JPH06504263A

JPH06504263A - ウラシルレダクターゼ不活性化物質

Info

Publication number: JPH06504263A
Application number: JP3515549A
Authority: JP
Inventors: スペクター，トーマス; ポーター，デビッド，ジョン，ティモシィ; ラヒム，サード，ジョージ
Original assignee: ザ　ウエルカム　ファウンデーション　リミテッド
Priority date: 1990-09-26
Filing date: 1991-09-25
Publication date: 1994-05-19
Anticipated expiration: 2012-11-26
Also published as: CZ288515B6; BR1100356A; NZ239927A; HU219589B; SK23393A3; MY128980A; GR3033388T3; HU9300863D0; CZ16196A3; US7119096B2; NZ250799A; ZA917667B; CZ50693A3; IL121947A0; HK1004188A1; CZ16296A3; FI112601B; FI931337A0; PT99041B; CZ288520B6

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ウラシルレダクターゼ不活性化物質本発明はある種の酵素不活性化物質に関し、このものは医療、とりわけ癌化学療法に、特に５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）といった代謝拮抗物質である抗癌剤とのコンビネーションとして役立つ。

５−フルオロウラシルは１９５７年以来癌化学療法において使用されて来た。感受性の高い腫瘍の例として乳癌、胃腸系悪性腫瘍、および頭や頚の癌かあげられ、また５−フルオロウラシルは放射線増感剤としても使われている。５−フルオロウラシルは肝臓で酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ウラシルレダクターゼ）により迅速に代謝される（半減期約８分から２０分）。

５−（２−ブロモビニル）−ウラシル（ＢＶＵ）はジヒトロチミジンデヒドロゲナーゼの阻害物質であり、５−フルオロウラシルの代謝を遅らせ、かつその抗腫瘍活性を高めることが報告された（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　４６　、　１０９４、＋　９８６）。５−（２−ブロモビニル）−２゛−チオキシウリジン（このものは生体内でＢＶＵに代謝される）は５−フルオロウラシルおよびそのプロドラッグである５−デオキシ−５−フルオロウリジンの抗腫瘍活性を高めることか報告された［　ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　３８　；　２８８５　（１９８９）　）。

不都合なことにＢＶＵはヒトに対して毒性かある。

一群の５−置換ウラシル誘導体はウラシルレダクターゼの不活性化物質であり、そしてこれらは血漿中の５−フルオロウラシルの濃度および寿命を増加させ、かつ５−フルオロウラシルの活性を高めることかここに発見された。これらはまた患者の間で普通に出会う５−フルオロウラシル血漿中濃度の変動も減少させる。

従って、本発明の第一の面は医療に使用するための、とりわけ癌化学療法に使用するための、５−置換−あるいは５．６−ジヒトロー５−置換ウラシル誘導体（５−置換基はブロモ、ヨード、シアノ、ハロー置換０１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ｌ−ハロＣ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、ハロ置換Ｃ２〜６アルキニル基である）あるいはそのプロドラッグであるウラシルレダクターゼ不活性化物質を提供することにある。

このウラシルレダクターゼ不活性化物質は一般に５−フルオロウラシルあるいはそのプロドラッグとのコンビネーションとして使用されることになろう。

Ｃ２〜６アルキニル基とは直鎖または分岐鎖アルキニル基を意味し、後者には合計して２個から６個の炭素原子を含むシクロアルキル基で置換されたアルキニル基か包含される。

アルケニル基またはアルキニル基上のハロゲン置換基はブロモ、クロロまたはヨードかよい。ハロー置換エチニルおよびエチニル基か特に適当である。通常は唯１個のハロ置換基か存在する。

本発明は更にもう一つの面において、癌化学療法に使用される薬剤の製造に使用するための上に定義されたウラシル誘導体を提供する。この薬剤は５−フルオロウラシルの毒性から患者を救うためにも有用であり、モして５−フルオロウラツルあるいはそのプロトラッグと共に乾廚あるいはりウマチ様関節炎、あるいはヒト乳頭腫ウィルス感染症の治療にも有用である。

本発明の更にもう一つの面は、ヒトを含めて哺乳動物の腫瘍の治療のため上に定義された有効量のウラシル誘導体を投与することからなる、腫瘍の治療または予防の方法を提供することにある。なるべくこの治療は５−フルオロウラシルあるいはそのプロドラッグとのコンビネーションを用いるのがよい。

本発明の更にもう一つの面は前に定義されたウラシル誘導体あるいはそのプロトラッグと５−フルオロウラシルあるいはそのプロドラッグとのコンビネーションを提供することにある。

特に適当なウラシル誘導体は、その５−置換基かＣ２〜６アルキニル基（任意にハロー置換）であるものであり、そしてＣ２〜４アルキニル基か便利であり、なるへくはエチニルまたはプロピニル基であるものである。特に適当な１−ハローアルケニルおよびアルキニル誘導体における多重結合はｌ−位にある。本発明に係る使用法に特に適するウラシルレダクターゼ不活性化物質は５−エチニルウラソルと５−プロピニルウラシルである。このような使用法に供される他の不活性化物質には次のものか包含される５−ノアノウラシル５−ブロモエチニルウラシル５−（１−クロロビニル）ウラシル５−ヨードウラシル５−（１−へキシニル）ウラシル５−ビニルウラシル５−トリフルオロメチルウラシル５−ブロモウラシル５−置換基か置換または非置換Ｃ１〜６アルキニル基であるウラシル誘導体は新規化合物であり、本発明のもう一つの面を構成する。

前に定義されたウラノル誘導体のプロドラッグは、生体内で代謝されてウラノル誘導体を生ずる化合物である。

これらプロトラッグはそれ自身活性を存することもあれは有しないこともあるか、普通には殆と活性を存しない。

このようなプロトラッグには上記５−置換ウラシル化合物に相当する核酸塩基を含むヌクレオント類縁体、例えはりホース、２−−デオギシリホース、２−．３ −−シブオキシリホース、アラビノースあるいは他の開裂可能な糖部分（これは、ハロ、例えはクロロまたはフルオロ、アルコギン、アミノまたはチオのような２′−または３′−置換基を更に含むことかある）を含むヌクレオノ１〜誘導体か包含される。このようなヌクレオント誘導体の特定の例は、１−（ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル）＝５−（ｌ−プロピニル）ウラシルと：”、３”−ジブオキソ−５−ニチニルー３゛−フルオロウリジンである。

後述するように５−ＦＵのプロドラッグと類似する化合物か一般に使用される。

本明細書中でウラシル誘導体（あるいはウラシルレダクターゼ不活性化物質）と言えばそのプロドラッグも指すものとする。

５−フルオロウラツル（５−ＦＵ）のプロドラッグは生体内で５−フルオロウラシルに代謝される化合物であって、それらには５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−フルオロ−２−デオキシシチジン、５′−デオキシ−４′、５−フルオロウリジン、５゛−デオキシ−５−フルオロウリジン、１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシルおよび１−Ｃ１〜、アルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体か包含される。

５−ＦＵあるいはそのプロドラッグおよび前記５−ウラシル誘導体は、本発明に係るコンビネーションとして、このコンビネーションの成分を適当な患者へ同時に、例えば単一医薬品製剤として、あるいは更に好ましくは、コンビネーションの望む治療効果を達成するのに十分な時間内で別々にあるいは順次に投与することにより使用できる。なるべくは５−ウラシル誘導体を最初に投与し、その後（１５分から４日の後か有利であり、通常は１から１５時間後、とりわけＩから２時間後かよい）５−ＦＵあるいはそのプロトラッグを投与するのか］マい。

５−ＦＵあるいはそのプロトラッグおよび５−ウラシル誘導体はそれぞれ治療のため適当な経路のいずれかにより、例えは経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含むン、膣および非経［」（皮下、筋肉内、静脈内および皮肉を含む）により投与される。特に適当な経路は受容者の症状および年令、感染の種類および他の臨床的要因により変化するであろうことは明白である。

これまでは５−ＦＵを経口投与すると、このものは胃−腸管でウラシルレダクターゼにより分解されるので、この投与法は実行不可能とされて来た。しかしもし５−ＦＵ（あるいはそのプロトラッグ）の経口投与に先立ち５−置換ウラシル誘導体（前に定義した通り）を投与すると、血漿中に５−ＦＵの高いそして持続的な濃度か得られることかここに発見された。このことは該化合物か破壊されていないことを示すものである。これは本発明の更に一つの利点である。なるへ＜５ −ＦＵは５−ウラツル誘導体を投与してから１５分〜４日以内、通常は１時間から１５時間以内、特に１から２時間以内に投与するのかよい。

患者はある定められた５−ＦＵ投与量から生ずる５−ＦＵ血漿濃度か極めて変化に富む様相を示すのが普通である。これは５−ＦＵの排出速度か患者毎に異なるからである。また個々の虫害の間で日周的な変動もありうる。

本発明に係る５−置換ウラシル誘導体はこの患者毎の変動を著しく減少させることか分かった（実験３参照）。

一般に５−ＦＵあるいはそのプロドラッグの適当な用量は受容者の体重１キログラム当り０．１から１０００■／日の範囲内、なるべくは体重１キログラム当りＯＩから２００■／日の範囲内にあるであろう。もし５−ＦＵそのものを投与するとしたらその用量は体重１キログラム当り０．１から５０■／日の範囲にあるのかよいか、５−ＦＵのプロトラッグの場合にはもっと多量を投与することかある。５−ＦＵあるいはそのプロドラッグの用量は、例えば単位剤形当り５から３０００■、なるへくは２０からｌ０００■、の活性成分を含む単位剤形として投与しつる。

５−ＦＵに関する実験は活性化合物のピーク血漿濃度約０．０１から約１．５ｕｇ／−か得られる用量を投与すべきであることを示唆している。

５−ウラシル誘導体は受容者の体重１キログラム当り０．０１から５０■／日、とりわけ０．ＯｌからｌＯ■／　ｋｇの範囲内の投与量で投与できる。更に好ましい用量は体重１キログラム当り０，０１から０．４■／日の範囲内にあるか、これは用いた誘導体に左右される。もう一つの特に適当な投薬計画は１週間に１回０．５がらｌＯ■／ｋｇである。

望む用量をなるへく１回、２回またはもっと多くの回に小分けした小用量として１日を通して適当な間隔て提供するのかよい。これら小用量は、例えばＩから２００■、なるへくは２から１００■、更に好ましくは２から５０■の５−ウラシル誘導体を含む単位剤形として投与しうる。

ウラシルレダクターゼ不活性化物質と５−ＦＵは、患者に存続する自然のウラシルレダクターセ濃度を実質的に減少させる適当な比で用いるのか普通である。ウラシルレダクターゼ不活性化物質および５−ＦＵそれぞれの重量に基づいたこのような比は一般に１：０．０１から１　：　１００の範囲内、なるべ（は１：０．１から１．５０の範囲内、そして特にｌ　１から１：１０の範囲内にある。

５−ＦＵあるいはそのプロドラッグおよび５−ウラシル誘導体は、両成分を含む単一医薬品製剤として、あるいは別々の投与形として各々かコンビネーションの成分の一方を含むようにした医薬品製剤として投与するのかよい。５−ウラシル誘導体は５−ＦＵの効力を強化するので、用いる５−ＦＵの用量は少なくて済む。

このようにして、本発明はもう一つの特徴として、前に定義された５−ウラシル誘導体を任意に５−ＦＵあるいはそのプロドラッグとコンビネーションとして、少なくとも１種の製薬上容認しうる担体あるいは付形薬と共に含有してなる医薬品製剤を包含するものである。

各担体はそれか製剤の他の成分と融和し、かつ患者に対して有害てないという意味で「製薬上容認しうる」ものてなけれはならない。製剤には経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮肉を含む）投与に対して適合させたものが含まれる。製剤は単位剤形て提供するのか便利であり、調剤の分野で公知の方法により製造できる。このような方法は活性成分と１種以上の補助成分を構成する担体とを一緒にする工程を含む。一般に製剤は活性成分を液体担体または微粉砕固体担体あるいは両方と一様にかつ均密に混合し、次に必要に応じその生成物を成形することにより製造される。

経口投与に適合させた本発明製剤は個々の単位、例えば各々か所定量の活性成分を含むカプセル、カシ二または錠剤として、粉末または顆粒剤として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁系として、あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供される。活性成分はまた大型火剤、砥削またはペーストとしても提供できる。経口投与か特に適当な経路である。

錠剤は任意に１種以上の補助成分と圧縮または成形することによりつくられる。

圧縮錠剤は自由流動形、例えば粉末または顆粒とした活性成分を、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、橋かけポビドン、橋かけカルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤あるいは分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造される。成形錠剤は不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を適当な機械て成形することにより製造される。錠剤は任意に被覆したりまたは刻み目をつけることかあり、また例えはヒドロキシプロピルメチルセルロースを望む放出特性か得られるように種々な割合で使用することにより処方して、含まれる活性成分の調節された解放か得られるようにすることもてきる。

口内の局所投与に向けられる製剤はフレーバ添加基剤、通常はショ糖およびアラビアガムまたはトラガントガム、中に活性成分を含有するトローチ：不活性基材、例えばセラチンとグリセリン、あるいはショ糖とアラビアガム中に活性成分を含有するパステル剤；および適当な液体担体中に活性成分を含有する口内洗浄剤を包含する。

直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレートからなる適当なベースを用いる坐薬として提供できる。

膣投与用の製剤は、活性成分に加えてこの分野で適切であることか知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ケル、ペースト、フオームまたはスプレー製剤として提供される。

非経口投与用製剤には水性および非水性等張無菌注射溶液（これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図した受容者の血液と等張にする溶質を含むことかできる）および水性および非水性無菌懸濁系（これは懸濁剤および濃厚化剤を含むことかできる）が包含される。

これら製剤は単位用量または多回分用量のシールした容器、例えばアンプルおよびびんに入れて提供され、また凍結乾燥した状態て貯蔵できる。これは使用直前に無菌液体担体、例えば注射用の水、を加えるだけて済む。即座の注射溶液および懸濁液は前述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製てきる。

溶解した５−ウラシル誘導体を含む液体製剤は７から１１のｐＨ，一般には９．５から１０．５のｐＨに緩衝するのがよい。特に適当な単位投薬量製剤は、前述した１日分量あるいは単位小分け１日分量あるいはその適当な分割量の活性成分を含むものである。

本発明に従い５−フルオロウラシルあるいはそのプロドラッグとのコンビネーションとして使用される前記５−ウラシル誘導体は常法により調製される。例えば、上に引用された不活性化物質は下記文献、即ち５−エチニルウラシルの調製に対してはＪ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｍ、　１９（３）４６３−４　（１９８２）；５−　（２−ブロモビニルウラシル）、５−ブロモエチニルウラシルおよび５−（２−ブロモ−１−クロロビニル）ウラシルの調製に対してはＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　ｌ　（１６）　、１６６５−７０　（＋９８１）；５−シアノ−ウラシルの調製に対してはＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２巻、９２７〜３０（１９７８）；５−ビニルウラシルの調製に対してはＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１　（１）　、Ｉ　Ｏ５〜７　（１９７４）：５−トリフルオロメチルウラシルの調製に対しては２．Ｃｈｅｍ、１７　（１１）４１５〜１６　（＋９７７）：５− （１−クロロヒニノし）ウラシルの調製に対してはＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、３　（１０）　、２８４５　（１９７６）に記載の方法により調製できる。

上記のプロトラッグヌクレオシド誘導体も常法により、例えば３′−フルオロ− １’、ｌ’−ジデオキシ−５−アルキニルウリジン化合物、例えば２’、３−− ジブオキシー５−ニチニルー３゛−フルオロウリジンの調製に対しては欧州特許第３５６１６６号明細書、また５−アルキニルウラシルアラビノノド、例えば１ −（ｂ−Ｄ−アラビノフラノツル）−５−（１−プロピニルウラシル、の調製に対しては欧州特許第２７２０６５号明細書に記載された方法に従って製造できる。

本発明に係る使用法に対して特に好ましい５−ウラシル誘導体である新規５−ｃ、〜６アルキニルウラシル化合物は下記の方法の一つにより調製できる、即ち（イ）５−Ｃ，〜、アルキニルウリジン化合物を処理してめるウラツル化合物への変換を行なう、あるいは（ロ）５−位を適当な脱離基で置換したウラシル化合物をＣ８〜、アルキンで処理して望むウラシル化合物を得る。

上記方法（イ）における変換は、酵素的方法により、例えはチミンンホスホリラーゼ酵素を用いて、なるへくは６から８のｐＨに緩衝した媒質中でウリジン化合物を処理することにより行なうことかできる。

上記方法（口〉においては、５−位を適当な脱離基、例えばヨードまたはブロモ、により置換したウラシル化合物を、適当なパラジウム触媒、例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ［）およびヨウ化第−銅の存在下トリエチルアミンのようなアミン溶媒中で０８〜６アルキンで処理する。

下記の実施例により本発明を説明する。

Ａ）水性リン酸塩緩衝液（１２５０ｍｌ）中ｐＨ６，８４てかきまぜた２′−デオキシ−５−プロピニルウリジン（欧州特許第２７２０６５号明細書）（２０ｇ、７５ミリモル）の溶液へ、精製Ｅ、ｃｏｌｉチミジンホスホリラーゼ（１０，０００単位）　（Ｔ、Ａ、Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０．　３６１５．　１９８１　；米国特許第４．３８１，３４４号明細書）およびアルカリ性ポスファ９−セ（１０，０００単位）（ウシ腸粘膜から得たシグマ−型■−３）を加え、全混合物を３７°Ｃて２４時間インキュベーションした。生じた白色沈殿を濾過し、水（３ＸＩ００ｍｌ）、エタノール（２Ｘ１００ｍｌ）、エーテル（２Ｘ１００ｄ）で洗浄し、五酸化リン上真空乾燥して標題化合物を得た。

融点　２７５〜２８０°Ｃ（分解）。

’Ｈｎｍｒ　＆　（ｄａ　ＤＭＳＯ）ｌ　１．５−１１．０（ｂＳ、２Ｈ，ＮＨ）、７．　６　１　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）。

１、　９５ｐｐｍ　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｚ　）　。

微量分析　Ｃ７Ｈ，Ｎ２Ｏ２に対する計算値　Ｃ，５６゜００；Ｈ，４，０３；Ｎ、１８．６６゜実測値　Ｃ，５５，９２：Ｈ，４，０５：Ｎ、１８．７７゜Ｂ）Ｉ−アラピノフラノノル−５−プロピニルウラシル（２，９２ｇ、２０４ミリモル）、リン酸カリウム水溶液、ｐＨ６，８（２００ｍｌ）、４，０００１Ｕチミンンホスホリラーゼ（Ｋｒｅｎｊｔｓｋｙ、　Ｔ、Ａ、等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２０．３６１５．１９８１および米国特許第４，３８１゜４４４号明細書）、４，０ＯＯＩＵウリシンホスホリラーゼ（Ｋｒｅｎ　ｉ　ｔｓｋｙ、　Ｔ、　Ａ、等、ＢｉＯＣｈｅｍｉＳｔｒｙ、　２０　、　３１６５　。

１９８１および米国特許第４，３８１，４４４号明細書）、および２，０ＯＯＩＵアルカリ性ホスフアターセ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を４０℃て５日間かきませた。

次に８，０ＯＯＴＵのチミンンホスホリラーゼ、２０゜０００１Ｕのウリンレホスホリラーゼ、２．０００ｆＵのアルカリ性ホスフ７ターセおよび３０１Ｕの酸ホスフ７クーセ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＮｌａｎｎｈｅｉｍ’）を加え、更に５日間イシギ、ヘーノヨンを続けた。５−プロピニルウラノルはヌクレオノドより難溶性なので反応混合物から沈殿した。

この沈殿物および液体を真空で乾燥し、次に５−プロピニルウラシルを熱水から２回結晶化させ、室温で真空乾燥することにより０．９２ｇ（６，１Ｅリモル、収率５９０ｔｉ）の５−プロピニルウラシルを得た。

’ＨＮＭＲ＆　（ｄＤＭｓｏ）Ｉ　１．２ｐｐｍ　（ｂｓ。

Ｃ，Ｈ，Ｎ２０゜に対して計算したＣＨＮ・Ｃ１５６００：Ｈ，４，０３；Ｎ、ｉｓ、６６゜実測値：Ｃ２５５，９５；Ｈ，４，０３；Ｎ、１８．６０．ＵＶスペクトル：Ｏ，ＩＭ　ＨＣｆ中の極大値２８７ｎｍと２３１ｎｍ　；　５０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７，０）中の極大値２８７ｎｍと２３１ｎｍ；０．ＩＭ　ＮａＯＨ中の極大値３０６　ｎｍと２４０１ｍ。

質量スペクトルは１５１の分子イオンビークを示した。

５−ヨードウラシル（８ｇ、３０ミリモル）の再蒸留トリエチルアミン（５００ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液を酸素を含まない窒素で１５分ガス抜きした。次に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０，５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０，５ｇ）およびトリメチルンリルアセチレン（１０ｇ、１０２ミリモル）を加え、混合物を５０℃で２４時間かきまぜながら加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン（５００ｒｎｌ）に溶がした。存機溶液をＥＤＴＡ二ナトリウムの２％水溶液（３Ｘ２５０ｒＩＬｌ）、水（３Ｘ２００ｍｔ’）で洗浄し、乾燥しくＮａ２ＳＯ４）　、蒸発乾固した。残留物をエタノールとすりませ、標題化合物の最初の生成物を得た。反応混合物から濾過した固体もめる生成物を含むことか分かったか、不純な状態にあったので別個のバッチとして上記のように仕上げ処理をし二番目の生成物を得た。

’Ｈｎｍｒ　＆（ｄ、ＤＭｓｏ）Ｉｌ、７５−１０゜８５　（２Ｈ，ｂｓ、ＮＨ）、７．７５　（ＬＨ，ｓ、Ｈ−６）、Ｏ，１５ｐｐｍ　（９Ｈ，ｍ、Ｓ　１ｃＨｚ　）。

口）５−エチニルウラシルメタノール（４００ｍｌ）中ナトリウムメトキシドの０゜２Ｍ溶液中の５−（トリメチルシリルエチニル）ウラシル（５，３ｇ、２４．４ミリモル）の溶液を室温で３時間かきまぜ、希塩酸でｐＨ７まで中和した。沈殿した生成物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥して標題化合物の最初の生成物を得た。濾液と洗液を合わせて蒸発乾固し、残留物をメタノールから結晶化させることにより二番目の生成物を得た。両生酸物を合わせてエタノールから更に再結晶を行ない純粋な生成物を得た。

融点、２６０°Ｃ（分解）。

’Ｈｎｍｒ　＆（ｄ、ＤＭｓｏ）１１．６−１０．８（２Ｈ，ｂｓ、ＮＨ）、７．８　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）。

４．０３ｐｐｍ（ＩＨ，ｓ、アセチレンＨ）。

微量分析　Ｃｓ　Ｈ，Ｎ２０□に対する計算値：Ｃ，５２゜９５；Ｈ，２，９６；Ｎ、２０．５８゜実測値：Ｃ５２゜０４　；Ｈ，２，９２；Ｎ、２０．３゜（イ）２．４−ジメトキシ−５−ヨードピリミジン乾いたｌｌ丸底フラスコに５− ヨードウラシル（５０ｇ、０．２１モル）、オキシ塩化リン（３００ｒＩＬＩ）、およびＮ、　Ｎ−ジエチルアニリン（６滴）を入れた。この不均一混合物を窒素雰囲気下１２０℃の油浴中で２４時間加熱した。オキシ塩化リンを留去した（若干の生成物か一緒に留去された）。次に反応溶液を徐々に注意深く氷（１１）と固体重炭酸ナトリウムの上に注ぎ、この間内部温度を一２０°Ｃ以下に保つようにした。（これはドライアイスアセトン浴て冷却することにより行なった）。

この添加か終了したならば固体重炭酸ナトリウムの添加により反応混合物をｐＨ７に調節した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機部分を相分離器ペーパーに通過させることにより乾燥した。２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジンの粗製溶液を、ＭｅＯＨ（４００ｍＡ’）とナトリウムメトキシド（２８，８ｇ、０．５３３モル）を含む溶液へ直ちに滴加した。この添加は１時間を要した。

次に反応物を室温で一晩かきまぜた。溶液をＣ０２（ガス）で中和し、塩化メチレンで抽出し、無水Ｎａ２５ｏｎ上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製生成物をシリカゲル（１００ｇ）に吸着させ、４００ｇのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに充填した。カラムを９０：１０（ｖ：ｖ）のヘキサン：酢酸エチルて溶離した。適当なフラクションを合わせて濃縮し、標題化合物を白色固体として得た。

収量２６．７ｇ（４８％）。

２００ＭＨｚ　ＮＭＲＣＤＣｌ！ｚ　＆＝３．　９７　（ｓ。

３Ｈ）　；４．　０２　（ｓ、３Ｈ）、８．　４３　（ｓ、ＩＨ）　。

乾いた１１丸底フラスコに窒素雰囲気下で段階（イ）の生成物（２６，７ｇ、０．１０モル）、乾燥塩化メチレン（Ａｌｄｒｉｃｈ　、＋　５０＋ｎｌ）　、乾燥Ｅｔ３　Ｎ　（ＫＯＨペレットから新しく蒸留、２５０ｒｎｌ）を入れた。系を排気し、ファイアストーン弁を経て窒素で数回掃気した。トリメチルシリルエチニル（２１，２ｒｎｆ！、０．１５モル；　Ａ！ｄｒｉｃｈ）を注射器で加えた。次に塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ［）　（Ａｌｄｒｉｃｈ　、　５．　８４ｇ、８．３２ミリモル）およびヨウ化鋼（Ｉ）（Ａ！ｄｒｉｃｈ　、　４　、　７６　ｇ、２５ミリモル）を加えた。混合物を６０°Ｃの油浴て２時間加熱し、冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をトルエン（１００＋ｎｌ）に希釈し、次にトルエンを真空で除いた。残留物を塩化メチレン（２００ｍｊ）にとり、濾過し、濾液をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物の５％水溶液（３Ｘ１００ｍｊ、Ａｌｄｒｉｃｈ’）、Ｈ，０（ＩＸ１００ｍｊ’）て抽出した。有機層を相分離器ペーパーに通過させて乾燥し、真空で濃縮した。この生成物を９５・５ヘキサン　酢酸エチル（Ｖ：Ｖ）て溶離するＷａｊｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００により精製した。粗製生成物をシリカゲル１００ｇに吸着させ、４００ｇのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに充填した。このカラムを９７．　５　：　２．　５　（ｖ　：　ｖ）ヘキサン、酢酸エチルて溶離した。適当なフラクションを合わせて濃縮した。

収率１６．９４ｇ（７３％）。

得られた化合物の１．２ｇ試料をシリカゲル６ｇに吸着させ、５０ｇのフラッシュクロマトグラフィーカラムに充填した。このカラムをヘキサン：酢酸エチル９５：５（ｖ：ｖ）て溶離した。適当なフラクションを合わせ、濃縮し、ＣＨ，Ｃ１ｚ　（２ｘ３ｏｄ）でストリッピングし、真空で乾燥して１，０００ｇの標題化合物、融点７２．５〜７３℃を得た。融点文献値７３〜７４°Ｃ，Ｊ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、＋　９．　４６３　（１９８２）。

（ハ）５−（ｂ−トリメチルシリル）エチニルウラシル乾いた３頚丸底フラスコに窒素下で２，４−ジメトキシ−５−（ｂ−トリメチルシリル）エチニルピリミジン（６，５ｇ、２７．５ミリモル）、乾燥アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ　、＋　２０−）　、ヨウ化ナトリウム（真空でオーブン乾燥、８０°Ｃ，１８時間、１２．４ｇ、８２．７ミリモル）、およびクロロトリメチルソラン（１０，５ｍｌ、８２．７ミリモル、新しく蒸留したもの）を入れた。

混合物を３時間還流加熱し、次に真空で濃縮した。この残留物をメタノール（４０ｄ）と水（２０ｍ／）を含む溶液で消化し、生成物を濾別して１．４８ｇ（２６％）を得た。生成物をクロロホルムに溶かし、溶液をシリカゲル（７ｇ）に吸着させ、次にこれを３５ｇのシリカゲルフラソノユクロマトグラフイー力ラムに充填した。クロロホルム　メタノール９５：５（ｖ：ｖ）に続きクロロホルム　メタノール９０　：　１０　（ｖ：ｖ）て溶離し、生成物を含むフラクションを蒸発させることにより１．　２３ｇの標題化合物を白色固体として得た。

（ニ）５−エチニルウラシル５−（ｂ−トリメチルノリル）エチニルウラシル（３゜８５ｇ、１８．４ミリモル）およびメタノール（３７〇−）を含む溶液を、水酸化ナトリウム（２，３ｇ、５７゜５ミリモル）と水（１８ｍｔ’）を含む第二の溶液で処理した。混合物を室温で２時間かきまぜ、次に真空で濃縮した。残留物を水（３５Ｊ）に懸濁し、Ｏ，ＩＮ　ＨＣｆを用いてｐＨを５に調節した。ｐＨ＝５のとき固体は溶け、次に第二の沈殿を生じた。生成物を濾過し、水洗し、次に真空で乾燥して２．３ｇ（９２％）の５−エチニルウラシルをうすいベージュ色の粉本として得た。

微量分析　Ｃ，Ｈ，Ｎ２Ｏ２に対する計算値−Ｃ，５２゜９５　：Ｈ，２，９６：Ｎ、２０．５８゜実測値−Ｃ，５２，７９：Ｈ，３，０２：Ｎ、２０．４４゜乾いた２５０ｍ１丸底フラスコに５−ヨードウリジン（１０ｇ、２７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、無水ピリジン（３ＣｍＮ’）および無水酢酸（３０ｍｊりを入れた。反応物を室温で窒素雰囲気下に３０分かきまぜ、溶媒を真空で除いた。

化合物をトルエン（２Ｘ５０ｔ／）で希釈し、トルエンを真空で除去した。この生成物を７５ｇのフラッシュクロマトグラフィーカラムで９０：１０（ｖ：ｖ）ＣＨＣＩ！ｓ　：　ＭｅＯＨて溶離することにより精製した。

適当なフラクションを合わせ、濃縮して標題化合物を白色フオームとして得た。

このものは次の段階でそのまま還流コンデンサーを取り付けた乾いたＩＩ！丸底フラスコに、段階（イ）の生成物（２７ミリモル）、乾燥塩化メチレン（２６０ｍｌ、　Ａｌｄｒｉｃｈ）および乾燥トリエチルアミ：／　（２６０ｍｌ、ＮａＯＨペレットから新しく蒸留した）をＮ、雰囲気下で入れた。系を排気し、窒素で数回掃気し、窒素雰囲気下においた。次に（トリメチルシリル）アセチレン（＋１．６５ｍＮ、８２ミリモル：Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、続いてヨウ化鋼（１）　（Ａｌｄｒｉｃｈ　、１゜５７ｇ、８２ミリモル）と塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）　（Ａｌｄｒｉｃｈ　、１　、　８５　ｇ、２．６ミリモル）を加えた。混合物を６０°Ｃの油浴中て３０分加熱し、冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃ１２（３００ｍｌ＞にとり、濾過し、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩の５％水溶液（２Ｘ　７５＋Ｊ）　、Ｈ２０（１００Ｊ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２５ｏ、　）、濾過し、真空で濃縮した。

生じた化合物を５０ｇのシリカゲルに吸着させ、４００ｇのノリ力ゲルフラッシュクロマトグラフイー力ラムに充填し、ＣＨＣＡ３て溶離した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して標題化合物を淡黄色フオームとして得た。

収量１３ｇ０３００ＭＨｚ　ＮＭＲＣＤＣｆ、＆　８．２（ｂｒ　ｓ、ＮＨ，ＩＨ）、７．７７　（ｓ、ＩＨ，Ｈ６）、６．ＩＩ　（ｄ、Ｈ１’、ＩＨ）、２．２２　（ｓ。

３Ｈ，０Ａｃ）　、２．１３　（ｓ、３Ｈ，０Ａｃ）、２゜１１　（ｓ、３Ｈ，０Ａｃ）、０．２２　（ｓ、９Ｈ，Ｓｉ段階（ロ）の生成物（９，５ｇ、２４ミリモル）をメタノール（２００ｍｊ’）に溶かし、ナトリウム（０，８ｇ）およびメタノール（１００ｍ７りを含む溶液で希釈した。反応物を室温で２時間かきませ、次にＤｏｗｅＸ５０Ｗ−Ｘ８（Ｈ”形）樹脂を用いて中和した。樹脂を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して４．８５ｇのベージュ色固体を得た。この化合物をＨ２０／Ｍｅ　ＯＨ８５：　Ｉ　５　（ｖ　：　ｖ）て溶離するＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００逆相Ｃ１１カラムで精製し１．２ｇの探題生成物（白色固体）を得た。不純フラクションを再クロマトグラフィーにかけた。更に１．９４ｇの生成物か得られた。

収率４９％計算値：Ｃ，４９，２５％　Ｈ，４，４７％　Ｎ、１０゜４４％実測値・Ｃ，４９，０７％　Ｈ，４，５３％　Ｎ、１０３２％２００　ｔｖｌＨｚ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）　＆　１　１．　６０（ｂｒ　ｓ、ＮＨ，ＬＨ）、８．３６　（ｓ、Ｈ６，ＩＨ）、５．７２　（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、Ｈｌ　＋、ＩＨ）。

４、Ｏｆ　（ｓ、ＩＨ，Ｃ＝Ｃ一旦）。

下記の例は医薬品製剤を例示するものであるが、ここで「活性成分」とは５−プロピニルウラシル、５−エチニルウラシルまたは前述したような他のウラシルレダクターゼ不活性化物質、あるいは５−フルオロウラシルとの混合物のことである。

下記製剤５Ａ、５Ｂおよび５Ｃは成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）をポビドン溶液で湿式粒化し、顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、そして圧縮することにより調製した。

製剤５Ａ　■／錠　■／錠活性成分　５２乳　糖（英国薬局方’）　２０５　７５ポビドン（英国薬局方’）　１５　１０グリコール酸デンプンナトリウム　２０　１゜ステアリン酸マグネシウム　５３製剤５Ｂ　■／錠　■／錠活性成分　５２乳　糖（英国薬局方）　１５５　− Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯＩ　５０　２５ポビドン（英国薬局方）　１５　１０グリコール酸デンプンナトリウム　２０　１０ステアリン酸マグネシウム　５３製剤５Ｃ■／錠活性成分　５乳　糖（英国薬局方）　２０５デンプン　５゜ポビドン（英国薬局方）　６下記製剤５Ｄは混合した成分の直接圧縮により調製した。用いた乳糖は直接圧縮型のものである。

製剤５Ｄ　■／錠活性成分　５乳　糖　１５５下記製剤５Ｅは徐放性錠剤てあり、成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）をポビドン溶液で湿式粒化し、続いて顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを添加しそして圧縮することにより調製した。

製剤５Ｅ　■／錠活性成分　５ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１０（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｋ４Ｍ　Ｒｒｅｍｉｕｍ）乳　糖（英国薬局方）　５０ポビドン（英国薬局方）２８ステアリン酸マグネシウム　７例６下記製剤６Ａと６Ｂは未圧縮成分を混合し、２一部分硬質セラチンカプセルに詰めることにより調製した。

製剤６Ａ　■／カプセル活性成分　１０乳　糖（英国薬局方）　２５０グリコール酸デンプンナトリウム　２５活性成分　５活性成分　ＩＯＭａｃｒｏｇｏｌ　４０００　＜英国薬局方）ぢ融かし、その中に活性成分を分散させた。次にこの十分に混合した融解物を２一部分硬質セラチンカプセルに詰めた。

活性成分　ｌＯ■ 無菌発熱物質不含ビロリン酸塩緩衝液（ｐＨＩ　Ｏ）、　ＩＯ−とする量活性成分をリン酸塩緩衝液（３５〜４０°Ｃ）の大部分に溶かし、次に定容量まで補充し、無菌ミクロボアー濾過器に通してｌ０ｍ１こはく色ガラスびん（ｌ型）の中に濾過して入れ、無菌のふたとオーハーンールで封じた。

活性成分、６３％ｍ”　１０硬脂肪（英国薬局方）１活性成分は粒子の少なくとも９０％か６３％ｍ以下である粉末として用いる。

Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ＋　５の部分の−を最高４５°Ｃのスチームジャケット付き浅鍋て融かした。活性成分を２００ｕｍのふるいに通してふるい、カッティングヘットを具えたシルバーソンを用いてかきませながら滑らかな分散系か得られるまで融解基剤−＼加えた。混合物を４５°Ｃに保ちつつ、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ１５を懸濁系へ加え、かきませて均一な混合物とした。懸濁系全体を２５０　ｕｍステンレス鋼のふるいに通過させ、絶えずかきませながら約４０°Ｃまて冷却した。３８°Ｃから４０°Ｃの温度て混合物の１．８０ｇを適当なプラスチックの型に入れた。この十薬を室温まで放冷した。

本発明に係る５−置換ウラシルの効用を調べる幾つかの実験を行なった。

ウシ肝臓から精製したウラシルレダクターゼ（１マイクロモル）（ンヒトロピリミジン　デヒドロゲナーゼ、ＥＣ１，３，１，２）０．０５Ｍ　トリス−ＥＣ１中ｐＨ８，０において１００マイクロモルの不活性化物質および５ｍＭジチオトレイトール（酵素レダクタント）と３７°で３０分間インキュベーションした。

酵素および不活性化物質を、ｐＨ８，０のトリス−ＥＣ１中にＮＡＤＰＨ２００マイクロモル、チミン２００マイクロモルおよびジチオトレイトール（１ｍＭ）を含む検定緩衝液中に１００倍希釈となるように加えた。酵素速度を分光光度法で測定した。これら速度をＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性に対して補正した。後者はＮＡＤＰＨのチミン依存酸化速度の１０％未満てあった。酵素の不活性化％は残存酵素活性のパーセントを１００％から差引いた数値に等しい。阻害物質無してインキュベーションした酵素はこれら条件下で安定てあった。カッコ内の数値は、不活性化物質５０マイクロモルを酵素とインキュベーションした時間の関数として部分活性を測定する同様な実験から測定された酵素の不活性化に対する相対−次速度定数である。

結果を下に示す：化合物　不活性化％５−エチニルウラシル　１００（１００）５−シアノウラシル″　１ｏｏ（１４）５−プロピニルウラシル　１００（８）５−ブロモエチニルウラシル　１００（８）５−（Ｉ−クロロヒニル）ウラシル　１ｏｏ（５）５−ヨードウラシル　＋００（４）５−（ｌ−へキシニル）ウラシル１　９０５−ビニルウラシル６ｂ　８６５−トリフルオロメチルウラシル　７５５−ブロモウラシル　７５ａ　この誘導体で処理された酵素は、検定混合物中１００倍希釈後に再び活性を徐々に取り戻すのでこの阻害は可逆であった。

ｂ　これらヌクレオペースはウラシルレダクターゼへ加える前にそれぞれのヌクレオシドを３５ｍＭリン酸カリウム中４０単位／−のチミジンホスホリラーゼで２０分間処理することによりその場で生成させた。

親ヌクレオシドは不活性化物質ではなかった。

５−エチニルウラシル（ＥＵ）の有効性を調べ、下記の実験２から４および図面て報告する。ここで、図１は、ラッドで種々な経口ＥＵ量を与えた後４時間のうちのある時間におけるウラシルとチミンの濃度増加を示す。

図２は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の血漿濃度をＥＵか増加させたことを示す。マウスに５−ＦＵを経口または腹腔内いずれかで投与した。５−エチニルウラシル（ＥＵ）は５−ＦＵの９０分前に２■／ｋｇを腹腔内投与した。

少量の５−エチニルウラシル（ＥＵ）を投与されたマウス、ラット、イヌおよびサルは迅速に血漿ウラシルおよびチミン濃度の著しい上昇を示した。最高の効果はラットでは約０．１■／ｋｇ（経口）で、マウスでは０．５から１■／ｋｇ（皮下）で、またはイヌでは約１■／ｋｇ（静脈内）で起こり、これらは多分ウラシルレダクターゼの全不活性化に相当するであろう。これらの用量はマウス、イヌおよびラットの血漿ウラシルを約３ｕＭから約５０〜６０ｕＭに上昇させた。

血漿ウラシルは２４時間にわたり正常値まで下がった（半減期＝１０時間）。

図１は５−エチニルウラシルの種々な用量の経口投与後４時間のうちのある時間におけるラットのウラシルおよびチミン血漿濃度かウラシルレダクターゼの不活性化のために上昇することを示している。ＥＤｓ。は０．０１■５−エチニルウラシル（ＥＵ）で前処理し次にＦＵを投与したマウスおよびラットは、前処理しなかったマウスよりも高いＦＵ血漿濃度を維持した（図２）。更にまた、ＦＵを５０■／ｋｇの用量で経口的に与えられたラットにおける血漿ＦＵの通常の変動度はＥＵの前処理によって除かれた。血漿ＦＵ濃度一時間曲線のＡＵＧは前処理しなかったラットおよびＥＵ前処理ラットに対しそれぞれ４１．１２６および６８（平均＝７８±５５％）および４１７．４４６および４２６（平均＝４３０± ３結腸３８腫瘍をゼロ８目にマウスに移植した。マウス（１群８匹）を５−ＦＵで表２に示した用量を用いて１日目から９日目まで処理し、ＥＵは、指示されている場合には５−ＦＵ投与の３０分前に２■／　ｋｇで腹腔内投与した。

業Ｅ２　１７日ロー腫　をもたないマウスの％１５　１２．５　１２．５２０　＋２．５　１２．５２５　１２．５３０　８７．５”　１２．５浄書（内容に変更なし）ＥＵの用量、ｍｇ／ｋｇ５−ＦＵを投与したマウス（５０ｍｇ／ｋｇ）分補正書の写しく翻訳文）提出書（特許嫡１８４綽８　）平成５年３月２６日

Claims

【特許請求の範囲】

１．５−置換あるいは５，６−ジヒドロ−５−置換ウラシル誘導体（５−置換基はブロモ、ヨード、シアノ、ハロ−置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、１−ハロＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはハロ−置換Ｃ２〜６アルキニルである）であるウラシルレダクターゼ不活性化物質あるいはそのプロドラッグの医療における使用。
２．５−置換基はＣ２〜６アルキニルである、請求項１記載の使用。
３．５−置換基はＣ２〜６１−アルキニルである、請求項２記載の使用。
４．ウラシルレダクターゼ不活性化物質は５−エチニルウラシルである、請求項１記載の使用。
５．ウラシルレダクターゼ不活性化物質は５−プロビニルウラシルである、請求項１記載の使用。
６．ウラシルレダクターゼ不活性化物質は５−シアノウラシル５−ブロモエチニルウラシル５−（１−クロロビニル）ウラシル５−ヨード−ブラシル５−（１−ヘキシニル）ウラシル５−ビニルウラシル５−トリフルオロメチルウラシル　および５−ブロモウラシルから選ばれる、請求項１記載の使用。
７．癌化学療法における前記請求項各項のいずれかに記載の使用。
８．５−フルオロウラシルの毒性から解放するための請求項１から請求項７までのいずれか１項に記載の使用。
９．乾癬、リウマチ様関節炎、またはヒト乳頭腫ウイルス感染症の治療に対する請求項１から請求項７までのいずれか１項に記載の使用。
１０．５−フルオロウラシルの効果を強化するために５−フルオロウラシルと共に使用する前記請求項各項のいずれかに記載の使用。
１１．請求項１から請求項６までのいずれか１項に定義されたウラシルレダクターゼ不活性化物質またはそのプロドラッグを製薬上容認しうる担体と共に含有してなる医薬品製剤。
１２．１から２００ｍｇのウラシルレダクターゼ不活性化物質あるいはそのプロドラッグを含有している単位剤形の形にある、請求項１１記載の製剤。
１３．５−フルオロウラシルあるいはそのプロドラッグを更に含有する、請求項１１あるいは請求項１２記載の製剤。
１４．単位剤形の形にありそして５から３０００ｍｇの５−フルオロウラシルあるいはそのプロドラッグを含有してなる、請求項１３記載の製剤。
１５．経口投与に向けて提供される、請求項１１から請求項１４まてのいずれか１項に記載の製剤。
１６．別個の成分または混合した成分として、請求項１から請求項６まてのいずれか１項に定義されたウラシルレダクターゼ不活性化物質あるいはそのプロドラッグを５−フルオロウラシルあるいはそのプロドラッグと共に含有してなる製薬上容認しうるコンビネーション。
１７．ウラシルレダクターゼ不活性化物質あるいはそのプロドラッグ対５−フルオロウラシルあるいはそのプロドラッグの比は重量で１：０．０１から１：１００の範囲にある、請求項１６記載のコンビネーション。
１８．請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載のウラシルレダクターゼ不活性化物質あるいはそのプロドラッグを製薬上容認しうる担体と混合することからなる、医薬品製剤の製造法。
１９．更に５−フルオロウラシルあるいはそのプロドラッグを含有せしめることからなる、請求項１８記載の方法。
２０．請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載のウラシルレダクターゼ不活性化物質あるいはそのプロドラッグと５−フルオロウラシルあるいはそのプロドラッグとを一緒にすることからなる製薬上容認しうるコンビネーションの製造法。
２１．５−プロビニルウラシルである化合物。
２２．５−プロビニルウラシルの製造法において、（イ）相当する５−プロビニルウリジン化合物を処理して５−プロビニルウラシルヘの変換を行なうか、あるいは（ロ）５−位を脱離基により置換されたウラシル化合物をプロピン化合物で処理して脱離基を追い出し５−プロビニルウラシルを生成せしめることからなる上記方法。
２３．癌腫瘍の治療あるいは予防の方法において、請求項１から請求項６までのいずれか１項に定義された有効無毒性量のウラシルレダクターゼ不活性化物質あるいはそのプロドラッグを患者へ投与することからなる上記方法。
２４．有効無毒性量の５−フルオロウラシルあるいはそのプロドラッグを同時にまたは後に続いて更に投与することからなる、請求項２３記載の方法。
２５．５−フルオロウラシルあるいはそのプロドラッグを、ウラシルレダクターゼ不活性化物質あるいはそのプロドラッグの投与後１時間から１５時間に投与する、請求項２４記載の方法。
２６．請求項１から請求項６までのいずれか１項に定義されたウラシルレダクターゼ不活性化物質の有効無毒性量を患者へ投与することからなる、５−フルオロウラシルの毒性から解放する方法。
２７．乾癬、リウマチ様関節炎あるいはヒト乳頭腫ウイ几ス感染症の治療または予防の方法において、請求項１６または請求項１７記載の有効無毒性量のコンビネーションを患者へ投与することからなる上記方法。