JPH06504702A - 生体再吸収性材料および医療用途のために該材料から製造された製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生体再吸収性材料および医療用途のために該材料から製造された製品本発明は、 生体再吸収性材料、ならびに、例えば、歯周手術後の治癒（歯周組織再生を導く ）における、および他の硬質および軟貨の口腔内および口腔外組織の再生に関連 するような、組織増殖を導くことによる治癒プロセスへの選択的影響のために生 体に移植するための医療用途のために該材料から製造された製品に関しており、 該素子は素子、層、箔、シートまたはフィルム形態であるのが好ましいが、該素 子はフィラメントまたはチューブとして形成されていてもよい。

最近１０年の間に、生分解性材料は、医療分野においてますます広範囲に使用さ れてきた。まず、コラーゲンが紹介されたが、コラーゲンは、分解時間が不規則 であり、炎症を引き起こし、アレルギー反応を引き起こす場合もあるという事実 が原因となる問題を引き起こす。１９７０年の初期以来、生体内分解時間および 生体適合性の点から改良された特徴を有する新しい材料、主として、ポリグリコ ール酸（ＰＧＡ）およびポリ乳酸（ＰＬＡ）が開発された。ＰＧＡおよびＰＬＡ は商業的に成功し、今日、とりわけ材料強度を必要とする用途、例えば、縫合お よび整形外科用ピンのような、医療用途のために使用されている。

導入部に記載した組織再生用途は、（生分解性および生体適合性を除いて）使用 される素子のもう１組の特徴、主として、手術時の展性、ｉｎ　ｖｉｖｏでの移 植後の治癒期間の材料の寸法安定性を必要とする。

本明細書で使用する場合の展性なる語は、１ｅｄ−１ｉｋｅ塑性であること、す なわち、当該材料が、再造形される前に持っていた形状をすぐにまたは短時間で 回復しないことを意味しており、これは、該材料がほとんど記憶力を持たないこ とを意味する。該材料を被覆されるべき組織に沿って置くことができ、かつ、該 材料の形状を、しばしば三次元形態の、被覆される領域の形状に適合させること ができるために、この定義による展性は手術時に重要である。この特徴は、手術 を容易にする。さらまた、素子の記憶力がないことによって、隣接組織は確実に 最小限の圧力にしか暴露されない。

寸法安定性は、治癒プロセスについて臨界である時間としてしばしば定義され得 るある一定の時間じゅう、当該材料に与えられた適当な形状または造形を維持し 得るために重要である。寸法安定性は、材料の膨潤し易さを低下させ、したがっ て、インブラント素子に隣接する組織に対して起こり得る二次圧力源を排除する 。

国際公開筒９０／７３０８号には、歯および歯科用インブラントの支持組織の再 生において、根尖歯周手術後の治癒において、ならびに嚢胞および奇形によって 引き起こされた骨の窩洞の充填に関連して、組織増殖を導くための素子のいくつ かの具体例および骨折によって生じたジアスターゼが開示されている。かがる出 願では、ポリマーが生体内分解性素子に適している材料と言われており、とりわ け、ポリラクチド（ＰＬＡ、）が記載されている。

ＰＬＡは、織ったり編んだりする場合に柔軟であることができるが、はとんど展 性はない。さらまた、織ったり編んだりする技術における固有の構造物以外の構 造物を作ることが少しでも可能である場合に非常に困難である。とりわけ、圧縮 成形、射出成形、または圧延のような他の公知の製造方法を使用することによっ て、実際、ある一定の期間じゅう安定であるＰＬＡの小さい構造物を作ることが 可能であるが、かかる構造物は、展性ではなく、ＰＬＡポリマー自体の物理的状 態によって容易に破壊される。ポリ炭酸トリメチレンは、軟らかいが、展性より もむしろ弾性である生体再吸収性材料である。すなわち、該材料は折り畳むとス プリングバックするであろう。この材料は、ガラス転移温度が低いために、寸法 安定性に乏しく、さらまた、その生体再吸収性は、長時間にわたって、可能であ れば２年以上も増大し、これは、例えば、歯周用途における欠点であり、例えば 、歯周用途における特異的な負の結果を有する。ここで、結果として増大する感 染についての危険性について生体再吸収性素子と口腔との関係がある。

国際公開第８８１０４５５７号には、所望の機械的特性および生理学的特性を有 し、かつ、生体における細胞成長および組織再生に対して予期しない好ましい影 響を及ぼす種々のインブラントが開示されている。これらのインブラントは、少 なくとも１種類の原ポリマー成分、および少なくともラクチドと同程度に疎水性 の少なくとも１種類の疎水性ポリマー成分からなる。これらのインブラントの材 料は、添加された可塑剤を有する生体再吸収性ポリマーからなることができる。

クエン酸エステル類およびトリアセチンからの可塑剤は、欧州特許第０２２６０ ６１号に開示されているように、神経誘導チューブに、より大きい可撓性および 縫合性を与えるために用いられていた。これらの神経誘導チューブは、ポリーｄ 、ｌ−ラクチドから作られるのが好ましいが、他のα−ヒドロキシ酸を含有する コポリマーからなっていてもよい。

米国特許第４９６１７０７号には、生体再吸収性材料から作られた、誘導された 歯周組織再生用膜が開示されており：とりわけ、添加剤を混合していてもよいポ リ乳酸が記載されている。とりわけ、添加剤は、クエン酸エステル類がらの可塑 剤であってよい。

米国特許第５０３２４４５号には、歯周疾患および骨欠損の治療方法および治療 用品が開示されている。該用品を使用する場合、とりわけ、ポリカルボキシレー トおよびポリエステルから選択される生体適合性多孔性材料から作るべきである 。

ニス・ヨウルズ（Ｓ　、　Ｙｏｌｌｅｓ）は、薬物徐放用ポリ乳酸マイクロスフ ェアについて可塑剤としてクエン酸トリー〇−ブチルの使用を報告している［ヨ ウルズ。

ニス（Ｙｏｌｌｅｓ、　Ｓ、）ジャーナル・オブ・バレンチラル・ドッグ・アソ シェイション（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　Ｄｒｕｇ　Ａ ｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）、第３２（４）巻、１８８−１９１．１９７８およびヨ ウルズ、ニス（Ｙｏｌｌｅｓ、　Ｓ、）　；リーフェ、ティ（Ｌｅａｆｅ。

Ｔ、）：ワード、エル（Ｗａｒｄ、　Ｌ、　）　；ベットナー、エフ（Ｂ　ｏｅ ｔｔｎｅｒ、　Ｆ、　）ブリチン・オブ・ザ・バレンチラル・ドラッグ・アソシ エイションＣＢｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅＰａｒｅｎｔｅｒａｌ　Ｄｒｕｇ 　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）、第３０（６）巻、３０６−３１２．１９７６］。

クエン酸トリーｎ−ブチルについて与えられた唯一の説明は、使用する薬物の放 出速度に対する影響が小さいということである。

イー・ダブリュ・ヘンリイ（Ｅ　、　Ｗ、　Ｈｅｎｒｙ）は、治癒の間、神経末 端を保護するチューブの使用によって損傷を受けた神経の再生を研究するために 他の材料の間で使用されたポリーｄ、１−ラクチドを可塑化するための２〜１０ ％クエン酸トリエチルの使用を報告している［ヘンリイ、イー・ダブリュ（Ｈｅ ｎｒｙ、　Ｅ、Ｗ、　）：チュ、ティ・エイチ（Ｃｈｉｕ、　Ｔ−Ｈ）　：　ニ イラス、イー（Ｎｙｉｌａｓ、　Ｅ、）　；ブルシャート、ティ・エム（Ｂ　ｒ ｕｓｈａｒｔ、　Ｔ、　Ｍ、　）　：ディックス、ピー（Ｄｉｋｋｅｓ、　Ｐ、 ）　；シードマン、アール・エル（Ｓｉｅｄｍａｎ、　Ｒ，Ｌ、）］。材料の膨 潤は問題点として認識された。

該特許および科学文献には、グリコール酸、乳酸、カプロラクトン、炭酸トリメ チレン、バラジオキサノン、および１，５−ジオキセバンー２−オンを含むモノ マーの群から作られるポリマー、コポリマーまたはその配合物のような生体再吸 収性ポリマーとして一般に知られているポリマーの群に可塑剤を混合すると得ら れる新しい特性による効果に関する情報はほとんどない。これらの材料の全ては 、それらが人体中での代謝または分泌され得る無害のヒドロキシ酸またはアルコ ールへの加水分解によって分解されるという特徴を持っている。前記のような生 体再吸収性材料から作られた装置の本体の全体にわたって加水分解が生じ、該加 水分解によって多くの酸およびアルコール末端基が形成され、これによって、装 置中に、より親水性の環境を作り出す。分解生成物が放出するよりも多（の水が 装置の本体に浸透し、これは、重量分析法によって装置の重量増加として観察す ることができる。この吸収された水は、装置に作用する内部からの力を作り出し 、装置の弾性率が低い場合は、該装置は膨潤し、軟らかいと特徴付けられるか、 あるいは、弾性率が高い場合は、該装置は崩壊し、硬いと特徴付けられる。崩壊 は、まず、分解によって、内部力が装置の材料の引張強度よりも高くなる程度ま で装置の機械的強度が低下すると生じる。グリコール酸、乳酸、カプロラクトン およびバラジオキサノンから作られたポリマーは、全て、弾性率が高いポリマー であるが、一方、炭酸トリメチレンおよび１．５−ジオキモパン−２−オンのポ リマーは、弾性率が低いポリマーの例である。該弾性率は、共重合によって、ま たは種々のポリマーの配合によって変化させることができる。

弾性率を低下させるために、該ポリマーに可塑剤を添加することができる。しか しながら、可塑剤がポリマー中に均一に分布するように可塑剤がポリマーと適合 することが必要である。可塑剤は、ある意味ではポリマー鎖に対して滑剤のよう に作用し、系中の５動性を増大させる。これは、水の、かかる可塑化材料から作 られた装置の本体中に浸透する能力も増大させる。かかる素子における材料の強 度は、無可塑材料の強度よりも低く、したがって、膨潤は、より著しく、該材料 が実用性を有しないほど激しい場合もある。

前記ポリマーの膨潤特性は、加水分解による自然の結果であり、再吸収性材料を 必要とする場合は、妨げることはできない。可塑剤を添加すると、可塑化材料の 機械的強度の低下によって、膨潤は増大する。したがって、可塑剤およびポリマ ー、コポリマーまたはその配合物の注意深い選択を介する場合だけ、特異的な目 的のために使用される材料の許容される性質を達成することができる。前記引用 文献のい（つかに見られるように、可塑剤を混合する理由は、弾性率を低下させ るため、または他の脆性材料を、破壊させずに曲げたり変形させたりできるよう により可撓性にするためである。ポリーｄ、］−ラクチドのようなポリマーまた はラクチドおよびグリコシドのコポリマーは、通常、それらの純粋な状態で非常 に脆い。クエン酸エステルのような可塑剤は、前記ポリマーの再吸収速度に対し てほとんど効果を持たない。しかしながら、可塑剤トリアセチンは、かかる効果 を有し、これはグリセロールおよび酢酸への迅速な加水分解によって説明される 。遊離した酢酸は、ポリマーの加水分解に対する触媒として作用する。

内部可塑化なる語は、しばしば、ホモポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）が異な る２つのモノマーを共重合する場合の系に対して使用される。通常、Ｔｇが約− １８℃のポリー炭酸トリメチレン（ＰＴＭＣ）とＴｇが約５７℃のポリ−ｄ。

１−ラクチド（ｄ、］−ＰＬＡ）のように、一方のポリマーのＴｇは低（、他方 のＴｇは高い。これらのモノマーから作られたコポリマーは、２つのモノマーの 割合によって一１８℃〜５７℃の範囲のＴｇを有するであろう。かくして、ポリ −ｄ、１−ラクチドの内部可塑化は、鎖に炭酸トリメチレンを取り込むことによ って達成することができる。例えば、モノマー比７０／３０のｄ、１−ラクチド および炭酸トリメチレン（ＴＭＣ）からＴｇ約２５℃のコポリマーが得られる。

内部可塑化の同一の効果は、コモノマーとしてＴＭＣの代わりにカプロラクタム を使用することによって達成することができる。かかるポリマーは、血管移植片 としてのそれらの可能な使用の評価についてはニス・ジエイ・ノ１ンソン（Ｓ、 Ｊ。

Ｈａｎｓｏｎ）ら〔ハンソン、ニス・ジェイ（Ｈａｎｓｏｎ、　Ｓ、　Ｊ−）　 ：ジャムシジ、ケイ（Ｊ　ａｍｓｈｉｄｉ、　Ｋ）　；　エバーハート、アール ・シー（Ｅ　ｂｅｒｈａｒｔ、　Ｒ，Ｃ、）、Ｔ　ｒａｎｓＡｍ、　Ｓａｃ、　 Ｉ　ｎｔｅｒｎ、　Ｏｒｇａｎｓ、第ｘｘｘｒｖ巻、７８９−７９３．１９８８ ］によって開示されており、また、歯周再生のために使用され得る材料として英 国特許第８９１８３４３号に開示されている。この特許出願は、内部可塑化の結 果としてＴｇの低下および弾性率の低下の両方を示している。マシセン（Ｍａｔ ｈｉｓｅｎ）ら［フシセン。ティ（Ｍａｔｈｉｓｅｎ、　Ｔ、　）　：　マサス 、ケイ（Ｍａｓｕｓ、　Ｋ、　）　；アルバートラン。エイ・シー（Ａｌｂｅｒ ｔｓｓｏｎ、　Ａ、Ｃ，）　ｖクロモレキュールズ（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌ ｅｓ）、２２．３８４２−３８４６．１９８９コに従って、重合によってＴｇ− ３９℃のホモポリマーが得られる１、５−ジオキモパン−２−オンは、さらにま た、ラクチドまたはグリコシドと共重合して、前記と同一の内部可塑化の効果を 有する材料を得ることができる。

しかしながら、弾性率の低下なる語だけは、しばしば、手術用途のための素子に しばしば望まれる性質を表現するのに充分ではない。低い硬度、３０−８０ンヨ アーＡを特徴とするシリコーンまたはポリウレタンのようなある種の架橋ゴムは 非常に軟らかく感じ、弾性率は低いが、高い記憶力を持っている。全ての高分子 材料は、粘弾性と呼ばれる固有の時間依存特性を有する。これは、非永久変形負 荷の開放によって、該材料が最後にはその形状を回復することを意味する。該材 料が純粋に弾性であった場合、その形状はすぐに保持されるであろう。形状を回 復するためにある時間を要する粘弾性材料は、その形状を充分には回復せず、可 塑的に変形されると言われており、変形は破壊を伴わずに生じる。

前記架橋ゴム、シリコーンおよびポリウレタンは、架橋が形成されると、装置が 似ているものを覚えているそれらの架橋のために、小さい力によっては可塑的に 変形され得ない。これらの材料は記憶力を持っており、常に、変形の間に該材料 が破壊されない限り、負荷が開放された後、それらの元の形状に戻る。前記の内 部可塑化コポリマーは、また、それらの弾性率が低い場合でさえ、高度の記憶力 を持っている。これらのコポリマーを該コポリマーと適合し得る低分子量分子と さらに可塑化することによって、記憶力が低下し、該可塑剤およびコポリマーか らなる系の粘性が低下するであろう。これは、元の形状を回復するための時間が 小さい負荷の開放の後に増大することを意味する。可塑剤と称されるかかる低分 子量分子としては、限定されないが、アセチル化もしくは非アセチル化クエン酸 のエチル、ブチルおよびヘキシルエステル、乳酸のエチル末端化オリゴマー（こ こで、乳酸単位の数は２〜１０の範囲である）、ならびにグリセロールの乳酸エ ステルが挙げられる。これらの可塑剤は同様に作用して、非晶質ポリ−ｄ、１− ラクチドまたはグリセリドおよびラクチドの非晶質コポリマーのようなホモポリ マーを可塑化する。ポリマー、コポリマーまたはその混合物の特性に左右される 適切な割合で可塑剤を混合することによって、非常に小さい記憶力または１ｅｄ −１ｉｋｅ可塑性を有する材料を得ることができる。これは、該材料を展性にし 、このことは、変形および造形し易いことを意味する。

生体再吸収性ポリマーおよびかかるポリマーの可塑剤について前記で言われたこ とから、かかる材料の展性の増大が、唯一、膨潤の増大を犠牲にして達成するこ とができ、結果として、寸法安定性を改良することができるということが明らか である。しかしながら、近年、展性および寸法安定性の間の好都合な均衡をとる 生体再吸収性材料および素子の要求が増大してきた。

本発明の目的は、組織再生および誘導用途において優れているように展性および 寸法安定性を組み合わせる生体再吸収性および生体適合性素子を提供することで ある。

かかる目的を達成するために、本発明の材料は、請求の範囲第１項記載の特徴を 得た。

製品は請求の範囲第１０項記載の特徴を得た。

本発明者らは、材料を実質的に展性にし、かつ、有意なスプリングバックを伴わ ずにそれに与えられた形状を実質的に永久にするような方法で成分を混合するこ とを見いだした。すなわち、該材料は、生体内部に移植する場合に、取り扱い易 いように限界記憶機能を欠落させるかまたは有するべきであり、同時に、該材料 は、周辺組織とより適合する；スプリングバックする材料は、周辺組織を刺激し たり切断したりし、実際に手術時に取り扱いに（い。

実質的に記憶力を伴わずに可塑的な展性を持つという特性を素子に与えるために 、可塑剤の割合は、５〜２５重量％の範囲のオーダーのものであるべきである。

至適値はポリマーの組成物に依存して変化する。該至適値は、ポリマーがＰＬＡ に基づいており、可塑剤がクエン酸エステルに基づいている場合、９〜１７重量 ％となり；同一のポリマーであるが、可塑剤としてエチル末端化乳酸オリゴマー を用いる場合は約２０重量％である。長方形の板の曲げ率が該板の厚さの第３の 力に依存することを理解しなければならない。これは、厚い板が薄い板よりも剛 いと感じられ、したがって、変形するためにより大きい力を必要とする。したが って、素子が同一の展性を持つためには、厚い素子は、薄い素子よりも多い可塑 剤の添加が必要である。前記可塑剤の数値は、３０μ菖〜１０００μ票の範囲、 好ましくは、５０μ票〜１５０μ冨の範囲の厚さを持つ素子に相当する。

該材料の主成分は、限定されないが、ポリーｄ、ｌ−ラクチドのような非晶質ポ リマー、ポリラクチドーコーグリシド、ポリラクチドーコー炭酸トリメチレン、 ポリグリコシドーコー炭酸トリメチレン、ポリーラクチドーコーカプロラクトン 、ポリグリコシドーコーカブロラクトン、ポリラクチド−ツー１．５−ジオキセ パン−２−オン、ポリグリコシド−ツー１．５−ジオキセバン−２−オンのよう なのような非晶質コポリマー、およびそれらのいずれかの混合物であるべきであ り、これは、可塑剤と適合して、均質な配合を達成し、素子に許容される可塑的 展性を与える。

該材料組成物としては、例えば、テトラおよびミニサイクリンのような抗生物質 、クロロへキシジンのような防腐剤ならびに形質転換成長因子ベータ、インシュ リン様成長因子１、インシュリン様成長因子２、血小板由来成長因子および骨形 態形成成長蛋白のような成長刺激物質などの生化学物質のデリバリ−のためのビ ヒクルとして好適な組成物が挙げられる。

しかしながら、該材料に所定の展性を与えるために可塑化されたポリマー混合物 によって、該材料は水を吸収し、かかる吸収によって、材料の膨潤は、ある程度 まで生じる。この程度は使用する可塑剤のタイプおよびその濃度に依存して変化 する。かかる可塑化ポリマーの膨潤ならびに可塑剤およびポリマー自体の特性の 間の関係を予想するため、いくつかの混合物を作り、かかる混合物の膨潤を定量 化した。以下に、ポリマー可塑剤混合物の製造方法について蘭単に総括的に記載 する。

ポリマー約２５９および可塑剤を塩化メチレン２５０１Ｊに溶解して均質溶液を 得た。該溶液を乾燥話中に一装置き、溶媒をほとんど蒸発させ、混合物のポリマ ーフィルムを形成させた。該ポリマーフィルムを真空オーブンに移し、１ミリバ ール以下の真空を与えた。２４時間後、オーブンの温度を６０℃に上昇させ、こ の条件下に該フィルムを９日間放置した。次いで、この真空乾燥したフィルムを 厚さ０．２諺寓の薄板に圧縮成形した。このシートから直径１０菖菖の円形の試 験試料を打抜き、膨潤の測定に使用した。

膨潤は、生理食塩水リン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７，４）中で熟成させる前および後 に各試験試料の厚さを正確に測定することによって決定した。試験の間、該試料 を３７℃でインキュベートした。ダイヤルゲージを使用して厚さを測定した。

第１表 ｄ、Ｉ−ＰＬＡ　＝ポリーｄ、ｌ−ラクチドＴＥＣ＝　クエン酸トリエチル ＴＢＣ＝　クエン酸トリブチル ＡＴＢＣ＝クエン酸アセチルトリブチルＥＴＬ　＝乳酸のエチル末端化オリゴマ ー、主に三量体ｉ、ｖ、　＝内部粘度 前記第１表から、数種類の二成分系ポリマー−可塑剤混合物、ならびに緩衝溶液 のインキュベーションの１０日後および２０日後の、それらの膨潤する能力が判 明する。これから分かるように、膨潤挙動は、基本ポリマー（この場合、ポリー ｄ、Ｉ−ラクチド）の分子量、可塑剤の含量ならびに可塑剤の型に依存する。

一般に、ＴＥＣのような水溶性可塑剤がＡＴＢＣのような水不溶性可塑剤よりも 該高分子材料を膨潤させる傾向にあることを理解することができる。ポリ−ｄ。

ｌ−ラクチドの分子量の増大は、可塑剤がＡＴＢＣである場合に膨潤を増大させ るが、一方、可塑剤としてのＴＥＣについては逆の事が正しい。現在、この挙動 についての説明はない。

ｄ、Ｉ−ＰＬＡ＝ポリ−ｄ、ｌ−ラクチドＰＣＬ　＝ポリカプロラクトン １−ＰＬＡ＝ポリ−１−ラクチド ＰＴＭＣ＝ポリ炭酸トリメチレン ＡＴＢＣ＝クエン酸アセチルトリブチルＥＴＬ　＝乳酸のエチル末端化オリゴマ ー、主に三量体ｉ、ｖ、＝内部粘度 第２表は、２種類のポリマーおよび１種類の可塑剤である三成分系からなる材料 の膨潤の例を示す。第２表は、ポリーｄ、ｌ−ラクチドよりもむしろ、内部可塑 化を検討する場合に前記した非晶質コポリマーを除くポリマーの混合物が基本ポ リマーとしてよく使用されたことを示すだけである。これから分かるように、膨 潤は、少量の、ポリ−１−ラクチドおよびポリ−カプロラクトンなど結晶性ポリ マーの導入によって激しく低下する。また、より疎水性のポリ炭酸トリメチレン は、膨潤を、かかる程度までではないが、低下させる能力を持っている。

第１表および第２表から分かるように、膨潤は、特に、ＴＥＣまたはトリアセチ ンのような水溶性可塑剤で可塑化されたグリコリドおよびラクチドのコポリマー について、厚さの増大としての尺度１００％まで、ある場合は２００％まででさ えあり得る。人体中またはｉｎ　ｖｉｔｒｏでは、膨潤はより高く、ｉｎ　ｖｉ ｖｏで移植した素子について寸法変化を正確に予測することができるほど簡単な 相互関係は見られなかった。ｉｎ　ｖｉｖｏ研究によって、ある種の、可塑剤お よびコポリマーの混合物、すなわち１４重量％ＴＥＣで可塑化された低分子量ポ リ−ｄ、］−ララクトについて３００％以上の膨潤が可能であることが示される 。しばしば、膨潤は、周辺組織に高い圧力を加えることによって負の生物学的影 響を及ぼすことがある。

これは、例えば、歯周用途において、整復した皮膚弁を破裂させることができる 。

さらにまた、膨潤は、該材料の寸法安定性を低下させ、これによって、該材料か ら作られた素子に、例えば、細孔、穿孔、窪み、リブ、溝またはスペーサーが与 えられるとしても、これらの構造を危険にするであろう。かかる素子の展性を維 持しつつ、かかる素子の膨潤を最小限にするために、本発明者らは、該材料の安 定性を増大させ、故に、材料の膨潤傾向を最小限にするための技術を見いだした 。

可塑化ポリマーの膨潤傾向を非常に低下させるために、本発明の材料から作られ た素子に孔をあける。これによって、穿孔開口部に組織が嵌入し、その結果、手 術部位で素子の堅い集積物が得られる。ｉｎ　ｖｉｖｏ研究によって、かかる集 積組織から素子の層への圧力が素子中への水の流入によって生じた圧力よりも高 く、かくして、素子の膨潤を阻止することが明らかに示される。穿孔開口部は、 素子の寸法の指数的増加時前に組織集積が起こるように充分に太き（なければな らない。この事象の発生時間は、材料組成物に依存して変化するが、典型的には 、比較的安定な組成物において約２０〜３０８目で起こる。さらまた、穿孔開口 部は、素子上でお互いに接近した位置になければならない。

効果的であるためには、個々の開口部および素子の合計開口面積（「透明度（ｔ ｒａｎｓｐａｒｅｎｃｙ）Ｊ　）は最小サイズを持たなければならない。個々の 穿孔は、少な（とも直径１０μ肩でなければならない。これは、素子の両側から の組織間で所定の適時集積を達成するのに充分な量のコラーゲン組織を伴って穿 孔を介して細胞が成長することを必要とする。素子上の層の「透明度」は、おそ らく、少な（とも６％であるべきである。所定の集積は、「透明度」および開口 部サイズが大きい場合により速く達成されるであろう。か（して、大部分の面積 が開口部によって覆われた本発明材料の素子または層は、あまり膨潤しないであ ろう。「透明度」および開口部サイズ（横断寸法）の上限は、該材料の機械的特 性および所定の素子の機能によって制限される。

寸法安定性を増大させるために、所望の安定性のレベルに依存して５〜４０重量 ％の間で、組成物中に多少の結晶性ポリマーを含むことが好ましい。

組成物（重量）の例は以下のとおりである：１）７６％ポリ−ｄ、］−ラクチド 、１０％ポリ−１−ラクチドおよび１４％クエン酸アセチルトリーｎ−ブチル（ ＡＴＢＣ）。

２）７５％ポリ−ｄ、ｌ−ラクチド、１０％ポリ−カプロラクトンおよび１５％ ＡＴＢＣ０ ３）８０％ポリ−ｄ、ｌ−ラクチドおよび２０％乳酸のエチル末端化オリゴマ本 発明の組成物からなる素子に関係して穿孔が特に好ましいことが判明したが、本 発明者らは、かかる穿孔が、本発明の材料の特異的展性を示さない生体分解性お よび生体適合性素子において、および本明細書に引用されるもの以外の他の用途 についても、使用される他のポリマーの安定性を増大させることに優れていると いうことを見いだした。

より詳細な具体例において本発明を説明するために引用する添付の図面を以下に 記載する。

第１図は、１つの具体例における本発明の材料の素子の平面図である。

第２図は、可塑的展性を測定するための装！の線図である。

第３図は、第１図の素子の断面図である。

第４図は、二重壁構造の片側にスペーサーを有する素子の別の具体例を示す、第 ３図と同様の断面図である。

第５図および第６図は、材料の膨潤を低下させることにおける穿孔の重要性を示 す図面代用組織写真である。

第７図は、各々、穿孔を持つ本発明の材料の素子および穿孔を持たない本発明の 材料の素子の膨潤を示す比較線図である。

図面に記載する素子は、ＷＯ９０１０７３０８において第２１図および第２２図 に関して記載された両方のタイプであり、第１図においてのみ断片的に示された ２つの実質的に等しい部分１１Ａおよび１１Ｂを有する長方形ブランク１０から 作られたサイドインチ構造からなる。このブランクは、例えば、厚さ１００μ責 を有する箔であり、例えば、大きさ１１０Ｘ２０．である。該ブランクは、本発 明のポリマー材料、より詳しくは、ポリラクチドおよび可塑剤から作られ、以下 のとおり製造された ポリーｄ、Ｉ−ラクチド３７．５ｇ、 ポリ−１−ラクチド５ｇ、 クエン酸アセチルトリー〇−ブチル（ＡＴＢＣ）　７．５９（可塑剤）からなる 混合物（前記実施例１）を塩化メチレン５００＠ｌに溶解して均質溶液を得た。

該溶液を乾燥器に一装置き、溶媒をほとんど蒸発させ、混合物のポリマーフィル ムを形成した。該ポリマーフィルムを真空オーブンに移し、１ミリバール以下の 真空を与えた。１日後、該オーブン中の温度を６０℃に上昇させ、９日間、該フ ィルムをこの条件下に放置した。

かくして得られた材料は、実質的に記憶力を伴わずに可塑的展性を有する。材料 の最低限の記憶機能または非常に小さい記憶力は、かかる材料の素子が小さい負 荷による変形の後に形状を回復する時間（以下、再生時間と記す）を使用して定 義することができる。かかる再生時間の測定を標準化するために、第２図に示す ような簡単な装置を使用することができる。幅１０冨厘、長さ５５翼薦および厚 さ０．２±０．００５ｍｍのストリップを該試験に使用する。試料がシリンダー Ｂの外面に触れるように、該試験片をＡで２つの金属ジョー間に挟む。第２図に 示すとおり、シリンダーに触れる位置からのフリーハンギング試験試料の長さは ３５１１である。該試験片を正しい方法で挟んだ後、シリンダーＢの周りにゆっ くりと巻き付け、さらに、止まり板Ｃまで下ろし、ここで、試験片を、開放する 前に１０秒間、この板に対して保持する。次に、試験片は、直線状の湾曲してい ない試験片として、その元の形状に戻り始めるであろう。ポリウレタンまたはシ リコーンゴムは、永久曲げを持たずにンエイブバック法でその形状をすぐに戻す であろう。

これは、再生時間が測定できないほど小さいことを意味する。前記のような可塑 化ポリマーについて、再生時間は、使用したポリマーおよび可塑剤に依存して変 化するであろう。実質的に記憶力を持たずに可塑的展性を有する材料の定義は、 この試験において、湾曲が初めの９０度から４５度まで減少するために５秒を超 える再生時間を有するであろう。該試験は３０℃の環境で行われると解される。

試験片は、試験する前に２４時間、この雰囲気下で状態調整しなければならない 。

第１図のブランク１０は、圧縮成形によって製造されるが、圧延、注入成形、成 形、または他の技術のような他の製造方法を用いることもできる。部分１１Ｂは 、その片側に突起１２を形成する。該突起１２は、基底直径約０．４１転高さ約 ０．２．１の円錐台の形状を有する。部分１１Ａに隣接する１つの列の突起は、 中心間距離的０．６１１１を有しており、残りの列の中心間距離は、約１，２１ １であり、列間の中心間距離は約１．Ｑｕ＋である。

生体再吸収性ポリマーを可塑剤と混合する場合、可塑剤の添加の結果として材料 の吸水の増大によって膨潤するという問題がある。該膨潤は、３００％のオーダ ーのものである。この膨潤によって、該材料から作られたブランクは破裂し、素 子は、前記のような起こり得る負の結果を伴って隣接組織に圧力を生じる。膨潤 問題は、吸水を制限するための疎水性および材料の強度を改良するための結晶化 度を材料に与える成分を混合することによって制限することができる。しかしな がら、膨潤は素子の穿孔によって低下させることもでき、かかる穿孔は、ｉｎ　 ＶｉＶｃ＋で実質的に膨潤を低下させることが判明した。ブランク１０を処理し て部分１１Ａに孔をあけることによって前記のように製造されたブランク１０１ ここの膨潤低下方法を適用する。穿孔開口部１３は、形状０．２Ｘ０．４■璽の 長方形であり、各列の開口部の中心間距離は、約１５１１ｍであり、列間の中心 間距離は約０．３５．、である。開口部は、部分１１Ａの表面積の約４０％を覆 って（する。

第３図に示すとおり、第１図のブランクを折り曲げて、二重壁構造または積層を 形成する。ここで、部分１１Ａおよび１１Ｂの隣接面は突起１２によって０゜２ ｇ肩の距離だけ離間されて、面間に空間を作る。部分１１Ａおよび１１Ｂ間でス ペーサーを形成する突起１２を部分１１Ａに接着する。使用した接着剤は、ポリ ーｄ、１−ラクチド１７重量％およびクエン酸アセチルトリーｎ−ブチル３重量 ％の酢酸エチル（混合物の残りを形成する）中温合物である。

部分１１Ｂの全幅を越えて伸びており、かづその両側で突出しているリブまたは バー１６および使用されるべき隣接突起１２によって部分１１Ａおよび１１Ｂ間 で定義された空間１５には、歯に面する部分１１Ｂの滑らかな外面を用Ｌ１て第 ２図のサンドイッチ型素子を歯に結合するための縫合糸１４がある。

第４図に記載の変形具体例では、部分１１Ｂは、その外面に、突起１２と同一の 配置で表面の全面に分布している高さ約１１＋＋ｉの突起１７を形成する。これ らの突起は、部分１１Ｂの外面および歯の表面の間にスペーサーを形成するため に設けられる。さらまた、典型的な直径８０１１を有し、かつ六角形に配置され た小さい円形開口部１８を設ける。ここで、該開口部の中心間距離は、約０．２ ＋ｕである。これらの開口部は、表面積の約１５％の面積を覆う。

サル（マカカ・ファシキュラリス（Ｍａｃａｃａ　Ｆ　ａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ ））の口腔中の歯の周りの歯周欠損部において前記の２種類の素子を移植した。

該実験モデルにおいて、切開を行い、粘膜骨膜弁を上げて骨を露出し、これを切 除して手術的に後退型欠損を作り出した。該欠損の輪郭に適合するような形状に 素子を切断した。該素子が欠損部を完全に覆うように、装着縫合糸１４を使用し て、セメント−エナメル領域において、該素子を歯に結び付けた。

手術時に、サルに抗生物質を投与した。１週間に１度、歯および周辺歯肉にクロ ロへキシジン溶液を局所的に投与することによってプラークコントロールを維持 した。手術の４週間後および６週間後にサルを殺した。殺した後、顎を取り外し 、実験歯およびその歯周組織を含む試験片を切開し、１０％緩衝化ホルマリンの 溶液中に置いた。該試験片をＥＤＴＡ中で脱灰し、脱水し、次いで、パラフィン 中に包埋した。各試験片の頬舌切片をミクロトームで調製した。該切片をヘマト キシリン−エオシン染色法またはマロリー結合組織染色法で染色した。顕微鏡分 析のために、各々からの歯根切片を使用した。

第３図の具体例、すなわち、歯根表面に面する部分１１Ｂに開口部を持たない全 ての素子では、典型的には１４０μ翼から６００μ讃までの素子の激しい膨潤が 認められた。また、移植前の素子の初期の厚さのパーセンテージで表すと、膨潤 は３００％以上のオーダーであった。長方形の開口部１３を有する部分１１Ａで は、膨潤のオーダーは６０％であった。部分１１Ｂに開口部１６を有する第４図 の具体例の素子について、膨潤度は部分１１ＡおよびＩＩＢの両方について約６ ０％であった。

第５図は、第３図で示したタイプの素子の膨潤を示す。かかる膨潤は、部分１１ Ｂで起こるが、一方、部分１１Ａは、膨潤によって影響されず、立体矢印でマ− クされた穿孔を有すると、かかる材料の膨潤は実質的に低下する。第６図は、第 ５図の素子と同一の材料から作られた、両方の層に穿孔を有する第４図で示され たタイプの素子を示す。この図は、部分１１Ｂの膨潤が実質的に低下したかまた は実質的に消失したことを示す。

第７図の線図は、本発明の第３図および第４図の素子について行われた測定の結 果を示す。カラムＡは部分１１Ａを示し、カラムＢは部分１１Ｂを示す。該カラ ムは、これらの部分の測定された幅を表す。縦軸は、幅の測定値（、、）を示し 、横軸は、下記第３表に従って、使用された穿孔の型を示す。

第３表 素子の材料は前記実施例１で詳述されたものであった。

これらの発見は、明確に、可塑化ポリラクチドから作られた場合の、有孔素子と その寸法安定性との間の密接な関係を示す。寸法安定性の増大の原因である因子 は、明らかに、穿孔開口の形状ならびに穿孔開口の大きさおよび数に左右される 。至適数値は、１．２またはそれ以上の層からなる素子について、あるいは始め に記載したような真なる形状の素子について、変化する。

国際調査報告 ｌＩｌ＋ｅ＋＊５ｌｌｅ＋＋＋＋ｌ　１１＆Ｉｉｉｃｍａｐお、ＰＣＴ／ＳＥ　 ９２１００１３９国際調査報告

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．生体再吸収性ポリマーまたは生体再吸収性ポリマー類が、グリコール酸、乳 酸、カプロラクトン、炭酸トリメチレン、パラジオキサノンおよび１，５−ジオ キセパン−２−オンを含むモノマーの群から選択されるホモポリマー、コポリマ ーまたはその混合物からなり、可塑剤が、アセチル化または非アセチル化クエン 酸のエチル、ブチルおよびヘキシルエステル、２単位以上１０単位以下の乳酸の エチル末端化オリゴマー、グリセロールの乳酸エステルを含むモノマーの群から 選択され、材料が、実質的に記憶力を有しないで該材料に可塑的展性を与えるた めに少なくとも５０％の非晶質ポリマーまたはポリマー類からなることを特徴と する、生体再吸収性ポリマーまたは生体再吸収性ポリマー類および可塑剤の組成 物からなる医療用生体再吸収性材料。
2. ２．可塑剤の量が実質的に５重量％〜実質的に２５重量％の範囲である請求項１ 記載の生体再吸収性材料。
3. ３．ポリマーがポリ乳酸に基づき、可塑剤がクエン酸エステルに基づき、可塑剤 の割合が実質的に９重量％〜実質的に１７重量％の範囲である請求項２記載の生 体再吸収性材料。
4. ４．ポリマーがポリ乳酸に基づき、可塑剤がエチル末端化乳酸オリゴマーに基づ き、可塑剤が約２．０重量％までの量である請求項２記載の生体再吸収性材料。
5. ５．ポリマーとして実質的に７６重量％のポリ−ｄ，１−ラクチドおよび１０重 量％のポリ−１−ラクチド、ならびに可塑剤として１４重量％のＡＴＢＣからな る請求項２記載の生体再吸収性材料。
6. ６．ポリマーとして実質的に７５重量％のポリ−ｄ，１−ラクチドおよび１０重 量％のポリカプロラクトン、ならびに可塑剤として１５重量％のＡＴＢＣからな る請求項２記載の生体再吸収性材料。
7. ７．ポリマーとして実質的に８０重量％のポリ−ｄ，１−ラクチド、および可塑 剤として２０重量％の乳酸のエチル末端化オリゴマーからなる請求項２記載の生 体再吸収性材料。
8. ８．ポリマーまたはポリマー類が多少の結晶性ポリマーを含む請求項１記載の生 体再吸収性材料。
9. ９．結晶性ポリマーが５〜４０重量％の範囲である請求項５記載の生体再吸収性 材料。
10. １０．生体再吸収性ポリマーまたは生体再吸収性ポリマー類が、グリコール酸、 乳酸、カプロラクトン、炭酸トリメチレン、パラジオキサノンおよび１，５−ジ オキセパン−２−オンを含むモノマーの群から選択されるホモポリマー、コポリ マーまたはその混合物からなり、可塑剤が、アセチル化または非アセチル化クエ ン酸のエチル、ブチルおよびヘキシルエステル、２単位以上１０単位以下の乳酸 のエチル末端化オリゴマー、グリセロールの乳酸エステルを含むモノマーの群か ら選択され、材料が、実質的に記憶力を有しないで該材料に可塑的展性を与える ために少なくとも５０％の非晶質ポリマーまたはポリマー類からなることを特徴 とする、生体再吸収性ポリマーまたは生体再吸収性ポリマー類の組成物および可 塑剤からなる医療用製品。
11. １１．可塑剤の量が実質的に５重量％〜実質的に２５重量％の範囲である請求項 １０記載の製品。
12. １２．ポリマーがポリ乳酸に基づき、可塑剤がクエン酸エステルに基づき、可塑 剤の割合が実質的に９重量％〜実質的に１７重量％の範囲である請求項１１記載 の製品。
13. １３．ポリマーがポリ乳酸に基づき、可塑剤がエチル末端化乳酸オリゴマーに基 づき、可塑剤が約２０重量％までの量である請求項１１記載の製品。
14. １４．ポリマーとして実質的に７６重量％のポリ−ｄ，１−ラクチドおよび１０ 重量％のポリ−１−ラクチド、ならびに可塑剤として１４重量％のＡＴＢＣから なる請求項１１記載の製品。
15. １５．ポリマーとして実質的に７５重量％のポリ−ｄ，１−ラクチドおよび１０ 重量％のポリカプロラクトン、ならびに可塑剤として１５重量％のＡＴＢＣから なる請求項１１記載の製品。
16. １６．ポリマーとして実質的に８０重量％のポリ−ｄ，１−ラクチド、および可 塑剤として２０重量％の乳酸のエチル末端化オリゴマーからなる請求項１１記載 の製品。
17. １７．ポリマーまたはポリマー類が多少の結晶性ポリマーを含む請求項１０記載 の製品。
18. １８．結晶性ポリマーが５〜４０重量％の範囲である請求項１４記載の製品。
19. １９．製品が有孔素子からなる請求項１０記載の製品。
20. ２０．穿孔の開口部が最小横断寸法１０μｍを有する請求項１９記載の製品。
21. ２１．合計開口面積が少なくとも６％である請求項１９または２０記載の製品。
22. ２２．開口の中心間距離が実質的に７００μｍ〜実質的に１５０μｍの範囲離間 している請求項１９〜２１のいずれか１項記載の製品。