JPH06505476A - 抗炎症剤として有用な２−置換−４，６−ジ−第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 抗炎症剤として有用な２−置換−４，６−ジー第三ブチル−５−ヒドロキシ−１ ，３−ピリミジン類 関連出願の相互参照 本出願は１９９１年１月３１日付米国特許Ｎｏ、　０７／　６４８．１１５号の 一部継続出願であり、１９９２年１月１７日付でＰＣＴ／ＵＳ　９２／　００４ ４３号としてＰＣＴで国際出願された。

発明の背景 本発明は２−Ｗ１換−４，６−ジー第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリ ミジン類である新規化合物並びにその医薬的に許容しうる酸付加塩または塩基性 塩、医薬組成物およびその使用方法である。本発明によれば、本発明化合物は５ −リポキシゲナーゼおよび／またはシクロオキシゲナーゼの阻害剤としての活性 を有し、かかる阻害により有利に影響される疾患の治療を提供することが見出さ れた。このような疾患の例としては炎症、関節炎、疼痛、発熱、特にリウマチ性 関節炎、骨関節炎、その他の炎症性疾患、乾量、アレルギー性疾患、喘息、炎症 性腸疾患、ＧＩ潰瘍、心血管性疾患例えば虚血性心疾患およびアテローム性動脈 硬化症および虚血により惹起される細胞損傷特に卒中により生起される脳損傷を 挙げることができる。それらはまたアクネ、日焼け、乾量症および湿疹を治療す るのに局所的に使用されうる。さらにロイコトリエン仲介による肺炎、胃腸、炎 症、皮膚科系および心血管系の各疾患も包含される。開示された化合物はまた抗 酸化剤としての有用性をも有する。しかし、全般的により好ましい使用は炎症性 疾患の治療にある。すなわち、本発明はまた前記各疾患の治療に使用するための 医薬組成物またはその製造方法でもある。

１、２．４−および１．３．４−チアジアゾールおよびオキサジアゾールおよび １，２．４−トリアゾールで置換された３、５−ジー第三ブチル−４−ヒドロキ シベンゼンは５−リポキシゲナーゼおよび／またはシクロオキシゲナーゼの阻害 剤としての活性を提供することが知られている。３８１５−ＰＬを参照されたい 。ピリミジンはこの参照文献には記載されていない。ある種のジ第三ブチルフェ ノール類とその類似体との構造活性上の関連はＬａｚｅｒ、　Ｅ、Ｓ、、　ｅｔ 　ａｌ、。

”Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｎ　Ｐｏｔｅｎｃｙ　ａｎｄ　 ５ｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆｎ　２．６−ＤＬｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　４−（２ −＾ｒｙｌｅｔｈｅｎｙｌ）　ｐｈｅｎｏｌＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ　Ｉｎｈ ｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｊ、１ｌｅｄ、Ｃｈｅｗ、１９９０．　３３゜１８９２ −１９９８において論述されている。ピリミジン類は該参照文献中にも記載され ておらず、そこに記載の化合物は本発明とは相異なっている。

多（の参照文献中には２−アミノ−５−ヒドロキシピリミジン類が開示されてい る。アミノ基の代りに他のＮ含有基のある化合物も開示されているが、しかし各 場合においてそのような化合物全ての結合はＮを介している。

このように開示されているピリミジン類はまた、４−および／または６−位にお いて種々の基例えばアルキルで置換されることもできる。どの参照文献にも、本 発明で見出されたように２位にあるＮまたはＳ含有置換基以外のいずれかの基と 一緒に、５−ヒドロキシとの組合せで存在する４−および６−位の両位置におけ る第三ブチルは示されていない。例えばＵＫ特許出願第２０４５７３６号および Ｂｉｏｃｈ、Ｊ、１９５１．　４８．　ｐ、４００には単純な２−アミノ−５− ヒドロキシ−４，６−シメチルピリミジンが示されている。その他の置換２−ア ミノピリミジン類はヨーロッパ特許出願第８９３１２７３６．５号および第８６ ３０５４６６、４号（米国特許第４７１１８８８号に相当）、ヨーロッパ特許公 開第３１９１７０号、２３３４１６号、１６４２０４号および米国特許第４．８ ５９．６７９号および４．９４０．７１２号に示されている。

日本出願第１．２１６．９７８号には２−アリールピリミジン類が開示されてい るが、しかし４．６−ジ第三ブチル−５−ヒドロキシ置換分を必要とする本発明 とは異なっている。

４．６−ジ第三ブチルピリミジンの合成における立体障害を解決する困難はＪ、 Ｃ，Ｓ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　（１９７６）　１２０２−４に述べられている。

該合成では５−０１１’　は全（考慮されていない。さらに、フランス出願第１ ．４７６、５３４号には種々の２−置換ピリミジンを包含する一般的な範囲が提 供されているけれども、このフランス出願は本発明の置換組合せを提供しえない 点で本発明とは異なっている。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ、２４Ｂ、Ｍａｙ　１９８ ５．　りＩ）、５３５−５３８での開示にはオキサゾールのピリミジン環変換が 示されており、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　１９７５．　Ｖｏｌ、７５ ．　Ｎｏ、４゜ｐｐ、　２０７および４１２にはオキサゾールの製造およびそれ に続（ピリミジンへの変換が示されているが、全ては５−ヒドロキシ置換基とと もに４．６−ジ第三ブチルを含有する本発明とは反対に、立体障害をほとんどま たは全く生じない４−および６−位の置換基を有する生成物および合成を示して いる。

総括すれば、記録された参照文献には本発明の２−置換基も示されていないし、 さらにまた４−および６−置換基と５−ヒドロキシ基との組合せ特に４−および ６−置換基が、ピリミジン合成中に以前には存在しない立体障害をもたらすジー 三ブチル基である組合せも示されていない。

発明の概要 本発明は式（１） （式中、ｎは０または１であり：そしてＷはフェニル、置換フェニル、ナフチル 、置換ナフチルであるか、または５−または６−員のへテロ芳香族環であってｌ ）その環はＳ１０またはＮから選択される１、２または３個のへテロ原子を含有 しそしてその際へテロ芳香族環は１個より多い０またはＳを有することはできず 、２）その環は環の炭素で結合され、モして３）その環は場合により低級アルキ ル好ましくはメチルによって置換される）で表される化合物またはその医薬的に 許容しつる塩および水和物である。

本発明はまた式４ の化合物でもある。

本発明はまた式５ の化合物でもある。

本発明はまた式１０ （式中、Ｗは前述の定義を有する）の化合物でもある。

化合物４．５および１０の各々はここで定義される化合物Ｉの製造に有用な中間 体である。

本発明は式５の化合物の製造方法であり、それは圧力反応器中で式４の化合物を 濃水酸化アンモニウムまたは反応系中においてアンモニアを提供する別の剤、好 ましくは水酸化アンモニウムを用いて、室温から１５０’〜２００℃の温度で加 熱して処理することからなる。

本発明はまた、式４の化合物を水酸化アンモニウムで処理することからなる式５ の化合物の製造における式４の化合物の使用方法でもある。式４の化合物は圧力 反応器中において濃水酸化アンモニウムとともに１５００〜２００℃好ましくは １８０℃に加熱するのが好ましい。

本発明はまた、ｎが０である式■の化合物の製造における式５の化合物の使用で もあり、それは（１）式５の化合物〔保護された形態または保護されていない形 態のいずれかの化合物例えば （式中、Ｑは１１であるか、または一般的に後述される保護基である）を包含す る〕を強塩基例えばブチルリチウム、ナトリウムアミド、ＬＤＡ（ジイソプロピ ルアミンのリチウム塩）等で処理し；（２）（１）の生成物を式ｖｃｎｏ（ここ でＷは前述の定義を有する）の化合物で処理し；次いで（３）（２）の生成物を 脱水することからなる。

本発明はまた以下に記載される式４の化合物および式５の化合物の各使用の双方 を組合せた方法でもある。

ある種の状況下では、当業者には理解されかつ後記で論述されるように、下記の 式 （式中、Ｑは適当な酸素保護基好ましくはメトキシエトキシメチル（ＩＩＥＭ） でありそしてｎ＝０または１である）で示されるＱｆｉ換ピリミジンを得るには 、種々の中間体におけるピリミジンのフェノール性Ｏ■を保護することが必要で ある。

該ＭＥｉｌ基は１）０〜６０℃でハロゲン化溶媒例えばメチレンクロリド、クロ ロホルムおよびジクロロエタン中においてルイス酸例えばＺｎＢｒ２を用いて、 ２）０〜６０℃で溶媒例えば水、アルカノール類、テトラヒドロフラン、ジアル キルエーテル類、ジオキサン、グライム、ジグライム中において鉱酸例えばＨＣ Ｉ、　ＨｅｒまたはＨＮＯ３を用いて、または３）０〜６０℃で１）および２） に記載の溶媒中において有機酸例えば酢酸を用いて後から除去される。

このような適当な酸素保護基の導入および除去は有機化学技術でよく知られてい る。例えば“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ″Ｊ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ、　ｅｄ、。

（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７３）、　ｐａｇｅｓ　４３ｆｆ、　９５ｆｆ、　 Ｊ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯＩＩｌｉｅ。

＾ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ、３． 　１５９−１９０（１９６３）、Ｊ、Ｆ、Ｗ、蓋ｃｏｉｉｅ、Ｃｈｅｗ、＆　Ｉ ｎｄ、、６０３（１９７９）、およびＴ、ｆ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉ ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”　、Ｗｉｌｅ ｙ　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）　１９８１．　Ｃｈａｐｔｅｒｓ　２．３および７を 参照されたい。

適当な酸素保護基の例としてはベンジル、トリアルキルシリル、エトキシエチル 、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル、トリアルキルシリルエチル等があ る。

本明細書に記載の、本発明化合物の製造方法において保護基の必要性は一般に有 機化学の当業者によく認識されており、従って適当な保護基の使用は該基が具体 的に説明されていなくとも、ここに記載のチャートの各方法に必然的に包含され る。

本発明はまた、ｎが０である式■の化合物の製造における式ｌＯの化合物の使用 方法でもあり、それは式１ｏの化合物を水酸化アンモニウムまたは反応系中にお いてアンモニアを提供する別の剤、好ましくは水酸化アンモニウムを用いて、さ らにまた式５の化合物の製造における式４の化合物の処理について前述したよう な手法で処理することからなる。

本発明はまた、前述の定義を有する式Ｉの化合物の製造方法でもある。それは （Ａ）（１）前述の定義を有する式５の化合物を強塩基例えばブチルリチウム、 ナトリウムアミド、ＬＤＡ等で処理し；（２）（１）の生成物を式ｖｃｎｏ（こ こでＷは前述の定義を有する）の化合物で処理し；次いで（３）（２）の生成物 を脱水してｎが１である式■の化合物を得るか；あるいはまた （Ｂ）　前述の定義を有する式１０の化合物を水酸化アンモニウムで処理してｎ が０である式Ｉの化合物を得ることからなる。

上記工程（Ａ）および（Ｂ）はまた独立して本発明でもある。さらに、工程Ａ（ １）、（２）および（３）は独立して本発明である。

本発明はまた、５−リポキシゲナーゼ単独またはシクロオキシゲナーゼと一緒の 阻害、好ましくは５−リポキシゲナーゼとシクロオキシゲナーゼとの双方の阻害 によって作用される治療用医薬組成物であり、それは該疾患の治療に有効な量の 式Ｉの化合物およびその医薬的に許容しつる酸付加塩または塩基性塩を医薬的に 許容しうる担体とともに含有する。該疾患は例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎 、その池の炎症性疾患、疼痛、発熱、乾瘤、アレルギー性疾患、喘息、炎症性腸 疾患、ＧＩ潰瘍、心血管性疾患例えば虚血性心疾患およびアテローム性動脈硬化 症および虚血により惹起される細胞損傷特に卒中により生起される脳損傷を意味 する。それらはまたアクネ、日焼け、乾瘤症および湿疹を治療するのに局所的に 使用されうる。さらにロイコトリエン仲介による肺炎、胃腸、炎症、皮膚科系お よび心血管系の各疾患も包含される。

開示された化合物はまた抗酸化剤としての有用性をも有するであろう。しかし、 全般的かつ好ましい使用は炎症性疾患の治療にある。

本発明はまた、哺乳動物例えばヒトにおける前記疾患を式Ｉの化合物またはその 医薬的に許容しつる酸付加塩または塩基性塩で単位剤形において治療する方法で ある。

本発明はまた、医薬治療剤の製造における式Ｉのいずれかの化合物またはその塩 の使用を提供する。

式■の化合物またはその塩の医薬組成物または医薬的使用は、前記した疾患に対 して予防的であると理解される処置をも包含することを意味する。

発明の詳述 「ヘテロ芳香族環」はピリジニル、ピリミジニル、チェニル、フリル、ピロリル 、ピラジニル、トリアジニル、オキサシリル、イソオキサシリル、ピラゾリル、 ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、 オキサジアゾリル、トリアゾリル等を意味する。これらの理系は、環炭素の１つ またはそれ以上に低級アルキル置換基を有する環を包含しかつまた全ての可能な レジオ異性体を包含することを意味する。このようなレジオ異性体は環の１炭素 を介するピリミジニル基への必要とされる結合によって限定される。

「置換フェニル」は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ チル、ＮＲ＋ｏＲ＋＋　（ここでＲ１゜およびＲ１＋は独立して水素または低級 アルキルである）、ＮＯ！、メルカプト、ヒドロキシまたは低級チオアルコキシ の１．２または３個を有するフェニルを意味する。

「置換ナフチル」は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ チル、ＮＲ，。Ｒ３１（ここでＲＩＧおよびＲ１は独立して水素または低級アル キルである）、ＮＯ７、メルカプト、ヒドロキシまたは低級チオアルコキシの１ 個を有するナフチルを意味する。

式■の化合物において「低級アルキル」、「低級アルコキシ」または「低級チオ アルコキシ」の用語は１〜６個の炭素を有するアルキル基であって、例えばメチ ル、エチル、プロピル、ブチル等およびそれらの異性体がある。ハロゲンはクロ ロ、ブロモまたはフルオロである。

本発明の化合物■は互変異性と認められる技術から容易に決定される互変異性体 として存在することができる。

式（Ｉ）の適当な化合物は遊離酸形態、可能ならば塩基性塩形態および酸付加塩 形態で有用である。これらの３種の形態は本発明の範囲内に包含される。実際に は、塩形態の使用は塩基性形態の使用に等しい。本発明の範囲内にある医薬的に 許容しうる塩は、鉱酸例えば塩酸および硫酸−並びに有機酸例えばメタンスルホ ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−１−ルエンスルホン酸等か ら誘導される塩であってそれぞれに塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等であるか または塩基例えば適当な有機および無機塩基から誘導される塩である。

本発明化合物との医薬的に許容しつる塩基付加塩を形成させるのに適当な塩基と しては、無毒性であってしかもこのような塩を形成させるのに十分強い有機塩基 がある。これらの有機塩基は当業者ならばその範囲を容易に理解する一つの群を 形成する。単に説明のために挙げれば該群に包含されるものとしてはモノ−、ジ ーおよびトリアルキルアミン例えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエ チルアミン；モノ−、ジーまたはトリヒドロキシアルキルアミン例えばモノ−、 ジーおよびトリエタノールアミン：アミノ酸例えばアルギニンおよびリシン；グ アニジン：コリンＮ−メチルグルニスアミン；Ｎ−メチルグルカミン：Ｌ−グル タミン：Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジル フェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等がある（例えば ”Ｐｈａｒａａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ”　。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　６６（１）、　１−１９（１９７７）参照）。

無機塩基の塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウム等の塩がある。

前記塩基性化合物の酸付加塩は、式■の化合物の遊離塩基を適当な酸または塩基 を含有する水溶液もしくはアルコール水溶液またはその他の適当な溶媒中に溶解 し次いでその溶液を蒸発させて塩を単離することにより製造されるかまたは有機 溶媒中において式Ｉの化合物の遊離塩基を酸と反応させ、並びに酸性基を有する 式■の化合物を塩基と反応させる（この場合には塩を直接分離させるかまたは溶 液の濃縮によって得ることができる）ことによって製造されるかのいずれかであ る。塩はまた、別の塩のアルコール水溶液に塩基を加えることにより製造されつ る。

本発明化合物は幾何または光学異性体を含有しつる。

すなわち、本発明は個々の異性体およびそれらの混合物を包含する。個々の異性 体は本技術分野で知られている手法により製造されまたは単離されうる。

本発明化合物はまた、ありうる場合において、水和または溶媒和形態を包含する 。

リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたはりボキシゲナーゼ／シクロオキ シゲナーゼ双方の阻害剤が必要とされる際の決定において、勿論、とりわけ治療 すべき個々の疾患およびその重度並びに治療すべき患者の年令、性、体重等は考 慮に入れなければならないが、該決定はかかりっけの医者ならば明らかであろう 。

医薬用として、治療効果を達成するのに必要とされる式（Ｉ）の化合物またはそ の薬理学的に許容しうる塩の量は勿論、個々の化合物、投与経路、治療すべき哺 乳動物および個々の疾患もしくは病気の双方によって変化する。

前記いずれもの疾患にかかっているか、またはかかりそうな哺乳動物に対する式 （Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩の適当な量は、体重ＩＪ１ｇ 当たり該化合物０．１１１９〜５００ｍｐである。全身投与の場合には、投与量 は体重１にｇ当たり該化合物０．５〜５００■９であるのがよいが、最も好まし い投与量は１日に２回または３回で投与される０、５〜５０Ｉ１ｇである。局所 投与例えば皮膚または眼への投与の場合には、適当な投与量は体重１６ｇ当たり 該化合物０　、　Ｉ　ｎ　９〜１００　ｌ　９、代表的には０．１ｘａ／ｋｑテ あるのがよい。

任意の経過によるが、関節炎または炎症一般の治療または予防のために経口投与 する場合には、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の適当な投 与量は前記で具体的に示した通りであるが、好ましくは体重１にｇ当たり該化合 物１ｑ〜１０＋ｎであり、最も好ましい投与量は体重１４ｇ当たり〜１ｍｇ〜５ 露９例えば１〜２麿９である。

通常の技術を有する内科医または獣医ならばその状態の進行を予防または阻止す べき化合物の有効量を容易に決定しそして指示するであろうことが理解されよう 。そのような処置において内科医または獣医は最初は比較的少ない投与量を用い 、次いで最高の応答が得られるまでその投与量を増加させながら用いるであろう 。

活性成分は単独で投与されうるが、それは式Ｉの化合物またはその薬理学的に許 容しうる酸付加塩または塩基性塩およびそのための薬理学的に許容しうる担体を 含有する製剤として提供する方が好ましい。該製剤は本発明のさらに別の特徴を 構成する。

獣およびヒトの双方の医薬用としての本発明製剤は、活性成分を医薬的に許容し うる担体および場合によりその他の治療成分と一緒に含有する。担体は製剤のそ の他の成分と混和することができかつ該製剤の受容者に有害でないという意味で ”許容可能”でなければならない。

製剤は経口、肺、眼、直腸、非経口（例えば皮下、筋肉内または静脈内）、関節 内、局所、鼻腔または口内投与に適する形態での製剤からなる。該製剤は本技術 分野で知られている長期作用性製剤を包含することを理解されたい。

製剤は単位剤形で提供されるのが好都合であり、製薬技術でよ（知られている手 法のいずれかによって調製されうる。全ての手法は活性成分を、１種以上の補助 成分を構成する担体と結合させる工程を包含することができる。一般に、製剤は 活性成分を液体担体または微粉化固形担体または双方中に均一または完全に一緒 に結合させ、次に必要により生成物を所望の製剤に成形することにより調製され る。

経口用に適した本発明の製剤は、各々があらかじめ決められた量の活性成分を含 有する個別単位の形態例えばカプセル剤、カシェ剤、錠剤または糖衣錠：粉末ま たは顆粒の形態：水性または非水性液体中における溶液または懸濁液の形態：ま たは水中油乳液または油中水乳液の形態で存在することができる。活性成分はま た巨丸剤、砥削またはペーストの形態であってもよい。

５−リポキシゲナーゼ酵素、シクロオキシゲナーゼの各阻害剤としてまたは関連 の疾患もしくは状態の治療における本発明化合物の有用性は、種々の標準的な試 験法での該化合物の有効性によって証明されうる。

以下に各手法を記載する。

ＡＲＢＬ／＾ＲＢＣ全細胞５−リポキシゲナーゼ検定およびシフラットの塩基性 染色細胞である白血病細胞系統（ＲＢＬ−１）は米国型培養菌委託機関（ｔｈｅ ＾閤ｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、　Ｒｏｃ ｋｖｉｌｌｅ、　ＭＤ）から得た。

ＬＴＢ４およびＰＧＦ　、　、の放射線免疫検定法（ＲＩＡ）キットはそれぞれ ＾ｍｅｒｓｈａ＊社（＾ｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ）およびＳｅ ｒａｇｅｎ社（Ｂｏｓｔｏｎ、　Ｉｆ＾）から得た。

全ての組織培養基はＧＩＢＣＯ（Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、ＮＹ）から１？Ｂ Ｌ−１細胞は空気−５％二酸化炭素を供給したインキュベーター中で３７℃にお いて、１２％胎児牛血清を補充したイーグルの最小必須培地中の懸濁培養で増殖 させる。

細胞は遠心分離により収穫する。該細胞をりん酸塩で緩衝された冷塩水ｐＨ７， ４（ＰＢＳ　；　Ｎａ（Ｊ　７．１ｇ、ＮａｔＨＰＯ４１，１５９、ＫＨｚＰＯ ＜　０．２９およびＫＣＩ　Ｏ，２ｙ／　Ａ’）で洗浄する。最終的には細胞を １ｙ／当たり２　Ｘ　１０’個の細胞密度にして１．０■置カルシウムを含有す るＰＢＳ中に懸濁する。これらの細胞を試験剤（ＤＭＳＯ中の）（１％ＤＭＳＯ はアラキドン酸代謝に影響しない）と−緒にそしてまた試験剤なしで室温におい て１０分間インキュベートする。カルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７　（５ ８ｍ＞を加え次いで細胞を３７℃で７分間インキュベートする。これらの管を氷 上で１０分間冷却することによって該反応を停止させる。細胞を遠心分離によっ て分離し、上澄み液を一２０°に保存する。適量（１ｏｈＡ’）を前記供給会社 からの放射線免疫検定キットを用いてＬＴＢ４およびＰＧＦ！、について分析す る。

表１はＬＴＢ、またはＰＧＦ、、生成を５０％阻害する供試化合物の量として計 算されているＩＣ，。について前記全細胞検定より得られた生化学データを包含 している。

表　１ ＾ＲＢＣ 実施例　ＡＲＢＬ　ＩＣ，。（ｊＭ） １１００％（１０μ麗で）８５％（１０μ麗で）３　Ｎ零　６０％（１０＋＋ｉ ｌで） ＊　１０．Ｍにおいて〈４０％阻害 カラゲーナンで誘発されたラットの足浮腫−２（ＣＥＦ−２）検定：プロトコル カラゲーナン溶液（１％Ｗ　／　Ｖ　）は、カラゲーナン（ｌｌａｒｉｎｅ　Ｃ ｏ１１ｏｉｄａｌ　Ｄｉｖ、、Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ、ＮＪ）　１００１１９ を滅菌塩水（０，９％）溶液（Ｔｒａｖｅｎｏｌ）　１０ｍ／中に溶解すること により調製される。該溶液は３０〜４５分間渦巻き運動させる。カラゲーナン挑 戦の１時間前に化合物を動物に投与する。足浮腫は、軽く麻酔したラット各々の 右後足の足底部分に１％力ラう−ナン０．１０ｍ／を皮下注射することにより生 起される。最初の足容積をカラゲーナン挑戦直後に水銀肢体容積記録計（Ｂｕｘ ｃｏ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ社製）を用いて測定する。浮腫はカラゲーナン挑 戦の５時間後に測定する。５時間経過後と最初との足容積の差をΔ浮腫として表 示する。動物の各試験群に関するΔ浮腫を用いて、ビヒクル対照群との比較にお いて前記試験投与量での本発明化合物によって得られる浮腫阻止の％を計算する 。ＩＤ４゜（膨化が４０％阻害される投与量）は、阻害４０％が得られる投与量 についてのプロビット分析によって計算される。

ミコバクテリウムで誘発されるラットの足（ｆｏｏｔｐａｄ）浮腫検定（ｉｌＦ Ｅ）　：プロトコル ミコバクテリウムブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｓ　ｂｕｔｙｒｉ−Ｃ 旧＋）（５ｍｇ／諺／）をパラフィン油中に、水浴での１０分間の超音波処置に よって懸濁させる。軽く麻酔したラットの左後足にミコバクテリウム混合物Ｑ、 　ＪＩｌｌを注射することによって０日目に足浮腫が誘発される。注射の７２時 間後に、注射した後足の膨化を水銀肢体容積記録計を用いて測定する。各群のラ ットをミコバクテリウム注射の１時間前および１日目および２日目に供試化合物 （０，２％Ｔｗｅｅｎ−８０とともに０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース中に懸濁させる）またはビヒクルで処置する。化合物処置のラットおよびビ ヒクル処置のラットでの後足容積の変化を比較することによって膨化の阻止を測 定する。ＩＤ、。（膨化が４０％阻害される投与量）はプロビット分析によって 計算される。

胃潰瘍誘発性（ＵＤ）　：プロトコル 異系交配された雄性ウィスター（ｌｉｓｔａｒ）ラット（１００〜２５０９）を ２４時間絶食させる。絶食後、供試化合物を経口投与しく２ｍｌ／＆ｇの０．５ ％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中で）、各ラットには６時間以上食物お よび水を与えない。次にＣ０２を用いてラットを犠牲にし、胃を取り出し、比較 的大きな湾曲に沿って開きそして胃潰瘍の存在について評価する。結果は、ある 一定の投与量で胃潰瘍を有するラットの百分率としてまたはＵＤｓｏ　（ラット の５０％に潰瘍を生起させる投与量）として表示される。

式Ｉの化合物の外に、該医薬組成物はまたその他の活性成分例えばシクロオキシ ゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）　、末梢性アレル ギー剤例えばゾメピラック、ジフルニサル等を含有することもできる。式■の化 合物対第２活性成分の重量比は変えることができるが、各成分の有効投与量によ るであろう。一般に、それぞれの有効投与量が用いられる。すなわち、例えば式 ■の化合物をＮ５ＡＩＤと一緒にする場合、式■の化合物対Ｎ５ＡＩＤの重量比 は一般的には約１．ＯＯｏ：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約 １：２００である。式■の化合物とその他の活性成分との組合せはまた、一般的 に上記範囲内にあるが、しかし各場合においてそれぞれの活性成分の有効投与量 が使用されるはずである。

式■の化合物とその他活性成分との組合せは一般に前記の割合にあるであろう。

Ｎ５ＡＩＤは下記の５種の群： （１）プロピオン酸誘導体： （２）酢酸誘導体： （３）フエナム酸誘導体： （４）ビフェニルカルボン酸誘導体および（５）オキシカム類 またはそれらの医薬的に許容しうる塩に特徴づけられる。

使用できる前記プロピオン酸誘導体は、イブプロフェン、イブプルフエンアルミ カム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノキサブロフエン 、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ピルプロフェン、 カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェノ１、チオ キサプロフェン、スブロフエン、アルミノプロフェン、チアプロフェン、フルプ ロフェンおよびブクロキン酸からなる。また同様の鎮痛および抗炎症性質を有す る構造的に類似したプロピオン酸誘導体も該群に包含されうるものである。

すなわち、ここに定義される“プロピオン酸誘導体”は、遊離−ＣＩ（Ｃ１１３ ）ＣＯＯＨまたは−Ｃ■、ＣＩ’ｌ、Ｃ０ＯＨ基（これは場合により製薬的に許 容しうる塩の基例えば−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ００−Ｎａ＋または−ＣＬＣＬＣＯＯ −Ｎａ＋の形態であることができる）を有していて、しかも該基は典型的には理 系好ましくは芳香族環系に直接またはカルボニル官能基を介して結合されたもの である非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。

使用できる前記酢酸誘導体はインドメタシン（これはより好ましいＮ５ＡＩＤで ある）、スリンダック、トルメチン、ゾメビラック、ジクロフェナック、フェン クロフェナック、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセバック、フロ フェナック、チオビナツク、シトメタシン、アセメタシン、フェンチアザツク、 クリダナック、オキシビナツクおよびフェンクロシン酸からなる。また同様の鎮 痛および抗炎症性質を有する構造的に類似した酢酸誘導体も該群によって包含さ れうる。

すなわち、ここに定義される“酢酸誘導体”は、遊離−ｃ■、ｃｏｏｎ基（これ は場合により製薬的に許容しつる塩の基例えば−ＣＪＣＯＯ−Ｎａ”の形態であ ることができる）を有していて、しかも該基は典型的には理系好ましくは芳香族 またはへテロ芳香族理系に直接結合されたものである非麻痺性鎮痛剤／非ステロ イド系抗炎症性薬物である。

すなわち、本明細書中で定義される前記の“フェカム酸誘導体”は下記の基本構 造： を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができしかも式中遊離−ｃｏｏ ｎ基は医薬的に許容しつる塩の基、例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態であることが できる非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。

使用できる前記のビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフルニサルおよびフルフェ ニサルからなる。また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似したビ フェニルカルボン酸誘導体も該群によって包含される。

すなわち、ここに定義された“ビフェニルカルボン酸誘導体”は下記の基本構造 ： を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができしかも式中遊離＝ｃｏｏ ｎ基は医薬的に許容しつる塩の基例えば−ＣＯＯ−Ｎａ　”の形態であることが できる非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。

本発明で使用しつるオキシカム類はピロキシカム、ストキシカム、イソキシカム および４−ヒドロキシ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド４−（Ｎ −フェニル）−カルボキサミドからなる。また同様の鎮痛および抗炎症性質を有 する構造的に類似したオキシカム類も該群によって包含される。

すなわち、ここに定義された“オキシカム類”は下記の一般式 （式中Ｒはアリールまたはへテロアリール理系である）を有する非麻痺性鎮痛剤 ／非ステロイド系抗炎症性薬物である。

また以下のＮ５ＡＩＤを使用することもできる：アセメタシン、アルミノプロフ ェン、アンフェナックナトリウム、アミノプロフェン、アントラフェン、アント ラフェニン、アウラノフィン、ペンダザックリシネート、ベンジダミン、ベプロ ジン、プロペラモル、ジフェンラック、カルプロフェン、シンメタシン、シプロ クアゾン、クリダナック、クロキシメート、ダジダミン、デポキサゴツト、デル メタシン、ブトミジン、デキシンドブロフエン、ジアセレイン、ジフィサラミン 、ジフェンビラミド、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノリカム、エビリ シール、エテルサレート、エトドラック、エトフェナメート、ファネチアゾール メシレート、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサル、フエン フルミゾール、フェンチアザツク、フエブラゾン、フロフタフェニン、フルニキ シン、フルノキサブロフエン、フルブロクアゾン、フオビルトリン、フォスフォ サル、フルクロプロフェン、フロフェナック、グルカメタシン、グアイメサル、 イブプロキサム、イソフエゾラック、イソニキム、イソプロフェン、イソキセバ ック、イソキシカム、レフエタミンＦｉＣ１，レフルノミド、ロフェミゾール、 ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、ロキソブロフエン、リシン、クロキ シメート、メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ミクロプロフェン、 ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、 オキサバドール、オキサプロジン、ペリツキサルシトレート、ピメブロフエン、 ピメタシン、ビプロキセン、ビラシラツク、ピルフェニドン、ピルプロフェン、 プラノプロフェン、プロゲルメタシンマレアート、ブロクアゾン、ピリドキシプ ロフェン、ストキシカム、スプロフエン、タルメタシン、タルニフルメート、テ ノキシカム、チアジンノブタゾン、チェラビンＢ１チアプロフェン酸、チアラミ ドＨＣＩ、チフラミゾール、チメガジン、チオキサプロフェン、トルフエナン酸 、トルパドール、トリブタミド、ウフェナメートおよびシトメタシン。

最後に、さらに使用されうるＮ５ＡＩＤとしては例えばサリシレート類、具体的 にはアスピリンおよびフェニルブタシン類並びにそれらの医薬的に許容しつる塩 がある。

また、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は第２活性成分として抗ヒスタミン剤 例えばベナドリル、ドラミマン、ヒスタジル、フエネルガン等を含有することが できる。あるいはまた、それらは例えばヨーロッパ特許出願第１１．０６７号に 開示されているようなプロスタグランジンアンタゴニストまたは例えば米国特許 第４．２３７．１６０号に開示されているようなトロンボキサンアンタゴニスト を包含することができる。また、それらはヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤 例えば米国特許第４．３２５．９６１号に開示されているα−フルオロメチルヒ スチジンを含有しうる。式■の化合物はまたＲ１またはＨｌ−レセプターアンタ ゴニスト例えばシメチジン、ラニチジン、チルフェナジン、ファモチジン、テメ ラスチン、アクリバスチン、ロラタジン、セトリジン、クジフィルリン、アゼラ スチン、ヨーロッパ特許第８１１０２９７６、８号に開示されているようなアミ ノチアジアゾール類並びに例えば米国特許第４、２８３．４０８号、第４．３６ ２．７３６号、第４．３９４．５０８号およびヨーロッパ特許出願節４０．６９ ６号に開示されているような類似化合物を含有することができる。該医薬組成物 はまた、例えば米国特許第４．２５５．４３１号に開示されているオキサゾール 等のようなＫ“／Ｈ”　＾ＴＰヨｓｅ阻害剤を含有することもできる。前記の参 照文献のそれぞれは参照により本明細書に組込まれる。

式Ｉの化合物およびそれらの塩は一般的には下記の方法によって製造され、本発 明のさらに別の特徴を構成する。

これらの化合物は下記スキームによって製造される。

スキーム１ ユ スキーム２ または 一般に、スキーム１．２および３は下記のようにして実施される。

３０１５、１９７２）から、ＤＭＳＯのような溶媒中で１８℃〜６０℃の反応に おいてまたは酢酸のような溶媒中で還流下において酢酸の塩例えば酢酸ナトリウ ムまたは酢酸カリウムと反応させることによって製造される。アセトキシジケト ン３は、酢酸のような溶媒中において還流下１〜１６時間またはホルムアミドの ような溶媒中において１００〜２００℃で１〜６時間アンモニウム塩例えば塩化 アンモニウムまたは好ましくは酢酸アンモニウムで処理することによってオキサ ゾール４に変換される。別法として、スは酢酸のような溶媒中において還流下ア セトアミドまたは酢酸ニアまたはアンモニウム塩で処理することによってピリミ ジン互に変換される。まは圧力反応容器中において１５０〜１９０℃で６〜７２ 時間濃水酸化アンモニウムと反応させるのが好ましい。また互は、旦をホルムア ミドのような溶媒中において１８０〜２００℃でより長時間例えば−夜ないし１ 週間にわたってアンモニウム塩例えばＮＨ４Ｃ／またはＮＲ４０＾Ｃと反応させ ることによっても製造される。

保護されたピリミジン旦はＴＨＦ、エーテルまたはヘキサンのような適当な溶媒 中で強塩基例えばナトリウムアミドまたはブチルリチウムを用いて一り８℃〜室 温で脱プロトン化される。得られたアニオンをアルデヒドと反応させ次いで無水 酢酸中で酢酸ナトリウムを用いて１００〜１９０℃で脱水する。脱保護は、個々 の保護基について文献で知られている方法によって遂行される。別法として、化 合物７は中間体のアルデヒド６からクノエベナゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ） 反応またはウィッチヒ反応によって製造されうろこともある。

媒またはそれらの混合物中において室温ないし６０℃でカルボン酸ＷＣＯＯＲ（ ここでＷは前述の定義を有する）の塩好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩 と反応させると中間体旦が得られる。旦はホルムアミドのような溶媒中でｔｏｏ −１９０℃において、または溶媒としてｆ　ＣＯＯＩ＋を用いてアンモニウム塩 好ましくは塩化アンモニウムまたはｖｃｏｏｎのアンモニウム塩と反応させる。

オキサゾール１０は、圧力反応容器中で高められた温度においてアンモニアまた はアンモニウム塩を用いて、好ましくは１５０〜１９０℃で濃水酸化アンモニウ ムを用いて処理することによってピリミジンＵに変換される。ある場合には♀を ホルムアミドのような溶媒中において高められた温度例えば１００〜１９０℃で アンモニウム塩例えば塩化アンモニウムまたはｖｃｏｏｕのアンモニウム塩で処 理するとピリミジン１１が得られる。

当業者ならばここで式Ｉの化合物を製造するのに適当に使用できるここに示され たかまたは知られている類似反応から、反応工程順序での変法および適当な反応 条件での変法を認識するであろう。さらに、出発物質は知られているかまたは知 られた方法によって製造できる。

ここに記載した反応生成物は慣用手法例えば抽出、蒸留、クロマトグラフィー等 によって単離される。

以下に本発明を代表的な例によりさらによく説明する。

これらの例は本発明を限定することを意味しない。

実施例　１ トルエン（ｌ旧１ｍ／）中に入れた４、６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）− ５−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕　−α−（３−ピリジニル）−２− ピリミジンエタノール（３５０＋＋ｇ）　、酢酸ナトリウム（１０９）および無 水酢酸（７ｍ１Ｚ）の混合物を還流下で８時間加熱する。反応混合物を冷却し、 溶媒を蒸発させる。ジクロロベンゼン（３０ｍｌ）を加え、反応混合物を１９０ ℃で３０分加熱する。反応混合物を冷却し次いで酢酸エチルと水との間に分配す る。

水性層をＩＮ　ＩＣ／でｐＨ４に調整する。有機層を集め、蒸発させる。残留物 をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：１　酢酸エチル／ヘキサン）に より精製し次にヘキサンから再結晶すると純粋な４．６−ビス（１，１−ジメチ ルエチル）−２−［［２−（３−ピリジニル）］エチニル〕　−５−ピリミジノ ール（１３０ｍｇ、４０％）が得られる。

ｍｐ　１５０〜１５１℃。

例Ｃおよび実施例１の方法に従って、下記の化合物が製造される。

実施例　４ ４．６−　Ｃビス（１，１−ジメチルエチル）〕−〕５−ヒドロキシー２−３− ピリジニル）−ピリミジンメタノール（２胃ｌ）中に溶解した１−［４−（１， １ジメチルエチル）　−２−（３−ピリジニル）−５−オキサシリル］　−（２ ，２−ジメチル）−１−プロパノン（５１０１９，１，８ミリモル）の溶液をガ ラスで内張すされたスチールホンベに移す。水酸化アンモニウム（２５ｔ／）　 ’ｆｔ加え、反応混合物を１８０℃で１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、 生成物を濾過により集める。酢酸エチルから再結晶すると純粋な４．６−［ビス （１，１−ジメチルエチル）〕−〕５−ヒドロキシー２−３−ピリジニル）−ピ リミジン（１８０＋＋ｖ、３５％）が得られる。ｍｐ　１７８〜１８０’Ｃ０実 施例　５ １−　（４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチル−５−オキサシリル）− ２，２−ジメチル−１−プロパノン酢酸（１００■ｌ）中に溶解した４−（アセ チルオキシ）−２、２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（２２ ｇ、０．０９モル）の溶液を酢酸アンモニウム（４４ｇ）で処理する。反応混合 物を還流下で一夜加熱する。反応混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液 の添加により中和（ｐＨ５）にする。生成物を酢酸エチル（３Ｘ　１５Ｔｏｌ） 中に抽出し、合一した有機層を０．ＩＮ　ＮａＯＨ１水次にブラインで洗浄する 。有機層を乾燥し次いで蒸発させる。残留物をヘキサン（５０禦／）中に取り入 れ、シリカゲル（５００ｇ）のパッドに適用する。シリカパッドをヘキサン（１ ００ｇ＋／）で溶出する。生成物をヘキサン／酢酸エチル（４：　１）を用いて シリカから溶離して、１−　（４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチル− ５−オキサシリル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン１８．６９　（９１％ ）を油状物として得る。

’Ｈ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣＩ！ｓ）δ２．６０（ｓ、３Ｈ，２−Ｍｅ）、　１．３ ５（ｓ、９Ｈ，ｔｂｕ）。

１、３１（ｓ、　９１．　ｔ、ｂｕ） １３Ｃ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣら）δ　１９５．８．　１５９．３．　１５７．６． 　１４３．６゜４４．２．３２．７．２８．４．２６．６実施例　６ １−　［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチル−５−オキサシリル）− ２，２−ジメチル−１−プロパノン（８，５９，３８ミリモル）および濃水酸化 アンモニウム（１００１１１）の混合物をスチールボンベ中で１８０℃において ３６時間加熱する。反応混合物を冷却し、過剰のアンモニアを回転蒸発器（ｒｏ ｔｏｖａｐ）で蒸発させる。得られた混合物のｐｉを水浴冷却下、濃ＲＣＩでｐ Ｈ６に調整する。生成物をエーテル（３Ｘ　２５０ｍ１）中に抽出し、有機層を 乾燥しく１ｇＳ０４）次いで蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカ、７％ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）により精製すると純粋な４，６−ビス （ｌ、１−ジメチルエチル）＝５−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン（６，３ ５ｇ、７５％）が部分水和物として得られる。ｗｐ　６２〜６５℃。

Ｉｆｆ−ＮＩＩＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）６７、７６（ｂｒ、　ｌｔｌ、　ＯＲ）、 　２．４５（ｓ、　３ＬＣＨｓ）、　１．３６（ｓ、　１８１’ｌ、　ｔｂｕ） ＋３Ｃ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣら）δ　１６１．２．　１５７゜５．　１４５．１． 　３７．帆２８．７．２５．４ この化合物はさらにそのアセチル誘導体への変換により特徴づけられる。ｍｐ　 ４５〜４７℃。

実施例　７ ４．６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−メチルピリミ ジン（９，８９，４４，１ミリモル）をテトラヒドロフラン１００ｍＪ中に溶解 し、次いでＴＩ’ｌＦ　（５（１＋／）中における水素化ナトリウム（１，２９ ，４８，５ミリモル）の懸濁液に０℃で滴加する。反応混合物を１５分かけて室 温に加温する。この反応混合物に２−メトキシエトキシメチルクロリド（７，１ ｖ、５７．３ミリモル）を室温で加える。室温で４時間撹拌した後に、飽和塩化 アンモニウムの添加によって反応を止め次いでテトラヒドロフランを蒸発させる 。有機物をブライン１００ｍ／で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を 蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０ ％エーテル／ヘキサン）により精製する。４，６−ビス（１，１−ジメチルエチ ル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−２−メチルピリミジン１１ ．３９　（８２％）が透明な油状物として得られる。

富！’１−Ｎ１１Ｒ（ＣＤＣら）　δ　４．９６（ｓ、２１１．０−ＣＬ−０） 、３．９３（ｍ、２Ｈ）。

３．６０（曽、２Ｂ）、３．３９（ｓ、３１．０−ＣＨｓ）、２．５４（ｓ、３ Ｂ、ＣＨ３）、１．４０（ｓ、　１８８．　Ｃ（ＣＨｓ）ｓ） Ｃ’　”−ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ）δ　１６９．２，１５９．８．１４５．７．９ ９．９．７１．５゜６９．４．５８．９．３８．２．３０．０．２５．２実施例 　８ 乾燥窒素雰囲気下、乾燥ＴＴＩＦ　（１２ｔ／）中に溶解した４、６−ビス（１ ，１−ジメチルエチル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−２−メ チルピリミジン（７５０冒９．２．４ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ ヘキサン中の１．６Ｍ溶液１．５＋＋ｔ’、２．４ミリモル）を滴加する。反応 混合物を室温で３０分撹拌し次いで一７８℃に冷却する。乾燥ＴｔｌＦ（１ｍｌ ＞中に溶解したピリジン−３−カルボキサルデヒド（２５０＋＋ｖ、２．４ミリ モル）の溶液を滴加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し次に飽和塩化アンモ ニウム水溶液の添加により反応を止める。生成物をエーテル中に抽出する。有機 層を乾燥しくｍｇｓｏ４）　、蒸発させて粗４．６−ビス（１，１−ジメチルエ チル）−５−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−Ｌ−（３−ピリジニル） −２−ピリミジンエタノール（５００厘す、５０％）が得られ、これはそれ以上 精製しないで次の反応に直接使用される。

実施例　９ ｌ−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−３，３−ジメチル−２−才キ ツブチル−３−ビリジンカルボキシレ二上 ＤＩＳＯ（４膨ｌ）中に入れた４−ブロモ−２，２，６，６−テトラメチル−３ ，５−ヘプタンジオン（２，６９、ｌＯミリモル）およびニコチン酸のナトリウ ム塩３ｇの混合物を室温で３０分撹拌する。反応混合物を水とエーテルとの間に 分配する。有機層を水（５Ｘ　１００ｔｌ）で洗浄し、乾燥しく１１ｇ５０４） 次いで蒸発させる。

ヘキサンから再結晶すると純粋な１−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル ）−３，３−ジメチル−２−オキソブチル−３−ピリジンカルボキシレート（１ ，９９，６２％）が得られる。■ｐ　９０〜９１℃。

実施例　１０ １−　［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−（３−ピリジニル）−５−オキ サシリル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン ホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解した１−（２，２−ジメチル−１−オキソプロ ピル）−３，３−ジメチル−２−オキソブチル−３−ピリジンカルボキシレート （１，５ｇ、４．９ミリモル）の溶液を塩化アンモニウム（３ｇ）で処理し、反 応混合物を１５０℃で一夜撹拌する。反応混合物を冷却し、水で希釈し次いでエ ーテルで抽出する。有機層を水（３Ｘ　５０冒ｌ）で洗浄し、１ｇＳ０４で乾燥 し次いで蒸発させて約１０％の４．６−［ビス（１，１−ジメチルエチル））− ５−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）ピリミジンを含有する所望のオキサゾ ール（１，１ｇ、７８％）を得る。不純分を含有しているピリミジンをヘキサン の添加により結晶化すると母液中に所望のオキサゾールが得られる。オキサゾー ルは油状物として単離され次いでそれ以上精製せずにピリミジンに変換される。

実施例　１１ １−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキ ソブチル−４−ピリミジンカルボキシレート 実施例９の方法に従って、４−ブロモ−２，２，６，６−テトラメチル−３，５ −へブタンジオンをピリジン−４−カルボン酸のナトリウム塩で処理すると１− （２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソブ チル−４−ピリミジンカルボキシレート（６６％）が得られる。

実施例　１２ 実施例１０および４の方法に従って１−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピ ル）−３，３−ジメチル−２−オキソブチル−４−ピリミジンカルボキシレート は４．６−［ビス（ｌ、■−ジメチルエチル）〕−〕５−ヒドロキシー２−４− ピリジニル）ピリミジン（１０％）に変換される。ｍｐ　２４３〜２４５℃。

実施例　１３ トルエン（５０ｍＡ’）中に溶解した４、６−　［ビス（１，１−ジメチルエチ ル））−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル〕−２−ピリミジンカルボキサ ルデヒド（３００ｍｖ）、３−メチル−５−イソオキサゾール酢酸（３００真９ ）、ピペリジン（５０■ｇ）および酢酸（３滴）の溶液を還流下で一夜加熱し、 その開本を除去する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間に分配す る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液法にブラインで洗浄し、ｌＩｇｓ０４ で乾燥し次いで蒸発させる。残留物をヘキサンから再結晶すると純粋な４．６− （ビス（１，１−ジメチルエチル）〕−２−［（２−（３−メチル−５−イソオ キサシリル）エチニル］−５−ピリミジノール（６３％）が得られる。■ｐ１２ １〜１２３℃。

実施例　１４ 実施例１３の方法に従って、４．６−　［ビス（１，１−ジメチルエチル））− ５−（（２−メトキシエトキシ）メチル］−２−ピリミジンカルボキサルデヒド を５−メチル−３−ピラゾール酢酸で処理すると、■Ｃｌ塩（３２％）として単 離される４、６−　（ビス（１，１−ジメチルエチル））−２−［（２−（５− メチル−３−ピラゾリル）エチニル）−５−ピリミジノールが得られる。ｍｐ　 １６５〜１６７℃（分解）。

以下に、式■の化合物を製造するのに使用する中間体について例示する。

実施例　１５ 液体アンモニアに溶解したナトリウムアミド（６０２ミリモル）の溶液に、ＴＨ Ｆ　５０寓１中に溶解した４、６−［ビス（１，１−ジメチルエチル）］　−５ −（（２−メトキシエトキシ）メトキシツー２−メチルピリミジン（５３，４ｑ 、１７２．０ミリモル）を加える。

反応混合物を１／２時間撹拌し次いで一７８℃に冷却する。

ジメチルジスルフィド（５０，２９，５３３，２ミリモル）を２０分かけて反応 混合物に加える。添加完了時に、反応混合物を１時間加温還流する。

固形ＮＨ４Ｃｌ　２７９を徐々に加えて反応を止め、ＮＨ３を１０％（Ｗ／Ｖ） 　ＮａＯＨ水溶液水溶液５０金せる。反応混合物をＥｔｚＯ　２０（１＋ｌとｌ ，ＱＮ　ＮａＯＨ１　２００＋＋／との間に分配する。水性層をＥｔｚＯ　（　 ３　Ｘ　２０（１＋＋／）で抽出する。

合一した有機抽出物を１．　ＯＮ　Ｎａ０ｆｌ　（　２　Ｘ　１００ｍ１）およ びブライン１００＋＋ｌで洗浄する。ｌＩｇｓｏ４で乾燥し次いで溶媒を蒸発さ せて所望のオルトエステル８０．　５９　（　１００％）が油状物として得られ る。

実施例　１６ １１ｅＯ１１　４０（ｈｅ中に溶解した４．６−ビス−（ｌ，■ージメチルエチ ル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ー２ーピリミジンカルボン酸 チオメチルオルトエステル（８０．　５９、１７９．　４ミリモル）の溶液にＨ ｇＣｈ（７３．　０５９、２６９．　１ミリモル）を室温において徐々に加え、 反応混合物をさらに１時間撹拌する。

反応混合物をＣｌ２Ｃ１２　４０（１＠ｌで希釈し次に１０分間撹拌する。沈殿 をセライトでの濾過により除去し、濾液を回転蒸発器で濃縮する。残留物をＣＨ ｔＣｌｔ　３００肩１中に取り入れ、飽和ＮＨ４（Ｊ’　（　３　Ｘ　１００＠ ｉ’）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し次いで溶媒を蒸発させて茶色固形物を得 る。ヘキサン２００ｍ１から再結晶して所望のエステル３０．ｈ　（６３％）を 得る。

実施例　１７ ４、６−ビス−（１，Ｉ−ジメチルエチル）−５−　（（２−メトキシエトキシ ）メトキシ〕　−２−ピリミジンカルボン酸チオメチルオルトエステル（４１． ８ｖ、９３．１ミリモル）を５％Ｈ，ｏ／　１ｌｅＯＨ　４００■ｌ中に溶解し 次いでドライアイス／アセトン浴中で一４０℃に冷却する。ｌ’１２０（３２． 　３９、１４９．　０ミリモル）およびＨｇＣ１２（　１０１．　２９、３７２ ．　６ミリモル）を反応混合物に加え、ドライアイス／アセトン浴を除く。溶液 をそのままで１時間放置して室温に加温させる。反応混合物をＣＨｔＣｌｔ　５ ００１１１で希釈し、５分間撹拌する。固形物を濾過により除外し、濾液を回転 蒸発器で濃縮する。

残留物をＣＨ２Ｃｊ’ｔ　５００ｍ１中に取り入れ、飽和ＮＲ４Ｃ１　（　２　 Ｘ２００ｔｌ）次にブラインｌｏＯｍｉ’で洗浄する。１１ｇ５ｏ４で乾燥し、 溶媒を蒸発させて黄色油状物を得、それをＥｔ，Ｏ中でフラッシュクロマトグラ フィーにかけて所望のメチルエステル２３．　ｈ　（７９％）を得る。

実施例　１８ ４．６−ビス−（１，１−ジメチルエチル）　−５−［（２−メトキシエトキシ ）メチル〕−２−ピリミジンカルボキサルデヒド アルゴン雰囲気下、トルエン１００ｔ／中に溶解した４、６−ビス−（ｌ、１− ジメチルエチル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］　−２−ピリミ ジンカルボン酸メチルエステル（１０，Ｏｗ、２８．２　ミリモル）の溶液に水 素化ジ−イソブチルアルミニウムの溶液（２２，６＋＋Ｊ、　）ルエン中の１． ５Ｍ　＞を−７８℃で徐々に（３０分かけて）加える。

３時間後、この反応混合物にさらに別の水素化ジイソブチルアルミニウム（６， ２薦１．　ｌ−ルエン中１．５Ｍ　）を−７８℃で加え、その混合物を一７８℃ でさらに２時間撹拌する。

１０％Ｉ’１ＯＡｃ／Ｈ２０Ｌｏｏｍｌで反応を止め、混合物を室温に加温する 。有機物をＥｔｚＯ（３Ｘ１００ｍ／）中に抽出する。合一した有機層を１０％ ＨＯＡｃ／　ＬＯ１００＋＋／次にブライン１００翼ｊで洗浄する。ＭｇＳＯ４ で乾燥し、溶媒を蒸発させて所望のアルデヒド８．９９（９７％）を油状物とし て得る。

実施例　１９ ４．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカ ルボキサルデヒド メチレンクロリド中に溶解した４、６−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−５ −［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−２−ピリミジンカルボキサルデヒド （１，０９，３，１ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（１，０５ｇ、９．２ ミリモル）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を飽和Ｎａ ＲＣＯｓ水溶液の添加により中和し、各層を分離する。有機層をブライン（５（ １＋１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し次いで蒸発させる。残留物をヘキサンか ら再結晶して純粋な４．６−ビス（ｌ、■−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ −２−ピリミジンカルボキサルデヒド（０，２４９，３３％）を得る。１９１８ ７〜１８９℃。

実施例　２０ 実施例１９の方法に従って、４．６−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−５− ［（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボニトリル（９， １ｇ、２８．３ミリモル）をトリフルオロ酢酸で処理すると４．６−ビス（ｌ、 １−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカルボニトリル（４， ５ｇ、６８％）が得られる。−９２０３〜２０５℃。

実施例　２１ エタノール（２０露ｌ）中に溶解した４、６−ビス＝（１，１ジメチルエチル） −５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカルボキサルデヒド（１，５９，６，３ミリ モル）、ヒドロキシアミン塩酸塩（２，２９，３２，７ミリモル）および酢酸ナ トリウム（２，９ｇ、３４．９　ミリモル）の溶液を還流下で１２時間加熱する 。反応混合物を水（１５０ｍｌ）上に注ぎ、沈殿を濾過により集める。エーテル ／ヘキサンから再結晶して所望の４．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５ −ヒドロキシ−２−ピリミジンカルボキサルデヒドオキシムを異性体混合物（０ ，６２９，３９％）として得る。ｍｐ　２０５〜２２０℃。

実施例　２２ ピリジン（２０肩ｌ）中に溶解した４、６−ビス−（ｌ、■−ジメチルエチル） −５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカルボニトリル（４，５ｇ、１９．３ミリモ ル）およびトリエチルアミン（４，３９，４２，４ミリモル）の溶液に硫化水素 を室温で６時間泡立たせる。反応混合物を室温で一夜撹拌する。

溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をエーテル／ヘキサンから再結晶して純粋な４ ．６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカル ボチオアミド（３，０９，５８％）を得る。ＩＩＩ）　１６９〜１７１℃。

実施例　２３ １　Ｎ　Ｎａ０ｆ＋　（５０ｍ／）中に溶解した４、６−ビス−（１，１−ジメ チルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカルボン酸メチルエステル（５ ００寓ｇ）の溶液を還流下で１時間加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し次い でＩＮＨＣ／でｐ■４の酸性にする。得られた沈殿を濾過により集め、室温で真 空乾燥して純粋な４．６−ビス（ｌ、■−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ− ２−ピリミジンカルボン酸（４３０ｓ＋ｖ）を得る。■ｐ２００℃（分解）。

実施例　２４ アルゴン下、ジメチルホルムアミド（０，０５９，０，６ミリモル）をアセトニ トリル１０＋＋１’中において０℃に冷却する。

オキサリルクロリド（０，１ｇ、０．９ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で １０分間撹拌する。４．６−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−５−［（２− メトキシエトキシ）メトキシ］−２−ピリミジンカルボキサルデヒドオキシム（ ０，２ｇ、０．６ミリモル）をアセトニトリル１０ｍ／中に溶解し次いで０℃に 冷却する。前記で製造したビルスメイヤ−（Ｖｉｌｓｓｅｉｅｒ）試薬を０℃で ピリミジン溶液に加える。

０℃で３時間経過後に、飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍＪの添加によって反応を 止め次いでエーテル（３Ｘ　１０ｓ＋Ｊ）で抽出する。有機抽出物をブライン５ ０ｍｊで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて赤色油状物を 得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％エーテル／クロロホ ルム）により精製して４．Ｓ−ヒス（１，１−ジメチルエチル）−５−（（２− メトキシエトキシ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボニトリル２２％）を油状 物として得る。

Ｆｌ’−ＮＩＩＲ　（ＣＤ（Ｊｓ）６５．　０４（ｓ．　２Ｈ，　Ｏ−Ｃｕｔ− ０）、　３．　９５（ｍ，　２■）。

３、　６２（■．２Ｈ）、　３．４１（ｓ．３Ｈ，ＯＣＲｓ）、　１．４４（５ ．１８１１，Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）実施例　２５ アルゴン下、ナトリウム金属（０，２８９，１２，６ミリモル）を新しく蒸留さ れたアンモニア５０諺ｆ中に還流下で溶解する。反応混合物を、溶液が淡灰色に なるまで還流下で撹拌する。４．６−ビス−（１，１−ジメチルエチル）−５− 〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕−２−メチルピリミジン（３，０９，９ ，７ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｍ１中に溶解し次いで反応混合物に加 える。１０分後、亜硝酸イソアミル（２，３９，１９，３ミリモル）を加え、反 応混合物を還流下で２時間撹拌する。塩化アンモニウム（１，Ｏｑ、１８，７ミ リモル）を加えて反応を止め、アンモニアを室温で蒸発させる。残留油状物を酢 酸エチル５０■ｌと水５９ｗ１との間に分配する。有機層を水（３Ｘ　５０＋＋ １）次にブライン（５０ｍ／）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶 媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルプラグ上に吸着させ、それをクロロホル ム中の５％エーテル３０（１＋／、次にエーテル３００＠ｌで溶離する。エーテ ル溶離物を蒸発させて４．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５＝　〔（２ −メトキシエトキシ）メトキシ〕　−２−ピリミジンカルボキサルデヒドオキシ ム（０，７９，２１％）を得る。

＋ｐ　９０〜９７℃。

Ｈ’−ＮｌｉＲ（ＣＤＣ／３）δ　ｔｏ、　４０（ｓ、　１ｆｌ＝ＮＯＨ）、　 ８．１７（ｓ、　ＩＨ，ｌｌ０Ｎ＝ＣＲ＜ｂｓ＞−−）、５．００（ｓ、２８． ０−Ｃｆ１ｔ−０）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２１）、３．４２ （ｓ、ＬＩＴ、０ＣＲｓ）、１．４５（ｓ、１８１．Ｃ（Ｃｔｌｓ）ｓ）ＣＩ” −ＮＩＩＲ（ＣＤＣｈ）　６１７０．１５５．１４８．１４７．　１０２．７２ ゜７０、　６０．　３９．　３０ 実施例　２６ ４．６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メ トキシ］−２−ピリミジンカルボチオアミド ４．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メ トキシ］−２−ピリミジンカルボニトリル（０，ｈ、２．８ミリモル）をトリエ チルアミン（ｏ、３す、３．１ミリモル）とともにピリジン５ｍｌ中に溶解する 。

反応混合物中に硫化水素を室温で２時間泡立たせる。反応混合物を室温で１２時 間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留油状物をエーテル１００ｍＪ中に取 り入れ、水（３Ｘ　５０＊ｉ’）次にブライン５ｒｈｌで洗浄する。有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて粗油状物を得る。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％エーテル／クロロホルム）にか けて４，６−ビス−（ｌ、■−ジメチルエチル）−５−［（２−メトキシエトキ シ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボチオアミドを油状物として得る。

収量＝０．７９（７０％）。

１’ｌ’−ＮＩ［Ｒ（ＣＤＣＪ’３）δ９．１４（ｂｒ、　１８）、　７．７２ （ｂｒ、　ｉｌ＋）、　５．０２（ｓ、　２Ｈ，０−ＣＨ２−０）、　３．９６ （１１，２１）、　３．６４（ｍ、　２１１）、　３．４１（ｓ、　３１゜０− （ｊｌｇ）、　１．４８（ｓ、１８８．Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）国際調査報告 ＰＣＴ／ＵＳ９２１００４４コ ＶＸＸ、Ｃｌａｉｍｓ　２Ｂ　（ｐａｒｔｌ、　ｉｎｔｅｒｍａｄｉａｔｅｓ　 ｗｈｅｒ＠Ｗｍｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ。

ｐｙｒａｚｘｎｙｌ、ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ、ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ　ｉｎ　 ５４／３３８．コ３３，４０５；ＩＸ、Ｃｌａｉｍ　２８　（ｐａｒｔ）　、　 ｉｎｔａｒｍｅｄｉａｔｅｓ　ｗｈａｒｅ　Ｗｍｐｙｒｉｄｉｎｙｌ、　ｃｌａ ｓｓｉｆｉｅ■ ｌｎ　５４６／２７５； ＸＩＬ　Ｃｌａｉｍｓ　２８　（ｐａｒｔｌ、　ｉｎｔａｒｍｅｄｉａｔｅｓ　 ｗｈｅｒｅ　Ｗｍｐｙｒａｚｏｌｙｌ。

ｘｍｌｄａｚｏｌｙｌ、　ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ　ｉｎ　５４８／２３６；ＸＩ Ｉ工、　Ｃｌａｉｍｓ　２８　（ｐａｒｔｌ、ｉｎｔｅｒｍｓｄｉａｔｅｓ　ｗ ｈｅｒｅ　Ｗ−ｐｈｅｎｙｌ、ｎａｐｈｔｈｙｌ。

ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ　ｉｎ　５４８／２３６；ｘＸＶ、　Ｃｌａｉｍ　２８　 （ｐａｒｔ）、　ｉｎｔ＊ｒｍ＠ｄｉａｔｅｓ　ｗｈｅｒｅ　Ｗ！ｔｈｉｅｎｙ ｌ、　ｆｕｒｙｌ。

ｐｙｒｒｏｌｙｌ、ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ　ｉｎ　５４８／２３６ＸＸＶ、　Ｃ ｌａｉｍ　２６．　ｉｎｔｅｒ−ｍｅｄｉａセｅ、５４８／２３６；ＸＶｒ、　 Ｃｌａｉｍｓ　２９−３１．ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｍａｋ ｉｎｇ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｏｆ　ｌ−１ＩＩB Ｃ１ａｓｓｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ｖａｒｉｏｕｓ　５ｕｂｃｌａｓｓｅｓ　ｉｎ　 ５４４，５４６　ａｎｄ　５４８；

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. １．式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、ｎは０または１であり；そしてＷはフェニル、置換フェニル、ナフチル 、置換ナフチルであるか、または５−または６−員のヘテロ芳香族環であって１ ）その環はＳ、ＯまたはＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有 しそしてその際ヘテロ芳香族環は１個より多いＯまたはＳを有することはできず 、２）その環は環の炭素で結合され、そして３）その環は場合により低級アルキ ルによって置換される）で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩およ び水和物。
2. ２．Ｗがフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルであるか、または５ −または６−員のヘテロ芳香族環であって１）その環はＮまたはＳから選択され る１、２または３個のヘテロ原子を含有しそしてその際ヘテロ芳香族環は１個よ り多いＳを有することはできず、２）その環は環の炭素で結合され、そして３） その環は場合により低級アルキルによって置換されている請求項１記載の化合物 。
3. ３．Ｗがフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルであるか、または５ −または６−員のヘテロ芳香族環であって１）その環はＮまたはＯから選択され る１、２または３個のヘテロ原子を含有しそしてその際ヘテロ芳香族環は１個よ り多いＯを有することはできず、２）その環は環の炭素で結合され、そして３） その環は場合により低級アルキル好ましくはメチルによって置換されている請求 項１記載の化合物。
4. ４．Ｗが５員のヘテロ芳香族環であって、１）その環はＮまたはＳから選択され る１、２または３個のヘテロ原子を含有しそしてその際ヘテロ芳香族環は１個よ り多いＳを有することはできず、２）その環は環の炭素で結合され、そして３） その環は場合により環炭素上で低級アルキルによって置換されている請求項１記 載の化合物。
5. ５．Ｗが５貝環のヘテロ芳香族環であって、１）その環はＮまたはＯから選択さ れる１、２または３個のヘテロ原子を含有しそしてその際ヘテロ芳香族環は１個 より多いＯを有することはできず、２）その環は環の炭素で結合され、そして３ ）その環は場合により環炭素上で低級アルキルによって置換されている請求項１ 記載の化合物。
6. ６．Ｗが、１個のヘテロ原子Ｏを含有し、場合により環炭素上で低級アルキルに よって置換されている５員環である請求項１記載の化合物。
7. ７．Ｗが、１個のヘテロ原子Ｓを含有し、場合により環炭素上で低級アルキルに よって置換されている５員環である請求項１記載の化合物。
8. ８．Ｗが、１、２または３個のヘテロ原子Ｎを含有し、場合により環炭素上で低 級アルキルによって置換されている５−または６−員環である請求項１記載の化 合物。
9. ９．ヘテロ芳香族環が１個またはそれより多い環炭素上で場合により低級アルキ ルにより置換されている環であって、該環がピリジニル、ピリミジニル、チエニ ル、フリル、ピロリル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサ ゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリ ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルのレジオ異性体の１ 種から選択される請求項１記載の化合物。
10. １０．ヘテロ芳香族環が１個またはそれより多い環炭素上で場合により低級アル キルにより置換されている環であって、該環がピリジニル、ピリミジニル、フリ ル、ピロリル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、 ピラゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリ ルのレジオ異性体の１種から選択される請求項１記載の化合物。
11. １１．Ｗがフェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルである請求項 １記載の化合物。
12. １２．ｎが０である請求項１記載の化合物。
13. １３．ｎが１である請求項１記載の化合物。
14. １４．〔Ｅ〕−４．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２−〔〔２−（３− ピリジニル）〕エテニル〕−５−ピリミジノールである請求項１３記載の化合物 。
15. １５．４，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２−〔（２−フェニル）エテ ニル〕−５−ピリミジノールである請求項１３記載の化合物。
16. １６．４，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２−〔〔２−（３−メチル− ５−イソチアゾリル）エテニル〕−５−ピリミジノールである請求項１３記載の 化合物。
17. １７．４．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−（３− ピリジニル）ピリミジンである請求項１２記載の化合物。
18. １８．４．６−〔ビス（１，１−ジメチルエチル）〕−５−ヒドロキシ−２−（ ４−ピリジニル）ピリミジンである請求項１３記載の化合物。
19. １９．４，６−〔ビス（１．１−ジメチルエチル）〕−２−〔〔２−（３−メチ ル−５−イソオキサゾリル）エテニル〕−５−ピリミジノールである請求項１２ 記載の化合物。
20. ２０．４，６−〔ビス（１．１−ジメチルエチル）〕−２−〔〔２−（５−メチ ル−３−ピラゾール）エテニル〕−５−ピリミジノールである請求項１記載の化 合物。
21. ２１．５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたはこれら双方の阻害に よって有利に作用される疾患の治療において有効な量の請求項１記載の化合物お よび医薬的に許容しうる担体を含有する該疾患治療用の医薬組成物。
22. ２２．請求項１記載の化合物を単位剤形で投与することからなる、治療を要する ヒトの炎症の治療方法。
23. ２３．請求項１記載の化合物を単位剤形で投与することからなる、治療を要する ヒトのアレルギーの治療方法。
24. ２４．請求項１記載の化合物を単位剤形で投与することからなる、治療を要する ヒトの潰瘍の治療方法。
25. ２５．請求項１記載の化合物および非ステロイド性抗炎症薬物を１０００：１〜 １：１０００の重量比で含有する医薬組成物。
26. ２６．１−〔４−（１．１−ジメチルエチル）−２−メチル−５−オキサゾリル 〕−２，２−ジメチル−１−プロパノン。
27. ２７．４．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−メチル −ピリミジン。
28. ２８．式（１０） ▲数式、化学式、表等があります▼１０（式中Ｗは請求項１記載の定義を有する ）で表される化合物。
29. ２９．（Ａ）（１）保護された４．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５− ヒドロキシ−２−メチルピリミジンを強塩基で処理し；（２）（１）の生成物を 式ＷＣＨＯ（ここでＷは前述の定義を有する）の化合物で処理し；そして（３） 脱水し次いで（３）の生成物を脱保護してｎが０である式１の化合物を得るか、 あるいはまた、 （Ｂ）（１）式（１０） ▲数式、化学式、表等があります▼１０（式中、Ｗは前述の定義を有する）の化 合物を濃ＮＨ４ＯＨ、アンモニアまたは反応系中で製造されるアンモニアで処理 してｎが０である式Ｉの化合物を得ることからなる、請求項１記載の式Ｉの化合 物の製造方法。
30. ３０．（１）４．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２− メチルピリミジンを強塩基で処理し；（２）（１）の生成物を式ＷＣＨＯ（ここ でＷは請求項１での定義を有する）の化合物で処理し；次いで（３）（２）の生 成物を脱水してｎが０である式Ｉの化合物を得ることからなる該化合物の製造に おける４，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−メチル ピリミジンの使用方法。
31. ３１．式１０の化合物を濃ＮＨ４ＯＨ、アンモニアまたは反応系中において製造 されるアンモニアで処理してｎが０である請求項１記載の式Ｉの化合物を得るこ とからなる、該化合物の製造における下記式（１０）▲数式、化学式、表等があ ります▼１０（式中、Ｗは請求項１記載の定義を有する）の使用方法。
32. ３２．式４の化合物を水酸化アンモニウム、アンモニアまたは反応系中において 製造されるアンモニアで処理することからなる、式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼５ の化合物の製造における式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼４ の化合物の使用方法。
33. ３３．請求項３２記載の式４の化合物を水酸化アンモニウム、アンモニアまたは 反応系中において製造されるアンモニアで処理することからなる、式（５）▲数 式、化学式、表等があります▼５ の化合物の製造方法。