーの被８！祠を人体の中の管腔器官の内 部の管腔の壁面に押し当てている間にポリマーかバルーンの表面から剥離し、そ のポリマーが管腔の壁面をコーティングすることか出来るように適正な組合せを 選択するものとする。

各種の具体的な実施例は下記を含むものとする。ポリマーはポリカプロラクトン 、各種ポリオルトエステル類、各種ポリ乳酸類、各種ポリグリコール酸類、アル ブミンから成る群から選ばれる。カテーテルに於いて使用する薬剤は各種の抗血 栓剤および８種の抗繁殖剤の中から選ばれる。カテーテルには薬剤の投与速度を コニ５トロールするための目的でポリマー材質に熱を作用させるように膨張部分 か５１整されている。さらにカテーテルには可溶性のポリマーが用いられ、熱を 加えることによってポリマーの放出を支援している。

−ｅ的に二って、この発明の利点は能動的な拡散現揄を積極的に活用することに よ−）で体内の治療を要する特定の患部に薬剤を直接投与できることである。投 与する薬剤は可能な限り高い投与速度、可能な限り低い投与ストレス、可能な限 り低いｔｆ’Ｔエネルギーを特徴とする投与方法によって投与１、でおり、治療 の対象４どなる組織に必要以上の損傷をり、えないようにしており、さらに薬剤 の投与作業は治療対象領域に全体にわたって均等に分布し、それ以外にも体液に よって洗い流される等の不都合か発生ずることなく組織や堆積物（ｐｌａｑｕｅ ）等の投与対象によってａ効に吸収されるようになっている。

発明の実施態様 先ず第一にふ種の図面の簡単な説明するものとする。

図面 図１−図１ａはこの発明の一つの具体的な実施例を作成する方法の拡大図である 。

図１ｂはこの発明のドラッグデＩ月くりｍｍのバルーン・カテーテルの具体的な 実施例か治療の対象となる血管挟挿部分に向かって送り出されている様子の断面 の拡大図である。

図１ｃは図１ｂのバルーンが血管挟挿現場に到達した状態で、まだ完全に膨張し ていない様子を示す拡大図である。

図１ｄは図ＩＣの中の円１ｅによって囲んである部分の断面の概略図を更に拡大 した様子を示すものである。

図１ｅは図１ｄと同様に図ＩＣの中の円１ｅによって囲んである部分の断面の概 略図を更に拡大した様子を示すものである。ただし、この場合にはバルーンは完 全に膨張した状態にあり、バルーンの表面上に塗布した薬剤を放出できる状態に ある様子を示している。

図２はこの発明のドラッグデリバリ−用バルーン−カテーテル装置の別のもう一 つの具体的な実施例を示すものであり、この実施例に於いては装置はカテーテル を覆う鞘状の部分を含んでおり、この実施例ではカテーテルが血管の中を通って 治療の対象である挟挿部分に向かって送り出されている間は鞘状の構造がカテー テルを覆っている様子を示すものである。

図２８は図２のカテーテルの断面の拡大図であり、この図面では保護用の鞘状構 造が後退し、バルーンが血管挟挿現場に於いて膨張している様子を示す。

図３はこの発明のドラッグデリバリ−装置の別のもう一つの具体的な実施例の断 面の概略図を拡大した様子であり、この実施例に於いて、当初はこの発明の加熱 バルーンの表面上に塗布したポリマー材質の中に保持されていた薬剤が組織の中 に侵入しようとしている様子を示すものである。

図３ａは上述の図３の具体的な実施例の概略図をさらに拡大した様子を示すもの であり、ここでは薬剤が周囲の組織に侵入する様子を円によって図示している。

図４はヒドロゲルならびに薬剤を塗布した内部人工器官（ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈ ｅｓｉｓ）をバルーン部分に取り付けたバルーン・カテーテルを血栓（ｔｈｒｏ ｍｂｕｓ）領域に配置し、バルーン部分および内部人工器官部分が放射方向に膨 張する前の状態にある様子を示す。

図４３は図４の拡大図であり、ヒドロゲル・ポリマーと薬剤の塗布を施した内部 人工器官部分を示しており、また図４ｂは図４ａの線ｂ−ｂに沿った断面の様子 を示すものである。

図５は発明の装置のバルーン部分を放射状に膨張させることによって内部人工器 官を血管の内壁面に加圧密着させている様子を示し、さらにバルーン・カテーテ ルを除去する前に薬剤が密着した表面の血栓の中に拡散している様子を示すもの である。

図６はバルーン・カテーテルを取り外した後で、押し付けられた血栓の中にある 薬剤に密着した内部人工器官の様子を示すものである。

一般的な説明 図１から図１ｅまでの各図面に表示した内容を参考にしながら説明すると、この 発明はカテーテル本体３の末端部分にバルーン４を取り付けたドラッグデリバリ −用バルーン費カテーテル装置１を含むものである。カテーテル３に取り付けた バルーン３は膨張可能な特性を有するヒドロゲル・ポリマー材質のコーティング 皮膜６を含むものとする。図１−図１ａに示す様に、医師が患者の体内にバルー ンを挿入する前の収縮した状態で水溶液の状態にある薬剤８がヒドロゲルに吸収 される。例えば、ヒドロゲル材質をコーティングしたバルーンを薬剤の入った小 さなチューブもしくは薬ビンに漬けるものとする。また、薬剤は目薬用のスポイ トでヒドロゲルの上に垂らすか、もしくは滅菌処理を施す前のヒドロゲル材質の 中に沈澱させ、滅菌処理後には直ちに使用可能な完成装置として販売することが 可能である。ヒドロゲル材質を溶液に接触させるとヒドロゲル材質が膨張する。

図１ｂに示すように、代表的な使用例に於いては装置１は治療の対象となる領域 を有する管状器官もしくは血管２に挿入する。このような治療対象領域の例とし ては堆積物５が壁面組織９の上に堆積したことによって発生する挟挿状態がある 。装置１を血管に沿って移動させ、図ＩＣに示すようにバルーン４を挟挿の発生 している位置に配置する。血管は例えば狭い曲がりくねった通路の形状を呈する ことがあるが、カテーテルは端末をよじらせながらその様な通路を通過していく 。バルーンを膨張させるとバルーンが膨張圧力によって組織に押し付けられ、そ の圧力によってヒドロゲル材質とその中に含まれた薬剤が組織に押し付けられ、 その結果として薬剤が能動的な拡散現象によって堆積物および患部組織の中に開 放され、移転侵入する。薬剤の投与時間中にバルーンが膨張することによって堆 積物および患部組織に圧力が作用するが、この圧力は薬剤を組織および堆積物の 中に移転させる速度を早める効果を発揮する。この特許書類の中ではこの様な移 転プロセスを「能動的な拡散」と呼んでいる。このバルーンおよびカテーテルは 相当長時間にわたって、例えば特定の血管拡張手術の場合には約１５分程度、各 種の体液と接触させておくことが可能である。この発明の大きな利点の一つはヒ ドロゲルの中に含まれている薬剤の溶液の相当大きな割合（例えば２０％以上、 場合によっては３０％−５０％もしくはそれ以上）がヒドロゲル材質を治療の対 象たる患部組織に押し付けている短い時間の間（例えばバルーンが治療の対象た る患部に到達して膨張してから２分から２０分の間）に患部に侵入してしまうこ とである。血管を拡張させるために必要な膨張圧力は塗布剤を患部に押し付ける 圧力とほぼ同じであるが、この圧力の数値は一般的な事例では１気圧から２０気 圧程度、もっとも典型的な用途に於いては２気圧から１０気圧の範囲内にあるも のと考えられる。バルーンの材質は容易に変形する柔軟な材質であることが望ま しく、例えばポリエチレン等の材質を使用する場合、人体の中の管状器官の管腔 の内部の壁面の形状に容易に合わせて変形ることが可能になる。しかし、バルー ンは血管拡張手術で使用するその他の種類の材質を採用することも可能であり、 例えば非膨張性の特性を有する材質の事例としてはポリエチレン・テレフタレー ト（ＰＥＴ）材質を指摘することが出来る。ヒドロゲル材質の中に薬剤を封じ込 めた状態で薬剤を人体内で移動させることは薬剤が治療対象たる患部領域に到達 する前に体液の中に大量に放出されることを防止し、希望の場所に大量の投与量 を誘導させることが可能になる。

図ＩＣに示すこの発明の具体的な実施例に於いてはバルーンの塗布剤６はヒドロ ゲルと薬剤溶液から成り、膨張性と圧縮性の双方の特性を有する塗布層である。

図１ｄにはバルーン４が膨張した状態にある様子を示しているが、この場合には 成る一定の初期厚さを有していた塗布層６が挟挿部５と接触していることは事実 であるが、あまり大きな圧力がかかっていない状態の様子を示している。図１ｅ に示す様にバルーン４をさらに強く膨張させると、ヒドロゲル塗布層６を挟挿領 域５に押し付けることになり、結果として塗布層６に含まれる薬剤（ここでは円 によって示す）を堆積物ならびにその周辺にある正常な健康状態の組織に矢印で 示すように直接的に作用させて拡散させることになるか、この仕組みはまるでス ポンジに含まれた液体を絞り出すの同し様な現象と考えることか出来る。薬剤を 堆積物および組織に侵入させるのと同時にバルーンの膨張によって血管を拡張す る。従って、血管の拡張によって堆積物の破砕と堆積物の丁ならびに血管壁面の 健康な組織に沿って存在する平滑筋細胞の刺激か発生すると同時に、治療用の薬 剤が影響を受けた領域に投与され、その結果として例えば外傷の影響を相殺する ことになる。バルーン４の厚さは本質的に変化を受けず、同一状態に保たれるが 、他方では塗布層６の厚さは塗布層の圧縮と薬剤８の放出の結果として厚さか減 少することになる。（図１ｄおよび図１ｅは概略的な概念図であり、ヒドロゲル 塗布層の厚さに関して正確な寸法を示しているものではない）。バルーンによっ て搬送される薬剤は堆積物および組織に均等に投与され、さらに管腔の内部に於 いてはバルーンの圧力の作用によって体液の流れの及ぼす影響から遮断されてお り、その結果として薬剤（例えば増殖防止剤）は堆積物に発生した亀裂を通過し て活発に拡散し、平滑筋細胞組織に到達することが可能である。（治療方法の一 つの選択枝としては通常の血管拡張手術用のバルーン・カテーテルによる血管拡 張手術のあと、この特許書類で説明する様なドラッグデリバリ−用の膨張バルー ンを装置したカテーテルを使用して血管の患部に対して治療措置を施すことが可 能である）。

ヒドロゲル・コーティングは大量の薬剤を含む能力を有することを重要な特徴と し、この薬剤は最も典型的な事例では水溶液の形って使用し、さらにこの塗布層 は膨張性を有する特徴を有するが、この様な塗布層の特徴により、バルーンを膨 張させた場合には薬剤の水溶液が有効に塗布層から絞り出されることになる。

この様な手法によって薬剤を投与することにより、薬剤は特定の場所に限定して 作用する様になり、結果としては疾病状態を呈する、患部組織に限定して高い濃 度の薬剤もしくは非常に強力な薬剤を投与することが可能になる。さらにスポン ジ状のコーティングを活用して薬剤を患部に投与することによって健康な組織に 損傷を与えたり悪影響を及ぼすこと無く均一で且つ優しい薬剤の塗布か可能にな り、それ以外にも膨張したバルーンの圧力の作用により、組織内への薬剤の浸透 か促進される結果となる。この様に圧力を加えることにより、もう一つの望まし い効果かもたらされるが、これは圧力を加えることによってもたらされるシール 効果により体液の流れが患部に作用している薬剤を下流方向に洗い流すことを防 止している。組織に対して与える薬剤の投与量はヒドロゲル・コーティングを薬 剤の溶液に浸す時間をコントロールすることによって適切に調節することが可能 であり、浸漬時間やその他のパラメーターを変化させることによって薬剤溶液の 塗布層による吸収量はコントロールすることが可能である。薬剤の投与量に影響 を及ぼすその他の要素は塗布層に染み込ませる薬剤溶液のｔｌｌｉ度とヒドロゲ ル・コーティング薬剤放出特性であるが、これらの要素はヒドロゲル・コーティ ングの厚さ、同塗布層の柔軟性、多孔性、ヒドロゲル・コーティングの薬剤保持 能力（例えば静電的な拘束特性、多孔性材質の空隙の大きさ、コーテイング材の イオン強度、同イオン強度のｐＨによる変化等）の各種要素に左右される。

使用する薬剤はヘパリン、ヘパリン誘導体、ベバック（デキストロフェニルアラ ニン、プロリン、アルギニン、クロロメチルケトン）等の抗血栓剤、もしくはヘ パリン（この薬剤は増殖抑制効果を有することでも知られている）、アノキサビ リン、アンジオペブチン等の抗増殖剤、もしくは平滑筋組繊細胞の増殖を阻止し 得るモノクロナール抗体、もしくはヒルジン、アセチルサリチル酸（即ちアスピ リン）を使用することが可能である。組織に投与する投与量に関しては、例えば ヘパリンの場合の代表的な数値は２００ユニツトから１０００ユニツトのナトリ ウム・ヘパリンを含む１０ｍｇから３０ｍｇ程度のヘパリン溶液である。ヒドロ ゲルと組み合わせて使用する場合には薬剤は水溶性で有ることが望ましく、この 様な特性を有することによって薬剤は容易にコーテイング材によって吸収される ことになる。

ヒドロゲルがスポンジ状の特性を有することから、バルーンの膨張によって圧力 が作用した場合、薬剤の水溶液がコーテイング材の内部から効果的に絞り出され ることに成る。ヒドロゲル材質と薬剤の絹合せは複合体を構成しないことが望ま しい。即ちヒドロゲル材質か薬剤の溶液を吸収して単に膨張する単純な物理現象 によって薬剤を保持し、結果として治療現場に於いて薬剤の自由な放出を可能に することがめられる。

この発明の特定の具体的な実施例に於いてはバルーンの膨張によって圧力を作用 させるまでは薬剤が体液に実質的に放出されない様な適正なコーテイング材と薬 剤の組合せを選ぶのが有利なことがある。コーテイング材質による薬剤の拘束は 静電的な引力による拘束、コーテイング材の添加物による拘束、機械的な手段に よる拘束（例えば多孔質の材質の空隙のサイズが体液の侵入を抑制し、薬剤自体 の浸出を抑制する様な材質の使用）等の手段を活用して薬剤の投与をコントロー ルすることが考えられる。ヒドロゲル材質はゲル材自体の水素結合マトリックス の中に薬剤を保持することが可能な意味で特に有利な材質である。

ヒドロゲルはコロイド状材質と水の組合せから成る架橋型の重合材である。この 架橋状態の生成により、材質の溶解性が減少し、結果としてゼリー状の重合体材 質が生み出され、この材質は膨張して大量の薬剤を吸収することが出来る様にな るが、この薬剤の典型的な形態は水溶液の形態である。また、ヒドロゲル・コー テイング材は特に高い親水性と大きな水吸収膨張性を備えており、更に高い滑性 を備えている（即ち、表面が滑らかで摩擦係数が低い）。望ましい種類のヒドロ ゲルはポリアクリル酸重合体であり、これらはハイドロプラス（ＨＹＤＲＯＰＬ ＵＳ）の商品名で市販されており（ボストン・サイエンティフィック社、マサチ ューセッツ州ウォータータウンＢｏｓｔｏｎ　５ｃ４ｅｎｔｉｆｉｃ、　Ｗａｔ ｅｒｔｏｖｎ、　ＨＡ）　、この製品は１９９１年１月１７日のアメリカ合衆国 特許（ＬＩＳ　ＰＡＴＥＮＴ　）出願番号Ｎｏ。

２９７．３３１に詳細に説明されているが、参考のために下記にその全文を転記 する。薬剤（例えばヘパリンの水溶液）は複合体を構成することなくコーテイン グ材質に吸収され、そこから自由に放出される。この種のヒドロゲル材／薬剤の 組合せは循環系統に於けるバルーン装置による血管拡張手術を実施するに際して 圧力が作用した場合、約半分の薬剤溶液を放出する。その他の特定の具体的な実 施例に於いて、ヒドロゲル・ポリマー材は酸性基（ａｃｉｄ　ｇｒｏｕｐ）を有 しており、本質的に陰イオン性の薬剤を含んでおり、この場合に薬剤の陰イオン は静電的な引力によってコーテイング材のアンモニアイオンの様な陽イオンに引 き付けられる。このことはロナルド・サバチアン（ＲＯＮＡＬＤ　ＳＡＨ＾ＴＪ ＩＡＮ）他が１９８９年１２月１５日に申請したＵＳＳＮ７／４５１，５０７　 ｒ滑性抗血栓性カテーテル（ＬＵＢＲＩＣＯＵＳ　ＡＮＴＩＴＩＲＯＭＢＯＧＥ ＮＩＣＣＡＴ）ＩＥＴＥＲ８）、ガイドワイヤ、コーティング」に説明しである が、り考のためにその内容を全文転記する。（１９９１年６月２７日月の同資料 の国際版Ｎｏ、Ｗ０９１１０８７９０も同じく蓼照すること）。

四価のアンモニア塩を含むコーティングは圧縮中に薬剤の早い初期放出を実現し 、圧縮終了後にコーティング内に残留した薬剤の遅い放出を行うために有効であ り、後で説明する血管用ステント（ｖａｓｃｕｌａｒ　５ｔｅｎｔ）にコーティ ングを施す様な場合に特に有効である。

一般的に言って、ヒドロゲル・コーテイング材質は乾燥状態で１ミクロンから１ ０ミクロン程度の厚さを有することが望ましく、代表的なコーティング事例では ２ミクロンから５ミクロン程度である。非常にうすいヒドロゲル・コーティング 層（例えば乾燥状態で０．２ミクロンから０．３ミクロン程度）、もしくは乾燥 状態で１０ミクロンを上回る様なより厚いヒドロゲル・コーティング層も可能で ある。典型的な事例に於いてはヒドロゲル・コーチイブは水を吸収した場合に６ 倍から１０倍に膨張する。例えば乾燥状態で厚さが１ミクロンから３ミクロン程 度のヒドロゲル・コーティング層は吸水した場合には厚さ１０ミクロンから３０ ミクロン程度に膨張する。最も望ましい場合に膨張して圧縮されて居ない状態で のコーティング層の厚さは１０ミクロンから５０ミクロン程度で、約２０ｍｇか ら３０ｍｇの薬剤溶液を含んでいる。

図２に示すドラッグデリバリ−バルーン・カテーテルの別の具体的な実施例で見 るとカテーテルはガイドワイヤの様に非常に直径が小さくて柔軟であり、この具 体的な事例では中空のチューブにバルーン４を取り付けた構造に成っている。

装置１を血管もしくはダクト２に挿入し、治療措置の対象たる患部まで移動する 間はバルーンは保護用の鞘状構造７に覆われている。コーティングを施したバル ーン４が挟挿現場５に配置された時点で（図２ａ）鞘状の保護装置７が後方に引 き戻され、バルーン４が露出する。具体的な実施形態のその他の選択枝としては 鞘状の保護装置は静止状態に保たれ、他方ではガイドワイヤ状のカテーテルが動 いてコーティングを施したバルーンを挟挿領域に送り出す様な構造形態を採用す ることも可能である。鞘状保護装置７はコーティングを保護し、薬剤が早く放出 されることを防止する。この様な鞘状の保護装置は薬剤が本質的な何等かの有効 な化学的もしくは機械的な拘束（パインディング）作用を受けていない場合に特 に有利な効果を発揮するように成っている。さらにバルーン・カテーテルはあと で詳細に説明するように？ｕｔｆ＋４３を備えた加熱式！・ルーノ・カテーテル としての構成を採用することか出来る。熱を加えることによって薬剤をコーティ ングから放出する効果を促進したり、薬剤の患部組織へ侵入する効果を促進した り、薬剤の治療効果を促進したり出来る。

ヒドロゲル・コーティングを活用するドラッグデリバリ−バルーンを作成するた めの手順、並びに前に説明した具体的な実施例に於けるドラッグデリバリ−実験 を下記の各種の例に於いて説明する。

各種の例 例１ 血管拡張手術バルーンに下記の手順に従ってヒドロゲル・コーティングを施すこ とができる。先ず、アンジオグラフィツク形（ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃ）カテ ーテルのバルーン（ポリエチレン材質）の表面を清潔な布で拭くことによって準 備を行う。バルーンはＯ，Ｄ、（外径）寸法が約３．５ｍｍ　（膨張状態）であ る。

メチルエチルケトンの４．４°　ジフェニルメタン・ジイソシアネート（ＭＤＩ ）溶液にバルーンを約３０分間漬けてコーティングを施す。温度８５℃の空気オ ーブンで３０分間乾燥させたあと、バルーンを分子量約３．０００，０００程度 のポリ（アクリル酸）ホモポリマーのジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）および ｔ−ブチルアルコール溶剤中の１．７％溶液に漬ける。温度８５℃で３０分間乾 燥したあと、滑らかなコーティングが得られる。バルーンは温度５０℃のオーブ ンで８時間乾燥する。この様な多くの乾燥処理の目的の一つはコーティングから 溶剤を除去することにある。バルーンを水に接触させるとその表面は瞬間的に光 沢を有するようになる。ポリイソシアネート溶液は重量比で０１５％から１０％ 程度の１度である。ポリアクリル酸溶液の濃度は重量比で０．１％から１０％程 度である。ポリカルボン酸とポリンアネートのモル比は約１＝１程度である。ヒ ドロゲルの作成はこの特許書類に転記した資料ＵＳＳＮ２９７．３３１に詳細に 説明しである。

コーティングにヘパリン塩の溶液を塗布することかできる。溶液は１０．０００ ユニツトヘパＩＩン・ナトリウム注射液（フィッシャー・サイエンテイフィク社 、ビッツ・（−グ市、フィラデルフィア州Ｆｉｓｈｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ 、　Ｐｉｔｔｓｂｕｒｂ、　ＰＡ）　ＵＳＰグレード（１ミリリットル当り〕０ ００ユニ・ノドに６５０ｃｃの蒸留水を加える）であり、ディッピング処理によ って使用する。例えば、室温で１分間デむンピング処理を施す。ヘパリンはヒド ロゲルと複合体を構成せず、ポリマーを圧縮した場合に自由に放出される。

上記に説明した手順に従ってカテーテルを準備した上で、セルディンガー法（Ｓ ｅｌｄｉｎｇｅｒ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によってカテーテルを患者の体内に挿 入し、所定の位置で膨張させ、ヒドロゲルを圧縮し、ヘノくリン溶液を誘導でき る。

例２ 以下に説明する実験に於いてバルーン上のヒドロゲル・コーティングによる薬剤 の誘導を検討した。上記の例１に説明したのと同様にトリチウム・ラベル付きの ベバック（Ｐｅｂａｃ）薬剤を厚さ４０ミクロン（膨張状態の厚さ）のコーティ ングを施した３、５ｍｍスライダー・バルーン（ボストン・サイエンティフィッ ク社Ｂｏｓｔｏｎ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃの市販しているバルーン・カテーテル 製品）に浸Ｉ、た。

続いてコーティングを乾燥させ、放射能カウントを実施した。続いてノくルーノ を塩水に漬けてコーティング部分を膨張させた。バルーンはヒヒのＡＶシャント （ＡＶ　５ｈｕｎｔ）に生成した血栓に於いて約５気圧の圧力で約１分間膨張さ せ、この圧力で約１０分間保った。バルーンを取り外して血栓内の薬剤の量を放 射能カウンター装置でカウントした。実験は２個の異なったノくルーノで２種類 の異なった濃度のベバック（Ｐｅｂａｃ）薬剤を使用して実施した。一つの／〈 ルーノでは１−２ｍｇベバック薬剤を使用し、他のバルーンでは４ｍｇヘノくツ ク薬剤を使用した。両方のバルーンともに約５０％のヘノく・ツク薬剤を血栓に 誘導した。

その他の具体的な実施例 図３にこの発明の別の具体的な実施例を示す。薬剤４４は加熱／（ルーノの外部 に施したポリマー・コーティングの中に保持してあり、その）くルーノの中央部 の壁部分４２を図３に示す。バルーンは治療措置の対象となる患部領域の管腔の 中に位置上ポリマー・コーティングが第３−３ａ図に示す様に組織と接触する様 にバルーンを膨張させる。バルーン４２を加熱することによってポリマーを溶か し、薬剤４４をゆっくり、均一に、低いエネルギーで患部組織に向けて放出する 。

この種の用途に適正と考えられるポリマーは下記の様な材質を含むが、これらに 限定されている訳ではない；アルブミン、コラーゲン（例えば代表的な事例で言 えば４０℃−６０℃程度の温度で溶ける発泡ゲル材の様なゼラギン、もしくは加 熱した場合に急速に溶解するポリビニールピロリドン（ＦＶＰ）等）。典型的な 事例に於いて、加熱バルーンは４０−８０℃程度の温度で作動する。この実施例 もしくは図２ａの実施例に於ける適当な加熱バルーンはレノックス（Ｌ　ｅ　ｎ 　ｎ　。

Ｘ）他の米国特許Ｎｏ、４，９５５．３７７に詳細に説明しであるが、ツ考のた めにこの特許書類を転記する。膨張液体の中を流れる高周波電流のＩ２Ｒ損失に よって膨張液体を加熱する。膨張液体の例としては電極４３の間の塩水がある（ 図２　ａ　ｓ図３参照）が、この液体がバルーンの壁を加熱することになる。ま た、別の選択の可能性としては溶融する薬剤を可溶性ポリマー・バインダーもし くは非可溶性ポリマー・バインダーと組み合わせて投与することが出来る。

可溶性コーティングの利点の一つは薬剤４４をバルーンに塗布した後でポリマー を架橋させることの可能性である。（例えば化学的もしくは物理的な架橋法によ る）。この様な架橋処理によてバルーン４２を管腔を経由して治療対象たる患部 に挿入した場合、薬剤４４の放出を抑制できる。ごく一般的に言えば、ポリマー 自体はバルーンを溶かすことはないが薬剤の放出を可能にする程度に軟化させる 。しかし、ポリマーが生物的に吸収可能な実施例（例えばポリカプロラフトーン 、オルトポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸）の場合、ポリマーの一部 もしくは全部がバルーンから溶は出ることがある。

薬剤を含むポリマー材をバルーンに塗布し、バルーンを膨張させてバルーンを通 して加熱したり、もしくは加熱を行わない条件のもとて人体の管腔の壁面に押し 当て、その場合にポリマーが圧力に反応してバルーンから剥離して分離し、管腔 の壁面を塗布する方式を採用することができる。ポリマーを患部に塗布し終った らバルーンは収縮させて取り除くことができる。この種の実施例に於いてポリマ ー材質は血液に溶解するアルブミン、コラーゲン等の材質とし、さらにヘパリン 等の薬剤を含むことができるものとする。ポリマーは管腔の内壁に滑らかなコー ティングを施し、ポリマーが溶けるに従って薬剤を長時間に渡って患部組織に放 出する。使用可能なその他のポリマー類の事例としては前に検討した可溶性ポリ マーおよび生物的に吸収可能なポリマー類である。

もう一つの具体的な実施例（図４−図６膠照）では内部人工器官（ステント）を バルーン・カテーテルドラッグデリバリ−システムと組み合わせて使用している 。ここでは内部人工器官５０をバルーン・カテーテル５１の上に取り付け、それ を非複合ヒドロゲル・コーティング５２で被覆している。そして、円で示す水溶 液状の薬剤８がヒドロゲル・コーティング５２に吸収されている。バルーン５１ とヒドロゲルならびに薬剤で被覆した内部人工器官５０は体内を移動して血管５ ４の内部に存在する挟挿部分５３に到達する。この様子を図４に示す。薬剤とヒ ドロゲル・ポリマー材によって被覆された内部人工器官５０の拡大図を図４８と 図４ｂに示す（コーティング５２の厚さは極端に大きく描いである）。バルーン ５１、ならびにヒドロゲル及び薬剤でコーティングした内部人工器官５０を血管 ５４の中の所定の場所に配置したら、内部人工器官５０はバルーン５１に圧力を かけることによって放射方向に膨張させ、血管の壁面５４に押し付けられ、結果 として挟挿部５３が圧縮され、挟挿部を取り囲む血管壁面５４が同様に放射方向 に膨張することになる。バルーンを膨張させる圧力がヒドロゲル５２を絞り出し 、結果としてその中に含まれている薬剤８を組織内に放出することになる。そし て内部人工器官５０は図５に示す様に膨張した状態に保たれる。続いてバルーン に作用する圧力を解放し、カテーテルを血管から取り出す。図６では血栓内で圧 縮された薬剤８を示し、ここでは内部人工器官は膨張して所定の場所に残されて おり、バルーン・カテーテルは管腔の内部から取り出されている最中である。

この場合、内部人工器官のみがヒドロゲル・ポリマー材質のコーティングを含ん でいることを理解する必要がある。

ヒドロゲル・コーティング処理を施したステントを使用する具体的な実施例に於 いてはポリマーを最初に圧縮することによって高い投与量の薬剤が周辺組織に放 出される様にヒドロゲルと薬剤の組合せを選び出すものとする。そして、その後 はヒドロゲル材質の内部に残留する薬剤をゆっくりと長時間にわたって放出する ようにする。最も望ましいヒドロゲルと薬剤の組合せは薬剤に何等かのバインダ ー（拘束）作用（例えば静電的な拘束作用）を有する様な組合せである。例えば ポリアクリル酸ヒドロゲルをアンモニア陽イオンやヘパリンと組み合わせる様な 事例がその一例である。この様な場合にはコーティングはステントを膨張させ、 バルーン・カテーテルを取り除いた後でも薬剤を放出し続ける。ステントはバル ーン膨張形でも良いし、例えばニチノール（Ｎｉｔｉｎｏｌ’）の様な超弾性な 特性を存する材質によって構成された自己膨張形でも良い。

ここで検討した各種の具体的な実施例は図２、図２ａて示す鞘状の保護装置を使 用することが可能である。また、加熱式バルーンもここで述べた各種の実施例の 組合せで使用することが可能であり、加熱バルーンを使用することによって薬剤 溶液の組織に向けての誘導を促進したり、コントロールできる様になる。また、 図１やその他の図に示した実施例に於いてはその他のスポンジ状の可圧縮特性を 有する各種のポリマー類、例えば圧力を作用させた場合に薬剤溶液を放出する様 な応答特性を有する非ヒドロゲル材質を使用することができる。

これら以外にも、その他の各種の実施例が特許請求の範−に含まれている。

ＦＩＧ、　１ｂ ＦＩＧ、３ａ 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＣＡ、ＪＰ

Claims (44)

【特許請求の範囲】
1. １．体内の管状器官の中の管腔の内部の壁面の所定の場所に薬剤を誘導するカテ ーテルが、 体内の管状器官の管腔の中に挿入する目的を有するカテーテルであり、カテーテ ル・シャフトとこのカテーテル・シャフトに取り付けた膨張性の部分から成り、 この膨張性を有する部分はコントロールされた圧力の作用によって膨張し、これ によって体内の管状器官の管腔の断面を充填し、体内の管状器官の管腔の壁面に 押し付けれるカテーテルであり、 膨脹部分の外面の少なくとも一部分は粘り強く接着された膨張性ヒドロゲル・ポ リマーの被覆で形成され、このヒドロゲル・ポリマーには人体の組織に誘導する 目的で選んだ特定の薬剤の水溶液を含ませ、このヒドロゲル・ポリマーの重合体 の材質とこの材質に含ませる薬剤の組合わせは、この装置の膨脹部分を膨脹させ てヒドロゲル・ポリマーの被覆材を人体の中の管腔の壁面に密着させている間に その薬剤の希望の投与量を速やかに放出することができるように適正な組合わせ を選択するようにしたことを特徴とするカテーテル。。
2. ２．請求の範囲１に記載のカテーテルにおいて、そのカテーテルが血管の中への 挿入に適した膨脹カテーテルであり、そしてその膨脹の部分が狭搾症の症状を呈 する血管を有効に拡張できるような圧力範囲の中で膨脹させるために適正に対応 することを特徴とするカテーテル。
3. ３．請求の範囲１に記載のカテーテルにおいて、膨張のために使用する圧力が１ 気圧から２０気圧の範囲内にあることを特徴とするカテーテル。
4. ４．請求の範囲１ないし２に記載のカテーテルにおいて、その中で使用するポリ マー材質がその材質の中に含まれている薬剤の約２０％もしくはそれ以上の薬剤 量を上記の圧力範囲の中で放出できることを特徴とするカテーテル。
5. ５．請求の範囲１ないし２に記載のカテーテルにおいて、前記の圧縮作用が約１ ０分もしくはそれよりも短い時間で上記の薬剤を有効に放出することのできるこ とを特徴とするカテーテル。
6. ６．請求の範囲１ないし２に記載のカテーテルにおいて、前記のヒドロゲル・ポ リマー重合体コーティングの材質が圧縮作用を加えていない膨張した状態で約１ ０ミクロンから５０ミクロン程度の厚さを有することを特徴とするカテーテル。
7. ７．請求の範囲１ないし２に記載のカテーテルにおいて、前記のヒドロゲル・ポ リマーがポリカルボキシル酸、セルロース系重合体、ゼラチン、ポリビニールピ ロリドン、無水マレイン酸重合体、ポリアミド、ポリビニールアルコール、酸化 ポリエチレンから成る群から選ばれることを特徴とするカテーテル。
8. ８．請求の範囲７に記載のカテーテルにおいて、前記のヒドロゲル・ポリマーの 材質がポリアクリル酸であることを特徴とするカテーテル。
9. ９．請求の範囲１ないし２に記載のカテーテルにおいて、前記の薬剤がヘパリン 、ベバック、エノキサビリン、アスピリン、ヒルジンの各種薬剤から成る群から 選び出した抗血栓性の特性を有する薬剤であることを特徴とするカテーテル。
10. １０．請求の範囲１ないし２に記載のカテーテルにおいて、前記の薬剤が平滑筋 組織細胞の増殖を抑制することの出来る特性を有するモノクロナール抗体、ヘパ リン、アンジオベプチン、アノキサプリンの各種薬剤から成る群から選び出した 抗増殖性の特性を有する薬剤であることを特徴とするカテーテル。
11. １１．請求の範囲１ないし２に記載のカテーテルにおいて、前記の膨張性の部分 が熱を加えることが可能になっており、この加熱作用によって薬剤の投与速度を コントロールできることを特徴とするカテーテル。
12. １２．請求の範囲１ないし２に記載のカテーテルにおいて、前記のカテーテル前 記のバルーン部分に伸ばすことの出来る鞘状の保護装置を備えており、この鞘状 の保護装置を使用することによって、カテーテルを所定の位置に配置するまでの 間は薬剤が体液の中に放出されるのを防ぐ効果を有することを特徴とするカテー テル。
13. １３．請求の範囲２に記載のカテーテルにおいて、前記のバルーン・カテーテル が膨張性のバルーンを備えた灌流カテーテルであることを特徴とするカテーテル 。
14. １４．請求の範囲１ないし２に記載のカテーテルに於いて、前記の膨張性の部分 がステントを含んでおり、そのステントが膨張することによって血管に取り付け ることが可能になっていることを特徴とするカテーテル。
15. １５．請求の範囲１４に記載のカテーテルにおいて、前記の薬剤が前記のヒドロ ゲル・ポリマー材によって拘束（バインディング）されており、前記の膨張作用 によって前記のヒドロゲル・ポリマーが圧縮された後に薬剤がゆっくりとした放 出速度で放出されることを特徴とするカテーテル。
16. １６．請求の範囲１５に記載のカテーテルにおいて、前記のヒドロゲル・ポリマ ー材質がアンモニア・イオンを含むポリアクリル酸であり、前記の薬剤がヘパリ ンであることを特徴とするカテーテル。
17. １７．請求の範囲１４に記載のカテーテルにおいて、前記のステントがバルーン によって膨張可能であることを特徴とするカテーテル。
18. １８．請求の範囲１７に記載のカテーテルにおいて、前記のステントとバルーン の両者が前記の薬剤を含み膨張性を有するヒドロゲル・コーティング材質を備え たことを特徴とするカテーテル。
19. １９．血管の内壁の希望の場所の患部組織に薬剤を誘導する目的を有するバルー ン・カテーテルが、 血管に挿入するために適した構造を有するカテーテルであり、カテーテル・シャ フトとそのカテーテル・シャフトに取り付けた膨張性のバルーンの両構成要素か ら成り、その膨張性バルーンが膨張コントローラー装置で適正にコントロールさ れた約１気圧から約２０気圧程度の範囲内の圧力の作用で膨張することによって 組織を拘束し、血管の断面を充填し、血管の内壁面に押し当てることの出来るカ テーテルであり、 膨張部分の外面の少なくとも一部分は粘り強く接着された膨張性ヒドロゲル・ポ リマーの被覆で形成されており、このヒドロゲル・ポリマーの被覆層の厚さは膨 張状態で約１０ミクロンから５０ミクロン程度の範囲内であり、その材質には体 内の組織に誘導する目的で選んだ特定の薬剤の水溶液を含ませるカテーテルであ り、 このヒドロゲル・ポリマーの材質とこの材質に含ませる薬剤の組合せは、この装 置の膨張部分を上記の圧力範囲内で膨張させてヒドロゲル・ポリマーの被覆材を 体内の管状器官の内部の管腔の壁面に加圧条件下で押し当てている間にヒドロゲ ル・ポリマー被覆剤に含まれているその薬剤の２０％もしくはそれ以上の投与量 を速やかに放出することが出来るように適正な組合せを選択することを特徴とす るカテーテル。
20. ２０．請求の範囲１９に記載のカテーテルにおいて、前記のヒドロゲル・ポリマ ー被覆材質がポリカルボキシル酸、セルロース性重合体、ゼラチン、ポリビニー ルピロリドン、無水マレイン酸重合体、ポリアミド、ポリビニール・アルコール 、酸化ポリエチレンから成る群から選び出した材質であることを特徴とするカテ ーテル。
21. ２１．請求の範囲１９に記載のカテーテルにおいて、前記のヒドロゲル・ポリマ ーの材質がポリアクリル酸であることを特徴とするカテーテル。
22. ２２．請求の範囲１７ないし１９に記載のカテーテルにおいて、前記の薬剤がヘ パリン・ペバック、エノキサプリン、アスピリン、ヒルジンの各薬剤から成る群 から選び出した坑血栓性薬剤であることを特徴とするカテーテル。
23. ２３．請求の範囲１７ないし１９に記載のカテーテルにおいて、前記の薬剤が平 滑筋組織細胞の増殖を抑制する特性を有するモノクロナール抗体、ヘパリン、ア ンジオベプチン、エノキサピリンの各薬剤から成る群から選び出した抗増殖性の 特性を有する薬剤であることを特徴とするカテーテル。
24. ２４．請求の範囲１９に記載のカテーテルにおいて、前記のカテーテルが鞘状の 保護装置を備えており、この鞘状の保護装置が前記のバルーンの上まで伸びるこ とが出来る様な構造になっており、それによってカテーテルを所定の場所に配置 するまでの間に薬剤を体液の中に放出することを防止できる様になっていること を特徴とするカテーテル。
25. ２５．体内の管状器官の管腔の壁面の希望の場所の組織に薬剤を誘導するための 方法が、 血管に挿入するために適した構造を有するカテーテルで、カテーテル・シャフト とそのカテーテル・シャフトに取り付けた膨張性のバルーンの両構成要素から成 り、その膨張性バルーンが膨張コントローラー装置で適正にコントロールされた 範囲内の圧力の作用で膨張することによって組織を拘束し、血管の断面を充填し 、血管の内壁面に押し当てることの出来るカテーテルを備え、膨張部分の外面の 少なくとも一部分は粘り強く接着された膨張性ヒドロゲル・ポリマーの被覆で形 成されたカテーテルで、 このヒドロゲル・ポリマー重合体の材質とこの材質に含ませる薬剤の組合せは、 この装置の膨張部分を上記の圧力範囲内で膨張させてヒドロゲル・ポリマーの被 覆材を体内の管状器官の内部の管腔の壁面に加圧条件下で押し当てている間にヒ ドロゲル・ポリマー被覆剤に含まれているその薬剤の希望の投与量を速やかに放 出することが出来るように適正な組合せを選択するものとし、上述の膨張部分を 作成するに際しては上述の薬剤の水溶液を上述のヒドロゲル・ポリマー・コーテ ィング層に染み込ませるものとし、上述のカテーテルを上述の体内の管状器官の 管空に挿入し、薬剤の投与を希望する場所に上述の膨張部分を配置し、 上述の膨張部分を膨張させることによって上述のヒドロゲル・ポリマー・コーテ ィング層を上述の体内の管状臓器の管腔の壁面に押し当てて上述の薬剤の誘導を 可能にすることを特徴とする方法。
26. ２６．請求の範囲２５に記載の方法において、さらにカテーテルを血管に挿入す ることを含むことを特徴とする方法。
27. ２７．請求の範囲２６に記載の方法において、前記の膨張部分を血管の狭搾部分 に配置し、血管を拡張させると同時にヒドロゲル・ポリマー・コーティング層を 圧縮することによって薬剤を誘導するに充分な圧力で膨張部分を膨張させること を特徴とする方法。
28. ２８．請求の範囲２７に記載の方法において、前記の膨張部分が約１気圧から２ ０気圧程度の圧力範囲の中で膨張することが可能になっている膨張バルーンであ ることを特徴とする方法。
29. ２９．請求の範囲２８に記載の方法において、前記の圧縮作用が働いている間に 前記の薬剤溶液の約２０％もしくはそれ以上を誘導することを含むことを特徴と する方法。
30. ３０．請求の範囲２９に記載の方法において、前記の薬剤が１０分間もしくはそ れ以下の時間で誘導されることを特徴とする方法。
31. ３１．請求の範囲３０に記載の方法において、前記のヒドロゲル・ポリマー材質 がポリカルボキシル酸、セルロース系重合体、ゼラチン、ポリビニールピロリド ン、無水マレイン酸重合体、ポリアミド、ポリビニール・アルコール、酸化ポリ エチレンからなる群から選び出したことを特徴とする方法。
32. ３２．請求の範囲３１に記載の方法において、前記のヒドロゲル・ポリマー材質 がポリアクリル酸であることを特徴とする方法。
33. ３３．請求の範囲２５、２６もしくは３２に記載の方法において、前記の薬剤が ヘパリン、ペバック、エノキサピリン、アスピリン、ヒルジンから成る群から選 び出した抗血栓性の特性を有する薬剤であることを特徴とする方法。
34. ３４．請求の範囲２５、２６もしくは３２に記載の方法において、前記の薬剤が 平滑筋組織細胞の増殖を阻止する能力を有するモノクロナール抗体、ヘパリン、 エノキサビリンから成る群から選び出した抗増殖性の特性を有する薬剤であるこ とを特徴とする方法。
35. ３５．請求の範囲２５ないし２６に記載の方法において、前記の膨張性の部分が 熱を加えることが可能な様に調整してあり、これによって前記のポリマー材質が 薬剤投与速度をコントロールできる様にしてあることを特徴とする方法。
36. ３６．請求の範囲２５ないし２６に記載の方法において、前記の膨張性の部分が ステントを含み、このステントが膨張の作用によって体内の管状器官の管腔内に 取り付けることが出来るようになっていることを特徴とする方法。
37. ３７．請求の範囲３６に記載の方法において、さらに薬剤とポリマーの組合せを を選ぶに際して薬剤がヒドロゲル・ポリマーによって拘束（ｂｉｎｄｉｎｇ）さ れ、前記のヒドロゲル・ポリマー圧縮の後で発生する薬剤の放出がゆっくりした 速度で行われる様な組合せを選ぶことを特徴とする方法。
38. ３８．請求の範囲３６に記載の方法において、前記のステントがバルーンによっ て膨張可能になっていることを特徴とする方法。
39. ３９．請求の範囲３８に記載の方法において、前記のステントおよびバルーンの 両者が上述の薬剤を含む膨張性ヒドロゲル・ポリマー・コーティングを採用する ことを特徴とする方法。
40. ４０．体内の管状臓器の管腔の壁面の希望の場所にある組織に薬剤を誘導するた めのカテーテルが、 血管に挿入するために適した構造を有するカテーテルで、カテーテル・シャフト とそのカテーテル・シャフトに取り付けた膨張性のバルーンの両構成要素から成 り、その膨張性バルーンが膨張コントローラー装置で適正にコントロールされた 範囲内の圧力の作用で膨張することによって組織を拘束し、血管の断面を充填し 、血管の内壁面に押し当てることの出来るカテーテルであり、膨張部分の外面の 少なくとも一部分は体液によって溶解される特性を有するポリマー材質の被覆で 形成され、そしてその溶解性のポリマー材質の中には上述の組織に誘導する目的 で事前に選んだ薬剤を組み込んであり、上述の溶解性ポリマーと薬剤を選ぶ際に は上述の膨張性の部分が膨張して上述の管腔の壁面を覆い、上述のポリマー・コ ーティングが管腔の壁面に押し付けられている時にポリマーがバルーンの表面か ら剥離して離れるように選んであることを特徴とするカテーテル。
41. ４１．請求の範囲４０に記載のカテーテルにおいて、前記のポリマーがポリカプ ロラクトーン、ポリオロトエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、アルブミン から成る群から選び出された材質であることを特徴とするカテーテル。
42. ４２．請求の範囲４０に記載のカテーテルにおいて、前記の薬剤が抗血栓材の中 から選び出した薬剤および抗増殖剤の中から選び出した薬剤であることを特徴と するカテーテル。
43. ４３．請求の範囲４０に記載のカテーテルで、前記の膨張性の部分が上述のポリ マー材質に熱を加えることが可能な様に調整してあり、それによって投与速度を コントロール出来るようになっていることを特徴とするカテーテル。
44. ４４．請求の範囲４３記載のカテーテルにおいて、ポリマー材が溶解性のポリマ ーで上述のポリマーの剥離が熱を加えることによって促進されることを特徴とす るカテーテル。