JPH06504790A - 肺における炎症応答を予防または好転させるための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 肺炎の治療法 本発明は医薬組成物、さらに詳しくはラバマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）含有 の組成物の製造に関する。

喘息は、近年では、呼吸器管にて炎症応答により媒介される疾患であると認識さ れている［デモンキー・ジェイ（ＤｅＭｏｎｃｈｙＪ）　、アメリカン・レビュ ー・オン・Ｌ／スピラトリー・ディシーズ（八ｍ、Ｒｅｖ、Ｒｅ５ｐ、Ｄｉｓ、 ）　１旦１　：　３７３−３７６　（１９８５）］。最近の知見は、ヒトＴ−リ ンパ球がアレルギー喘息［フリュー・エイ・ジエイ（Ｆｒｅｔ、　Ａ、　Ｊ、　 ）　、ジャーナル・オン・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｊ 、Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃ１１ｎ、Ｉｎ＋ｍｕｎｏ１．）　８５　：　５３３−５３ ９　（１９９０）コおよび慢性閉塞性肺疾患［オ・コナー・ジー・ティ（０’　 Ｃｏｎｎｏｒ、　Ｇ、　Ｔ、　）、アメリカン・レビュー・オン・レスビラトリ ー・ディシーズ　１４０　：　２２５−２５２　（１９８９）］に付随する気道 炎症を調節するにおいて主たる役割を果たしていると示唆している。

他の炎症細胞の原糸への浸潤に加えて、二様性応答者である（すなわち、初期お よび後期段階の両方の反応を示す）ヒト喘息およびアトピー患者は、抗原攻撃後 に、わずかであるが有意なＴ−リンパ球の浸潤を示す［フリュー・エイ・ジェイ およびカイ・エイ・ビー（Ｆｒｅｔ、　Ａ、　Ｊ、およびＫａｙ、　Ａ、　Ｂ、 　）　、ジャーナル・オン・イムノロジー（Ｊ、ＩＩＩｌｍｕｎｏｌ、）　１４ １　：４１５８　４１６４　（１９８８）　］ｏさらに重要なことは、これらの 補充Ｔ−リンパ球がほとんどすべてＣＤ４＋型（Ｔ−ヘルパー）のものであり、 ＣＤ４”細胞の流入、好酸球の流入、およびこれらの個体のＩｇＥ−関連のアレ ルギ一応答の間に相関関係があることは明らかである［フリュー・エイ・ジエイ およびカイ・エイ・ビー、ジャーナル・オン・イムノロジー　１４１　＋　４１ ５８−４１６４　（１９８８）］。重度の喘息患者の場合、これらのＣＤ４”細 胞は、ＩＬ−２受容体陽性細胞の増加により活性化されていると思われる［コリ ガン・シー・ジエイおよびカイ・エイ・ビー（Ｃｏｒｒｉｇａｎ、　Ｃ，Ｊ。

およびＫａｙ、＾、Ｂ、）、アメリカン・レビュー・オン・レスピラトリー・デ ィシーズ１４１：９７０−９７７　（１９９０）］。すなわち、これらの細胞は 、分化、成熟および活性化状態の好酸球および他の炎症細胞に直接作用しうるサ イトカイン（例えば、ＩＬ−３、ＩＬ−５および顆粒球マクロファージコロニー 刺激因子）の産生能を有している。

ラバマイシンはストレプトミセス・ヒゲロスコピカス（Ｓｔｒｅ　ｔｏａ＋ｙｃ ｅｓ　ｈｙｇｒｏ−ｓｃｏｐｉｃｕｓ）により産生される大環状トリエン抗生物 質であり［米国特許第３，９２９．９９２号］、アルブミンアレルギー攻撃に対 する応答の体液（ＩｇＥ一様）抗体の形成を防止し［マーチル・アール（ｌｌａ ｒｔｅｌ、　Ｒ１）、カナディアン・ジャーナル・オン・フィジオロジー・アン ド・ファーマコロジー（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｐｈａｒｔ　）５ ５　：　４８　（１９７７）］　、マウスＴ−細胞の活性化を抑制し［ストラウ チ・エム（Ｓｔｒａｕｃｈ、Ｍ、）　、ＦＡＳＥＢ　３　：　３４１１　（１９ ８９）　］　、および組組織不適合性菌歯動における器官移植片の生存期間を延 ばす［モリス・アール（Ｍｏｒｒｉｓ。

Ｒ１）、メディカル・サイエンス・リサーチ（Ｍｅｄ、Ｓｃｉ、Ｒｅｓ、）　１ ７　：　８７７　（１９８９）］ことが示されている。

本発明は、自体公知の方法により製造されるラバマイシンと、所望により医薬上 許容される担体、希釈剤または賦形剤とからなる、経口的、非経口的、経鼻的ま たは気管支内に投与するための医薬組成物であって、哺乳動物における肺炎を予 防するかまたは逆転する医薬組成物を提供するものである。ラバマイシン、それ 自体は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎などの 肺炎が要素である疾患の症候の軽減を付与するのに有用である。

ラバマイシンによる肺炎の予防および逆転は、慢性喘息患者にて臨床的に観察さ れる炎症性変化を模倣するｉｎ　ｖｉｖｏの標準薬理試験操作において、肺炎細 胞流入を抑制することにより確立された。用いた操作および得られた結果を以下 に記載する。

一夜絶食させた状態の雄のハートレイ系（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（４００ −７００ｇ）を、ダン（Ｄｕｎｎ）の変法に従って感作させる［アメリカン・レ ビュー・オン・レスピラトリー・ディシーズ　１３７　：　５４１　（１９８８ ）］。モルモ・ソトの各後脚に、等張滅菌生理食塩水中のオボアルブミン（ＯＡ 　；　５０ｍｇ、／＋１）　０゜３５１１１（合計容量が０．７ｍ１）を１回筋 肉内注射にて投与する。３週間の感作期間の経過後、各動物をビリラミン（２， ５ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、ｐ、）で予備処理（１時間前）して低酸素性虚脱および死 亡を防ぎ、ついでＤｅＶｉｌｂｉｓｓ　Ｕｌｔｒａ−Ｎｅｂ　１００ネブライザ ーを用い、０．２％ＯＡのエアロゾル（蒸留した脱イオン水中）で３分間攻撃し た。薬またはビヒクル（０，５％ツイーン８０　（Ｔｗｅｅｎ　８０）　）を、 ＯＡ攻撃の前後の適当な時期に、体重５００ｇに付き１ｍｌの容量にて経口投与 する。

ラバマイシンをＯＡエアロゾルとの関連で４８時間前、２４時間前、１時間前お よび４時間後に経口投与した。陽性対照動物をＯＡエアロゾルで攻撃し、陰性対 照動物を蒸留水だけのエアロゾルで攻撃した。

２４時間後、各動物を過量のウレタン（６０ｍｇ／ａ＋ｌ　：〜１０吐ｉ、　ｐ 、　）を用いて殺した。各動物の気管を単離し、その肺をｉｎ　５ｉｔｕにて２ ０ｍ１の等張滅菌生理食塩水の洗浄液で３回洗浄した。すべての試料は氷上で保 持する。ついで、各動物のこの気管支肺胞洗浄流体を４００Ｘｇで１０分間、５ ℃にて遠心分離に付す。上澄液を捨て、各細胞ペレットを等張滅菌生理食塩水３ ｍｌに再懸濁させる。

ついで、存在する炎症細胞の数をコールタ−（Ｃｏｕｌｔｅｒ）型ＺＭ粒子カウ ンターを用いて測定した。

すべての値は、すべての個々の試料から陰性対照群の平均（Ｙ）値を引くことで 修正する。個々の試料についての％抑制値は、これらの修正細胞数を用い、次式 にて算定する： ％抑制の平均値を各群について測定し、Ｘ％抑制±Ｓ、Ｅ、とじて表す。９５％ 信頼限界のＥＤｓｏを算定する［リッチフィールド・ニス・ティおよびウイルコ クソジーエフ・エイ（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ、　Ｓ、　Ｔ、およびＷｉｌｃｏｘ ｏｎ、　Ｆ、　Ａ、　）、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エク スベリメンタル・セラビューティックス（Ｊ。

以下の表において、種々の用量のラバマイシンで処理したモルモットについて得 られた結果を示す（１の処理群に付き１２（ｎ）匹の動物）。

肺炎細胞流入の抑制 ４．０　８８．１±　５．８ １、０　７１．５±１３．６ ０、３　６４．３±　８．２ ０、１　４３．９±１５．０ ０、０３　１３．５±２０．６ 喘息患者にて臨床的に観察される炎症細胞の変化を模倣する、このｉｎ　ｖｉｖ 。

における標準薬理試験操作の結果は、ラバマイシンが、抗原攻撃に応答して、０ ゜２　（０，０８−０，６０）　ａ＋ｇ／ｋｇの算定されるＥＤｓｅ（９５％Ｃ ，Ｌ、）で肺炎細胞流入の用量依存性抑制を示したことを明らかにし、か（して 肺炎の予防または逆転に、および喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸窮迫 症候群、気管支炎などの肺炎が要素である症状の治療に有用である。

ラバマイシンを肺炎の治療に用いる場合、それは錠剤、カプセルなどの経口投与 形に処方できる。ラバマイシンは単独でまたは炭酸マグネシウム、ステアリン酸 マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、 ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト リウム、低融点ワックス、カカオ脂などの慣用の担体と組み合わせることにより 投与できる。希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、沈殿防止剤、結合剤、 錠剤−崩壊剤などを用いてもよい。ラバマイシンは他の担体と共にまたはなしで カプセル化してもよい。あらゆる場合において、固体および液体の両方の組成物 中の活性成分の割合は、少なくとも、経口投与で所望の活性を付与するものであ る。ラバマイシンは非経口的に注射してもよく、その場合、ラバマイシンは、他 の溶質、例えば、溶液を等張にするに十分な生理食塩水またはグルコースを含有 する滅菌溶液の形態にて用いられる。経鼻内投与または気管支内吸入あるいは通 気により投与する場合、ラバマイシンは、水溶液または部分水溶液に処方しても よく、ついでそれをエアロゾルの形態にて用いることができる。

必要な投与量は用いる個々の組成物、投与経路、存する症候の激しさおよび治療 すべき個々の対象で変わる。標準薬理試験操作にて得られた結果に基づき、活性 化合物の一日の概ねの経口投与量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０ ．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．３〜４ｍｇ／ｋｇである。治療は 、一般に、その化合物の最適用量よりも少ない投与量で開始する。その後、その 環境下で最適の効果が得られるまで投与量を増やす；経口、非経口、経鼻または 気管交円投与についての正確な投与量は、投与する治療者が治療される個々の対 象についての経験に基づいて決定する。一般に、ラバマイシンは、いずれの有害 なまたは心身に有害な副作用も引き起こすことな（、一般に効果的な結果を付与 するであろう濃度で投与することが最も望ましく、それは−の単位用量で投与し てもよく、あるいはその投与量を慣用のサブユニットに分割し、−日を通して適 当な回数で投与してもよい。

国際調査報告

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．自体公知の方法により製造されたラパマイシンと、所望により医薬上許容さ れる担体、希釈剤または賦形剤とからなる、経口的、非経口的、経鼻内または気 管支内に投与するための医薬組成物であって、哺乳動物における肺炎の予防また は逆転用医薬組成物。
2. ２．哺乳動物における喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸窮迫症候群また は急性気管支炎の症候の軽減を付与する請求項１記載の医薬組成物。
3. ３．単位用量の形態である請求項１または請求項２記載の医薬組成物。
4. ４．単位用量が、治療すべき哺乳動物の体重に基づき、０．０１〜１０ｍｇ／ｋ ｇである請求項３記載の医薬組成物。
5. ５．単位用量が、治療すべき哺乳動物の体重に基づき、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ である請求項３記載の医薬組成物。
6. ６．単位用量が、治療すべき哺乳動物の体重に基づき、０．３〜４ｍｇ／ｋｇで ある請求項３記載の医薬組成物。
7. ７．有効量のラパマイシンを、経口的、非経口的、経鼻内または気管支内に投与 することを特徴とする、哺乳動物における肺炎の予防または逆転方法。
8. ８．ラパマイシンを、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの一日の用量にて投与すること からなる請求項７記載の方法。
9. ９．ラパマイシンを、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの一日の用量にて投与することか らなる請求項７記載の方法。
10. １０．ラパマイシンを、０．３〜４ｍｇ／ｋｇの一日の用量にて投与することか らなる請求項７記載の医薬組成物。
11. １１．有効量のラパマイシンを、経口的、非経口的、経鼻内または気管支内に投 与することを特徴とする、哺乳動物における喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急 性呼吸窮迫症候群および急性気管支炎の症候の軽減を付与する方法。
12. １２．ラパマイシンを、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの一日の用量にて投与するこ とからなる請求項１１記載の方法。
13. １３．ラパマイシンを、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの一日の用量にて投与すること からなる請求項１１記載の方法。
14. １４．ラパマイシンを、０．３〜４ｍｇ／ｋｇの一日の用量にて投与することか らなる請求項１１記載の方法。