JPH06505495A - Ｈｉｖプロテアーゼの抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ）（ＩＶプロテアーゼの抑制剤 発明の背景 レトロウィルス、すなわち、レトロウィルス科ファミリー内のウィルスは、その 遺伝物質をデオキシリボ核酸よりもむしろリポ核酸として輸送する一連のウィル スである。さらに、ＲＮＡ−腫瘍ウィルスとしても知られており、その存在は、 ヒトおよび動物の広範な疾患に関連付けられてきた。それらのウィルスは、ラウ ス肉腫ウィルス（ＲＳＶ）、マウス白血病ウィルス（ＭＬＶ）　、マウス乳癌ウ ィルス（ＭＭＴＶ）　、ネコ白血病ウィルス（ＦｅＬＶ）　、ウシ白血病ウィル ス（ＢＬＶ）、メイソンーフッツ−ｒ　−（Ｍａｓｏｎ−Ｐｆｉｚｅｒ）サルウ ィルス（ＭＰＭＶ）、シミアン肉腫ウィルス（ＳＳＶ）、シミアン後天性免疫不 全症候群（ＳＡＩＤＳ）、ヒトＴ−リンパ球性ウィルス（ＨＴＬＶ−１、−ＩＩ ）およびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）およびＡＩＤＳ関連複合症の病固体 であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ−１、ＨＩＶ−２）などによる感染に付 随する病理学的症状の病原体であると信じられている。これらの多くの場合で、 その病原体は単離されているが、この型の感染を治療する効果的な方法は未だ開 発されていない。これらのウィルスのうち、ＨＴＬＶおよびＨＩＶが特によく特 徴付けられている。

詳細に言えば異なるが、すべてのレトロウィルスは構造全体がかなり類似してい る。細胞外ウィルス粒子は、ウィルス糖蛋白質の散在する外膜と、構造蛋白質の コアと、一本鎖リボ核酸のゲノムとからなる。そのレトロウィルスのゲノムは、 ５°−ｇａｇ−ｐｏｌ−ｅｎｖ−３°構造と称される、特有の組織化された部位 を有し、ここで、そのｇａｇ部位はコア構造蛋白質をコードし、ｐｏ１部位は逆 トランスクリプターゼ、インテグラーゼおよびプロテアーゼのようなある種の臨 界的なウィルス酵素をコードし、ｅｎｖ部位はエンベロープ糖蛋白質をコードす る。

ウィルス複製は宿主細胞内でのみ生じ、宿主の細胞機能に依存する。機能的ウィ ルス蛋白質の産生は、この複製に対して臨界的である。蛋白質合成は、ｇａｇ。

ｐｏｌおよびｅｎｖリーディングフレームに対応し、オープンリーディングフレ ームをポリ蛋白質構築体に翻訳することにより達成され、それは、少なくとも一 部、ウィルスプロテアーゼにより機能的蛋白質に処理される。ポリ蛋白質のプロ セシングにおけるウィルス性プロテアーゼにより付与される蛋白質分解活性は宿 主によって与えられず、レトロウィルスのライフサイクルに本質的なものである 。

事実、該プロテアーゼを欠くかまたはその変異体を有するレトロウィルスは感染 性を欠くことが証明されている。カトウ（［ａｔｏｈ）ら、ウイロロジ−（Ｖｉ ｒｏｌｏｇｙ）。

１４５．２８０−９２　（１９８５）　、クララフォード（Ｃｒａｖｆｏｒｄ） ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジ−（ＪＪｉｒｏｌｏｇＶ）、５３，８９９− ９０７　（１９８５）およびデポラフ（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、プロシーディング ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・ニー・ニス・エイ（Ｐｒ ｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、１）ＳＡ）　、８４゜８９０３−６　（１ ９８７）参照。かくして、レトロウィルス・プロテアーゼの抑制は、レトロウィ ルス疾患に対する治療法を提供する。

ＨＩＶ−１ウイルスについて、レトロウィルス・プロテアーゼをイー・コリ（Ｅ 、　ｃｏｌｉ）にて発現させる方法が、デボラフ（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、プロシ ーディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・ニー・ニス（ Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。

＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ）、８９０３−０６　（１９８７）およびグレイブ ス（Ｇｒａｖｅｓ）ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オ ブ・サイエンス・ニー・ニス（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ ）　、８５．　２４４９　５３　（１９８８）に開示されている。ＨＩＶ−１プ ロテアーゼの結晶構造は、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）ら、サイエン７、　（Ｓｃｉ ｅｎｃｅ）　、２４６．　１１４９　（１９８９）に開示されている。

ＨＩＶ−１についてのプロテアーゼ抑制剤を開発する戦略として、アイソスター 　（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）置換法が開示されている。欧州特許公開明細書ＥＰ− Ａ第３３７７１４号、ＥＰ−Ａ第３５２０００号およびＥＰ−Ａ第３５７３３２ 号、ＥＰ−Ａ第３４６８４７号、ＥＰ−Ａ３４２５４１号およびＥＰ−Ａ３９３ ４４５号がその代表的なものである。さらに、同様の戦略が、レニンの抑制につ いて米国特許第４、７１３．４４５号および第４．６６１．４７３号に報告され ている。力価と薬物動力学特性のバランスが望ましいプロテアーゼ抑制化合物に 対する要求がなお存在する。本発明の化合物は、その２−位のヒドロキシル基が さらに置換され、第３級アルコールを生成する、独特の２．４−ジヒドロキシ・ アイソスターを有している。該化合物はレトロウィルス・プロテアーゼの高力価 抑制剤であり、冒されている細胞に浸透しつる。

ジヒドロキシ・アイソスターは、メチルニッチ（Ｍｅｔｔｅｒｎｉｃｈ）ら、テ トラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、）　、２９．　３９２３　（１９ ８８）にて、デラリア（Ｄｅｌｌａｒｉａ）ら、ＷＯ３７１０４３４９にて、お よびデラリアら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ 、Ｃｈｅｍ、）、３０．　１９７８．　（１９８７）にて、レニンの抑制剤を製 造する際の中間体として報告されている。

発明の要約 本発明は、ＨＩＶ−１のレトロウィルス・プロテアーゼを抑制し、後天性免疫不 全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用な、以下に記載する式（Ｉ）の化合物からな る。

本発明はまた、式（１）の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成 物に関する。

さらに本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することからなる 、レトロウィルス性疾患の治療法を構成する。

本発明のペプチドは、式（Ｉ）　・ ［式中、 Ｒ，はＡ、Ａ−ＢまたはＡ−Ｂ−Ｄ。

ＡはＲ１１、Ｒ”Ｃｏ、Ｒ”　−（ＣＨＲ”’）ｎ−Ｃｏ、Ｒ”ＯＣＯ，Ｒ”Ｏ ＣＨ−（Ｒ”’）ＣＯ，Ｒ”ＮＨＣＨ（Ｒ１１’）Ｃｏ、Ｒ”５ＣＨ（Ｒ”’） Ｃｏ、Ｒ１’ＳＯ！、ＲＩＩＳＯまたはＲＩＩＣ（０）Ｃｏ；Ｒ２およびＲ４は 、所望により１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣｌ−Ｓアルキル、 Ｃ３−６アルケニル、Ｃｌ−Ｓアルキル−０−ＣＨ２または（ＣＨｚ）＋１−Ｔ １ここでＴは、所望により、ニトロ、ハロゲン、ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４ア ルコキシ、Ｃ８−４アルキルチオで置換されていてもよいフェニル、ナフチル、 Ｃ５−６ンクロアルキルまたはインドリル（ただし、Ｒ４がシクロヘキシルメチ ルである場合、Ｒ２はＣ１−６アルキル以外の基である）；Ｒ５はＨ，Ｃ，、ア ルキル、Ｃ１−６アルキルー０−ＣＨ２またはＪ−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ。

ここで、ＪはＣ０ＮＨＲ’、Ｃ０２Ｒ’、ＮＨＲ’、ＳＲ’、または所望により 、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ，−、アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、ｃ Ｉ−４アルキルチオあるいはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニ ル、ナフチル、Ｃ５−６ンクロアルキルまたはインドリル：Ｒ３はＧ、Ｘ−Ｇま たはＸ−Ｙ−Ｇ； ＧはＲＩＧ、　ＮＲ’ＲＩＯ１ＮＲ’ＮＲ’−Ａ、ＯＲ＋’または５ＲＩＯ。

ＲＩＯは（ＣＲ”Ｒ”’）ｎ−Ｗ； Ｒ”およびＲ”’はＨＳＡｌｋ、Ａｒ、ＨｅｔＳＡｒ−Ｃ，−、アルキル、Ｈｅ ｔ−０１４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ　Ｃ３−７シクロアルキル ：Ｗ＋−！Ｈ，ＣＨ２０Ｒ”、ＣＯＲ”、ＯＲＩ　ｌ、０ＣＯＲ”、ＮＲ’Ｒ１ １゜ＮＲ’Ｃ０ＲＩＩ、ＳＲ”、ＡｒまたはＨｅｔ；ＡｌｋはＣ１−６アルキル 、または１または２個のヒドロキシ、ニトロまたはＣｌ−４アルコキシ基で、ま たは１〜５個のフッ素原子で置換されているＣｌ−６アルキル； Ｒ゛はＨ，ｃＩ−Ｓアルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ　：Ｒ”はＨＳｃ＋−Ｓ アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ　；ｎは０．１または２；および ｑはＯまたは１を意味する］ で示されるまたはその医薬上許容される塩である。

適当には、Ｒ１はＡまたはＡ−Ｂである。

適当には、Ｒ２はＣ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−フェニルである。

適当には、Ｒ３はＧである。典型的には、Ｒ３はＮＨＣＨ（Ｒ”）−Ｗであり、 ここでＲ”はＴ１またはＡｌｋで、ＷはＣＨ２０Ｈ、ＣＯＮ　Ｈ２またはフェニ ルである。

好ましくは、Ｒ１はＡである。さらに適当には、Ｒ１はＣｌ−６アルコキシカル ボニルである。

好ましくは、Ｒ２はベンジルである。

好ましくは、Ｒ３はＮＨＣＨ（ｉ−ｐｒ）ＣＨ２０Ｈである。

好ましくは、Ｒ４はベンジルである。

さらに、本発明は、本発明の化合物の医薬上許容される塩、複合体またはプロド ラッグを包含する。プロドラッグは、ｉｎ　ＶｉＶ□にて式（Ｉ）の活性な親薬 剤を放出するいずれかの共有結合担体である考えられる。

Ａｒはアリールを表し、Ａｒはフェニルまたはナフチルであるか、または１〜３ 個のＣ６−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、トリフル オロメチル、ニトロ、メルカプト、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃｏ２Ｒ” またはＣ０Ｎ（Ｒ”）２により置換されているフェニルあるいはナフチルである 。Ｈｅｔは所望により置換されていてもよい複素環を表し、窒素、酸素および硫 黄の群より選択される１〜３個のへテロ原子を含有する、飽和または不飽和の、 ５あるいは６員環または９あるいは１０員の二環であり、それは安定しており、 慣用の化学合成法により入手可能である。例示的な複素環は、ピリジル、フリル 、チェニル、モルホリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ ニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリニンリル、 ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テト ラゾリル、オキサシリル、オキサゾリジニル、イソオキサシリル、イソオキサゾ リジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフリル、ベンズイソオキサシリルお よびベンゾチェニルである。Ｈｅｔは、所望により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１− ４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、メルカプ ト、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ０２Ｒ”またはＣ０Ｎ（Ｒ”）２で置換 されていてもよい。化学合成により入手可能で、かつ安定している、フェニル、 ナフチルまたはＨｅｔ環上の３個までの置換基のいずれか可能な組み合わせは本 発明の範囲内である。

本明細書において、本発明の化合物を記載するのに、ペプチドおよび化学の分野 において通常用いられる略語および記号を用いる。一般に、アミノ酸の略語は、 ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉ ｏｃｈｅｍ、　）　１５８．９　（１９８４）に記載されている、ＩＵＰＡＣ− ＩＬＩＢ　Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏ　−ｃｈｅｍｉｃ ａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。

アミノ酸　３文字　１文字　アミノ酸　３文字　１文字コード　コード　コード 　コード アラニン　Ａｌａ　Ａ　ロイシン　Ｌｅａ　Ｌアルギニン　Ａｒｇ　Ｒリジン　 Ｌｙｓ　Ｋアスパラギン　Ａｓｎ　Ｎ　メチオニン　Ｍｅｔ　Ｍアスパラギン酸 　Ａｓｐ　Ｄ　フェニルアラニンＰｈｅ　Ｆンステイン　Ｃｙｓ　Ｃプロリン　 Ｐｒｏ　Ｐグルタミン　Ｇｉｎ　Ｑ　セリン　Ｓｅｒ　Ｓグルタミン酸　Ｇｌｕ 　Ｅ　トレオニン　Ｔｈｒ　Ｔグリシン　Ｇｌｙ　Ｇ　）リブトファン　Ｔｒｐ 　Ｗヒスチジン　Ｈｉｓ　Ｈチロシン　Ｔｙｒ　Ｙイソロイシン　Ｉｌｅ　Ｉ　 バリン　Ｖａｌ　Ｖアスパラギンまたはアスパラギン酸　Ａｓｘ　Ｂグルタミン またはグルタミン酸　Ｇｌｘ　Ｚ通常の表示に従って、アミノ末端は左側にあり 、カルボキシ末端は右側にある。

特に断らない限り、すべての天然キラルアミノ酸（ＡＡ）はＬ絶対配置であると 仮定する。Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、ＺおよびＣｂｚはカ ルボベンジルオキシ基をいい、ＢｒＺは０−ブロモベンジルオキシ−カルボニル 基をいい、ＣＩＺはｐ−クロロカルボベンジルオキシ基であり、Ｃｌ２Ｚは２． ４−ジクロロカルボベンジルオキシ基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい、ＡＣは アセチルをいい、Ｐｈはフェニルをいい、ＢｒＭｇＤＡはブロモマグネシウムジ イソプロピルアミドをいい、ＤＣＣはジシクロへキシル−カルボジイミドをいい 、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾ トリアゾールをいい、Ｏ５Ｕは１−ヒドロキシスクシンイミドであり、ＮＭＭは Ｎ−メチルモルホリンであり、ＤＴＴはジチオトレイトールであり、ＥＤＴＡは エチレンジアミン四酢酸であり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり 、ＤＢＵは１゜８−ジアゾビシクロ［５，４，０１ウンデカ−７−エンであり、 ＤＭＳＯはジメチルホルホキンドであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり 、ＨＭＰＡはへキサメチルホスホルアミドであり、ＤＭＡＰＥＣは１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、ＤＣＣはジ シクロへキシルカルボジイミドをいい、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ゛−（ジメチル アミノプロピル）−カルボジイミドをいい、ＰＰＡは１−プロパンホスホン酸環 状無水物をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベン ゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキ サフルオロホスファートをいい、ＴＭＳ−１ｍ司はＮ−トリメチルシリルイミダ ゾールであり、バリノールは（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタノールで あり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＦＡ はトリフルオロ酢酸をいう。本明細書にいうＣ１−６アルキルは、メチル、エチ ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルを包含すること を意味する。本発明の化合物には、本明細書中に示すとおり適用する。

ウィルス・ポリ蛋白質のプロセシングについて、ウィルスによりコードされるプ ロテアーゼに依存する、ウィルス感染またはウィルスに潜在的に感染した動物に 投与すると、ウィルス複製が抑制され、かくして疾患の進行が妨げられる。

本発明の代表的化合物は： （２Ｓ、　４　Ｓ、　５　Ｓ）および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチル オキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジ ル−１−オキソ−へキシル＝（ベンジル）アミド、 （２Ｓ、　４　Ｓ、　５　Ｓ）および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオ キシカルボニル−Ｄ−アラニル）アミノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ −２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジル）アミド、（２Ｓ、４Ｓ、 ５Ｓ）および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシカルボニル−し−ア ラニル）アミノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オ キソ−へキシル−（ベンジル）アミド、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）および（２Ｒ，４ Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２， ４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２−（ ３−メチルブタノール））アミド、（２Ｓ、　４　Ｓ、　５　Ｓ）および（２Ｒ ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル− ２，４−ジヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２− （３−メチルブタノール））アミド、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチル オキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジ ル−１−オキソ−ヘキシル−バリンアミド、（２Ｓ、　４８．５５）−５−（ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２ −ベンジル−１−オキシーへキシル−（２−（プロパン−１，３−ジオール）） アミド、 Ｎ−（（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６ −フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル）− Ｎ’−（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン、Ｎ−（（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ） −５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒド ロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル）−ヒドラジン、および （２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ベンゾイルホルミル）アミノ−６−フェニル−２ ，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジル）アミ ドである。

本発明の好ましい化合物は： （２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェ ニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジ ル）アミ　ド、 （２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェ ニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ ）−２−（３−メチルブタノール））アミド、および（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５ −（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキ シ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル−バリンアミドである。

本発明の化合物のキシル中心はラセミ的または非ラセミ的のいずれであってもよ い。本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、ならびに単一 のジアステレオマーおよびエナンチオマーは本発明に包含される。ｒＳＪおよび ｒＲＪなる語は、不斉炭素の配置を示すのに用いられており、Ｆｕｎｄａ＋ｌｌ ｅｎｔａｌＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ　Ｃｈｅｍ 、　、　４５．１３　（１９７６）のＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍ■獅р≠ 狽奄盾獅■ Ｓｅｃｔｉｏｎ　Ｅの記載に従って用いる。二重結合が化合物にある場合、これ らの結合はＺ（シス）またはＥ（トランス）配置のいずれであってもよい。いず れかの可変置換基が式（１）において１個以上発生する場合、各発生におけるそ の定義は、あらゆる他の発生での定義とは独立したものである。置換基および／ または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせで安定した化合物が得られ る場合にのみ許容される。

本発明のペプチドは、化合物（］Ｉ）および（Ｉ［［）より、従来のペプチド合 成法に従って製造される： ［式中、Ｐｒ’はアミノ保護基であり、Ｐｒ２はカルボキシ保護基であって、Ｐ ｒ３およびＰｒ’はＨまたはヒドロキシ保護基を意味する］。

これらの中間化合物は、出展明示により本明細書の一部とする、メチルニッチ（ Ｍｅｔｔｅｒｎｉｃｈ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、） 　、２９．　３９２３（１９８８）およびＷＯ３７／９４３４９に開示されてい る方法に類似する、およびスキーム１に示す、当該分野における周知方法により 製造される。アセチル、ＢｏａまたはＣｂｚはアミノ基についての代表的な保護 基であり、アセチルまたはトリアルキルノリルはヒドロキシル基についての代表 的な保護基である。Ｐｒ’は、一般に、０ＨＳＯ−アルキル、０−ベンジルまた はＯ−フェニルである。有用な一般的合成法が、出展明示により本明細書の一部 とする、米国特許第４．６６１゜４７３号および第４．７１３．４４５号、欧州 特許公開明細書ＥＰ−Ａ第３５２０００号および第３３７７１４号、ホラディ（ Ｈｏｌｌａｄａｙ）らのジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、）　、３０．　３７４　（１９８７）およびケンフ・ディー （Ｋｅｍｐｆ、Ｄ、）　、　ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー　 （Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、５１．　２１．　３９２１　（１９８６）に示 されている。

式（Ｉ）の化合物は： ［式中、Ｐｒ”はＨまたはヒドロキシ保護基であり、Ａ、Ｂ、ＤＳＲ’およびＲ ２は式（Ｉ）の記載と同じであって、いずれかの反応基は保護されている］で示 される化合物を、カップリング剤および式：％式％ ［式中、Ｇ、ＸおよびＹは式（１）の記載と同じであって、いずれかの反応基は 保護されている］ で示される化合物と反応させ、 （■）必要ならば、いずれかの保護基を除去するか、または［式中、Ｇ、Ｘおよ びＹは式（Ｉ）の記載と同じであって、いずれかの反応基は保護されている］ で示される化合物を、塩基および式： ［式中、Ｐｒ’はＨまたはヒドロキシ保護基であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ’およびＲ ２は式（Ｉ）の記載と同じであって、いずれかの反応基は保護されているコで示 される化合物と反応させ、 （ｉｉ）必要ならば、いずれかの保護基を除去するか；または３）　（ｉ）式： ［式中、Ｐｒ’はＨまたはヒドロキシ保護基であり、Ｘ、Ｙ、Ｇ１Ｒ２およびＲ ４は式（Ｉ）の記載と同じであって、いずれかの反応基は保護されている］で示 される化合物を、カップリング剤および式：％式％ ［式中、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＲｌｏは式（Ｉ）の記載と同じであって、いずれ かの反応基は保護されている］ で示される化合物と反応させ、 （ｉｉ）必要ならば、いずれかの保護基を除去することにより製造される。

典型的なカップリング剤は、カルボジイミド、例えば、ＤＣＣＳＥＤＣ。

ＤＭＡＰＥＣ５ＤＰＰＡ、ＰＰＡおよびＢＯＰ試薬、およびオキサリルクロリド 、チオニルクロリド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび４−ニトロフェノー ルのような活性化エステル、無水物および酸ハロゲン化物を形成するのに用いる ことができる試薬を包含する。多（の他のこのような試薬は当該分野において周 知である。ＧがＲＩＯである場合、カップリング剤は、付加的に、有機金属試薬 、例えばアシルハライドと反応してケトンを形成しうるリチウムジメチル銅を包 含する。

典型的な塩基は有機窒素塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルア ミン、またはアルカリ金属アルコキシドを包含する。さらに、Ｈ−Ｘ　−）’　 −Ｇ試薬がアミノ基を含む場合、該試薬は塩基自身として作用してもよく、さら なる塩基を必要としないことが認識されるであろう。

合成の間、保護を要するかもしれない典型的な反応基は、ヒドロキシル、アミノ 、カルボキシル、カルボニルおよびメルカプト基である。反応基の保護および脱 保護についての慣用的方法は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、「有機化学における 保護基Ｊ　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌ ｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）　、ニューヨーク、１９８１に開示されている。

本発明の化合物を製造する代表的方法を、以下のスキーム１にて説明する。

スキーム１ ｓ　Ｒ２−ａｎ７　Ｒ２ｗＢｎ 合成経路を、（■）のような、適宜置換したアミノ酸で開始することにより、置 換基Ｒ４を、いずれかの望ましいアミノ酸側鎖として、いずれかの反応基が適当 に置換されているアイソスター（ｎ）または（ＩＩＩ）に導入できることは明ら かである。同様に、Ｒ”−Ｘ　（ここで、Ｘは適宜置換可能な基（すなわち、Ｃ １、ＢｒまたはＩ））のような親電子物質を選択することにより、Ｒ２をアイソ スターに導入し、適宜変換することができる。

（ＴＶ）のようなα−置換されたα−アミノ−アルデヒドは、常套手段により製 造される。例えば、適当なα−アミノ酸をその対応するカルボキンアルデヒドに 還元して製造を開始する。適当な方法が、コツポラ（Ｃｏｐｐｏｌａ）ら、「ア ミノ酸を用いるキシル分子の不斉合成、構造」　（＾ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　５ｙ ｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏｎ５ｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆ　Ｃｈｉｒａｌ　Ｍｏ１ｅｃｕ ｌｅｓ　Ｕｓｉｎｇ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ、ワイリー・インターサイエンス （ｆｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）　、ニューヨーク、１９８７に開示 されている。

アルデヒド（ｒＶ）を、ピルビン酸メチル（Ｖ）とブロモマグネシウムジイソプ ロピルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基より誘導 されたエノラートと縮合させてアルドール付加物を形成させ、それを系内にて分 子内環化させてジヒドロフランジオン１を得る。このラクトンは、スキーム１に 示され−Ｃいるように、独占的にエノールラクトンとして存在する。塩基として リチウムジイソプロピルアミドを用いることにより、時々、該アルデヒドのステ レオジエン一体性が失われ、その結果、エノールラクトンを鏡像的に純粋な形態 にて再現して得ることはできない。リチウノ、ンイソブロピルアミドの代わりに ブロモマグネシウムジイソプロピルアミドを使用すると、ラクトンを鏡像的に純 粋な形態にて得る。望ましくない異性体形のラクトンは、はとんどまたは全く検 出されないが、２つの中心の立体化学は、メチルニッチ（Ｍｅｔｔｅｒｎｉｃｈ ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、）　、２９．　３９２３ 　（１９８８）によって記載されていることと一致する。

エノールラクトン１を、適当な還元剤、例えば水素とパラジウム触媒で還元し、 ヒドロキシル位でのエピマーの混合物としてα−ヒドロキシラクトンを得る。つ いで、ヒドロキシル基を、シリルエーテルのような強塩基に対して安定な適当な 保護基で保護する。その後、該ラクトンをリチウムアルキルまたはジアルキルア ミドのような強塩基で処理し、親電子物質Ｒ”−Ｘ　（ここで、Ｘはクロリド、 プロミド、ヨーダイトまたはスルホナートのような脱離基である）で処理し、鏡 像的に純粋な適宜α−Ｒ２で置換されたラクトン４を得る。該ラクトンを適当な 親核試薬、例えばアミンまたはヒドロキシドと反応させて２．４−ジヒドロキシ ・アイソスターを得る。該ラクトンを加水分解し、安定な２．４−ジヒドロキシ カルボン酸を得る。２および４位のヒドロキシル基を保護し、または４位のヒド ロキシル基を選択的に保護できる。この目的には、シリルエーテルが最も有用な 基である。該保護化合物を、有機金属試薬を用いる、活性化アシル中間体、例え ばアシルハライドのカップリング化、アミド化またはエステル化を介してカルボ キシ末端をさらに修飾できる。同様に、アミノ末端を脱保護し、アルキル化、ア シル化またはスルホニル化することによりアミノ基をさらに修飾できる。

ペプチド結合の液相合成は、適当なアミノ酸残基をカップリングし、所望により いずれかの保護基を除去する常法に従って達成される。適当な方法が、例えば、 ボダンスキー（Ｂｏｄａｎｓｋｙ）ら、「ペプチド合成の実施Ｊ　（Ｔｈｅ　Ｐ ｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆＰｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、スブリンゲル ーヴエルラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）　、ベルリン、１９８４に開 示されている。典型的には、遊離カルボキシル基を有する保護Ｂｏｃ−アミノ酸 を、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびジメチル アミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下、適当なカルボジイミドカッ プリング剤、例えばＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ’Ｃ） または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （ＤＭＡＰＥＣ）を用い、遊離アミノ基を有する保護アミノ酸にカップリングさ せる。アミノ酸および中間体についての適当な保護基が、グリーン−ヨーク、１ ９８１に開示されている。保護Ｂｏｃ−アミノ酸の遊離カルボキシルの活性化エ ステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成させ、つづいて所望により塩基の存 在下、保護アミノ酸の遊離アミンと反応させるようなペプチド結合の他の形成方 法もまた適当である。例えば、保護Ｂｏｃ−アミン酸またはペプチドを、塩基、 例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンの存在下、 塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような無水溶媒中、クロロ ギ酸イソブチルと反応させて「活性化無水物」を形成させ、その後、別の保護ア ミノ酸またはペプチドの遊離アミンと反応させる。これらの方法により形成され たペプチドを、常套手段に従って、アミノまたはカルボキシ末端で選択的に脱保 護し、同様の技法を用いて他のペプチドまたはアミノ酸にカップリングさせても よい。ペプチドが得られた後、前記のように、例えば、パラジウムまたは白金触 媒の存在下での水素化、液体アンモニア中のナトリウム、フッ化水素酸またはア ルカリで処理することにより保護基を除去してもよい。

液相合成において、ペプチドの末端カルボキシル基を保護するのに、しばしば、 エステルが用いられる。該エステルは、アルコール水溶液中、水酸化カリウムま たは炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物または炭酸塩で処理すること によりカルボン酸に変えることができる。核酸は、前記したように、活性化アシ ル中間体を介して他のエステルに変換することができる。

本発明のアミドまたは置換アミドは、はとんど同じ方法にて、ペプチドのカルボ ン酸から製造される。すなわち、アンモニアまたは置換アミンを活性化アシル中 間体と反応させてアミドを形成できる。ＤＣＣまたはＤＭＡＰＥＣのようなカッ プリング剤の使用が、カルボン酸それ自身と適当なアミンとから置換アミドを形 成するのに都合がよい。

加えて、本発明のメチルエステルは、メタノール溶液中、アンモニアまたは置換 アミンと反応させることによって直接的にアミドまたは置換アミドに変換できる 。ペプチドのメチルエステルのメタノール溶液をアンモニアで飽和させ、圧力容 器中で撹拌してペプチドの単純なカルボキシアミドを得る。カルボキシアミドお よびアルコールは、エステルと比べてその安定性が大であるため本発明の好まし い具体例である。

脱保護した後、最終ペプチドが塩基性基を有する場合、酸付加塩を製造できる。

該ペプチドの酸付加塩は、親化合物と、過剰の塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸 、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のような酸とから、適当 な溶媒中、標準技法にて製造される。酢酸塩形が特に有用である。最終ペプチド が酸性基を有する場合、カチオン性塩が製造できる。典型的には、親化合物を適 当なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドのような過剰のアルカ リ性試薬で処理する。Ｎａ”″、Ｋ４、Ｃａ　４　＋およびＮＨ，”のようなカ チオンが医薬上許容される塩中に存在するカチオンの例である。該化合物のうち 幾らかの化合物は許容しつる分子内塩または双極性イオンを形成する。

式（Ｉ）の化合物は、罹病性ウィルスに感染し、ウィルスに対する治療を必要と する患者にて抗ウィルス活性を誘発するのに用いられる。特に、本発明は、本発 明の化合物を投与することによりレトロウィルスによる感染に由来する疾患の治 療法にある。ヒト免疫不全ウィルス１型（ＨＩＶ−１）が、本発明の化合物のよ る抑制に対して感受的であることがわかった。かくして、−の好ましい具体例に おいて、本発明は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療法にある。該治療法 は、好ましくは医薬担体中に分散させた選択化合物を有効量、経口的、非経口的 、バッカル的、経皮的、直腸的または吸入法に投与させることからなる。活性成 分の投与単位は、一般に、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲から選択されるが、 投与経路、年齢および患者の病態に依存して当該分野における当業者により容易 に決定される。急性または慢性感染の場合、これらの投与単位を一日に１〜１０ 回投与してもよい。

本発明のペプチドのプロテアーゼ抑制活性は、約２０ｎＭ〜約６０μＭの範囲に てｒＨＩＶプロテアーゼによるペプチド基質の加水分解を抑制するその能力によ り測定される。以下の表に、本発明の化合物の抑制定数を示す。

化合物番号　Ｒ１星　Ｒ”　Ｋｉ　（μＭ）５　Ｂｏｃ　Ｃ１［１ｚＰｈ　Ｎｕ −ＣＢｔＰｈ　Ｏ，３６Ｃｂｚ−Ｄ−Ａｌａ　ｃＨ！ｐｈ　ＮＵ−ＣＩｌ＊Ｐｈ 　７．１７　Ｃｂｚ−Ｌ−Ａｌａ　ＣＢｘＰｈ　ＮＵ−ＣＨ，Ｐｈ　０．５３９ 　Ｂｏｃ　ＣＨ，Ｐｈ　ＮＵ−Ｃｔｌ（ｉ−ｐｒ）ＣＨｘＯＨｏ、　０５１２　 Ｂｏｃ　Ｍｅ　Ｎｉ１−ＣＨ（ｉ−ｐｒ）ＣＨｘＯＨ５３１３Ｂｏａ　ＣＨ２Ｐ ｈ　Ｖａｌ−ＮＲ２ｏ、　０２２１４　Ｂｏｃ　ｃｏ、ｐｈ　ＮＵ−ＣＨ（Ｃ１ ｌｚＯＨ）ｚ　２．１１５　Ｂｏｃ　ＣＨ２Ｐｈ　ＮＩＴＮＨ−Ｃｂｚ　３７１ ６　Ｂｏｃ　ＣＯ，Ｐｈ　ＮＨＮＨｔ　１５．６１７　ＰｈＣ０Ｃ０ＣＤ、Ｐｈ 　ＮＨＢｚｌ　４．１本発明の化合物のうち、Ｒ１がＡで、Ｒ２およびＲ４がベ ンジルである化合物が著しく優れた活性を有する。

本発明のペプチドまたはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用の溶液または 凍結乾燥粉末として処方できる。粉末は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上 許容される担体を添加することにより復元してもよい。液体処方は、一般に、緩 衝等張水溶液である。適当な希釈剤の例は、等張生理食塩水、標準５％デキスト ロース水または緩衝酢酸ナト１Ｊｒ７ムまたはアンモニウム溶液である。コノよ うな処方は非経口投与に特に適しているが、経口投与用に用いてもよく、または 吸入用の計量吸入器あるいは噴霧器に入れてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼ ラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニト ール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加すること が望ましい。

また、これらの化合物は、カプセル化し、錠剤化し、または経口投与用にエマル ジョンあるいはシロップに調製できる。医薬上許容される固体または液体担体を 添加してその組成物を増強しあるいは安定化し、または組成物の製造を容易にす ることができる。液体担体はシロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、生 理食塩水および水を包含する。固体担体は澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二 水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムあるいはステアリン酸、タルク、ペク チン、アカシア、寒天またはセラチンを包含する。また、該担体はグリセリルモ ノステアラードまたはグリセリルジステアラードのような徐放性物質を単独でま たはワックスと共に包含させることもできる。固体担体の量は変えることができ るが、好ましくは、投与単位当たり約２０ｍｇ〜約１ｇの間である。医薬調製物 は、要すれば、錠剤型の場合、粉砕、混合、造粒および圧縮のような常法により 、またはハードゼラチンカプセル形態では粉砕、混合および充填のような常法に より製造される。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エ マルジョンまたは水性あるいは非水性懸濁液の形態である。このような液体処方 は直接経口投与するか、またはソフトゼラチンカプセルに充填することができる 。

直腸投与の場合、本発明のペプチドの微粉末をカカオバター、グリセリン、ゼラ チンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と組み合わせて坐剤に成型す る。また、該微粉末は、緩衝化あるいは非緩衝化油性調製物、ゲル、クリームま たはエマルジョンと一緒に配合し、経皮パッチを介して投与できる。

有益な効果が、本発明のプロテアーゼ抑制化合物と一緒に他の抗ウィルス剤を、 個々にまたは組み合わせて共同投与することにより認識できる。抗ウィルス剤の 例は、ヌクレオシドアナログ、ホスホノホルマート、リファブチン、リバビラン 、ホスホノチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、カスタノスペルミン、デキ ストランサルファ−ト、α−インターフェロンおよびアンブリゲンを包含する。

特に、２°、３゛−ジデオキシアデニン（ｄｄＣ）　、２’、３°−ジデオキシ アデニン（ｃｌｄＡ）および３゛−アジド−２’、　３’−ジデオキシチミジン （ＡＺＴ）を包含するヌクレオシドアナログが有用である。ＡＺＴは−の好まし い薬剤である。適当には、医薬組成物は、抗ウィルス剤と、本発明のプロテアー ゼ抑制ペプチドと、医薬上許容される担体とからなる。

次に実施例を用いて本発明をさらに説明する。実施例は本発明の範囲を制限する ものではなく、本発明の新規化合物の製法および使用を示すのに供される。

組換え型ＨＩＶプロテアーゼの精製 イー・コリ（Ｅ、　ｃｏｌｉ）にて組換え型ＨＩＶプロテアーゼを発現させる方 法がデボラフ（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・ア カデミ−・オブ・サイエンス−ニー　・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃ ａｄ、Ｓｃｉ、’ＵＳＡ）　、８４．　８９０３−６　（１９８７）に記載され ている。本発明のペプチドを検定するのに用いる酵素をこの方法にて得、以下の ように細胞ペレットより精製した。イー・コリ細胞ペレットを５０ｍＭトリスＨ ＣＩ、ｐＨ７，５；　１．ＯｍＭの各ＤＴＴＳＥＤＴＡおよびＰＭＳＦ　（フェ ニルメチルスルホニルフルオリド）を含有する緩衝液中に再懸濁させた。細胞を 超音波処理により溶解させ、不溶性物質を１５．ＯＯＯＸｇａｖで１５分間遠心 分離に付すことで除去した。ついで、清澄な上澄液を硫酸アンモニウムで４０％ の飽和状態にした。この懸濁液を室温で３０分間撹拌し、ついで上記と同様に遠 心分離に付した。得られた沈殿物を最小容量の２０ｍＭトリスＨＣＩ、ｐＨ７， ５；２００ｍＭ　ＮａＣ１；０．１ｍＭの各ＤＴＴおよびＥＤＴＡ中に再溶解／ 再懸濁させた。ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）　Ｔ　Ｓ　Ｋ　Ｇ　２０００　Ｓ Ｗの分取用ＨＰＬＣゲル濾過カラム（２，１ｃｍｘ６０ｃｍ）に加える（５ｍｌ のアリコートにて）前に、該試料を再度遠心分離に付した。該カラムを４ｍ１／ 分の流速で同一緩衝液中に平衡にした。該カラムの溶出液を２８０ｎｍでモニタ ーし、１分間毎のフラクションを収集した。典型的には、ｒＨＩＶＰＲＴ（組換 え型ＨＩＶプロテアーゼ）が、操作中、４５〜４６分で溶出した。この段階で、 該プロテアーゼは８５〜９５％の純度であった。イムノプロット分析によれば、 免疫反応性物質の９０％以上が硫酸アンモニウム工程で沈殿した。活性度検定に より、活性度の最大ピークが４５および４６分に収集したフラクションにて見ら れた。

ＲＰ−ＨＰＬＣおよび５ＤＳ−ＰＡＧＥによるＴＳＫカラムのフラクション分析 は、大部分の１１，０００Ｍｒ蛋白質もまたフラクション４５および４６にて見 られることを示した。活性度は高塩により影響されるため、すなわち、塩が増加 するにつれて活性度レベルの上昇が認められるため、活性度それ自体を用いて信 頼性ある回収データを得ることはできない。すなわち、精製の各工程で、開始し た際の活性度よりもより総合的な活性が回収された。ｒＨＩＶＰＲＴの全収量は 、５０ｇのイー・コリ細胞ペレットに対してＮ１ｍｇであった。

ＨＩＶプロテアーゼ活性の抑制 ＨＩＶ−１プロテアーゼ活性の抑制についての検定は当該分野において周知であ り、例えば、ムーア（Ｍｏｏｒｅ）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジ カル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅ＋＊、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、 　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、　）　＋　１５９　。

４２０　（１９８９）およびコール（Ｋｏｈｌ）ら、プロシーディング・オブ・ ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・ニー・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、　 Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。

ＵＳＡ）、８５．４６８６　（１９８８）に開示されている。典型的な検定は、 １０ｍ１のＭＥＮＤＴ緩衝液（５０ｍＭ　Ｍｅｓ　（ｐＨ６，０；　２−（Ｎ− モルホリノ）エタンスルホン酸）　、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｍＭ　ジチオトレイ トール、２００ｍＭＮａＣ１、領１％　トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）　Ｘ−１００ ）　；　２．　３または６ｍＭＮ−アセチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アラニン− Ｌ−セリル−し−グルタミニルート−アスパラギニル−し一チロシルーし一プロ リルーし一バリルーＬ−バリンアミド（Ａｃ−Ａｒｇ　−Ａｌａ　−Ｓｅｒ　− Ｇｉｎ　−Ａｓｎ　−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ　−Ｖａｌ　−Ｖａｌ　−Ｎ　Ｒ２；Ｋ ｍ＝７ｍＭ）；およびマイクロモルおよびマイクロモル未満の濃度の合成化合物 を含有した。３７℃で数分間インキュベーションした後、精製した。、ｏｉ−１ ｍｇのＨＩＶプロテアーゼを用いて反応を開始した。反応混合物（３７℃）を１ ０−２０分後に等容量の冷０．６Ｎトリクロロ酢酸でクエンチし、つづいて遠心 分離に付して沈殿物質を除去し、ペプチド分解生成物を逆相ＨＰＬＣ（ベックマ ン°ウルトラスフェア−（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）　（登録 商標）ＯＤＳ、４．５ｍｍＸ２５ｍｍ：移動相：　５−２０％アセトニトリル／ Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ　（１５分）、２０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ−０，１ ％ＴＦＡ　（５分）１．５ｍｌ／分、２２０ｎｍで検出）により分析した。Ａｃ −Ａｒｇ−Ａｌａ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ　−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ＝Ｖａｌ−Ｖａ ｌ−ＮＨＩ　（１７１８分）およびＡｃ−Ａｒｇ−Ａｌａ　−５ｅｔ−Ｇｉｎ− Ａｓｎ−Ｔｙｒ　（１０−１１分）の溶出位置を標品で確認した。Ａｃ−Ａｒｇ −Ａｌａ−８ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ形成の初速をこれらのピークの積分 より測定し、典型的には、該合成化合物の抑制特性を１／ｖ対［抑制剤濃度］の プロットの傾斜／切片分析（ディクソン（Ｄｉｘｏｎ）分析）より測定した。− 次分析のこのタイプより得られたＫｉ値は競合抑制剤についてのみ正確であり、 その条件下で、用いた基質のミカエリス定数が明確に決定される。

次に実施例を用いて本発明を説明する。実施例は本発明の範囲を制限するもので はな（、本発明の化合物の製法および使用を示すのに供される。

実施例において、すべての温度は摂氏℃である。ウルトラスフェア（Ｕｌｔｒａ −ｓｐｈｅｒｅ）　（登録商標）およびウルトラスフェア（登録商標）ＯＤＳは 、各々、カリフォルニア州、フラートン（Ｆｕｌｌｃｒｔｏｎ）　、ベックマン ・インストラメント・インコーホレイテッド（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｉｎ５ｔｒｕＩ Ｉｌｅｎｔｓ　Ｉｎｃ、　）により製造されているシリカゲルおよびオクタデシ ルシランのクロマトグラフィー支持体である。マイクロソルブ（Ｍｉｃｒｏｓｏ ｒｂ）　（登録商標）は、マサチューセッツ州、オバーン（Ｗｏｂｕｒｎ）、ラ イニン・インストラメント・コーポレイション（Ｒａｉｎｉｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍ ｅｎｔｓ　Ｃｏ、　）により製造されているシリカゲルのクロマトグラフィー支 持体である。ペーカーポンド（Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ）　（登録商標）は、ニュー シャーシー州、フィリップスバーブ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ）　、ジェイ・ ティー・ベーカー・ケミカル・コーポレイション０、　Ｔ、　Ｂａｋｅｒ　Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）により製造されているシリカゲルのクロマトグラフィ ー支持体である。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）　（登録商標）は、コロラド化、デ ンバー（Ｄｅｎｖｅｒ）　、７ンスビル・コーポレイション（Ｍａｎｓｖｉｌｌ ｅ　Ｃｏｒｐ、　）により製造されている酸洗浄の珪藻類シリカである。ＦＡＢ マススペクトルは高速原子衝撃を用いるＶＧ　Ｚａｂ質量分析計で行った。ＮＭ Ｒはブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　ＡＭ　２５０スペクトロメーターを用い、２ ５０ＭＨｚで記録した。多重度は、Ｓ＝ニシンブレットｄ＝ダブレット、１＝＋ −リブレット、ｑ＝カルチット、ｍ＝マルチブレットであり、ｂｒはブロードな 信号を示す。

実施例１ （２３，４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェ ニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジ ル）アミド、および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル アミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ− へキシル−（ベンジル）アミド　（５）の製造 ａ）　（５Ｒ）−５−（（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２ −フェニル）エチル−４Ｈ，５）（−ジヒドロフラン−２，３−ジオン、および （５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェ ニル）エチル−４Ｈ，５Ｈ−ジヒドロフラン−２，３−ジオン　（１）アルゴン 雰囲気下、トルエン（１５０ｍｌ）中、Ｂｏｃ−（Ｌ）−フェニルアラニンメチ ルエステル（９，８６ｇ、０．０３５３モル）の溶液を一７８℃に冷却した。

ジイソブチルリチウムアルミニウムヒドリド（ヘキサン中の１．０Ｍ溶液、６７ ｍ１，０．０６７モル）を滴下漏斗を用いて２時間にわたって滴下した。滴下完 了後、反応混合物をメタノールでクエンチし、酒石酸カリウムナトリウムの１０ ％溶液中に注いだ。その二層を２時間撹拌させ、分離した。水層を酢酸エチルで ３回抽出した。合した有機層を０．０５ＭＨＣｌ、ブラインで２回洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、無色油のＢｏｃ−フェニルアラニン−カルボキシアル デヒドにまで濃縮した。リチウムジイソプロピルアミドの溶液（２，５Ｍ／ヘキ サン、４２．４＝＋、０．１０６モル）をＴＨＦ　（６００ｍｌ）で希釈し、− ７８℃に冷却した。この混合物に、ＴＨＦ　（２００ｍｌ）中、ピルビン酸メチ ル（１０゜８ｇ、領１０６モル）　、ＨＭＰＡ　（１９ｇ、領１０６モル）の溶 液を滴下漏斗を用いて２時間にわたって加えた。添加完了後、反応混合物をさら に３０分間撹拌させた。この反応混合物に、ＴＨＦ　（１５０ｍｌ）中、Ｂｏａ −フェニルアラニン−カルボキシアルデヒドの溶液をカニユーレを介して加えた 。反応混合物を室温まで加温させて２０時間にわたって撹拌した。該混合物を水 冷ＩＮ　ＨＣＩ中に注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を 冷却ＩＮ　ＨＣＩ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、橙色油に まで濃縮した。生成物を塩化メチレン／ヘキサンから結晶化させ、濾過し、ヘキ サン／Ｅｔ、Ｏ（２：　１）で洗浄して微細白色固体を得た。

塩基としてリチウムジイソプロピルアミドの代わりにブロモマグネシウムジイソ プロピルアミドを用いる以外、同様の操作を行い、鏡像的に純粋な生成物１ａｓ すなわち、（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ −２−フェニル）エチル−４８，５Ｈ−ジヒドロフラン−２，３−ジオン（１ａ ）を得た。

該生成物はＨＰＬＣ（ベーカーポンド（Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ）　（登録商標）Ｏ Ｂ、３％エタノール／ヘキサン、０．８ｍｌ／分）により鏡像的に純粋であるこ とが測定された・ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２５０ＭＨ２）６１．３８　（ｓ、９Ｈ）　、３．０ ２　（ｍ。

２Ｈ）　、４．１９　（ｍ、ＩＨ）　、４．８９　（ｂｓ、ＬＨ）　、６．１５ 　（ｂｓ、ＩＨ）、７、３　（ｍ、　５Ｈ） ｂ）　（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２ −フェニル）エチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−オン、および （５Ｒ）−５−（（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェ ニル）エチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−オン　（２）酢酸エ チル（２５０ｍ　ｌ　）中、ラクトン１　（１０ｇ、０．０３１モル）の溶液に 、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）を加えた。反応混合物を脱気し、バルーンを用いて１ 気圧のＨ２を加えた。該反応物を室温にて２４時間撹拌させ、Ａｒでパージし、 セライト（登録商標）を介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を白色固 体（１０ｇ、９９％）にまで濃縮した。該生成物は、ＮＭＲによりアルコール位 で１０１の異性体の混合物であることが測定された。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２５０ＭＨｚ、主異性体）δ　１．４０　（ｓ、９Ｈ ）　、２゜１２　（ｍ、ＩＨ）　、２．４９　（ｍ、ＩＨ）　、２．９５　（ｍ 、２Ｈ）　、４．０３　（ｍ、ＩＨ）　、４．３６　（ｍ、ＩＨ）　、４．４９ 　（ｍ、ＩＨ）　、４．７５　（ｍ、ＩＨ）　、７．３（ｍ、５Ｈ） ｃ）　（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２ −フェニル）エチル−３−トリメチルシリルオキシ−テトラヒドロフラン−２− オン、および（５Ｒ）−５−（（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ−２−フェニル）エチル−３−トリメチルシリルオキシ−テトラヒドロフラン −塩化メチレン（２５ｍｌ）中、（±）−ヒドロキシラクトン２　（Ｉｇ，　３ ．１２ミリモル）の溶液を、Ｎ−トリメチルシリルイミダゾール（ＴＭＳ　Ｉ　 ｍｉｄ）　（０、８７３ｇ，ｓミリモル）で処理した。反応混合物を室温で２４ 時間撹拌させた。

混合物を塩化メチレンで希釈し、１０５ＭＨＣｌ，ブラインで洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥させ、濃縮して白色固体（１．２ｇ、９９％）を得た。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．２５０ＭＨｚ）δ　０．１９　（ｓ，９Ｈ）　、 １．４１　（ｓ，９Ｈ）　、２．１０　（ｍ，ＬＨ）　、２．３８　（ｍ．ＬＨ ）　、２、９５　（ｍ，２Ｈ）　、３．９９　（ｍ．ＬＨ）　、４．２８　（ｍ ．ＬＨ）　、４．４５　（ｍ，ＩＨ）　、７．３　（ｍ，５Ｈ）工程１（ｂ）に て鏡像的に純粋な（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキ７カルボニル アミノー２−フェニル）エチル−４８，５Ｈ−ジヒドロフラン−２。

３−ジオン、ｌａに代える以外、工程１（ｂ）および１（Ｃ）を行って、（５Ｓ ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル） エチル−３−トリメチルンリルオキシーテトラヒドロフラン−２−オン　（３ａ ）を製造した。

ｄ）　（３Ｓ．５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ−２−フェニル）エチル−３−トリメチルシリルオキソ−３−ベンジル−テト ラヒドロフラン−２−オン、および（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（ＩＲ）−１−ｔ− プチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル）エチル−３−トリメチルシリル オキシ−３−ベンジル−テトラヒドロフラン−２−オン　（４）ＴＨＦ　（５０ ｍｌ）中、リチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中の１．５Ｍ溶液、 ７．４４ｍ１，１１．１６ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で一７８℃に 冷却した。これに、ＴＨＦ　（２５ｍｌ）中、３　（１，１ｇ、　２．７９ミリ モル）の溶液をカニユーレを介して加えた。反応混合物を１５分間撹拌させた。

ＨＭＰＡ　（２ｇ、１１．１６ミリモル）をシリンジを介して加え、その反応混 合物を１５分間撹拌させた。臭化ベンジル（１，９ｇ、１１．１６ミリモル）を シリンジを介して加え、反応混合物を一５０℃にまで加温させながら、該混合物 を３時間撹拌させた。該反応混合物を０．０５Ｍ　ＨＣｌ中に注いで分離した。

水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、合した有機層を０．０５Ｍ　ＨＣＩ、ブラ インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黄色油にまで濃縮した。これをク ロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１　ヘキサン：酢酸エチル）に付して白 色結晶固体（６２０ｍｇ、４６％）を得た：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０Ｍ Ｈｚ）６０．１８　（ｓ、９Ｈ）　、１．３８　（ｓ、９Ｈ）　、２．１３　（ ｍ、ＩＨ）　、２．３０　（ｍ、ＩＨ）　、２．７０　（ｍ、２Ｈ）　、２．９ ８　（ｍ、２Ｈ）　、３．５３　（ｍ、ＩＨ）　、３．８２　（ｍ、ＩＨ）　、 ４．６０　（ｍ、ＩＨ）、７、２　（ｍ、　１０Ｈ） 工程１（ｂ）にて、鏡像的に純粋な（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチル オキシカルボニルアミノ−２−フェニル）エチル−４Ｈ，５Ｈ−ジヒドロフラン −２゜３−ジオン、ｌａを用いる以外、工程１（ｂ）〜１（ｄ）の操作を行って 、（３Ｓ、５Ｓ）−５−（（１ｓ）−１−１−ブチルオキシカルボニルアミノ− ２−フェニル）エチル−３−トリメチルシリルオキシ−３−ベンジル−テトラヒ ドロフラン−２−オン　（４ａ）を製造した。

ｅ）　（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）　−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）− ６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル− （ベンジル）アミド、および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカ ルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１− オキソ−へキシル−（ベンジル）アミド　（５） アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中、ベンジルアミン（２ １２ｍｇ、１．９８ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１ ゜６Ｍ溶液、１．２５ｍ１．１．９８ミリモル）を加えた。反応混合物を２０分 間撹拌させた。この混合物に、ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中、４　（２４０ｍｇ、０ ．４９５モル）の溶液をカニユーレを介して加えた。反応混合物を１時間撹拌さ せ、０゜０５ＭＨＣｌ中に注いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を０ ．０５ＭＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、白色固体に まで濃縮した。固体を酢酸エチルから再結晶して生成物（２２０ｍｇ、８６％） を得た：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）δ　１．３９　（ｓ、９Ｈ） 　、１．８０　（ｍ、ＩＨ）　、２．２３　（ｍ、ＩＨ）　、２．７−３．２　 （ｍ、４Ｈ）　、３．３９　（ｍ、ＩＨ）、３．９０　（ｍ、ＩＨ）　、４．３ ２　（ｍ、２Ｈ）　、４．７６　（ｍ、ＩＨ）　、５．０２　（ｍ。

ＬＨ）　、７．２　（ｍ、　１５Ｈ）　；ＭＳ　ＤＣＩ／ＮＨ３ｍ／ｅ　５１９ 　［Ｍ十Ｈコ　４工程１（ｂ）にて、鏡像的に純粋な（５Ｓ）−５−（（Ｉｓ） −１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル）エチル−４Ｈ，５Ｈ −ジヒドロフラン−２゜３−ジオン、１ａを用いる以外、工程１（ｂ）〜１（ｅ ）の操作を行って、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル アミノ）−６−フェニル−２゜４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ− へキシル−（ベンジル）アミド（５ａ）を製造した。

Ｄ−アラニル）アミノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル− １＝オキソ−へキシル−（ベンジル）アミド　（６）の製造塩化メチレン（３ｍ ｌ）中、５　（７３ｍｇ、０．１４１ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ ３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌させた。

混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈 し、トリエチルアミン（１６ｍｇ、０．１５ミリモル）で処理した。反応混合物 を０℃に冷却し、Ｃｂｚ−Ｄ−Ａｌａ　（３４ｍｇ、　０．１５ミリモル）、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２１ｍｇ、０．１５ミリモル） および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （ＤＭＡＰＥＣ）（２９ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃ で１時間撹拌させ、水浴を取り外した。混合物を加温させて室温にて１６時間撹 拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％ＮａＨＣＯｓ、０．０５Ｍ　Ｈ ｃｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて油性固体にまで濃縮し た。生成物を塩化メチレン／ペンタンより沈殿させて白色粉末（２７ｍｇ、３１ ％）を得た。

ＮＭＲは、この粉末が２つのジアステレオマーの混合物であることを示す。該異 性体の部分分割は、ＨＰＬＣ（ライニンーフイクロソルブ（Ｒａｉｎｉｎ　Ｍｉ ｃｒｏｓｏｒｂ）（登録商標）ＳｉＯｚ、３％２−プロパツール／塩化メチレン ）より得ることができる６ ’ＨＮＭＲ（ジアステレオマー混合物、ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ）６０．９２（ ｄ、１．５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．１２　（ｄ、１．５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、 １．６５　（ｍ。

ＬＨ）　、１．９４　（ｍ、　ＩＨ）　、２．５５−３．１　（ｍ、４Ｈ）　、 ３．７７　（ｍ、２Ｈ）、４．０２　（ｍ、２Ｈ）　、４．２　（ｍ、ＩＨ）　 、５．００　（２，２Ｈ）　、５．６０　（ｍ、ＩＨ）　、７．２　（ｍ、２０ Ｈ）　、７．６　（ｍ、ＩＨ）　、８．１３　（ｍ、ＬＨ）ンジル）アミド、お よび（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル） アミノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へ キシル−（ベンジル）アミド　（７）の製造塩化メチレン（３ｍｌ）中、５　（ ８２ｍｇ、領１６４ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた 。反応混合物を室温にて１時間撹拌させた。

混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈 し、トリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８ミリモル）で処理した。反応混合物 を０℃に冷却し、Ｃｂｚ−Ｌ−Ａｌａ　（４０ｍｇ、　０．１８ミリモル）　、 ＨＯＢＴ　（２４ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＤＭＡＰＥＣ（３５ｍｇ、０ ．１８ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌さ也氷浴を取り外し た。混合物を加温させて室温にて１６時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希 釈し、１ｏ％ＮａＨＣＯｓ、０．０５Ｍ　ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥させて油性固体にまで濃縮した。生成物を塩化メチレン／ペンタ ンより沈殿させて白色粉末（２３ｍｇ、２３％）を得た。ＮＭＲは、この粉末が ２つのジアステレオマーの混合物であることを示す。該異性体の部分分割は、Ｈ ＰＬＣ（ラニン・マイクロソルブ（Ｒａｎｉｎ　Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）　（登録 商標）ＳｉＯｚ、３％２−プロパツール／塩化メチレン）より得ることができる ：’ＨＮＭＲ（ジアステレ、ｔｖ−混合物、ＤＭ８０，２５０ＭＨｚ）６０．９ ２（６，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．１２　（ｄ、１．５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１ ．６５　（ｍ、ＩＨ）、１．９４　（ｍ、ＩＨ）　、２．５５−３．１　（ｍ、 ４Ｈ）　、３．７７　（ｍ、２Ｈ）、４．０２　（ｍ、２Ｈ）　、４；２　（ｍ 、ＩＨ）　、５．００　（２，２Ｈ）　、５．６０　（ｍ、ＩＨ）、７．２　（ ｍ、２０Ｈ）　、７．６　（ｍ、ＩＨ）　、８．１３　（ｍ、ＩＨ）　；ＭＳ　 ＤＣＩ／ＮＨｓ　ｍ／ｅ　６２４　［Ｍ＋Ｈ］　’実施例４ （２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェ ニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ ）−２−（３−メチルブタノール））アミド、および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５ −（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキ シ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２−（３−メチルブタ ノール））アミド　（９）２製章 ａ）　（２Ｓ、４Ｓ、５！Ｓ’）　−５（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ） −６−フェニル−４−トリメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−２−ベンジル −ヘキサン酸、および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニ ルアミノ）−６−フェニル−４−トリメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−２ −ベンジル−ヘキサン酸　（８） ＴＨＦ／水（１／１．２０ｍ１）中、４　（３１０ｍｇ、０．６４ミリモル）の 溶液を２．５Ｎ　ＮａＯＨ（０，５４０ｍ１．１．３４ミリモル）で処理し、室 温にて３０分間撹拌させた。混合物を白色固体にまで濃縮し、０．０５ＮＨＣ１ で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥させ、白色固体にまで濃縮した。該固体をＴＭＳ　ｌｍ１ｄ　 （３ｍｌ）に溶かし、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エ チルで希釈し、０．０５Ｎ　ＨＣＩ　（３ｘ）　、ブラインで洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥させ、油にまで濃縮した。該油よりペンタンを用いて酸を沈殿さ せて白色固体（２７８ｍｇ、８７％）を得た： 夏ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）　６０．２１　（ｓ、８Ｈ）　、　１ ．３８　（ｂｓ。

９Ｈ）、２．００　（ｍ、ＩＨ）、２．２２　（ｍ、ＩＨ）、２．７−３．１　 （ｍ、４Ｈ）、３．９−４．２　（ｍ、２Ｈ）　、４．７２　（ｍ、ＩＨ）　、 ７．２　（ｍ、１０Ｈ）鏡像的に純粋な４ａを用いる以外、同じ反応操作を行っ て、化合物（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ） −６−フェニル−４−トリメチルノリルオキシ−２−ヒドロキシ−２−ベンジル −ヘキサン酸（８ａ）を製造した。

ｂ）　（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６ −フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ （２Ｓ）−２−（３−メチルブタノール））アミド、および（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒ ドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２−（３−メチ ルブタノール））アミド塩化メチレン（１０ｍｌ）中、８　（１１０ｍｇ、０． ２２ミリモル）の溶液に、０℃で、ＨＯＢＴ　（３２ｍｇ、０．２４ミリモル） 　、ＤＭＡ、ＰＥＣ（４６ｍｇ。

０．２４ミリモル）およびバリノール（２５ｍｇ、１２４ミリモル）を加えた。

反応物を０℃で１時間撹拌させ、室温にまで加温し、１６時間撹拌した。該反応 混合物を塩化メチレンで希釈し、０．０５Ｎ　ＨＣＩ、ブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥させて黄色油にまで濃縮した。塩化メチレン／ペンタンから 結晶化させ、異性体Ａ　（７ｍｇ、６％）を得た。母液を濃縮し、クロマトグラ フィー　（１：　１　ヘキサン：酢酸エチル）に付した。主フラクションはヒド ロキシラクトン、４　（５０ｍｇ、４５％）および異性体Ｂであった。異性体Ｂ を塩化メチレン／ペンタンから再結晶し、白色固体（１２ｍｇ、１１％）を得た 。

異性体Ａ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）６０．７０　（ｄｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈ ｚ、２８Ｈｚ）　、１．１２　（ｍ、ＩＨ）　、１．３９　（ｓ、９Ｈ）　、１ ．６２　（ｍ、ＩＨ）　、１．８５　（ｍ、ＩＨ）　、２．１７　（ｓｍ、ＬＨ ）　、２．７−３．１　（ｍ、３Ｈ）　、３．５０（ｍ、４Ｈ）　、３．９０　 （ｍ、ＬＨ）　、４．７７　（ｍ、２Ｈ）　、５．１２　（ｍ、ＬＨ）、６．７ −７．４　（ｍ、ｌ０Ｈ） 異性体Ｂ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨｚ）δ　０．８０　（ｄｄ、６Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ、２２Ｈｚ）　、１．４１　（ｓ、９Ｈ）　、１．５−１．９　（ｍ、３Ｈ ）　、２．２７　（ｍ、ＩＨ）、２．７−３．１　（ｍ、３Ｈ）　、３．４０　 （ｍ、４Ｈ）　、３．８５　（ｍ、ＩＨ）　、４．８２（ｍ、２Ｈ）　、５．５ ７　（ｍ、ＬＨ）　、６．７−７．４　（ｍ、１０Ｈ）　；ＭＳ　ＤＣＩ／ＮＨ ３ｍ／ｅ　５１５　［Ｍ十Ｈ］　”２．４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１− オキソ−へキシル−（（２Ｓ）−２−（３−メチルブタノール））アミド　（９ ）の製造塩化Ｊチレン（１０ｍｌ）中、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチ ルオキシカルボニルアミカー６−フェニル−４−トリメチルシリルオキシ−２− ヒドロキシ−２−ベンジル−ヘキサン酸、８ａ　（３２０ｍｇ、０．６４ミリモ ル）の溶液に、０℃でＮ−ヒドロキシラクトンイミド（８０ｍｇ、０．７ミリモ ル）、ＤＭＡＰＥＣ（１３５ｍｇ、０．７ミリモル）およびバリノール（７２ｍ ｇ、Ｑ、、７ミリモル）を加えた。反応物を０℃にて１時間撹拌させ、室温にま で加温して１６時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、０．０５ ＮＨＣ１、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黄色油にまで濃縮 した。塩化メチレン／ペンタンより結晶化させて白色固体（１５ｍｇ、５％）を 得た。母液を濃縮し、クロマトグラフィー（１／１ヘキサン／酢酸エチル）に付 して生成物をさらに７５ｍｇ　（２７％）および４ａ１４０ｍｇ　（５２％）を 得た：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　２５０ＭＨ２）　６０．８０　（ｄ　ｄ、　 ６Ｈ，Ｊ　＝７Ｈｚ、　２２Ｈｚ）　、１．４１　（ｓ、９Ｈ）　、１．５−１ ．９　（ｍ、３Ｈ）　、２．２７　（ｍ、ＩＨ）、２．７−３．１　（ｍ、３Ｈ ）、３．４０　（ｍ、４Ｈ）、３．８５　（ｍ、ＬＨ）、４．８２（ｍ、２Ｈ） 　、５．５７　（ｍ、Ｈ（）　、６．７−７．４　（ｍ、１０Ｈ）実施例６ （２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェ ニル−２，４−ジヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−へキノルー（（２Ｓ） −２−（３−メチルブタノール））アミド　（１２）の製造ａ）　（３Ｓ、５Ｓ ）−５−（（Ｉｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル） エチル−３−トリメチルシリルオキシ−３−メチル−テトラヒドロフラン−２− オン　（１０） ＴＨＦ　（４０ｍｌ）中、リチウムジイソプロピルアミド（１，５Ｍ溶液／シク ロヘキサン、４．４ｍＬ　６．６ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−７ ８℃に冷却した。ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ベン ジルオキシカルボニル−し−アラニル）アミノ−６−フェニル−２，４−ジヒド ロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジル）アミド、３ａ　（ ０，６５ｇ、１゜６５ミリモル）の溶液をカニユーレを介して加えた。反応混合 物を１５分間撹拌させた。ＨＭＰＡ　（０，９３５ｇ、６．６ミリモル）をシリ ンジを介して加え、該反応混合物を１５分間撹拌させた。ヨウ化メチル（１，２ ｇ、　６．６ミリモル）をシリンジを介して加え、反応混合物を一５０℃に加温 させながら、該混合物を３時間撹拌させた。該反応混合物を０．０５Ｍ　ＨＣＩ 中に注いで分離した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、合した有機層を０． ０５ＭＨＣｔ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黄色油にまで 濃縮した。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、７：１ヘキサン：酢酸エチ ル）に付して白色結晶固体（２８０ｍｇ、４１％）およびアルキル化／非アルキ ル化ラクトンの混合物８０ｍｇを得た： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２５０ＭＨ２）６０．１８　（ｓ、９Ｈ）　、１．３ ８　（ｓ、９Ｈ）　、１．４３　（ｓ、３Ｈ）　、２．２　（ｍ、２Ｈ）　、２ ．９５　（ｍ、２Ｈ）　、３．９８（ｍ、ＩＨ）　、４．２５　（ｍ、ＩＨ）　 、４．６８　（ｍ、ＬＨ）　、７．２５　（ｍ、５Ｈ）ｂ）　（２Ｓ、４Ｓ、５ Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−４−トリメ チルシリルオキソ−２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸ＴＨＦ／水（］／ １．６ｍ１）中、１０　（２８０ｍｇ１０．６４ミリモル）の溶液を２．５Ｎ　 ＮａＯＨ（０，５４０ｍ１．１３４ミリモル）で処理し、室温にて３０分間撹拌 させた。混合物を白色固体にまで濃縮し、０．０５ＮＨＣ１で希釈し、酢酸エチ ルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて 白色固体にまで濃縮した。該固体をＴＭＳｌａｉｄ　（３ｍｌ）に溶かし、８０ ℃にて１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、０．０ ５Ｎ　ＨＣｌ、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黄色油（ ２２５ｍｇ、７７％）にまで濃縮した。該油のＮＭＲは、該化合物が純粋なもの ではないが、その化合物が適当な生成物であることを示した。

ｃ）　（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５（ｔ〜ブチルオキシカルボニルアミノ）−６− フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−へキシル−（（２ Ｓ）−２−（３−メチルブタノール））アミド　（１２）塩化メチレン（１０ｍ ｌ）中、粗製な１０　（１１５ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液に、０℃にて、 ヒドロキシスクシンイミド（３０ｍｇ、０．２６ミリモル）、ＤＭＡＰＥＣ（５ ０ｍｇ、領２６ミリモル）およびバリノール（２９ｍｇ、０゜２６ミリモル）を 加えた。反応物を０℃で１時間撹拌させ、室温にまで加温して１６時間撹拌した 。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、０．０５Ｎ　ＨＣＩ、ブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥させて黄色油にまで濃縮した。クロマトグラフィー（ シリカゲル、酢酸エチル）に付し、白色固体（６ｍｇ、５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨ２）δ　０．９２　（ｃｌｄ、６Ｈ，Ｊ＋ ＝７Ｈｚ、Ｊ２＝１０Ｈｚ）　、１．４　（ｓ、３Ｈ）　、１．４１　（ｓ、９ Ｈ）　、１．６５−２．１　（ｍ、３Ｈ）　、２．６２　（ｍ、ＬＨ）　、２． ９５　（ｍ、２Ｈ）　、３．４４　（ｍ、ＩＨ）　、３．６１　（ｍ、２Ｈ）　 、３．７５　（ｍ、ＩＨ）　、４．８３　（ｍ、ＬＨ）　、５．４２　（ｍ、Ｌ Ｈ）、７．２　（ｍ、５Ｈ）　； ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　４３９　［Ｍ＋Ｈ］　’（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５− （ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ −２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル−バリンアミド（１３）の製造 トルエン（５ｍｌ）中、粗製の４ａ　（０，０２１ｇ５Ｏ，０４３ミリモル）の 溶液に、過剰のバリンアミドおよびシアン化ナトリウム（０，００１ｇ）を加え た。

反応物を３６時間加熱還流し、冷却して濃縮した。残渣を１０％メタノール／塩 化メチレンで溶出するシリカゲルのショートカラムを介して濾過し、つづいてカ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）に付し て標記化合物（５ｍｇ）を得た： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ、２．５０ＭＨｚ）δ　０．７８　（ｄ、　Ｊ　＝６Ｈ ｚ、　３Ｈ）　、０゜８５　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）　、１．４６　（ｓ、 ９Ｈ）　、１．７−２．４　（ｍ、３Ｈ）、２．８−３．５　（ｍ、４Ｈ）　、 ３．８−４．２　（ｍ、３Ｈ）　、４．７　（ｍ、ＩＨ）　、７゜２−７．４　 （ｍ、ｌ０Ｈ）； ＭＳ　ＤＣＩ　／ＮＨｓ　ｍ／　ｅ　５２８　［Ｍ十Ｈ］　”（２Ｓ、４Ｓ、５ Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジ ヒドロキシ−２−ベンジル−２−オキソ−へキシル−（（２）−（プロパン−（ １，３）−ジオール））アミド　（１４）の製造塩化メチレン（１０ｍｌ）中、 ８ａ　（０，０２ｇ、０．０４１ミリモル）の溶液に、０℃にて、ヒドロキシス クシンイミド（０，００５ｇ、０．０４ミリモル）、ＤＭＡＰＥＣ（０，００８ ｇ、０．０４ミリモル）およびセリノール（０，００５ｇ、０．０４ミリモル） を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌させ、室温にまで加温して１６時間撹拌し た。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、０．０５ＮＭＣＩ、ブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥させて黄色油にまで濃縮した。塩化メチレン／ペンタ ンから結晶化して白色固体の標記化合物（１０ｍｇ。

４８％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）６１．３８　（ｓ、９Ｈ）　、２．２ ４　（ｍ、２Ｈ）　、２．６−３．１　（ｍ、４Ｈ）　、３．６−３．９　（ｍ 、６Ｈ）　、４．７　（ｍ、ＬＨ）、７−７．４　（ｍ、１０Ｈ） 実施例９ Ｎ−（（２Ｓ、　４　Ｓ、　５　Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ）−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−ヘキシ ル）−Ｎ’−（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン　（１５）の製造固体４ ａ　（０，０３９ｇ、０．０８ミリモル）に、ヒドラジン水和物５ｍｌとすべて の固体を溶解させるに十分なメタノール（〜５ｍ１）を加えた。反応物を室温に て１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、油にまで濃縮 した。残渣をＴＨＦ／水（２：１．１０ｍ１）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（０，０２ ２ｇ、０．１ロアミリモル）およびベンジルクロロホルマート（０，０１４ｇ。

Ｏ，ＯＳミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。該混合物 を塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残 渣をクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）に付し、標記化合物（ ０，０１ｇ、２２％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨ２）６１．３６　（ｓ、９Ｈ）　、１．８ ５　（ｍ、ＬＨ）　、２．１　（ｍ、ＩＨ）　、２．６−３．２　（ｍ、５Ｈ） 　、３．６７　（ｍ、ＩＨ）　、３゜９７　（ｍ、ＩＨ）　、５．１８　（ｍ、 ２Ｈ）　、７−７．５　（ｍ、１５Ｈ）　：ＭＳ　ＤＣＩ／ＮＨｓ　ｍ／ｅ　５ ７７　Ｍ”実施例１Ｏ Ｎ−（（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６ −フェニル−２，４−ジヒドロキノー２−ベンジル−１−オキソ−へキシル）− ヒドラジン　（１６）の製造 固体４ａ　（０，０４８ｇ、０．１ミリモル）に、ヒドラジン水和物５ｍｌおよ び固体を溶解させるに十分なメタノール（〜５ｍ１）を加えた。反応混合物を室 温にて１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、油にまで 濃縮した。残渣を０．０５ＮＨＣ１に溶かし、塩化メチレンで抽出した。水相を ２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨとし、塩化メチレンで抽出し、Ｋ＊ＣＯｓで 乾燥させ油性固体にまで濃縮した。該固体を塩化メチレンに溶かし、ペンタンを 加えて灰白色固体の標記化合物（０，０１８ｍｇ、４３％）を沈殿させた：’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）δ　１．３６　（ｓ、９Ｈ）　、１．６７ 　（ｍ、２Ｈ）　、２．７−３．１　（ｍ、４Ｈ）　、３．４６　（ｍ、　ＩＨ ）、３．７−３．９　（ｍ、　２Ｈ）、４、７９　（ｍ、　ＬＨ）　、７．１− ７．４　（ｍ、　ｌ０Ｈ）　；実施例１１ （２Ｓ、　４　Ｓ、５Ｓ）−５−（ベンゾイルホルミル）アミノ−６−フェニル −２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−へキシル−（ベンジル） アミド（１７）の製造 塩化メチレン（２ｍｌ）中、５　（０，０２３ｇ、０．０４５ミリモル）の溶液 に、ＴＦＡ　（２ｍｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。該混合物を真 空下で濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かした。この溶液にヒドロキシスクシン イミド（１ｍｇ、０．０１ミリモル）　、ＤＭＡＰＥＣ（９ｍｇ、０．０５ミリ モル）およびベンゾイルギ酸（５ｍｇ、０．０４ミリモル）を加えた。反応混合 物を室温にて一夜撹拌し、塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯｓ、ＨＣＩおよび ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、油にまで濃縮した 。該油を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エ チル）により精製し、白色固体として標記化合物を得、それを塩化メチレン／ペ ンタンから再結晶した： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）δ　１．８　（ｍ、ＩＨ）　、２．２ ４　（ｍ、ＬＨ）、２．８−３．３　（ｍ、４Ｈ）　、４．０　（ｍ、ＩＨ）　 、４．２−４．４　（ｍ、　２Ｈ）　、６゜９−７．３　（ｍ、　１７Ｈ）、７ ．４　（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、７．５３　（ｍ、ＬＨ）　、８．１８　（ｍ。

ＩＨ） 実施例１２ リポソーム投与単位組成物 ホスファチジルコリン（１，４ｇ）およびホスファチジルグリセロール（０，６ ｇ）を２０％メタノール／クロロホルム溶媒３００ｍ１に溶かして蒸発乾固させ る。ペプチド（リン酸塩緩衝生理食塩水２００ｍ１中に３０ｍｇ）の溶液を乾燥 リン脂質フィルムに加え、それを室温で１〜２時間放置して平衡にする。ついで 、形成したリポソームディスパージョンを撹拌し、混合物を均一にする。得られ た懸濁液を領２μポリカーボナートフィルターを介して５回押し出しし、均一な サイズ分布を得る。必要ならば、その懸濁液は透析するかまたは超遠心分離に付 し、非カプセル化ペプチドを除去できる。

実施例１３ 非経口投与単位組成物 実施例５の化合物２５０ｍｇを含有する調製物を以下のように製造する：ペプチ ド２５０ｍｇを蒸留水１５０ｍ１に溶かす。該溶液を滅菌条件下でマルチ投与量 アンプルに濾過し、凍結乾燥する。静脈内注射用に、５％デキストローズ／水（ Ｄ５Ｗ）２０ｍｌを添加することにより該粉末を復元させる。その投与量は注射 容量により決定される。この溶液はまた、ＩＶ点滴注入用のボトルまたはバッグ のような他の投与方法における使用にも適している。

実施例１４ 経口投与単位組成物 経口投与用のカプセルは、実施例５の化合物３５０ｍｇをラクトース７５０ｍｇ およびステアリン酸マグネシウム５０ｍｇと一緒に混合し、かつ粉砕することに より製造される。得られた粉末をスクリーンし、ハードゼラチンカプセルに充填 する。

国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ２２１１００ ２３３／３０　７１０６−４Ｈ ２３３／４７　７１０６−４Ｈ ２３７／１２　７１０６−４Ｈ ２３７／２２　７１０６−４Ｈ ２７１１０６７１８８−４Ｈ ３１１／３２　７４１９−４Ｈ （７２）発明者　ラム、ロバート・トーマスアメリカ合衆国ペンシルベニア州１ ９０８７、セント・デイビッズ、アパートメント・３シイ、アイパン・アベニュ ー２９２番 Ｉ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１はＡ、Ａ−ＢまたはＡ−Ｂ−Ｄ； ＡはＲ１１、Ｒ１１ＣＯ、Ｒ１１−（ＣＨＲ１１′）ｎ−ＣＯ、Ｒ１１ＯＣＯ、 Ｒ１１ＯＣＨ−（Ｒ１１′）ＣＯ、Ｒ１１ＮＨＣＨ（Ｒ１１′）ＣＯ、Ｒ１１Ｓ ＣＨ（Ｒ１１′）ＣＯ、Ｒ１１ＳＯ２Ｒ１１ＳＯまたはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＣＯ；Ｂ およびＤは▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ２およびＲ４は、所望により１ 〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケ ニル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＣＨ２または（ＣＨ２）ｎ−Ｔ、ここでＴは、所 望により、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１− ４アルキルチオで置換されていてもよいフェニル、ナフチル、Ｃ５−６シクロア ルキルまたはインドリル（ただし、Ｒ４がシクロヘキシルメチルである場合、Ｒ ２はＣ１−６アルキル以外の基である）：Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１− ６アルキル−Ｏ−ＣＨ２またはＪ−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎであり、ここでＪはＣＯ ＮＨＲ′、ＣＯ２Ｒ′、ＮＨＲ′、ＳＲ′、または所望によりニトロ、ハロゲン 、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル、ナフチル、Ｃ５− ６シクロアルキルあるいはインドリル；Ｒ３はＧ、Ｘ−ＧまたはＸ−Ｙ−Ｇ； ＸおよびＹは▲数式、化学式、表等があります▼ＧはＲ１０、ＮＲ′Ｒ１０、Ｎ Ｒ′ＮＲ′−Ａ、ＯＲ１０またはＳＲ１０；Ｒ１０は（ＣＲ１１Ｒ１１′）ｎ− Ｗ：Ｒ１１およびＲ１１′はＨ、Ａｌｋ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｒ−Ｃ１−５アルキ ル、Ｈｅｔ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ−Ｃ３−７シク ロアルキル；ＷはＨ、ＣＨ２ＯＲ′′、ＣＯＲ′′、ＯＲ１１、ＯＣＯＲ１１、 ＮＲ′Ｒ１１、ＮＲ′ＣＯＲ１１、ＳＲ１１、ＡｒまたはＨｅｔ：ＡｌｋはＣ１ −６アルキル、または１または２個のヒドロキシ、ニトロまたはＣ１−４アルコ キシ基で、または１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル； Ｒ′はＨ、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ：Ｒ′′はＨ、Ｃ１−６ アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ：ｎは０、１または２：および ｑは０または１を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. ２．Ｒ１がＡである請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ２がＣ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ−フェニルである請求項１記載 の化合物。
4. ４．Ｒ３がＮＨＣＨ（Ｒ１１）−Ｗで、Ｒ１１がＨまたはＡｌｋであって、Ｗが ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２またはフェニルである請求項１記載の化合物。
5. ５．Ｒ３がＮＨＣＨ（ｉ−ｐｒ）ＣＨ２ＯＨである請求項２記載の化合物。
6. ６．Ｒ２およびＲ４がベンジルである請求項４記載の化合物。
7. ７．（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６− フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル−（ベ ンジル）アミド、 （２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェ ニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル−（ベンジ ル）アミド、 （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル）アミ ノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシ ル−（ベンジル）アミド、 （２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル）アミ ノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシ ル−（ベンジル）アミド、 （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）アミ ノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシ ル−（ベンジル）アミド、 （２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）アミ ノ−６−フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシ ル−（ベンジル）アミド、 （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェ ニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル−（（２Ｓ ）−２−（３−メチルブタノール））アミド、 （２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェ ニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル−（（２Ｓ ）−２−（３−メチルブタノール））アミド、 （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェ ニル−２，４−ジヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−ヘキシル−（（２Ｓ） −２−（３−メチルブタノール））アミド、 （２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェ ニル−２，４−ジヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−ヘキシル−（（２Ｓ） −２−（３−メチルブタノール））アミド、 （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェ ニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル−バリンア ミド、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６ −フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル−（ ２−（プロパン−１，３−ジオール））アミド、 Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６ −フェニル−２，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル）− Ｎ′−（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン、Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ） −５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２，４−ジヒド ロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル）−ヒドラジン、または （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ベンゾイルホルミル）アミノ−６−フェニル−２ ，４−ジヒドロキシ−２−ベンジル−１−オキソ−ヘキシル−（ベンジル）アミ ドである請求項２記載の化合物。
8. ８．請求項１に記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなることを特徴と する医薬組成物。
9. ９．請求項７に記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなることを特徴と する医薬組成物。
10. １０．有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とするレトロウイ ルス感染の治療法。
11. １１．有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とするＨＩＶ−１ による感染を治療するための請求項１０記載の方法。
12. １２．有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とするＡＩＤＳを 治療するための請求項１０記載の方法。
13. １３．医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
14. １４．１）（ｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｐｒ３はＨまたはヒドロキシ保護基であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ４およびＲ ２は請求項１の記載と同じであって、いずれの反応基も保護されている］で示さ れる化合物を、カップリング剤および式：Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｇ ［式中、Ｇ、ＸおよびＹは請求項１の記載と同じであって、いずれの反応基も保 護されている］ で示される化合物と反応させ、 （ｉｉ）必要ならば、いずれかの保護基を除去するか；または２）（ｉ）式： Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｇ ［式中、Ｇ、ＸおよびＹは請求項１の記載と同じであって、いずれかの反応基は 保護されている］ で示される化合物を、塩基および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｐｒ５はＨまたはヒドロキシ保護基であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ４およびＲ ２は請求項１の記載と同じであって、いずれかの反応基は保護されている］で示 される化合物と反応させ、 （ｉｉ）必要ならば、いずれかの保護基を除去するか；または３）（ｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｐｒ３はＨまたはヒドロキシ保護基であり、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｒ２およびＲ ４は式請求項１の記載と同じであって、いずれかの反応基は保護されている］で 示される化合物を、カップリング剤および式：Ａ−Ｂ−Ｄ−ＯＨ ［式中、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＲ１０は式（Ｉ）の記載と同じであって、いずれ の反応基も保護されている］ で示される化合物と反応させ、 （ｉｉ）必要ならば、いずれかの保護基を除去することからなる、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ は請求項１の記載と同じ］で示される化合物の製法。