JPH06506455A - 神経伝達物質放出調節剤としてのグアニジン置換体及びその誘導体ならびに神経伝達物質放出遮断物質を同定するための新規な方法 - Google Patents

神経伝達物質放出調節剤としてのグアニジン置換体及びその誘導体ならびに神経伝達物質放出遮断物質を同定するための新規な方法

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JPH06506455A
JPH06506455A JP4507274A JP50727492A JPH06506455A JP H06506455 A JPH06506455 A JP H06506455A JP 4507274 A JP4507274 A JP 4507274A JP 50727492 A JP50727492 A JP 50727492A JP H06506455 A JPH06506455 A JP H06506455A
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acenaphthyl
adamant
bis
hydroxy
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JP4507274A
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ゴルディン、スタンレイ・エム
カトラガッダ、サブバロー
フー、レイン−イェン
レディ、エヌ・ラクスマ
フィッシャー、ジェームズ・ビー
ナップ、アンドリュー・ガニット
マーゴリン、リー・デービッド
Original Assignee
ケンブリッジ・ニューロサイエンス・インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 神経伝達物質放出調節剤としてのグアニジン置換体及びその誘導体ならびに神経 伝達物質放出遮断物質を同定するための新規な方法関連の出願に対する引照 本出願は１９９１年２月８日に出願された出願番号０７／６５２．１０４の一部 継続アメリカ出願であり、その内容は本出願の一部とする。
発明の分野 本発明は薬化学の分野にある。特に本発明は神経伝達物質放出調節剤に関するも のであり、神経保護用及び他の治療用途を有する神経伝達物質放出調節剤を含む 医薬組成物に関するものである。また本発明は神経伝達物質放出を妨害する化合 物のスクリーニングアッセイに関するものである。更に本発明は神経伝達物質の 過剰なあるいは不適当な放出によって特徴づけられるある種の病態生理学的症状 を治療したり予防するための神経伝達物質放出調節剤に関するものである。
発明の背景 広範なグアニジジ置換体が特許文献中に開示されている。
例として・１．４１１．７３１及び１．４２２．５０６はゴム促進剤としてのジ フェニルグアニジンを開示している： １、５９７．２３３はゴム促進剤としてのＮ−ｏ−トリル−Ｖ−フェニルグアニ ジンを開示している： １、６７２．４３１は治療目的に有用なものとして、特に水溶性塩の形でＮ、　 Ｎ’−ジ−ローメトキシフェニルグアニジンを開示している；１、７３０．３３ ８はゴム促進剤とし２てＮ−ｐ−ジメチル−アミノ−フェニル−Ｎｏ−フェニル グアニジンを開示している： １、７９５．７３８はＮ−ジエチル−ｒ−フェニルグアニジン、Ｎ−ジエチル− Ｎ−イソアミルグアニジン、Ｎ−ジメチル−Ｗ−イソアミルグアニジン及びＮ− ジメチル−Ｎｏ−エチルグアニジンを含むＮ、Ｎｏ−ジアルキル−ジ置換グアニ ジン類の製造方法を開示している：１、８５０．６８２はイミン窒素原子上に更 に置換基を有するジ置換グアニジンゴム促進剤の製造方法を開示している； ２、１４５．２１４はジ置換グアニジン類の用途、例えば殺寄生生物薬としての ジアリールグアニジン類、特にジフェニルグアニジンを開示している：２．２５ ４．００９はｓｙｍ−ジー２−オクチル−グアニジンを開示しており、２．２７ ４．４７６及び２．２８９、５４２は殺虫剤及び蛾幼虫忌避剤としての５ｙＩｌ −ジシクロへキシルグアニジンを開示している。
２、６３３．４７４はゴムの促進剤としての１．３−ビス（０−エチルフェニル ）グアニジン及び１．３−ビス（ｐ−エチルフェニル）グアニジンを開示してい る：３、１１７．９９４は静菌性化合物としてのＮ、　Ｎ’　、　Ｎ”−）り置 換グアニジン及びそれらの塩を開示している； ３、１４０．２３１は抗高血圧症薬としてのＮ−メチル及びＮ−エチル−Ｗ−オ クチルグアニジン及びそれらの塩を開示している： ３、２４８．２４６はその置換基が疎水性炭化水素基であり、そのひとつがナフ チルメチル、他方がｎ−ブチルである１、３−ジ置換グアニジン類を記載してい る（実施例５）：３、２５２．８１６は抗高血圧症薬としての種々のＮ置換及び 未置換のシンナミルグアンジン類及び相当するＮ−及びＮ”−アルキル置換化合 物及びそれらの塩を総体的に開示している： ３、２７０．０５４は交感神経剤及び抗ウィルス剤としてＮ−および／またはＮ ”−窒素原子上に高々２個の低級アルキル基を有しているＮ−２−アダマント− １−イル−及びＮ−２−ホモアダマントｌ−イル−オキシ−エチル−チオエチル 及びアミノエチルグアニジン誘導体を開示している： ３、３０１．７５５は低血糟症及び抗高血圧症の薬剤としてＮ−エチレン系未置 換アルキルグアニジン類及び相当するＮｏ−及び／またはＮ”−低級アルキル化 合物を開示している。
３、４０９．６６９は低血圧症薬としてのＮ−シクロへキシルアミノ−（３，３ −′；アルキルー置換プロピル）グアニジン及び相当するＮｏ−アルキル−及び ／またはＮ”−アルキル置換化合物を開示している； ３、５４７．９５１は抗高血圧症薬作用をもつ１．３−ジオキソラン−４−イル −アルキル置換グアニジン類を開示しており、また他のアミノ基上に置換基とし てローブチルなどの低級アルキルを有してもよいグアニジンを開示している；３ 、６３９．４７７は食欲を低下させる作用を有するものとしてプロポキシルグア ニジン化合物を開示している； ３、６ｇ１．４５９　：　３．７６９．４２７　：　３．８０３．３２４　；　 ３．９０８．０１３　；　３．９７６、７８７　；及び４．O１４．９３４は 芳香族基！換グアニジン誘導体を開示しており、血管狭窄の療法に使用するため にばその芳香族基はヒドロキシル基及び／または１１０ゲン置換基を含んでいて もよい。
３、８０４．８９８は低血圧側薬としてＮ−ベンジルシクロブテニル及びＮ−ベ ンジルシクロブテニル−アルキル−グアニジン類及び相当するＮ−アルキル及び ／またはＮ”−アルキル置換化合物を開示している９３、９６８．２４３は心臓 不整脈の治療に有用なものとしてＮ−アラルキル置換グアニジン及びそれに属す るＮ“−アラルキル−Ｎ”−アルキル及びＮ’、Ｎ’−アラルキル化合物を開示 している： ３、７９５．５３３はＯ−ハローベンジリデン−アミノ−グアニジン類とうつ状 態を回復するための抗うつ剤としてのその用途を開示している：４、００７．１ ８１はイミン窒素原子上でアダマンチル基で置換された種々のＮ、　Ｎ’−ジ置 換グアニジン類を抗不整脈及び利尿作用を持つ化合物として開示している。
４、０５１．２５６はＮ−フェニル−及びＮ−ビリジルーＮ°−アダマンチルと フクロアルキルグアニジン類を抗ウィルス薬として開示している：４、１０９． ０１４はＮ−ヒドロキシ置換グアニジン類及びそれに属するＮ−メチル置換グア ニジン類を血管収縮薬として開示している：４、１６９．１５４はうつ状態の治 療にグアニジン類の使用を開示している：４、３９３．００７はＮ−置換および と非置換体、Ｎ−置換メチル−Ｎｏ−非置換、モノ置換およびジ置換−Ｎ”−非 置換および置換グアニジン類を神経節遮断物質として開示している： ４、４７１．１３７はＮ、　Ｎ、　Ｎ、’Ｎ”−テトラアルキルグアニジン類を 化学合成に有用な立体障害基剤として開示している。
４、７０９．０９４は１．３−ジ置換グアニジン、例えば、１，３．−ジブチル グアニジン及び１゜３、−ジ−ｏ−トリル−グアニジン（ＤＴＧ）をシグマ脳受 容リガンドとして開示している。
他の１換グアニジンの例として例えば１．４２２．５０６　：　１．６４２．１ ８０　；　１．７５６．３１５　；　３゜１５９、６７６　：　３．２２８．９ ７５　：　３．２４８．４２６　：　３．２８３．００３　：　３．３２０．２ ２９　：　３．４７９D４３７　：　３．５４７．９５ １　：　３．６３９．４７７　；　３．７ｇ４．６４３　；　３．９４９．０８ ９　；　３．９？９．５３３　；　４．０６０．６４０及びS．１６１．５４１ を 参照。
「ゲリュック・エイチ・ダブリュ・エトアル、ジャーナル・オブ・メディカル・ ケミストリ（Ｇｅ　ｌ　ｕｋ、Ｈ，Ｗ、、ｅ　ｔ　ａ　１．、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ ｈｅｍ、）第１２号、第７１２頁（１９６９年）」は可能な抗ウィルス剤として Ｎ、　Ｎ’　−、Ｎ’−ジー（アダマンタン−１−イル）−グアニジンヒドロク ロライド、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎｏ−シクロヘキシル−グアニジ ンヒドロクロライド及びＮ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ’−ベンジル−グ アニジンヒドロクロライドを含む種々のアダマンチル置換グアニジンの合成を開 示している。
ＰＣＴ出ｉ　Ｎ００Ｗｏ８８１００５８３はジアダマンチルグアニジン及びＮ９ Ｎ−ジー（２−アダマンチル）グアニジンを開示している。これらの化合物は精 神分裂症、精神病及びうつ病を治療するのに有用であると報告されている。
「ヴアンレフ・ビー・エトアル、ケミカル・アブストラクト（Ｖａ　ｓ　ｉ　］ 　ｅｖ。
Ｐ、、ｅｔ　ａｌ、、ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、）第９３号＋　１５００９５　ｕ 　Ｊは次の式を持った化合物を開示している。
この化合物は殺ウイルス活性を持つと報告されている。
［ギンスブルク・ヴイ・ニー・エトアル、ケミカル・アブストラクト（Ｇｉｎｓ ｂｕｒｇ、Ｖ、Ａ、、ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、）４５１８ｄ（１ ９６２年）」、及び［ギンスブルク・ヴイ・ニー・エトアル、チュルナル・オル ガニランエン・キミイ（Ｇｉｎｓｂｕｒｇ、Ｖ、Ａ、、ｅｔ　ａｌ、、Ｚｈｕｒ ｎａｌ　Ｏｒｇａｎ、Ｋｈｉｍｉ　ｉ）第７号、第２２６７−２２７０頁（１９ ７１年）」は次の式を持った化合物を開示している ［クロイツベルガー・アンド・シュンカー、アーチフ・デル・ファルマジー・ラ ント・ベリヒテ・デル・ドイチェン・ファルマゾイティシエン・ゲゼルシャフト （ＫｒｅｕｔｚｂｅｒｇｅｒａｎｄＳｃｈｕｋｅｒ、ＡｒｃｈＰｈａｒｍｚ、Ｂ ｅ　ｒ−Ｄｅｕ　ｔ、Ｐｈａ　ｒｍ、Ｇｅ　ｓ、３０５：４００−４０５（１９ ７９）Ｊは次の式を持った化合物を開示している ドイツ特許　Ｎ　ｏ、　Ｄ　Ｅ　２．４５２．６９１　は次の式を有する化合物 を開示している式中、特に Ｒ，は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたはＣＩ　Ｃｓアルキル： Ｒ６及びＲ７はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ，−ｃ４アルキルまたはＣＩ　Ｃ４ アルコキシ： Ｒｓ　、Ｒｓ　’　ハ水素まｔ：−ハＣ，−Ｃｓ　フルキルＨＲ４は水素、Ｃ， −Ｃ，アルキル、ヒドロキシル、Ｃ，−Ｃ４アルコキンまたはアミノ基： Ｒ５及びＲ６は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはアンル基であるが、あるいは環 を形成する。この特許で開示してされた特定の化合物は１−（２，６−ジクロロ フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンジリデン）アミノグアニジン塩酸塩及 び］−（２，６−ジクロロフェニル）−２−シクロヘキンリデジーアミノグアニ ジンを含んでいる。これらの化合物は抗高血圧症作用を持つと報告されている。
「サンダーデインク・アール・エトアル、ケミカル・アブストラクト（Ｓｕｎｄ ｅ　ｒｄ　ｉ　ｅｋ、Ｒ，、ｅ　ｔ　ａ　１．、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ　ｔ　ｒ、） 第８１号、９１４３９ｍ（１９７４年）」は次の式を持った化合物を開示してい る：式中、Ｒ＝Ｐｈまたはシクロヘキシル基である。
［ベント・ケー・ジェー・エトアル、ケミカル・アブストラクト（Ｂｅｎｔ。
Ｋ、　Ｊ、、ｅ　ｔ　ａ　Ｉ、、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ　ｔ　ｒ、）第７４号、６３ ４７９ｍ（１９７１年）」はドイツ特許Ｎ　ｏ　、　２．０２９．７０７のアブ ストラクトである。この特許は次の式を持った抗ウィルス化合物を開示している 。
式中、 Ｒはアミノ、メチル、イソブチルまたはｐ−置換フェニルであり：Ｒ１は水素、 メチルまたはイソブチルであり；ＮＲＲ，はモルホリン形であり。
Ｒ２及びＲ８は水素、ＣＨＣｓＨｓＣＩ２　（２，４−）　、イソプロピル、（ ６Ｈ４１）−Ｃ１、ＣＨ（ＣＨｚ）１゜ＣＨ３または１−（４−ピリジル）エチ リデンである。
「ホイスゲン・エトアル、ケミカル・アブストラクト（Ｈｕｉｓｇｅｎ　ｅｔａ 　１．、　Ｃｈ　ｅｍ、Ａｂ　ｓ　ｔ　ｒ、）第６３号、２９７５　ｄ　（１９ ６５年）」は次の式を持った化合物を開示している。
「クレープ・エフ・エトアル、ケミカル・アブストラクト（Ｋｒｏｅｇｅｒ。
Ｆ、、　ｅ　ｔ　ａ　］、、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ　ｔ　ｒ、）第６０号、９２６４ 　ｆ　Ｊは次の式を持った化合物を開示している： ［ハイニツシェ・エル、ジャーナル・オブ・プラクティカル・ケミストリー（Ｈ ｅｉｎｉｓｃｈ、Ｌ、、Ｊ、Ｐｒａｃｔ、Ｃｈｅｍ、）第３２９号、第２９０− ３００頁（１９８７年）」は次の式を持った化合物を開示している：「クレーマ ー・シー・アール・エトアル、バイオヒエミシエン・フィジオロジッシエン・ブ ランツエン（Ｋｒａｍｅｒ、Ｃ，−Ｒ，、ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈ ｙｓｉｏｌ、Ｐｆｌａｎｚｅｎ、）第１７８号、第４６９−４７７頁（１９１１ １３年）」は次の式を持った化合物を開示している 式中、Ｒは水素、メチル、ブチル、ヘキシル、ベンジル及びフェニルであすＲ。
は水素またはメチルである。これらの化合物は殺藻薬活性を持つと報告されてい る。
「プレサード・アール・エヌ・エトアル、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケ ミストリ（Ｐｒｅｓａｄ、Ｒ，Ｎ、、ｅｔ　ａｌ、、ｃａｎ、Ｊ、ｃｂｅｍ、） 第４５号、第２２４７−２２５２頁（１９６７年）」は次の式を持った化合物を 開示している：式中、Ｒ及びＲ゛は水素またはＣ１，〜ＣＨ−Ｃｏ−であり、Ｒ ７は水素そしてＲ。
は一般式アルキル＝Ｎ−を持つ多くの置換体の任意のひとつである。これらの化 合物は抗バクテリア活性を評価されている。
「ハイスゲン・エトアル、ヒエミシエ・ベリヒテ（Ｈｕｉｓｇｅｎ　ｅｔ　ａｌ 。
、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）第９８号、第１４７９−１４８６頁（１９６５年）」は 次の式を持った化合物を開示している ＮＨ−Ｃ５Ｈ５ 「ボープレバラツク・ニー・ジー・エトアル、ジャーナル・オブ・メディカル・ ケミストリ（Ｐｏｄｅｒｅｂａｒａｃ、Ｅ、Ｇ、、ｅｔ　ａｌｂ、、Ｊ、Ｍｅｄ 、ｃｈｅｍ）第２８３−２８８頁（１９６３年）」は次の式を持った化合物を開 示している：式中、Ｒ基は水素またはメチルである。これらの化合物は大人の急 性骨髄性白血病に対する活性を有するメチルグリオキザールビス（グアニルヒド ラゾン）同族体を合成するための中間体である。
［クレーゲル・エトアル、ベリヒテ、（Ｋｒｏｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｅｒ、 ）第９７号、第３９６−４０４頁（１９６４年）」は次の式を持った化合物を開 示している＝「デユラン・ジー・ジエー・エトアル、ジャーナル・オブ・メディ カル・ケミストリ（Ｄｕｒａｎｔ、Ｇ、Ｊ、、ｅｔ、ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ ｅｍ、）第２２−７７頁（１９６６年）」は次の式を持った化合物を開示してい る。
式中、Ｒはアルキル、ハロまたはアルコキノ基である。これらの化合物は抗炎症 活性をもつと報告されている。
アミノ酸し−グルタメートは中枢神経内の興奮性シナプスにおいて化学的伝達物 質として働くことが広く知られている。グルタメートに対する神経の応答は複雑 であり即ちそれぞれ比較的特有のりガント即ちカイニン酸、キサキアリン酸及び Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸に対して名づけられた少なくとも異なる３つの タイプの受容体ＫＡ、ＱＡ及びＮＭＤＡサブタイプによって媒介されているよう である。これらの受容体のひとつまたはそれ以上を活性化するアミノ酸は興奮性 アミノ酸（ＥＡＡ）と称せられている。
興奮性アミノ酸受容体のサブタイプＮＭＤＡは脳の中で興奮性シナプス伝達の間 に活性化される。通常の条件下でのＮＭＤＡ受容体の活性化は興奮性シナプスに おいて長期間の強化作用即ち記憶様現象に応答している。神経の過度の興奮はて んかん状態において起こりＮＭＤＡ受容体の過剰活性がてんかんの病態生理学に 寄与することが示されている。
ＮＭＤＡ受容体はまた脳やを髄の虚血に続いて生じる神経細胞の死に強く関係し ている。卒中、心臓発作あるいは外傷による脳障害のような虚血脳障害の発生に より、内因性のグルタメートが過剰に放出され、その結果ＮＭＤＡ受容体が過剰 に刺激される。イオン回路はＮＭＤＡ受容体と関連している。認識位置即ちＮＭ ＤＡ受容体はイオン回路に対して外側にある。
グルタメートがＮＭＤＡ受容体と相互作用を起こすときイオン回路が開き、それ によって細胞膜を横切って、例えば細胞中へＣａ！’とＮａ’そして細胞から外 へに゛イオンがというようにイオンの流れが生ずる。イオンのこの流れ、特にグ ルタメートとＮＭＤＡ受容体との相互作用によって引き起こされるＣａ”の流れ は脳細胞の死に重要な役割を演すると信じられている。例えば、［ロスマン・ニ ス・エム・アンド・オルネイ・ジェー・ダブリュ、トレンス・イン・ニューロサ イエンス、（Ｒｏｔｈｍａｎ、Ｓ、Ｍ、ａｎｄ　０Ｉｎｅｙ、Ｊ、Ｗ、、Ｔｒｅ ｎｄｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、）、第１０巻、（第７号）、第２９９−３０ ２頁（１９８７年）」を参照。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　の研究でＫＡ受容体の活性化は、長期の接触が必要ではある が、興奮性神経損傷を引き起こしつる（「ニー・ジエー・ワイ・エトアル、ジャ ーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｋｏｈ、　Ｊ、Ｙ、　ｅ　ｔ　ａ　１．、 　Ｊ、Ｎｅｕ　ｒ。
ＳＣ１，）、第１０号、第６９３−７０５頁（１９９０年）」及び「フランセン ・ニー・ジェー・エトアル、ジャーナル・オブ・ニューロケミストリ（Ｆｒａｎ ｄｓｅｎ、Ａ、Ｊ。
ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、）第３３号、第２９７−２９９頁（１ ９８９年）Ｊ　）、ＫＡ受容体に競合する拮抗剤　２．３．−ジヒドロキシ−６ −ニトロ−ツースルファモイルベンゾキノザリン（ＮＢＱＸ）は、げっ書類で一 時的な前脳虚血に続く遅延神経退行を防止するのに効果的である。しかし明らか にこの化合物は血液−脳障壁に対して浸透性が乏しいので、このような効果はＮ ＢＱＸの比較的大規模な且つ潜在的に有毒な組織的投与を必要とする。
現在のところでは卒中や外傷による脳障害による神経細胞の死の範囲を抑える効 果的な処置のためには臨界量が必要である。この神経細胞死の原因となる機構の 解明に関する最近の進歩は薬剤による治療の発展に希望をいだかせることとなっ た。この領域における研究と開発の努力はＮＭＤＡ受容体−回路複合体によって 媒介されるグルタメートの作用を遮断することに焦点を置いてきている。ふたつ のアプローチが充分に発展してきた：ＮＭＤＡ受容体と競合する拮抗剤（「チョ イ・ディー・ダブリュ、セレブロパスキュラー・プレイン・メタボリズム・レビ ュー　（Ｃｈｏ　ｉ　Ｄ、Ｗ、（１９９０）Ｃｅ　ｒｅｂｒｏｖ、Ｂｒａ　ｉｎ 　Ｍｅ　ｔ　ａｂ、Ｒｅｖ、）、第１号、第１６５−２１１頁、１９９０年」； 「ワトキンス・ジエー・シー・アンド・オルバーマン・エイチ・ジエー、トレン ズ・イン・ニューロサイエンス（ＷａｔｋｉｎｓＪ、Ｃ，ａｎｄ　Ｏｒｖｅｒｍ ａｎ、Ｈｊ、（１９８７）Ｔｒｅｎｄｓ　Ｎｅｕｒ。
ｓ　ｃ　ｉ、）第１０号、第２６５−２７２頁、１９８７年」）及びＮＭＤＡ受 容体−回路複合体のイオン回路の遮断剤（「メルドラム・ビー、セレブロパスキ ュラー・プレイン・メタポリズム・レビュー、（Ｍｅ　Ｉｄｒｕｍ、Ｂ、（１９ ９０）Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｂｒａｉｎ　Ｍｅｔａｂ、Ｒｅｖ、） 第２号、第２７−５７頁（１９９０年）」；［チョイ・ディー・ダブリュ、セレ ブロパスキュラー・プレイン・メタボリズム・しビｘ−（Ｃｈｏｉ　Ｄ、Ｗ、（ １９９０）Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ＢｒａｉｎＭｅ　ｔ　ａｂ、Ｒｅ ｖ、）第２号、第１０５−１４７頁（１９９０年）」；および　「ケンブ・ジェ ー・ニー・エトアル、トレンズ・イン・ニューロサイエンス（Ｋｅｍｐ、　Ｊ、 Ａ、。
ｅｔ　ａｌ、、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、）、第１０号、第２６５−２ ７２頁（１９８７年）」）である。イオン−回路遮断剤ＭＫ−８０１は卒中の多 くのＩｎ　ｖｉｖｏモデルで有効な神経保護薬である（［メルドラム・ビー、セ レブロパスキュラー・プレイン・メタボリズム・レビュー　（Ｍｅ　ｌｄｒｕｍ 、Ｂ、（１９９０）Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｂｒａｉｎ　Ｍｅｔａｂ 、Ｒｅｖ、）第２号、第２７−５７頁、（１９９０年）」：「アルバース・ノー ・ダブリュー・エトアル、アナリティカルズ・イン・二、−ロサイエンシズ（Ａ Ｉｂｅｒｓ、Ｇ、Ｗ、ｅｔ　ａｌ、、Ａｎｎａｌｓ　Ｎｅｕｒｏｔｓ、）第２５ 号、第３９８−４０３頁（１９８９年）」）。しかし、この分類の化合物に関し てはある毒性が存在する（［オルネイ・ノエー・ダブリュ・エトアル、サイエン ス（ＯＩｎｅｙ、Ｊ、Ｗ、ｅｔ　ａｌ、、５ｃｉｅｎｃｅ）第２４４号、第１３ ６０−１３６２頁（１９８９年）」；「ケーク・ダブリュ・アンド・コルペール ・ジエー、ジャーナル・オブ・ファーマコロギカル・エクスペリメンタル・テラ ビー（ＫｏｅｋＷ、ａｎｄ　Ｃｏ１ｐａｅｒｔ、Ｊ、（１９９０）Ｊ、Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ）第２５２号、第３４９−３５７頁（１９９０） Ｊ　）またＮＭＤＡ拮抗剤は記憶の蓄積を妨害することが示されている（［モリ ス・アール・ジー・エム、イン・エクサイテーション・エイエイズ・イン・ヘル ス・アンド・デジーズ（Ｍｏｒｒｉｓ、Ｒ，Ｇ、Ｍ、　（１９８ｇ）ｉｎ　Ｅｘ ｉｔａｔ、Ａ、Ａ、−ｓ　ｉｎ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｄｅｓｉｅｓｅ、）デ ィー・ロッジ編、ウィリー（Ｄ、Ｌｏｄｇｅ　（ｅｄ、）、Ｗｉ　！　１ｅｙ） 、第２９７−３２０頁（１９８８年）」）。これらの副反応のためにこれらの薬 剤の医療への利用は急性の症状に限定されるであろう。
神経伝達物質放出遮断物質はまた神経保護薬としての期待を集めてきた。例えば 、アデノ／ノ系のものは間接的に全身的Ｃａ回路のＧ−蛋白媒介による妨害を介 して神経伝達物質放出を弱めるかもしれない（「メルドラム・ビー、セレブロパ スキュラー・プレイン・メタボリズム・レビュー（Ｍｅｌｄｒｕｍ、Ｂ、Ｃｅｒ ｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｂｒａｉｎ　Ｍｅｔａｂ、Ｒｅｖ、）第２ 号、第２７−５７頁（１９９０年）」；「ドルフィン・ニー・シー、ネイチ＋− （Ｄｏｌｐｈｉｎ、Ａ、　Ｃ，Ｎａ　ｔ　ｕ　ｒ　ｅ）　第３１６号、第１４８ −１５０頁（１９８５年）」）このような化合物は卒中におそわれた種々のげっ 書類モデルの虚血に際して神経保護剤として働くことが示された（「エバンス・ エム・シー・エトアル、ニューロサイエンス・レター（Ｅｖａｎｓ、Ｍ、Ｃ，ｅ ｔ　ａｌ、、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔｔ、）第８３号、第２８７−２９２頁（ １９８７年）」）。「オールド・ビー・アンド・ワンプ・シー・エム、プリティ ンユ・ジャーナル・オブ・ファーマコロノー（Ａｕｌｔ　Ｂ、ａｎｄ　Ｗａｎｇ 、Ｃ，Ｍ、、Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）第８７号、第６９５−７０３頁 （１９８６年）」はアデノシンが海馬の切片でてんかん活性を妨害することを開 示している。
池の予想されるグルタメート放出遮断剤のメカニズムはこれまでのところではは っきりしていない。置換ピペリジン誘導体２〜（４−（ｐ−フロロベンゾイル） ピペラジン−１−イル）−２°−アセトナフトン（Ｅ−２００１）　（ｒカネコ ・ティー・エトアル、アルツナイム−フォルシュレグ／ドラッグ・リサーチ、Ｋ ａｎｅｋｏ、Ｔ、ｅｔ　ａｌ、、Ａｒｚｎａｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、／Ｄｒｕｇ　 Ｒｅｓ、）第３９号、第４４５−４５０頁（１９８９年）」）及び化合物ＰＫ２ ６１２４（ｒｉｌｕｚｏｌｅ、２−アミノ−６−ドリフロロメトキシベンゾチア ゾール）（「マルグーリス・エトアル、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス （Ｍａｌｇｏｕｒｊｓ、Ｃ，ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）　第９号、第 ３７２０−３７２７頁（１９８９年）」）はげっ歯頚において神経保護作用があ ることが示されている。ＰＫ　２６１２４は、ラットにおいての治療投与量では 、その効果／安全性比をＭＫ−８０１と比べた場合、ＭＫ−８０１様の挙動を示 す副反応は生じないようである。（「ケーク・ダブリュ・アンド・コルペール・ エフ・シー、ジャーナル・オブ・ファーマコロギカル・エクスペリメンタル・テ ラビー（Ｋｏｅｋｊ、Ｗ、ａｎｄ　Ｃｏ１ｐａｅｒｔ、Ｆ、Ｃ。
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）第２５２号、第３４９−３５７ 頁（１９９０年）」）。Ｅ−２００１はモンゴルアレチネズミの一時的な虚血に 続いて海馬のＣＡＬセクター中の錘体神経の退行を改善する。加えて、Ｅ−２０ ０１はアレチネズミの永久的な一側性けい動脈結さつによって誘発される卒中の 兆候を改善し、アレチネズミとハッカ不ズミの永久的な二側性けい動脈結さつを 生じて生存時間を延ばし、またハツカネズミにＫＣＮを静脈注射して生存時間を 延長する。「カネコ・ティー・エトアル、アルツナイミノテルーフォルシュング ／ドラッグ・リサーチ（Ｋａｎｅｋｏ、Ｔ、ｅ　ｔ　ａ　］、、Ａｒｚｎｅ　ｉ ｍ、−／Ｄｒａｇ　Ｒｅｓ、）第３９号、第４４５−４５０頁（１９８９年）」 。
グルタメート神経中毒は、急発作、低酸素症、低血糖症および外傷及びハンチン グトン病、グルタメート脱水素酵素欠乏症や低下したグルタメート異化作用と関 係のあるオリーブ橋小脳萎縮症、グアム筋萎縮性側素硬化症／バーキンソニウム 痴呆症、バーキンソシ疾患およびアルツハイマー病に於いて観察される如く、神 経系への急性障害に関係があると信じられている（「チョイ・ディー・ダブリュ 、二ｓ−口＞　（Ｃｈｏｉ、Ｄ、Ｗ、、Ｎｅｕｒｏｎ）第１号、第６２３−６３ ４頁（１９８８年）」、［チョイ・ディー・ダブリュー、セレブラム・プレイン ・メソッド・レビュー　（Ｃｈｏｉ、Ｄ、Ｗ、、Ｃｅｒｅｂ、Ｂｒａｉｎ　Ｍｅ ｔ、Ｒｅｖ、）第２号、第１０５−１４７頁（１９９０年）」）。
「ランブレ・ビー・エル・エトアル、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（ Ｌａｎｇｌａｉｓ、Ｐ、Ｌ、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）第１０号、 １６６４−１６７４頁（１９９０年）」はグルタメートとＧＡＢＡは視床の損傷 や急発作の原因となるビリチアミン誘引性チアミン欠乏症（ＰＴＤ）に関係があ ることを開示している。ＰＴＤの末期の段階でのＮＭＤＡ受容体拮抗剤ＭＫ−８ ０１の投与は、視床および中脳水道周囲の灰白質に対する壊死を著しく弱めまた 出血性の損傷の数と大きさを減少させた。チアミン欠乏症はウエルニソケーコル サコフの症候群に於ける類似の損傷に相当しているから、ランブレらは、これら の結果は人の神経病質状態の治療に重要な合理性を援供していると提案している 。
［マルグリス・ノー・エトアル、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｍａ ｌｇｏｕｒｉｓ、Ｃ，ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、）第９号、第３７ ２０−３７２７頁（１９８９）Ｊは、ＰＫ　２６１２４（リリュゾール）−神経 末端からのグルタメート放出を妨害するひとつの化合物−は抗痙申活性をもって おり、げっ歯頚の睡眠特性を改善し、またげっ歯頚の脳を、虚血による細胞面お よび機能面の結果から保護して記憶喪失と海鳥の神経障害を予防することに活性 があることを開示している。
「ミラー・エトアル、二ニー・アンチコンパルサント・ドラッグス、メルドラム ・ビー−ニス（Ｍｉ　１ｌｅｒ、ｅｔ　ａｌ、、Ｎｅｗ　Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌ ｓａｎｔ　Ｄｒｕｇｓ、Ｍｅｌｄｒｕｍ、Ｂ、Ｓ、）Ｊおよび［ボーク・アール ・ジェー、ロンドン　ンヨーン・リベイ出版（Ｐｏｒｔｅｒ　Ｒ，Ｊ、（ｅｄｓ ）。
Ｌｏｎｄｏｎ：Ｊｏｈｎ　Ｌｉｂｂｅｙ）第１６５−１７７頁（１９８６年）」 はグルタメート放出遮断物質ラモトラギンは抗痙傘剤であることを開示している 。
「プライス・エム・ティー・アンド・オルネイ・ジェー・ダブリュー、ソサイエ ティー・オブ・ニューロサイエンス、アブストラクト（Ｐｒ　ｉｃｅ、　Ｍ、Ｔ 。
ａｎｄ　０１ｎｅｙ、　Ｊ、　Ｗ、　、　Ｓｏｃ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ａｂ ｓｔｒ、　）第１６号、第３７７頁および第１６１号、第１６頁（１９９０年） 」は、ＥＡＡ拮抗剤の投与はシスプラチンで化学療法を受けているフェレットの 嘔吐を完全に防いだ。用いたＥＡＡ拮抗剤は血液−脳の障壁に浸透していくこと がなかったことを開示しており、またこのような化合物手法は癌の化学療法中に おこる一般的な副作用である悪心を防止すると提案している。ニモディピンのよ うなカルシウム拮抗剤は大脳の血管拡張剤としても（「ウォング・エム・シー・ ダブリュ・アンド・ハーリー・イー・シー・ジュニア−、ストローク、（Ｗｏｎ ｇ、　Ｍ、Ｃ，Ｗ、　ａｎｄ　ＨａＩｅｙ、Ｅ、Ｃ，Ｊｒ、、５ｔｒｏｋｅ）第 ２４号、第３１−３６頁（１９８９年）」）また神経へカルシウムがはいりこむ のを遮断する作用（「スクライアビン・ニー、アドバンンス・インー二、−ロサ ージング（Ｓｃｒｉａｂｉｎｅ、Ａ、Ａｄｖ、Ｎｅ　ｕ　ｒ　ｏ　ｓ　ｕ　ｒ　 ｇ、　（１９９０年）」）をもっている。卒中の経過に適度の改善が臨床での試 験で観察された（［ゲルマース・エイチ・ジェー・エトアル、ニュー・イングリ ／ユ・ジェーナル・オブ・メディンン（Ｇｅｌｍｅｒｓ、Ｈ，Ｊ、ｅｔａｌ、　 、　Ｎ、Ｅｎｇ、Ｊ、　Ｍｅｄ、　）第３１８号、第２０３−２０７頁（１９８ ８年）」）。かなりの心臓血管の副作用があるけれども、ニモディビンはＮＭＤ Ａ拮抗剤よりも毒性は少ないようで卒中や他の神経的異常の緩性治療に役立つと 思われる。
カルシウム回路に少なくとも３つのサブクラス“Ｔ”、“Ｎ”、“Ｌ”があり、 これらは薬理学、神経および非神経組織内での位置、および生理学的な性質にお いて異なる（「ノウウィッキイ・エム・シー・エトアル、ネイチャー、（Ｎｏｗ ｙｃｋｙ、Ｍ、Ｃ，ｅｔ　ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ）第３１６号、第４４０−４４３ 頁（１９８５年）」、［ビーン・ビー・ビー、アナリティカル・レビュー・イン ・イン・フイジオロジ−（Ｂｅａｎ、Ｂ、Ｐ、Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｐｈｙｓ　ｉｏ ｌ、）第５１号、第３６７−３８４頁（１９８９年）」）。前シナプス神経末端 にある電圧感性のあるカルシウム回路（■５ＣＣ）はＣａ”の内向流を制御し、 それにより前シナプス作用ポテンシャルによって放出される伝達物質の量及び持 続時間を決定する。単離された神経末端（シナブトソーム）でのバイオケミカル の４５Ｃａトレーサー流れ実験では、４ゝＣａの流入に依存するに４−脱分極は 早い一時的成分と遅い持続性の成分からなることが示された。持続性の成分は逆 Ｎａ／Ｃａ交換を経由するカルシウム侵入を反映しているが、一時的なカルシウ ム内向流は回路介在のプロセスを表すと決められてきている（［ターナ−・ティ ー・アンド・ゴールディン・ニス、ジャーナル・オブー＝、−ロサイエンス（Ｔ ｕｒｎｅｒ、Ｔ、　ａｎｄ　Ｇｏｌｄｉｎ、Ｓ、。
Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、）第５号、第８４１−８４９頁（１９８５年）」：［サ スキライー・ジエーービー、ナトー・ニー・ニス・アイ・シリーズ（Ｓｕｓｋｊ ｚｗ、Ｊ、Ｂ、ＮＡＴＯＡＳＩ　５ｅｒｉｅｓ）第８２１号、第２８６−２９１ 頁（１９８８年）」；「サスキライー・ノエー・ビー・エトアル、ジャーナル・ オブ・ニューロケミストリ（Ｓｕｓｚｋｉｗ、Ｊ、Ｂ、ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｎｅｕ ｒｏｃｈｅｍ、）第４２号、第１２６０−１２６９頁（１９８９年）」）。
ヨーロッパ特許出願Ｎｏ、０２６６５７４はカルシウム過負荷遮断物質は酸素欠 乏症、虚血症、偏頭痛およびてんかんの治療に有効であることを開示している。
この出願はまたある種のピペリジン誘導体が脳内でのカルシウム内向流に対して 活性があり偏頭痛の治療に用いられると開示している。
「ドレヤー・イー・ビー・エトアル、サイエンス（Ｄｒｅｙｅｒ、Ｅ、Ｂ、ｅｔ 　ａｌ、、５ｃｉｅｎｃｅ）第２４８号、第３６４−３６７頁（１９９０年）」 は、ＨＩＶ−１被覆蛋白　ｇｐ１２０が後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）で起こる 痴呆および失明に相当する神経細胞障害を生じることを開示している。カルシウ ム回路拮抗剤はｇｐ１２０由来の網膜の神経節細胞の神経障害を予防する。Ｄ　 ｒ　ｅ　ｙ　ｅ　ｒらはカルシウム回路拮抗剤はＨＩＶ−１に関係した神経障害 を和らげるのに有効であることを提案している。
発明の要旨 本発明は神経細胞からの神経伝達物質（即ちグルタメート）の放出を調節する置 換グアニジン類、アミノグアニジン類及びＮ、　Ｎ’、　Ｎ’“、Ｎ”’−テト ラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミド類を提供することを目的とする。
ある種の疾患（例えば、卒中における神経障害）はグルタメートなどのＥＡＡ類 の放出を妨害することによって緩和される。ある種の疾患（例えば針症状）はガ ンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のような妨害性神経伝達物質の放出を妨害すること によって緩和される。更に興奮性神経伝達物質（グルタメート）の放出を妨害す ることは、間接的に妨害性伝達物質（即ち、ＧＡＢＡ）の放出または活動を強化 し、したがって妨害性神経伝達物質のより直接的な強化によって緩和されること が知られている疾患（この例では不安および／または不眠）を治療するのに役立 つであろう。このことは本発明の化合物の広範な治療可能性を示すのに役立って いる。このように特定の神経伝達物質系の変調に起因するなんらかの疾患は一種 またはもう一種のどちらかの神経伝達物質に作用する本発明の置換グアニジン類 、アミノグアニジン類及びＮ、　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ”’−テトラ置換ヒドラジ ンジカルボキシミドアミド類によって弱められうる。
低酸素症、低血糖症、脳やを髄の虚血あるいは脳やを髄の損傷、卒中、心臓殴打 または溺水による神経細胞死を、神経細胞からの神経伝達物質放出を妨害する置 換グアニジン類、アミノグアニジン類及びＮ、　Ｎ’、Ｎ”、　Ｎ”’−テトラ 置換ヒドラジンジカルボキシミドアミド類を投与することによって治療しあるい は予防するのが本発明の更なる目的である。
神経伝達物質放出を妨害する置換グアニジン類、アミノグアニジン類及びＮ。
Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”’−テトラ置換ヒドラジンジカルポキンミドアミド類の効果的 な量を投与することによって、ハシティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、アル ツノ１イマー病、ダウン症候群、コルサコフ病、オリーブ橋小脳萎縮症ＨＩＶ誘 起の痴呆症と失明、あるいは多梗塞痴呆のような種々の神経退化性の病気を治療 しあるいは予防するのが本発明の更なる目的である。
発明の更なる目的は、てんかんやけいれんのような神経的条件、−酸化炭素中毒 、／アン毒、例えばテトロドトキシンあるいは貫電により起こる毒物脳障害、不 安、記憶喪失、偏頭痛、糸状虫症盲、それに化学療法からくる吐き気の治療や予 防に有効な置換グアニジン類、アミノグアニジン類及びＮ、　Ｎ’、　Ｎ”、　 Ｎ”’−テトラ置ｍヒドラジンジカルボキシミドアミド類を提供することである 。
また、脳神経末端からの神経伝達物質（即ち、グルタメート、ドーパミン、ルピ ンフィリン、グリシノ、アスパルテート、セロトニン及び他の神経伝達物質）放 出妨害剤のスクリーニングアッセイを提供することが本発明の目的である。また 、グルタメート放出に関係するある種の運動性副成分を妨害するあたらしい化合 物の同定を可能にする新しいスクリーニングアッセイを提供することが本発明の 目的である。このような副成分は秒以下の時間スケールで神経伝達物質放出を解 明することができるアッセイによってのみ同定することができる。
本発明のスクリーニングアッセイは次のステップからなる。
（ａ）放射性ラベル化神経伝達物質を含む固定化シナブトソームを神経伝達物質 放出を妨害すると予想される化合物と接触させる。
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた固定化放射性ラベル化シナブトソームから、脱 分極により放射性ラベル化神経伝達物質の放出をひきおこさせる（Ｃ）ステップ （ｂ）で得られた固定化放射性ラベル化シナブトソームを上記化合物を含む緩衝 液で洗浄し、その流出液をｌ　５ｍｓ　ｅ　ｃ乃至５００ｍ５ｅＣ毎に分別する ：そして （ｄ）各フラクション中の放射性ラベル化神経伝達物質の量を、問題の化合物に 暴露していないコントロールシナブトソームの場合と比較した相対量として検出 する ここで１、この化合物で処理されたシナブトソームに由来するフラクション中に ある放出された放射性ラベル化神経伝達物質のコントロールシナプトソームに対 する減少量は、この化合物が神経伝達物質の放出を妨害することを示している。
スクリーニングアッセイは、１個またはそれ以上の副成分または神経伝達物質放 出の選択的妨害剤であるこれら化合物を同定するために、Ｃａ”の存在下及び不 存在下に行ってもよい。
本発明の別の目的は、新規な置換グアニジン類、アミノグアニジン類及びＮ。
Ｎ’、Ｎ’“、Ｎ”’−テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミド類及びそ れらを含む医薬組成物を提供することにある。
明細書及び追加フレイムを更に検討することにより、当業者は本発明の更なる目 的および利点を理解するであろう。
図面の簡単な説明 本発明の種々の他の目的、特徴及び利点を添付図面を用いてより詳細に説明する 。
図１は２．４ｍＭのＣａ”が存在する場合と存在しない場合にに於けるラットの 脳シナプトソームからの３Ｈグルタメート放出を示すグラフである。
図２はラットの脳シナプトソームからのＣａ”依存性３Ｈグルタメート放出に及 ぼすＮＳＮ’−ジー（アダマンタン−１−イル）グアニジンの０μＭ１１０μＭ 、　３０μＭ及び１００μＭの影響を示すグラフである。
図３はに゛脱分極（時間Ｏ）後、放射性ラベルシナプトソームからの［’Ｈ］− グルタメートのＣａ”依存性放出に及ぼすＮ、Ｎ−ジー（アダマンタン−１−イ ル）グアニジンの０ＨＭ、１μＭ、３μＭ及び１０ＨＭの経時的影響を示すグラ フである。
図４はＮ−（アダマンタン−１−イル）　−Ｎ’−（２−メチルフェニル）グア ニジン（Ｒ１）　、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ −メチルグアニジン（Ｒ２）　、Ｎ、Ｎ−ジー１−（ナフチル）グアニジン（Ｒ ３）　、Ｎ、Ｎ“−ジー（アダマンタン−１−イル）グアニジン（Ｒ４）　、Ｎ 、Ｎ’−ジー（アダマンクン−２−イル）グアニジン（Ｒ５）、Ｎ、Ｎ’、Ｎ” 、Ｎ”’−テトラシクロへキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド（Ｒ６）お よびＮ、　Ｎ’−ジ（５−アセナフチル）グアニジン（Ｒ７）の１０ＨＭによる シナブトソームの４３（ａ吸収に対する妨害とグルタメート放出を増強する（持 続的）Ｃａ依存性成分即ち速やかには減衰せず脱分極後少なくとも数秒間放出を 持続する成分に対する妨害との関係を示すグラフである。図４は更に、上に述べ た化合物の１０ＨＭによるンナブトソームの４ｓＣａ吸収に対する妨害とグルタ メート放出の相成分に対する妨害と間の無関係性を描いている。
図５はナトリウム回路活性体ベラトリジンによって刺激されたＣａＺ＋依存グル タメート放出に及ぼす種々の濃度のＮ、Ｎ−ジー（アダマンクン−２−イル）− グアニジンの影響を示すグラフである。
図６は、カリウムに刺激されたシナブトソームのＣａ吸収に及ぼすＮ、　Ｎ’− ジー（アダマンタン−２−イル）グアニジン（■）、Ｎ、Ｎ’−ジー１−（ナフ チル）グアニジン（◆：・・・・ＩＣ，。Ｒ９，１ＨＭ、−−−−ＩＣ，。＝１ ６μＭ）　、Ｎ、Ｎ’、Ｎｏ、Ｎ”’−テトラシクロへキシルヒドラジンジカル ボキシミドアミド（・ニー−Ｉ　Ｃ、。Ｒ３，３μＭ）、およびＮ、　Ｎ’−ジ ー（アダマンタン−１−イル）グアニジン（△；　−Ｉ　Ｃ、。Ｒ６，６μＭ） による妨害作用を、コントロールシナブトソームに比較したパーセンテージで示 すグラフである。
図７はＮＩＥ細胞中でのＮ、Ｎ−ン（５−アセナフチル）グアニジンによるナト リウム回路遮断を、薬剤て処理されていないコントロール細胞と比較して示すグ ラフである。刺激性実験記録は図の上部に示されている。
ａ依存性回復を時間的に示すグラフを描いている。
図９はシナプトソームからのｓＨ−グルタメート放出のＣａ非依存性回復及びＣ ａ依存性回復を最初のパルスからの百分率として示すグラフを描いている。
図１０は５μＭのＮ、Ｎ−ジ（アセナフチル）グアニジンで処理された１本のア メリカ食用ガエルの背根の神経節のＮ型回路に関する電気生理学的研究を示すグ ラフである。
図１１は刺激用電極と記録用電極とを含む海鳥スライスの調製を描いている図１ ２Ａは穂集団及び堝ＥＰＳＰへのＮ、Ｎ−ジ（５−アセナフチル）グアニジンの 浴応用からの結果を示すグラフである。
図１２Ｂは電気的刺激後の場ＥＰＳＰへのＮ、　Ｎ’−ジ（５−アセナフチル） グアニジンの浴応用からの結果を示すグラフである。
図１２Ｃは電気的刺激に応答する振幅へのＮ、　Ｎ’−ジ（５−アセナフチル） グアニジン２０μＭの影響を描いている。
図１３Ａは電気的刺激後のへのアデノシンの浴応用の結果を示すグラフである。
図１３Ｂは電気シグナルへの応答の振幅に対するアデノシンの影響を描いている 。
望ましい態様 本発明はある種の置換グアニジン類、アミノグアニジン類及びＮ、　Ｎ’、　Ｎ ”。
Ｎパ−テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミド類が神経組織からの神経伝 達物質の放出を調節する能力、即ち放出を妨害したり増強したりする能力や、伝 達物質の作用時間を長くする等の能力をもっていることの発見に関係している。
結果としてこれらの化合物は神経伝達物質の過剰なあるいは不適当な放出から起 こる病態生理学症状を治療しあるいは予防するために用いられるであろう。出願 人は何らかの特別の理論と結び付けられるものを望んではいないが、発明の置換 グアニジン類、アミノグアニジン類及びＮ、　Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”’−テトラ置換 ヒドラジンジカルボキシミドアミド類は前シナプスのカルシウム回路を遮断する ことによって神経伝達物質の放出の妨害を仲立ちすると思われる。
予期しなかったことではあるが、本出願は、脱分極により刺激された神経細胞か らのグルタメート放出の明瞭な３つの副成分があることを発見した。図１で示さ れるように、最初の成分は減衰時間定数２００ｍ５ｅｃ以下の高減衰性のＣａ２ ゛依存性依存性一過性−過性成分と名付ける）である。第２の成分（増強と名付 ける）はＣａ”依存性であり、少なくとも１秒そして一般には脱分極がおこなわ れている間持続する。第３の成分はＣａ”非依存性で、起電性Ｎａ依存性グルタ メート吸収系の逆転から生じるかもしれない。図４に示されるように、増強Ｃａ １４依存性成分の遮断はカルシウム吸収の遮断とよく関係している。神経末端へ のカルシウム内向流は虚血からの神経細胞死において起こる変化の段階における 重要なステップである。これらの結果は本発明の置換グアニジン類、アミノグア ニジン類及びＮ、　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ”’−テトラ置換ヒドラジンジカルボキ シミドアミド類が虚血からの神経死を予防するにおいて有望性を保持している。
発明の化合物によるグルタメート放出の妨害は、なんらかのシグマ受容体結合活 性とは関係あるようには見えない。Ｎ、Ｎ−ジ（アダマンタン−１−イル）−グ アニジンもＮ、Ｎ−ジ（アダマンタン−２−イル）−グアニジンもグアニジン放 出に関してどちらも同じような妨害活性（それぞれ、３０ＨＭで５５％及び６０ ％）をもっているが、シグマ受容体結合活性はかなりちがっている（それぞれ、 ３Ｈ−ＤＴＧに対してＩ　Ｃ５ｏ＝　１６．　５　ｎＭ及び９２．７ＨＭ）。
グルタメート放出妨害の３つの副成分の同定はグルタメート放出のＣａ”依存の 持続性成分に対する選択性を示す成分をスクリーニングすることを可能にする。
このような化合物の同定は副作用のより少ないより効果的な薬を提供するであろ う。
一般に、神経伝達物質放出を調節し、本発明の実施において有効な置換グアニジ ンは化学式（Ｉ）をもつ化合物を含む：式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる、 炭素数３〜１２のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シ クロへキシル、シクロへキセニル、シクロヘプチル、１．４−メチレンシクロヘ キシル、１−または２−アダマンチル、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、 エクソまたはエンド２−イソボルニル、メンチル、シクロペンチル−メチル、シ クロへキシル−メチル、１−または２−シクロアキルエチル、及び１−１２−ま たは３−シクロへキシルプロピル、カルボサイクリック　アリール、アルカリー ル、アラルキルまたは例えば、６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３ 個の分離したまたは融合したリングとアリール、アリサイクリックまたは例えば フェニル、ベンジル、１−及び２−フェニルエチル、１−１２−または３−フェ ニルプロピルである混合リング系中にに０から５個の酸素、窒素および／または 硫黄のリング原子とを含むヘテロサイクリック：０−ｌｍ−またはｐ−トリル、 ｍ、ｍ−ジメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ、ｍ’− ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ゛−エチルフェニル　および　０−プロピル フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４ −インダニル；インデニル、例えば、１−または４−インデニル；３−アセナフ チル、５−アセナフチル；３−アセナフチレン、５−アセナフチレン：インドリ ル、例えば、７−インドリル：ベンツチアゾール、キノリニル、イソキノリニル 、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チェニル、ピロリル、チア ゾリル、オキサシリル、イミダゾリルおよびクマリニルであり；そしてＲ２およ びＲ３は同一または異なるものであり、水素、ＣＩ−＠アルキル、ｃ１１低級ア ルキルアミノ、アルールまたは置換アリール：あるいはＲとＲ１あるいはＲ１と Ｒ３はグアニジンの窒素原子と一緒になってＣ４から０６のへテロ環を形成して 、ベンセン環と融合してもよいし、ベンゼン環で置換されてもよい。
Ｒ，Ｒ’、Ｒ”およびＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、オキ゛人Ｃ１−８低級アル キル、Ｃ３０，シクロアルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６の アルコキシ、ニトロ、アジド、シアノ、イソシアナト、アミド、カルバミド、ス ルフォナトまたはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含むひと つ以上の置換基で置換されてもよい。
一般式（１）の範囲内の特別な化合物として、Ｎ、　Ｎ’−ジー（アダマンタン −１−イル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ”−ジー（アダマンタン−２−イル）グアニ ジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ’−（１−ナフチル）グアニジン、 Ｎ−（アダマンタン−２−イル）　−Ｎ’　−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ −（アダマンタン−１−イル）　−Ｎ’　−（２−ヨードフェニル）グアニジン 、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）　−Ｎ’　−（２−メチルフェニル）グアニ ジン、Ｎ−（アダマンタン−２−イル）　−Ｎ’　−（２−メチルフェニル）グ アニジン、Ｎ−（（±）−エンド−２−ノルボルニル）　−Ｎ”　−（２−ヨー ドフェニル）グアニジン、Ｎ−（α−ナフチル）　−Ｎ’　−（２−ヨードフェ ニル）グアニジン、Ｎ−（３−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（１−ナフチル） グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ 　−メチルグアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（４−ノルマル−ブチルフェニル）グ アニジン、Ｎ、Ｎ−ジー（４−シクロヘキシルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ− ジー（４−ビフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ−ジー（４−ネオペンチルフェニル ）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（４−シクロプロピルフェニル）グアニジン、 Ｎ。
Ｎ−ノー（４−イソプロピルフェニル）グアニジンおよびＮ、Ｎ−ジー（４−タ ーシャリ−ブチルフェニル）グアニジンが含まれる。
一般式（Ｉ）の範囲内の望ましい置換グアニジンは化学式（ＩＩ）をもつ化合物 式中、グアニジン窒素はアダマンチル基の任意の位置で置換されてもよ（；Ｒ２ およびＲ３は先に定義されたとおりであり：ＸＩおよびＸ２は同一または異なる ものであり、水素、ヒドロキシ、アセテート、オキ′人アミ人Ｃ１−６低級アル キル、Ｃ，−、低級アルキルアミ人炭素数１〜６のアルコキシ例えばメトキシ、 エトキシ及びプロポキシ、ジＣＺ−＋Ｚ低級アルキルアミへニトロ、アジド、ス ルフヒドリル、シアノ、イソシアナトまたはハロゲン例えばフロロ、クロロ、ブ ロモ、またはヨード、アミド例えばアセタミド、Ｎ−エチルアセタミド、カルバ ミド例えばカルバミル、Ｎ−メチルカルバミル、Ｎ。
Ｎ−ジメチルカルバミル等であり、ＸｌおよびＸ２の少なくともひとつは水素以 外である。
一般式（Ｉ）の範囲内の他の望ましいグアニジンは化学式（ＩＩＩ）をもつ化合 物を含む： 式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＸｌは上で定義されたとおりである。
一般式（ＩＩＩ）の範囲内の望ましい化合物は次のものを含んでいる：Ｎ、　Ｎ ’−ジー（１−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（３−セナフチル ）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジー（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジ ー（アセナフチレン−１−イル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル） 　−Ｎ’−（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンクン−２−イル） 　−Ｎ−（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）　 −Ｎ−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−２−イル）　− Ｎ’−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ ’−（アダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）　−Ｎ ’−（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチツリーＮ−（４ −フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ’−（４−ヒド ロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ’−（４−ヒドロ キシナフチル〕グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−メトキンナ フチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ’−（４−メトキンナフチ ル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）　−Ｎ−（４−二トロナフチル）グ アニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−ニトロナフチル）グアニジン 、Ｎ〜（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（ ５−アセナフチル）−Ｎ−（４−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセ ナフチツリーＮ−（４−アジドナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル ）　−Ｎ’−（４−アンドナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）− Ｎ−（４−ブロモナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ’（４ −ブロモナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ’−（４−シア ノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチツリーＮ−（４−シアノナフチ ル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル’）　−Ｎ’−（４−アミドナフチル ）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ’−（４−アミドナフチル）グア ニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−ヨードナフチル）グアニジン、 Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ’（４−ヨードナフチル）グアニジン、Ｎ−（３ −アセナフチル）−Ｎ−（７−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナ フチル）−Ｎ’−（７−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル ）−Ｎ’−（２−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ ’−（２−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ’−（ ２〜メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ。
−（２−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ’−（ ２−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（２− ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（２−アミ ノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（２−アミノナフチ ル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニ ル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）　−Ｎ’−（４−イソプロピルフェ ニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）　−Ｎ−（４−〇−プロピルフェ ニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）　−Ｎ’−（４−ｎ−プロピルフ ェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（２−イソプロピルフェ ニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（２−イソプロピルフェニ ル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニ ル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニ ル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ’−（クマリニル）グアニジン 、Ｎ〜（５−アセナフチル）−Ｎ’−（クマリニル）グアニジン、Ｎ−（３−ア セナフチル）−Ｎ−（キノリニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ ｏ−（キノリニノリグアニジノ、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−アセナフチル）− Ｎ−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−アセナ フチル）　−Ｎ’−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキ シ−５−アセナフチル）−Ｎ−（アダマントｌ−イル）グアニジン、Ｎ−（４− ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ−（アダマント−２−イル）グアニジン、 Ｎ−（４−ニトロ−５−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）グア ニジン、Ｎ−（４−ニトロ−５−アセナフチル）　−Ｎ’−（アダマント−２− イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ−３−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマン ト−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ−３−アセナフチル）−Ｎ’−（ アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ−５−アセナフチル−） −Ｎ’−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ−５−アセナ フチル）−Ｎ゛〜（アダマント−２−イル）グアニジン、　Ｎ−（４−メトキシ −３−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマント１−イル）グアニジン、Ｎ−（４− メトキシ−３−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマント−２−イル）グアニジン、 Ｎ−（４−メトキシ−５−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）グ アニジン、Ｎ−（４−メトキシ−５−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマント−２ −イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ−（アダマン ト−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ’−（ アダマント２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ ’−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−５−アセナフチ ル）　−Ｎ’−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−３− アセナフチル）−Ｎ’−（アダマントｌ−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ −３〜アセナフチル）−Ｎ−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（１− オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマント１−イル）グアニジン、Ｎ− （１−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマント−２−イル）グアニジ ン、Ｎ−（２−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマントｌ−イル）グ アニジン、Ｎ−（２−オキアセナフチル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）グ アニジン、Ｎ−（２−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ−（アダマント２−イル ）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマント１ −イル）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−３〜アセナフチル）−Ｎ’−（アダマ ント２−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ’−（ アダマント１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ ”（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３−アセナフチル ）　−Ｎ’−（アダマント１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３−アセ ナフチル）−Ｎ’−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ− ５−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２− ブロモ−５−アセナフチル’）−Ｎ’−（アダマント２−イル）グアニジン、Ｎ −（］］−ヒドロキシー３−アセナフチル−Ｎ’−（アダマント１−イル）グア ニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマント−２ −イル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ’−（ア ダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル） −Ｎ−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アセ ナフチル）−Ｎ−（アダマント１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ− ３−アセナフチル）−Ｎ’−（アダマント２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒ ドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ−（アダマント１−イル）グアニジン、Ｎ− （２−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎｏ−（アダマント−２−イル）グア ニジン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ−（アダマント−１−イル）グアニ ジン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ’−（アダマント−２−イル）グアニ ジン、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ’−（アダマント１−イル）グアニジ ン、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ’−（アダマント２−イル）グアニジン 、Ｎ、Ｎ−ビス（４−ブロモ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビ ス（４−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ビス（４−ヒドロ キシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（４−ヒドロキシ−５ −アセナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（４−アミノ−３−アセナフチ ル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（４−アミノ−５−アセナフチル）グアニジ ン、Ｎ、Ｎ’−ビス（４−ニトロ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’− ビス（４−ニトロ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ｌ−ブロ モ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、Ｎ−ビス（１−ブロモ−５−アセナフ チル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ブロモ−３−アセナフチル）グアニジ ン、Ｎ、Ｎ−ビス（２−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’− ビス（１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、Ｎ“−ビス（１− ヒドロキシ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ− ３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−アセ ナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（１−オキソ−３−アセナフチル）グ アニジン、Ｎ、Ｎ−ビス（１−オキソ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、Ｎ ’−ビス（２−オキソ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（２ −オキソ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（３−アセナフチ レニル）グアニジン、Ｎ、Ｎｌ−ビス（４−アジド−５−アセナフチレニル）グ アニジン、Ｎ、ＮＩ−ビス（４−スルフォニル−５−アセナフチレニル）グアニ ジンおよびＮ。
Ｎｏ−ビス（５−アセナフチレニル）グアニジン。
神経伝達物質の放出を調節し、発明の実施に有用な他の置換グアニジンは化学式 （ＩＶ）をもつ化合物を含む： 式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ１およびＲ３は上記の通りであり、ＸｓおよびＸ４は％ＸＩ およびＸ２と同じ意味をもっており： Ｘとｙは同一かまたは異なるものであり、０．１．２．３または４の数である。
一般式（１）の範囲内の望ましい置換グアニジンは化学式（Ｖ）をもつ化合物式 中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘｌ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘおよびｙは上記の通りである。
一般式（Ｖ）の範囲内の望ましい置換グアニジンは以下のものを含む：Ｎ、Ｎ− ジー（３−ニトロアダマンタン−１−イル）グアニジン、Ｎ、Ｎ−ジー（３−ヒ ドロキシアダマンタン−１−イル）グアニジン、Ｎ、Ｎ−ジー（３−アミノ−ア ダマンタン−１−イル）グアニジン、Ｎ、Ｎ−ジー（３−ニトロアダマンタン− ２−イル）グアニジン、Ｎ、Ｎ−ジー（３−ヒドロキシアダマンタン−２−イル ）グアニジン、Ｎ、Ｎｏ−ジー（３−アミノ−アダマンタン−２−イル）グアニ ジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（５−ニトロアダマンクン−２−イル）グアニジン、Ｎ 、　Ｎ’−ジー（５−ヒドロキシアダマンクン−２−イル）グアニジン、Ｎ、　 Ｎ’−ジー（５−アミノ−アダマンクン−２−イル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’− ジー（メチレン−アダマンタン−１−イル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（メ チレン−アダマンクン−２−イル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル ）−Ｎ“−（メチレンアダマンタン−１−イル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタ ン−２−イル）−Ｎｏ−（メチレンアダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ− （アダマンタン−１−イル）−Ｎ−（メチレンアダマンクン−２−イル）グアニ ジン、Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−Ｎ’−（メチレンアダマンクン−１− イル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジー（メチレン−（３−アミノ−アダマンタン− １−イル））グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（メチレン−（３−アミノ−アダマ ンタン−２−イル））グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジー（メチレン−（３−ヒドロキ シ−アダマンタン−１−イル））グアニジン、Ｎ、Ｎ”−ジー（メチレン−（３ −ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル））グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジー（メチ レン−（３−メルカプト−アダマンタン−１−イル））グアニジン、Ｎ、Ｎ’− ジー（メチレン−（３−メルカプトアダマンクン−２−イル））グアニジン、Ｎ 、Ｎ’−ジー（メチル−エン−（３−メルカプトアダマンタン−１−イル））グ アニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（メチル−エン−（３−メルカプトアダマンタン− ２−イル））グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジー（メチレン−（３−シアノ−アダマン クン−１−イル））グアニジンおよびＮ、　Ｎ’−ジー（メチレン−（３−シア ノ−アダマンタン−２−イル））グアニジン。
神経伝達物質の放出を調節し、発明の実施に有用な他の置換グアニジンは化学式 （Ｖｌ）をもつ化合物を含む： 式中、Ｒ，ＲＩＳＲ”およびＲ３は上で定義された通りであり、Ｒ４およびＲ５ はＲ１およびＲ１と同じ意味をもつ。一般式（Ｖ）をもつ化合物は単一グアニジ ンの対称２量体かまたは異なるグアニジンの結合体である。
本発明の実施に用いられる化学式（Ｖｌ）をもつ特に望ましい化合物は以下のも のを含む： Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”’−テトラシクロへキシルヒドラジンジカルボキシミドア ミド、Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ”、　Ｎ”’−テトラフェニルヒドラジンジカルボキ シミドアミド、Ｎ、Ｎｏ−ジー（アダマンタン−１−イル）−Ｎ”、Ｎ”’−ジ シクロへキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ、　Ｎ’−ジー（アダマ ンクン−１−イル）−Ｎ”、Ｎ”°−ジシクロへキシルヒドラジンジカルボキシ ミドアミド、Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”’−テトラ（アダマンタン−１−イル）ヒド ラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”’−テトラ（アダマンタ ン−２−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ、Ｎ’−ジー（アダマン クン−１−イル）−Ｎ”、Ｎ”’−ジー（アダマンタン−２−イル）ヒドラジン ジカルボキシミドアミド、Ｎ、　Ｎ’−ジー（２−ノルボルニル）−Ｎ”、Ｎ” ’−ジーシクロへキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ、Ｎ’−ジー（ ２−インボルニル）　−Ｎ”。
Ｎ゛°°−ジシクロへキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ、Ｎ−ジー （２−イソボルニル）−Ｎ”、Ｎ”’−ジー（アダマンタン−１−イル）ヒドラ ジンジカルボキシミドアミドおよびＮ、　Ｎ’−ジー（２−イソボルニル）−Ｎ ”、Ｎ”’−ジー（アダマンタン−２−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミ ド。
神経伝達物質の放出を調節し、発明の実施に有用な池の置換グアニジンは化学式 （■）をもつ化合物を含む： 式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｎ３、Ｎ４、Ｘおよびｙは上で定義された通りで ある。
一般式（Ｖｌ）をもつ望ましい化合物はＲおよびＲ１がアダマンチル基であるも のである。
神経伝達物質の放出を調節し、発明の実施に有用な他の置換グアニジンは化学式 （■）をもつ化合物を含む： 式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は上で定義された通りであり、Ｒ６はハロゲン 、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−Ｈシクロアルキル、カルボサイクリックアリール、 ニトリル、Ｃ１−６アルコキンカルボニル、ｃＩ４アンルまたはベンゾイルであ る。
神経伝達物質の放出を調節し、発明の実施に有用な他の置換グアニジンは化学式 （ＩＸ）をもつ化合物を含む 式中、Ｒ，ＲＩＳＲ”、Ｒ３，Ｒ＠、Ｎ３、Ｎ４、Ｘおよびｙは上で定義された 通りである。
化学式（ＩＸ）の範囲の望ましい化合物は、Ｎ、　Ｎ”−ジシクロへキシル−Ｎ ”−アミノグアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（アダマンタン−１−イル）シクロへ キシル−Ｎ１−アミノグアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジー（アダマンタン−２−イル） シクロへキシル−Ｎ１−アミノグアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（２−ノルボルニ ル）シクロへキシル−Ｎ”−アミノグアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（２−イソボ ルニル）シクロへキシル−Ｎ”−アミノグアニジンを含む。
望ましくは、ＸＩ及びＮ２で定義された０、１．２．３またはそれ以上の極性基 は化学式（Ｉ）〜（ＩＸ）を持つ化合物のＲ基上に存在している。化学式（Ｉ） 〜（ＩＸ）の化合物はＲとＲ１の少なくともひとつが１−または２−置換のアダ マンチル基あるいは３−または５−アセナフチル基であることが特に望ましい。
他の特に望ましい化合物はより高い水溶性をもつものである。このような化合物 はＸｌ及びＮ２の少なくともひとつが極性基であるか、ＲとＲ１の少な（ともひ とつが極性基で置換されているものである。
本発明の置換グアニジン、アミノグアニジン及びＮ、　Ｎ’　、　Ｎ”　、　Ｎ ”　’−テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミドは多くの互変異性体の内 の任意のひとつとして存在する。これらのご互変異性体の任意のひとつはフレイ ムされた発明において有効である化合物の範囲内にある。
本発明の置換グアニジン、アミノグアニジン及びＮ、　Ｎ’　、　Ｎ”　、　Ｎ ”　”−テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミドは虚血脳神経からの神経 伝達物質放出の効果的な調節剤である。神経伝達物質放出の調節は神経伝達物質 の放出の妨害、神経伝達物質放出の増強あるいは神経伝達物質の作用の時間経過 の調節のいずれかを含む。
本発明の化合物は、約１００μＭの１度で神経伝達物質放出をここで開示された プロトコルにしたがって５０％妨害するならば効果的な妨害剤である。更に望ま しくは、化合物が約３０μＭの濃度で神経伝達物質放出を少なくとも５０％妨害 することである。発明の化合物はそれが約１００μＭの濃度で神経伝達物質の放 出を５０％増強するならば、神経伝達物質放出の効果的な増強剤である。更に望 ましくは、それが約３０μＭの濃度で神経伝達物質の放出を少なくとも５０％増 強することである。本発明の化合物は、もしそれらが神経伝達物質放出の速度の それぞれ２倍または１／２化を生ずるならば、神経伝達物質の減衰速度の上向き または下向きの効果的な調節剤である。例えば、神経伝達物質放出速度の効果的 な上向き調節剤は減衰速度を約１００ｍ５ｅｃ（グルタメート放出のＣａ”依存 性強化成分に対して観察されるように）から２００ｍ５ｅｃへと倍加させる。
神経伝達物質放出を調製する神経伝達物質はグルタメート、ドーパミン、ノルエ ピネフリン、グリシジ、アスパルテート、及びセロトニンを含むが、それに限定 されるものではない。職業上通常の熟練を有する者は神経伝達物質放出の効果的 な調節剤であるこれら化合物をここで開示された方法によってほんの日常的な実 験によって同定することができる。
神経死の治療または予防のための最も有望な化合物は、ラットの大脳中央の動脈 閉塞モデルの１個以上のバリエーノヨンをもって臨床で評価されつる。このよう なモデルは一般に卒中に於いて特に予測の効くものでありあるいは神経保護に効 果のあるものである（「ギンスグルグ・エム・ディー・アンド・バスト・アール ・ビー、ストローク（Ｇｉｎｓｂｕｒｇ、Ｍ、Ｄ、ａｎｄ　Ｂｕｓｔｏ、Ｒ。
Ｂ、、５ｔｒｏｋｅ）第２０号、第１６２７−１６４２頁（１９８９年）」）。
平行して、主たる候補化合物の効能は、各種の虚血について、広く知られている ４容器閉塞モデルで評価される（「バルシネリ・ダブリュ・ニー・アンド・ブチ ャジーｘ−−ｘム、ストローク（Ｐｕｌｓｉｎｅｌｌｉ、Ｗ、Ａ、　ａｎｄＢｕ ｃｈａｎ、Ａ、Ｍ　、５ｔｒｏｋｅ）第１９号、第９１３−９１４頁（１９８８ 年）」）。
最初に、留金は麻酔されたラットのそれぞれの共通のけい動脈の回りに置かれ、 モして推骨動脈が電気凝析される。２４時間後、留金は１０〜３０分間締め付け られ、そしてそれから再度スーパーフュージョンができるように緩められる。３ 日後、動物は犠牲にされ、脳が組織学的に試験される。
、多くの研究は虚血の発作後できるだけ早く神経保護薬を投与することの重要性 を強調している（「パルシネリ・ダブリュ・ニー・アンド・ブチャン・ニー・エ ム、ストローク（Ｐｕｌｓｉｎｅｌ　ｌ　ｉ、Ｗ、Ａ、ａｎｄ　Ｂｕｃｈａｎ、 Ａ、Ｍ。
、５ｔｒｏｋｅ）第１９号、第９１３−９１４頁（１９８８年）」）。したがっ て、どちらのモデルでも候補化合物は、治療効果の最適な窓口を評価するために 、虚血の発生後１時間以内に幾つもの時間間隔で静脈注射または膣膜を通して投 与される。
ジ置換グアニジンは、１９８８年８月２９日に出願の同時係属出願Ｎｏ、０７／ ２３７，３６７で米国特許出願第４，７０９．０９４号明細書の主題である。
その明細書はここに参考資料として組み込まれている。米国特許出願第４，７０ ９．０９４号明細書の望ましいグアニジンは次の化学式によって表されている： ここでＲ及びＲ゛はそれぞれ独立にアルキル、シクロアルキル、カルボサイクリ ックアリール、アルカリールまたはアラルキルである。ひとつのクラスとして、 これらの化合物は本特許ではシグマ脳受容体にだいし高度に選択的結合活性を示 すものとして記載されている。同時係属出願であるＮｏ、０７／２３７．３６７ に於いて、ジ置換グアニジン類のこのクラスの追加メンバーはＰＣＰ受容体に対 して高度な結合活性を示している。
化学式■のＮ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン類は通常の化学反応のよって容易に 調製される。即ち、ＲとＲ゛が同じである場合には相当するアミンをシアン化水 素と反応させることによって。用いられる他の方法にはアミンとあらかじめ作ら れたシクロアルキルまたは了り−ルソアナミドとの反応がある。「セイファー・ ニス・アール・エトアル、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ（Ｓａ ｆｅｒ、Ｓ、　Ｒ，、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）第１３号、第 ９２４頁（１９４８年）」を参照。これは不斉Ｎ、　Ｎ’　−ジ置換グアニジン 類を作るための選択の方法である。不斉なグアニジン類の最近の合成については ［ジー・ンエー・デユラン・工トアル、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミス トリ（Ｇ、Ｊ、Ｄｕｒａｎｔｅｔ　ａ、１．、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）第 ２８号、第１４１４頁（１９８５年）」および［シー・ニー・マーヤノフ・エト アル、ジャーナル・オブ・オーガニック、ケミストリ（Ｃ、Ａ、Ｍａｒｙａｎｏ ｆ　ｆ、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）第５１号、第１８８２頁（１ ９８６年）」を参照。その明細書は本出願の一部である。
化学式（ＶＩ）及び（■）を持つ化合物は対称または非対称のカルボジイミドを 有機溶媒中でヒドラジンと反応させることによって容易に調製される（実施例を 参照）。化学式（■）及び（ＩＸ）を持つ化合物は対称または非対称カルボジイ ミドをヒドラジンと反応させ、１．１付加体を得ることによって調製される。実 施例２を参照、「ウェイガント・アンド・ヒルゲターク・イン・プレバラティブ ・オーガニック・ケミストリ、ヒルゲターク・アンド・マーチニ（出版）、ジョ ーン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、エフヮイ、第４０８頁（１９ ７２年）（Ｗｅｙｇａｎｄ　ａｎｄ　Ｈｉｌｇｅｔａｇ　ｉｎ　Ｐｒｅｐａｒａ ｔｉｖｅＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｈｉｌｇｅｔａｇ　ａｎｄ　Ｍ ｉｒｔｉｎｊ　（ｅｄｓ、）、Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ 　Ｙｏｒｋ。
ＮＹ、ｐａｇｅ４０８　（１９７２））Ｊ　；または「バシロフ・ピー・エトア ル、ケミカル・アブストラクト（Ｖａｓｉｌｏｖ、Ｐ、ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ 、Ａｂｓｔｒ、）第９号：　１５００９５ｕＪ。
極性置換基を持つＲ及びＲ′を取り付けた本発明の化合物は出発物質（Ｒ−ＮＨ ７またはＲ’　−ＮＨ，）が極性基または保護形を有している上記の方法を用い て調製される。このような出発物質の合成法は、例えば、米国特許出願第４．６ ４９．２２２号明細書、［モラー・アンド・ラサ、テトラヘドロン・レターズ（ Ｍｏｒａｔ　ａｎｄ　Ｒａ５ｓａｔ、Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、）第４５６１−４５６ ４頁（１９７９年）」、「ソロット・アンド・ギルバート、ジャーナル・オブ・ オーガニック・ケミストリ（Ｓｏｌｌｏｔｔ　ａｎｄ　Ｇ１１ｂｅｒｔ、Ｊ、Ｏ ｒｇ、Ｃｈｅｍ、）第４５号、第５４０５−５４０８頁（１９８０年）」、およ び　［ザヤソク・ダブリュ・ダブリュ・エトアル、ジャーナル・オブ・オーガニ ック・ケミストリ（Ｚａ　ｊ　ａ　ｃ、　Ｗ、　Ｗｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、）第５４号、第２４６８−２４７１頁（１９８９年）」：の中で示さ れている。その明細書は本出願の一部である。
Ｎ、　Ｎ’−ジ置換−Ｎ゛−アミノグアニジン類はその領域でよく知られている 任意の方法によって調製される。例として、ドイツ特許Ｎ　ｏ、　Ｄ　Ｅ２．４ ５２．６９１゜［サンダーディク・アール・エトアル、ケミカル・アブストラク ト（Ｓｕｎｄｅｒｄ　ｉ　ｅｋ、Ｒ，、ｅ　ｔ　ａ　１．、Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓ 　ｔ　ｒ、）第８１号：９１４３９ｍ（１９７４年）」、　［ベント・ケー・ジ エー・エトアル、ケミカル・アブストラクト（Ｂｅｎｔ。
Ｋ、Ｊ、、ｅｔ　ａｌ、、ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、）第７４号：６３４７９ｍ（ １９７１）　Ｊ　、ドイツ特許Ｎ　ｏ、　２．０２９．７０？、ｒヒュイスゲン ・エトアル、ケミカル・アブストラクト（Ｈｕｉｓｇｅｎ、ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈ ｅｍ、Ａｂｓｔｒ、）第６３号：２９７５　ｄ　（１９６５年）」。
「クレーゲル・エフ・エトアル、ケミカル・アブストラクト（Ｋｒｏｅｇｅｒ。
Ｆ、ｅｔ　ａｌ、、ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、）第６０号：９２６４ｆＪ、ｒハイ ニシェ・エル、ジャーナル・オブ・プラクティカル・ケミストリ（Ｈｅｉｎｉｓ ｃｈ、Ｌ、。
Ｊ、Ｐｒａｃｔ、Ｃｈｅｍ、）第３２９号、第２９０−３００頁（１９ｇ７年） 」、「クレーマー・シー・アール・エトアル、バイオケミカル・フィジオロジッ ク・プランツエン（Ｋｒａｍｅｒ、Ｃ，Ｒ，、ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈｙｓｊｏｌ、Ｐｆ　Ｉａｎｚｅｎ、）第１７８号、第４６９−４７７頁（１ ９８３年）」、［プラサド・アール−エフ・エトアル、カナディアン・ジャーナ ル・オブ・ケミストリ（Ｐｒａｓａｄ、Ｒ，Ｎ。
ｅｔ　ａｌ、、ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、）第４５号、第２２４７−２２５２頁（ １９６７年）Ｊ、ｒハイスゲン・エトアル、ケミシェ・ベリヒテ（Ｈｙｉｓｇｅ ｎ、ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）第９８号、第１４７６−１４８６頁（ １９６５年）」、［ポドレバラソク・ニー・ジー・エトアル、ジャーナル・オブ ・メディカル・ケミストリ（Ｐｏｄｒｅｂａｒａｃ、Ｅ、Ｇ、、ｅｔ　ａｌ、、 Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）第６号、第２８３−２８８頁（１９６３年）」、［ク レーゲル・エトアル、ベリヒテ（Ｋｒｏｇｅｒ、ｅｔ　ａｌ、、Ｂｅｒ、）第９ ７号、第３９６−４０４頁（１９６４年）」　および　［デユラン・ジー・ジエ ー・エトアル、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ（Ｄｕ　ｒ　ａ　ｎ 　ｔ、　Ｇ、　Ｊ、。
ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）第９号、第２２−２７頁（１９６６年 ）」参照。
組成的な観点で、この発明は単位投与の形の、対象即ち人間に組織的に適用され る医薬組成物に関するものであり、単位投与量当たり神経伝達物質放出を調整す るのに効果的な量の本発明置換グアニジン、アミノグアニジンまたはＮ、　Ｎ’ 　。
Ｎ”　、Ｎ”　’　−テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミドを含む。好 ましくは神経伝達物質はグルタメートである。このような化合物は虚血神経細胞 からの神経伝達物質放出の優れて効果的な調整剤である。
もうひとつの組成的な観点で、この発明は、神経伝達物質、特にグルタメートの 放出を調整する神経保護の置換グアニジン、アミノグアニジンまたはＮ、　Ｎ’ 　。
Ｎ”　、Ｎ”　’　−テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミドおよび生理 的に受容可能なその塩に関係する。望ましくは、このような化合物は虚血神経細 胞からの神経伝達物質放出の効果的な妨害剤である。
方法の面でみると、本発明は、化学療法から生じる悪心、卒中あるいは外的脳障 害、てんかんあるいは神経疾患、−酸化炭素中毒、シアン毒、例えばテトロトキ シンや目毒に起因する毒物脳障害、不安あるいは糸状虫盲症を含むある種の神経 疾患を治療しあるいは予防するための方法に関するものであり、このような治療 の必要な人に神経伝達物質の放出を妨害する本発明の効果的な量の置換グアニジ ン、アミノグアニジンまたはＮ、Ｎ’、Ｎ“”、Ｎ”’−テトラ置換ヒドラジン ジカルボキシミドアミドの投与を含む。このような本発明の置換グアニジン類、 アミノグアニジン類またはＮ、　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ”’−テトラ置換ヒドラジ ンジカルボキシミドアミド類は神経伝達物質（例えば、グルタメート）放出の非 競合的遮断剤である。
好ましくは、本化合物は虚血神経細胞からの神経伝達物質放出の効果的な妨害剤 である。
更に方法的な面でみると、本発明は虚血の神経毒作用を改善する方法に関するも のであり、このような虚血の症状を示したり、起こし易い対象、例えば人間に、 本発明の神経伝達物質の放出を妨害する置換グアニジン、アミノグアニジンまた はＮ、　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ”’−テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミ ドを神経毒を改善するに効果的な量で投与する方法を含むものである。
もうひとつの方法的な面でみると、本発明は、コルサコフ病、慢性のアルコール 起因性症状を治療する方法に関するものであり、病気を治療するに効果的な量で 本発明の置換グアニジン、アミノグアニジンまたはＮ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ“°°− テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミドを投与することを含む。動物に本 発明の置換グアニジン類、アミノグアニジン類またはＮ、Ｎ”、Ｎ”、Ｎ”’− テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミド類で前処理することによりコルサ コフ病のラットモデルに於ける細胞損失、出血およびアミノ酸変化が著しく低減 する。「ランブレ・ビー・ジェー・エトアル、ソサイエティー・ニューロサイエ ンス・アブストラクト（Ｌａｎｇｌａｉｓ、Ｐ、Ｊ、ｅｔ　ａｌ、、Ｓｏｃ、Ｎ ｅｕｒｏｓｃｉ。
Ａｂｓｔｒ、）第１４号、第７７７頁（１９８８年）」を参照。
もうひとつの方法的な観点に於いて、本発明は、ＨＩＶに起因する痴呆および失 明を治療しあるいは予防する方法に関するものであり、哺乳類に本発明の置換グ アニジン、アミノグアニジンまたはＮ、　Ｎ’、Ｎ”、　Ｎ”’−テトラ置換ヒ ドラジンジカルボキシミドアミドを病気を治療するに効果的な量投与することを 含む。「ドライヤー・エトアル、サイエンス（Ｄｒｅｙｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、５ ｃｉｅｎｃｅ）第２４８号、第３６４−３６７頁（１９９０年）」によって開示 されているように、ｇｐ１２０神経中毒はＮＭＤＡ受容体位置で結合している興 奮性アミノ酸により明らかに媒介されているＣａ”のレベルが増加していること と関係している。したがって置換グアニジン類、アミノグアニジン類またはＮ、 　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ”’−テトラ置換ヒドラジンジカルポキンミドアミド類は 過剰のグルタメート放出を妨げることによってＨＩＶに起因する痴呆及び失明を 治療したり予防したりするのに有用であろう。
置換グアニジン類、アミノグアニジン類またはＮ、　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ”’〜 テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミド類はナトリウムイオン回路の遮断 によって治療し得る症状、例えばてんかんを治療したり予防したりするのに有用 であろう。
ＰＫ２６１２４による神経伝達物質放出の遮断の機構はまだ明らかに定義されて いないが、この化合物は、前シナブスカルシウム回路でなく、その代わりに神経 末端内部または近くのナトリウム回路を弱めるものと思われる。「ヘイズ・ニス ・ジェー・エトアル、アブストラクト、第２０１、アメリカン・ケミカル・ソサ イエティ・ナショナル・ミーティング、メディカル・ケミストリ・アブストラク ト（Ｈａｙｓ、Ｓ、Ｊ、ｅｔ　ａｔ、、Ａｂｓｔｒ、２０１ｓｔ　Ａｍｅｒ、Ｃ ｈｅｍ、Ｓ。
ｃ、Ｎａｔｌ、Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ）、第１４号（ １９９１年）」参照。加えて、ある種の抗てんかん剤、例えばフェニトイン（同 誌：マクリーン・アンド・マクドナルド、ジャーナル・オブ・ファーマクロジカ ル・エクスベリメント・セラピー（ＭｃＬｅａｎ　ａｎｄ　ＭａｃＤｏｎａｌｄ 、ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）第２２７号、第７７９頁、（１ ９９０年））およびラモトリギン（リーチ・エム・ジェー・エトアル、エビレブ シア（Ｌ　ｅ　ａ　ｃｈ、Ｍ、Ｊ、ｅｔ　ａｌ、、Ｅｐｉ　１ｅｐｓｉａ）第２ ７号、第４９０−４９７頁、（１９８６年））は用法にもよるがナトリウム回路 を遮断する。特に、それらは神経が反復発射を持続する能力を妨害し、てんかん に於ける場合のように、潜在しているナトリウム回路媒介作用が表に現れている 状況下でその効率は最大となる。Ｎ、　Ｎ”−ジ（５−アセナフチル）グアニジ ンは、前シナブスカルシウム回路に加えてナトリウム回路を遮断することが図７ に示されている。神経保護薬は神経伝達物質放出のより効果的な遮断薬であるか ら、この２重作用は神経保護薬の望ましい性質であろう。更に、持続的な神経の 脱分極および／または反復的発射の作用の潜在能力を引き起こす状況下で、グル タメートまたは他の神経伝達物質の放出を遮断する用途に応じた能力は、神経保 護薬の望ましい性質であろう。
本発明はまた発明の化合物による記憶喪失の治療に関するものである。グルタメ ート放出遮断薬リリュゾールは虚血した動物に於ける記憶喪失を予防することが 示されてきた。し、たがって、本発明の置換グアニシン類、アミノグアニジン類 またはＮ、　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ“°゛−テトラ置換ヒドラジンンカルボキシミ ドアミド類はまた記憶喪失を治療しあるいは予防するのに役に立つことが期待さ れている。
本発明はまた発明の化合物による偏頭痛の治療に関するものである。ＥＰＯ２６ ６５７７に開示されたカルシウム回路遮断薬は偏頭痛の治療に役立つことが報告 されている。したがって本発明の置換グアニジン類、アミノグアニジン類または Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ”’−テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミド 類はまた記憶喪失の治療及び予防に有益であることが期待される。
本発明はまた長い時間にわたって多発した小さな発作による多梗塞痴呆、脳機能 及び知性の進行性退行の治療または予防に関するものである。本発明の置換グア ニジン類、アミノグアニジン類またはＮ、　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ”’−テトラ置 換ヒドラジンジカルボキンミドアミド類はまた動脈硬化のような多梗塞痴呆にか かった高齢の患者を治療するのに有益であることが期待される。
本発明の方法は任意の動物、特に哺乳類そして特に人間に対して実施してもよい が、本発明の置換グアニジン類、アミノグアニジン類またはＮ、　Ｎ”、　Ｎ” 。
Ｎ°゛−テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミド類の投与により益を受け る全ての動物を本発明によって治療してもよい動物の範囲に含めるものとする。
本発明の新しい医薬評価法は前シナプスカルシウム回路の拮抗剤である医薬及び 虚血による神経組織からの神経伝達物質放出を行うある種の副成分を妨害する医 薬の同定を可能にする。
神経伝達物質放出を妨害するこのような化合物は次の方法によって決定すること ができる。
（ａ）放射性ラベル化神経伝達物質を含む固定化シナブトソームを神経伝達物質 放出を妨害すると予想される化合物と接触させる：（ｂ）ステップ（ａ）で得ら れた固定化放射性ラベル化シナブトソームから、脱分極により放射性ラベル化神 経伝達物質の放出をひきおこさせる：（Ｃ）ステップ（ｂ）で得られた固定化放 射性ラベル化シナブトソームを上記化合物を含む緩衝液で洗浄し、その流出液を １５ｍ５ｅｃ乃至５００ｍ５ｅｃ毎に分別する：そして （ｄ）各フラクション中の放射性ラベル化神経伝達物質の量を、問題の化合物に 暴露していないコントロールンナブトソームの場合と比較した相対量として検出 する； ここで１、この化合物で処理されたノナブトソームに由来するフラクション中に ある放出された放射性ラベル化神経伝達物質のコントロールシナブトソームに対 する減少量は、この化合物が神経伝達物質の放出を妨害することを示している。
この医薬評価法はトラップされたシナプトソームが非常に小さいデッド容積を持 ちサブセカンドの時間で分解を可能にするスーパーフュージョン室に閉じ込めら れることを必要とする。このスーパーフュージョン室は例えば、米国特許第４゜ ８９１、１８５号明細書および［ターナ−・ティー・ジェー・エトアル、アナリ テイカル・バイオケミストリ（Ｔｕｒｎｅｒ、Ｔ、Ｊ、ｅｔ　ａｌ、、Ａｎａｌ 、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）第１７８号、第８−１６頁（１９８９年）に示されており 、その明細書は本出願の一部とする。
本方法はまた神経伝達物質放出のＣａ”依存性またはＣａ”“非依存性の副成分 を選択的に妨害する医薬のスクリーニングを可能にする。図１に示される如く、 Ｃａ”の存在の下でグルタメートを一過的に放出し、かつ増強する成分とＣａ” の無いところで見られるＣａ”非依存性成分の両方が存在する。望ましくは、グ ルタメートの放出をＣａ２′″に依存して増強する成分を選択的に妨害する医薬 を同定する。このような医薬は、Ｃａ”“と問題の医薬の存在するところで評価 を行うごとによって同定してもよい。望ましくはＣａ”の濃度は約５０μＭ以上 である。
さらに望ましくは、Ｃａ”の濃度は約２ｍＭである。神経伝達物質放出の増強成 分を選択的に妨害することにより医薬が虚血による神経損失を妨げるのに、また グルタメートのような神経伝達物質放出が高いレベルになった結果としての他の 病態生理学的状況を治療することが特に効果的であることを示している。　望ま しくは、シナプトソームは固定されていることである。固定化細胞を調製する方 法は、例えば米国特許第４．３９０．６２７．４．２１２．９４３及び４．３３ ７．３１３号明細書に示されており、その明細書は本出願の一部とする。最も望 ましくは、以下に更に十分に記載されているように、ノナブトソームを渡体マト リックスに、すなわち非常に小さなデッド容積中にトラップし、そこへ生理的緩 衝剤を通す。流出液はそれから非常に短い時間周期（１５から５００ｍ５ｅｃ） で分別され、各フラクション中の放射性ラベル化神経伝達物質（望ましくはグル タメート）の相対量が決定される。放射性ラベル化グルタメートの量が時間に関 してプロットされることにより神経伝達物質放出を妨害する化合物の能力の尺度 が得られる。このようなプロットの例を図２に示す。
更に詳細な、しかしそれに限定されるものではないが、プロトコルは次のとおり である： （ａ）脳シナプトソームを、充分な時間放射性ラベル化グルタメートと接触させ 、ナトリウム依存性グルタメート吸収を経て放射性ラベルグルタメートを吸収し 、放射性ラベル化シナプトソームを得る；（ｂ）ステップ（ａ）で得られた放射 性ラベル化シナブトソームを生理的緩衝剤中に入れて懸濁液を調製し、このｖｉ 濁液を渡体マトリックスを通し、放射性ラベル化ンナブトソームをトラップする ：（Ｃ）ステップ（ｂ）で得られたトラップされた放射性ラベル化シナプス体を 生理的緩衝剤で洗浄する： （ｄ）ステップ（Ｃ）で得られたトラップされた放射性ラベル化シナプス体をグ ルタメート放出の妨害剤であると期待される化合物と接触させる：（ｅ）ステッ プ（ｄ）で得られたトラップされた放射性ラベル化シナプス体の膜を脱分極する ： （ｆ）ステップ（ｅ）で得られたトラップされた放射性ラベル化ンナブトソーム を有機化合物を含む生理的緩衝剤で洗浄し、流出液を１５から５００ｍ５ｅｃご とに分別する：そして （ｇ）各フラクション中の放射性ラベル化グルタメートの量を、当該化合物にさ らされていないコントロール流出液と比較した相対量として検出する化合物で処 理されたシナブトソームの流出液フラクション中に放射性ラベル化グルタメート が、コントロールンナプトソームに比較して量の減少がある場合には、その化合 物はグルタメート放出の妨害剤である。上で議論されたように、その評価はＣａ ”のある場合と無い場合とで行ない、グルタメート放出の３つの副成分への当該 化合物の効果を決めるために神経伝達物質放出のＣａ依存性成分の反応速度が分 析される。
上の方法で、シナブトソームは単離され放射性ラベル化された神経伝達物質で放 射性同位元素でラベル化される。放射性ラベル化シナブトソームはそれから置体 マトリックス中にトラップされ、バルブを通してサンプル室へ入ってくる生理的 １ｌＩｌｉ溶液と平衡される。このバルブはそれから、有機の試験化合物を含む 生理的緩衝剤が渡体マトリックスを通して流入しトラップされたシナブトソーム と接触することを可能にする第２のバルブの解放と同時に閉じられる。それから シナブトソーム膜の脱分極を引き起こすひとつの物質（Ｃａ”を持っている場合 と持っていない場合と）と共に有機の試験化合物を含んだ第３のバルブを開くと 同時に第２のバルブを閉じる。次いで第３のバルブは第２のバルブを開くと同時 に閉じる。全スーパーフュージョン工程の間、生理的緩衝剤、試験化合物及び放 射性ラベル化グルタメートおのおのからなる流出液は連続的に分別される。この 方法はンナブトソームからの放射性ラベル化グルタメートの放出の速やかな速度 測定を可能にする。５０μＭ以上のＣａ”を含む試験溶液が随意に第３のバルブ を通して送られる。
シナブトソームはラットを含むどんな動物からも取り出される。それらはここの 実施例３にしたがって、あるいは「グレイ・アンド・ホイッタッカー、ジャーナ ル・オブ・アナトミー（Ｇｒａｙ　ａｎｄ　Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｊ、Ａｎａｔ 。
）第９６号、第７９−８８頁（１９６２年）」、または［スツソキウ・エトアル 、ジャーナル・オブ・ニュ　Ｏサイエンス（Ｓｕｓｚｋｉｗ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ 、Ｎｅｕｒ。
ｓｃｉ、）第６号、箪１３４９−１３５７頁（１９８６年）」にしたがって単離 される。
３Ｈ及びＩ４Ｃラベル化神経伝達物質放出を含む評価法を行うにおいて放射性ラ ベル化形の神経伝達物質が用いられる。３Ｈ及び１４ｃラベル化グルタメートは どちらも商品として入手可能である。
トラップされたコ／ナブトソームは、放射性ラベル化された神経伝達物質がシナ ブトソームによって吸収されるに充分な時間放射性ラベル化神経伝達物質放と接 触される。望ましい時間は約１０分である。
生理的緩衝剤はシナブトソームと適合性があるその専門領域で通常の技術をもっ た者に知られている緩衝剤である。実施例３（基礎的緩衝剤）：「グレイ・アン ド・ホイッタッカー、ジャーナル・オブ・アナトミー（Ｇｒａｙ　ａｎｄ　Ｗｈ ｉｔｔａｋｅｒ、Ｊ、Ａｎａｔ、）第９６号、７９−８８頁（１９６２年）」： または［スッッキウ・エトアル、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｓｕ ｓｚｋｉｗ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、）第６号、第１３４９−１ ３５７頁（１９８６年）」を参照。
シナプトソームをトラップするに用いられるフィルターはランダムに配向した繊 維またはビーズをプレスしたり、巻いたりまたは別の方法で曲がりくねった迷路 のような流路になるように結合されたマトリックスである（これは「ミリポア・ コーポレーション・カタログ・アンド・バーチェイシング・ガイド（Ｍｉｌｌｉ ｐｏｒｅ　Ｃｏｒｐ、Ｃａｔａｌｏｇｕｅ　ａｎｄ　Ｐａｒｃｈａｓｉｎｇ　Ｇ ｕｉｄｅ）、文献番号ＰＡ０８５．１９８５年９月印刷」から得られた定義であ る）。深さのあるフィルターは、溶液流の遮断（ふさいでしまう）を起こすこと な（シナブトソームの最大量をフィルター上に載せるように３次元マトリックス の中に基質をトラップすることができる。望ましい深フィルターは「ワットマン 　Ｇ／Ｆフィルター」のようなガラスフィルターが用いられ：セラミックフィル ターも用いられる。ガラス繊維フィルターはフレキシビリティ−１化学的不活性 さ及び低コストのために特に望ましい。「ミリポア　ＳＣフィルター」はガラス 繊維フィルターの完全性を維持するために用いられる。「ターナ−・ティー・ジ ェー・エトアル、アナリティカル・バイオケミストリ（Ｔｕｒｎｅｒ、Ｔ、Ｊ、 ｅｔ　ａｌ、、Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）第１７８号、第８−１６頁（１９ ８９年）」を参照。スーパーフュージョンシステムとシナプトソームをトラップ するためのフィルター構成についての詳細な記述に代えて、これを参考資料とし て本明細書の一部とする。
生理的緩衝剤中の試験有機化合物の濃度は０から約１ｍＭの範囲にあってよく、 より望ましくは０から約１００μＭである。もしグアニジン類が生理的緩衝剤に 溶けなければ、その場合にはここで開示されているように等偏量の可溶性で医薬 として許容できる有機化合物の塩を用いてもよい。それに代わるものとして、化 合物は適当な有機溶剤で希釈してもよい。
生理的溶液と試験溶液の流速は少なくとも０．１ｍｌ／ｓｅｅにすべきである。
望ましくは、流速は約１．０ｍｌ／ｓｅｃである。
神経伝達物質放出はンナプトソーム膜を比較的高濃度のに４のようなカチオンと 接触させるか、シナプトソームの両側に電圧を印加して脱分極することによって 行ってもよい。それに代わるものとして、神経伝達物質放出はシナブトソームを ベラトラミンと接触させることによって誘起させてもよい。脱分極を引き起こす に必要なに４の濃度は約１０から１５０ｍＭの範囲でよく、望ましい濃度は約１ １０ｍＭ　（ＫＣｌとして）である。それに相当して脱分極を引き起こすに必要 な膜間の電圧は約−４０ｍＶから６０ｍＶであってよい。
流出フラクションは全フラクションの収集にわたる時間が約１５ｍｓ　ｅ　ｃよ り短くなるような手段を用いて集められてよい。フラクションは一連の分離管の 中に集められるかまたは濾紙のような吸着基質に連続して加えられてもよい。望 ましくはフラクションは本実施例に記載されており、またその内容は本出願の一 部である米国特許第４．８９１．１８５号明細書に記載されたスーパーフュージ ョン装置によって得られ、集められる。一般には、流出液は１６．３３．４５及 び７８ｒｐｍで回転し、１回転あたり３．７５．１．８２．１．３３及び０．７ ７秒となるターンテーブル上にスパイラルまたはサークル状に置かれたバイアル の中に集められる。最高６６ｍ５ｅｃ、または最低１５ｍ５ｅｃ間に各回転数に つき５０個の収集バイアルがフラクションの収集にあてられる。
この発明の化合物は鼻腔内へ、口内へあるいは注射例えば、筋肉注射、腹膜注射 あるいは静脈注射によっであるいはまた皮膚内、眼内の、または腸内への手段に よって投与できる。最適な投与は通常の手段によって決定される。この発明で用 いられる置換グアニジン類の多くは実賞的に水不溶性であるから、通常はプロト ン化した形で、例えば有機酸あるいは無機酸の医薬として許容される塩、例えば 塩酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゆう酸塩、クエン酸 塩、マレイン酸塩等として投与される。
本発明の化合物は通常の賦形剤、即ち活性な化合物とは反応しない非経口用、腸 内または鼻腔内用に適した医薬として許容される有機または無機酸のキャリア物 質との混合物として用いられる。医薬として許容される適合するキャリアは水、 塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース 、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠パラフィン、 香油、脂肪酸モノグリセライド、ジグリセライド、石油エーテル性脂肪酸エステ ル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン　等を含むがそれに限 定されるものではない。医薬は滅菌され、必要なら補助剤、例えば、滑剤、保存 剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、フレーバ ーおよび／または芳香族物質それに活性な化合物と反応して有毒化しない物と混 合して調製できる。
非経口的に用いるためには、特に溶液が適当であり、望ましくは油状溶液または 懸濁液、乳化液のような水溶液または座薬を含むインブラントである。アンプル は便利な単位投薬である。
腸内への応用に特に適当なものとしては、タルクおよび／または炭水化物キャリ ア結合剤またはその類似物、望ましくはラクトースおよび／またはコーンスター チおよび／または馬鈴薯デンプンであるキャリアを含む錠剤、糖衣錠あるいはカ プセルである。甘味賦形剤が用いられる場合には、シロップ、エリオシルまたは その類似物が用いられる。持続的放出組成物は活性成分が徐々に崩壊するコーテ ィング剤例えばミクロカプセル化、多層コーティングによって保護されている組 成物を含めて製剤にされる。
静脈注射または非経口による投与例えば皮下注射、腹膜注射あるいは筋肉注射が 望ましい。本発明の化合物は特に哺乳類対象物例えば人間の治療に価値がある。
典型的なものとして、この対象は、例えば低酸素症、低血糟症、脳やを髄外傷あ るいは脳やを髄虚血の結果であるてんかんや神経細胞退化によって神経組織機能 低下を受けているまたは受けそうであるものを含む。治療の対象となる典型的な 候補は、心臓打撃、卒中、脳やを髄障害患者、合併症として脳虚血が生じている 大きな外科的処置を受けている患者、血流中のガス梗塞による潜―病を受けてい る患者［ダイパー］、溺水犠牲者及び−酸化炭素中毒、シアン中毒及びテトルド キシンや目毒を摂取した患者を含む。他の候補としては記憶喪失、偏頭痛及び多 重梗塞痴呆を受けている患者を含む。治療の対象になる他の候補は／Ｎシンチン グトン病筋萎縮性側索萎縮症、アルツハイマー病、ダウン症候群、オリーブ橋小 脳萎縮症及びコルサコフ病のような病気で苦しんでいる患者を含む。加えて、Ｈ ＩＶ感染した個体は、失明及びＨＩＶに関連した痴呆を治療し予防するために、 本発明の１換グアニジン類、アミノグアニジン類及びＮ、　Ｎ’、Ｎ”、　Ｎ” ’−テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミンで処理され得る。更に本発明 の置換グアニジン類、アミノグアニジン類及びＮ、　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ”’− テトラ置換ヒドラジンジカルボキシミドアミンは一般的な不安疾患（ＣＡＤ）を 受け易い患者に不安を治療し予防するために投与される。
発明の化合物はまた組織、器官、動物の低温保存溶液中に用いられる。このよう な溶液中で本発明の化合物は組織、器官、動物の凍結によってもたらされる神経 損傷の量を減する効果がある。
用いられる活性化合物の現実的に望ましい量は用いられるそれぞれの化合物、製 剤された特別の組成物、応用の態様及び特定の投与の場所にしたがって変化する ことが認められている。与えられた投与のプロトコルのための最適投与速度はそ の領域に熟練した人によって先行のガイドラインに関して行われる通常の投与決 定試験を用いて容易に確かめられる。
米国特許第１．４１１．７１３．１．４２２．５０６及び１．５９７．２３３号 明細書のグアニジン類のように、本発明の置換グアニジン類及び関係化合物はま たゴム促進剤として用いてもよい。
また本発明は本発明のグアニジン類及び関係化合物の誘導体に関するものである 。放射性ラベルは３）（、ＩＩｃ、＋４Ｃ，ＩＩＩＦ、Ｈ３１ＳＨＩ　Ｉ、Ｉｓ Ｎ、３ＳＳ、３２Ｐである。これら放射性ラベル化化合物は医薬的活性に応答す る受容体を研究するのに用いるとともに、これら化合物に対する受容体の組織サ ンプル中での分布をイメージするためにも用いてもよい。
また本発明は医薬的に許容し得る塩、例えば、医薬的に許容し得る塩酸、硫酸、 酢酸、マレイン酸、燐酸またはコハク酸のような酸との塩の形にある発明の化合 物に関するものである。
これ以上の詳細記述がな（とも、その領域で専門家である人なら以上の記述を用 いて本発明を最大限に利用することができるであろう。したがって、次に引用さ れている特別の態様は単に例として解釈されるべきであって、開示されたものの 他の部分を制限するものではない。
上記および以下に引用されているすべての出願、特許及び出版物の全テキストは 本出願の一部である。
２−アダマンタンアミン　ハイドロクロライド（２５ｇ、１３３．２ｍｍｏ＋。
アルドリッチ製）がトルエンの２００ｍ１とｌ−Ｎカセイソーダの間に分配され 、混合物は３０分間撹拌された。各層は分離され、水の層はトルエン（７５ｍｌ ）で抽出された。有機の層は合体して水（１００ｍｌ）で洗われ、乾燥され（Ｍ ｇＳＯ４）、得られた濾液はそのまま用いられた（アダマンタンアミンの量は１ ３３ｍｍｏ　］であると仮定される）。この水冷溶液に撹拌下で臭化シアン（８ ，７４ｇ、８２．５ｍｇ）のトルエン（２５ｍｌ）溶液が滴々と加えられた。添 加が進むにつれ、沈殿が形成された。臭化シアンの添加完了後、反応混合物は室 温に暖められ、更に２時間撹拌された。沈殿は濾過して除かれ、濾液は真空下で 濃縮されて１０ｇの軽い黄色の固体を生成した。粗生成物は再結晶され（メタノ ール／水）、生成物は真空（１ｔｏｒｒ、Ｐ２Ｏ，／ＫＯＨ上）で乾燥され、９ ０４ｇ（収率６２％）の必要とされた化合物を得た。
Ｎ、Ｎ’−（アダマンタン−２−イル）グアニジノノシドロクロライド２−アダ マンチルンアナミド（３，４ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）と２−アダマンタンアミ ド　ハイドロクロライド（２，９ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）の混合物がオイルバ ス上アルゴン雰囲気下で２０５℃で加熱された。混合物は次第に半固体残渣へと 融合しくしかし、決して透明な溶融物とはならない）、それから固化された。反 応混合物は冷却され、それからメタノール（３０ｍ　ｌ　）と水（３０ｍｌ）が 固体に加えられた。混合物は濾過され、得られた固化はメタノール（１５０ｍｌ ）で暖められ、それから不溶性の物質は重力濾過して除かれた。濾液は活性炭に より透明にされ、真空中で濃縮され白い固体が得られた。この物質は１５０ｍ１ の沸騰エタノール中で溶解され、得られた溶液はホ・ットプレート上で濃縮され ６０ｍ１となった。冷却により結晶化が起こり、３ｇの生成物は今回はエタノー ルと水から再度再結晶され、（Ｐ２Ｏ３上で、６５℃真空下で２４時間乾燥後） ２゜９２ｇのＮ、Ｎ’−（アダマンタン−２−イル）グアニジソノ１イドロクロ ライドが得られた。融点〉３４０℃。Ｃ２１Ｈｓ　ａ　Ｎｓ　Ｃ］に対する分析 計算値：Ｃ，６７゜０８：Ｈ，９，１１：Ｎ、１１．１８゜実験値はＣ，６７， ２１；Ｈ，９，２６；Ｎ。
１１３４゜ ＤＣＣ（１，０３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）がテトラヒト０７う：／　（１５ｍｌ ）中に溶解された。ヒドラジン（１３５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）がシリンジか ら添加された。室温で３０時間撹拌し、透明な黄色混合物が得られ、それは蒸発 されて白い粉（９２２ｍｇ）となった。この粉末のジエチルエーテル溶液は濾過 され、塩酸（飽和エタノール溶液として６０ｍ１）で酸性にされて黄白色の沈殿 （８５６ｍｇ）を生成した。２度の再結晶（ジエチルエーテルチャンバーでエタ ノールにより）により白色三角柱状結晶（１３３ｍｇ、１８％、融点２８８−２ ９０℃）が得られた。この化合物の元素分析で、窒素のパーセンテージが低いこ とは二価のＤＣＣがヒドラジンに反応して標記の化合物を形成したことを示して いる。′ＨＮＭＲ（［２Ｈ］−ＣＨ３０Ｈ）でδ３．　２１　（ｓ、４．窒素を もったシクロヘキシル）　、２．０−１．５　（ｍ、４４．　シクロヘキシル類 ）、’３ＣＮＭＲ（［２ＨコーＣＨ３０Ｈ）では、６１５４．１（グアニジン） 、５１．７（窒素をもったシクロへキシルＬ３２．４と２４．８（シクロヘキシ ル類）。赤外分析では１６３９と１５８９ｃｍ”にピークを示した。元素分析（ ＣｕＮｓＨｉｏＣ１２：　１／２Ｈ２０）。理論値　Ｃ５９，３０，Ｈ９，７６ 、Ｎ　１５．９６、実験値　Ｃ５８゜９４、Ｈ９，７６、Ｎ　１６．０１゜ ４０ｇの５−ニトロアセナフテン（アルドリチ製、ロット＃ＣＹＯ２３０１ＨＸ 、１５％の３−二トロ異性体を含有）がテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）と酢 酸（２５ｍｌ）の混合物に溶解された。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃの１．０が加 えられ、混合物は室温で水素化（４０ｐｓｉ）された。２時間後、混合物はセラ イトのベッドを通して濾過され、濾液は真空中で濃縮されて、空気にさらすこと によってかなり黒（乃至紫）の固体混合物を生成した。この物質はメチレンクロ ライド中に再溶解され、活性炭で脱色されて、それからシクロヘキサン　酢酸エ チル（３：　１）の混合物から再結晶されて、透明な物質８．３ｇが得られた。
ＴＣＬによって唯一の支配的成分である５−アミノ異性体の存在が確認された。
この物質は次のステップで直接用いられる。
Ｎ、　Ｎ’−ビス（５−アセナフチル）グアニジン　ハイドロブロマイドエタノ ール（３５ｍｌ）中の５−アミノアセナフテン（８，１ｇ、４９ｍｍｏりの撹拌 している溶液に臭化シアン（２，６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液が 撹拌しながら滴々と加えらハる。それから混合物は６時間還流され、便宜上４８ 時間保存される。結晶が濾過によって集められ、少量のエタノール次いでエーテ ルで洗浄され粗生成物７．７ｇが得られる。この化合物はより小さな１．１ｇロ ットにまとめられ、全量が沸騰エタノール（約１リツトル）中に溶解され、活性 炭で脱色される。活性炭は重力濾過で除かれ、ｌｌｉ液はホットブレー１・上で ２００ｍ１に濃縮される。冷却によりオフホワイトの結晶が沈殿してくる。これ は１ｔｏｒｒ下、１００℃真空中で乾燥されて５．９ｇ、沸点２８８−２９０℃ が得られる。
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ３Ｂ　ｒ　Ｃ４４４，３５）の計’ｉ！−’ａｒｃ、６７．５６ ；　Ｉ１４９９゜Ｎ、９．４６６ 実験Ｉｌ：Ｃ，６７，４６；　Ｈ，５，０６：　Ｎ、９．２１ＨＰＬＣ（逆相） ：ＭｅＣＮ／Ｈ２０（５０：　５０．０．］１％ＴＦＡ含有）、単一成分でＲｔ ＝１２．９１分 商品としての５−アミノアセナフテンの２５ｇ（３−二トロ異性体１５％を含有 ）がクロ７トグラフ（ノリカゲル６００ｇ、２３０−４００メツンコ、ヘキサ〉 ／酢酸エチル（１０：　１）　）　にかけられ３−二１・口異性体が得られた。
残りの７ラク／３−シは両異性体の混合物ひあり、この方法がふたつの異性体を 分離する一方法として１太適当でなかった。、４００ｍｇの廿ンブルはバールの 装置−ヒて水素化さｔｌ（４Ｑｐｓ　ｉ、１０％Ｐｄ／Ｃ５ＴＨＦ中に５％の酢 酸）てアミノ化合物を与え、真空中で溶媒を除去して固化された。この物質は次 のステップでそのまま用いられた。
Ｎ、　Ｎ’−ビス（３−アセナフチル）グアニジン　ハイドロブロマイド：無水 エタノール１５ｍＩ中の３−アミノアセトナフテンの溶液に８５ｍｇの臭化シア ンが加えられた。溶液は窒素雰囲気下で１１時間還流加熱された。溶液は〜８ｍ ＋に真空濃縮され混合物は水浴中で冷却され粗生成物１２０ｍｇが得られた。こ の物質はエタノールから再結晶され融点２９１−２９３℃の生成物６０ｍｇが得 られた。この物質のＨＰＬＣは単一の不純物（１５％）を示した。そこでこの物 質は、それをフリー塩基に変えるために】０％の酸性炭酸ナトリウムの水溶液と 酢酸エチルの間で分別された。そして予備的にＴＬＣにかけた。しかし、物質の 大部分は有機の相の方でエマルジョンを形成した。この固体は濾過して集められ 不純物がないことが解明した。これは０．７モルの塩酸を含むメタノール中に再 溶解され、真空中で濃縮されホワイトクリーク色の固体が得られた：重量２０ｍ ｇ、融点２１０　（ｓ）−２３０℃（徐々に分解）。その物質が塩酸塩か臭酸塩 かを予想するのは困難であるから、このステップは省略されるべきであった。
物質は少量しかなくまたＴＬＣ及びＨＰＬＣによって明らかであるから、元素分 析は行わなかった。
ＨＰＬＣ：　Ｃ１８逆相、ＭｅＣＮ／Ｈ２０（５０：　５０．０．１％ＴＦＡ含 有）、単一成分でＲｔ＝１６．７分（９８，８５％Ｌ４．６２分と１５．８３分 に不純物（それぞれ０．６２５％と０．５１７％）３〜及び５−ニトロアセナフ テン（５ｇ）の混合物が酢酸エチルに溶解され、活性炭上に保持されたパラジウ ム（１０％、０．５ｇ）を含む水素化用フラスコ中・＼置かれた。反応混合物は ４０ｐｓ　ｉで１５時間水素化された。水素圧は水素の消費により低下したので 、反応中数回５０　ｐ　ｓ　ｉに戻された。すべての出発物質が使われたとき、 水素は解放され、得られた溶液はセライトの詰物を通して濾過され酢酸エチル（ ２０ｍ　ｌ　）で洗われた。透明な濾液は濃縮され真空下で乾燥されて、３−及 び５−アミノアセナフテンの混合物が褐色固体（４，２ｇ、１００％収率）とし て得られた。
ＴＬＣ（Ｓ　Ｉ　Ｏｘ、ＣＨ２ＣＩ　２）　：　ＲＩ　０．２３−及び５−アミ ノアセトフテンハ・イドロクロライドメタノール（４０ｍｌ）中の３＝及び５− アミノアセナフテン（０，８ｇ）の混合物がＨＣＩ／メタノール（０５モル、２ ０ｍ１）で処理され反応混合物は室温で３０分撹拌された。それから溶液は真空 下で濃縮、乾燥され、３−及び５−アミノアセナフテンハイドロクロライトのｉ 合物が灰色固体として得られた。
イソプロピルフェニルシアナミド ノアン化水素（１，５９ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶 液が４℃で撹拌下にある４−イソプロピルアニリン（３，２４ｇ）のジエチルエ ーテル（５０ｍｌ溶液）に滴々と添加された。添加後反応混合物は室温で１８時 間攪拌し続けられた。それから白色沈殿を含んだ溶液が得られ、沈殿は濾過によ って除かれた。エーテル溶液はブライン及び塩酸水（ＩＮ、３０ｍ１，２回）で 洗われ、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、ＩＩｉ過、濃縮そ（，２て真空下で乾燥され て４・−イソプロピルフェニルシアナミド（２、Ｏｇ、８４％）が得られた。
ＴＬＣ（Ｓ　ｉＯ□、ＣＨ２ＣＩ２）：Ｒ７０，２ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２）：　２ ２２０ｃｍ−’：）−（３−及び５−アセナフチル）−Ｎ’−（４−イソプロピ ルフェニル）−グＴンニンンハイドロクロライドの合成 撹拌している４−イソプロピルフェニルシアナミド（１６０ｍｇ）のクロロベン ゼン（３５ｍｌ）溶液に３−及び５−アミノアセナフテンハイドロクロライド（ ２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）がアルゴン雰囲気下で２５℃で加えられた。反応混合 物は１５０℃のオイルバス中で２０時間加熱された。均一な溶液が得られ、この 溶液は回転蒸発装置によって乾き上がるまで濃縮された。得られた生成物は沈殿 法によってさらに精製された。ＴＬＣによれば、薄褐色の固体（０，２８ｇ。
収率７１％）としてＮ−（３−及び５−アセナフチル）　−Ｎ’−（４−イソプ ロピルフェニル）−グアニジノハイドロクロライドが得られた。
ＴＬＣ（Ｓ　ｉｏｚ、ＣＨ２Ｃ１２／メタノール−９／１）：Ｒｆ＝０．３６Ｉ Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２）＋　１６６０ｃｍ−’　（グアニジンのピーク）’ＨＮＭＲ （ＣＤ！ＯＤ）　ｐｐｍ：　１．０７　（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、６Ｈ）、２． ７６（ｍ、ＩＨ）　、３．２４　（ｍ、４Ｈ）、７．０８−７．５２（ｍ、９Ｈ ）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　ｐｐｍ：　２４．３０．３０．９４．３１．５４゜ ３５．０１．１１８．４８．１２０．３５．１２１．３５．１２６．４５．１２ ６．８６．１２７．６１．１２８．３８．１２８゜９８．１２９゜５３．１３０ ．２４．１３３．８５．１４１．６３．１４７．９９．１４８．７６．１４９． ６８．１４９．８７、］、５７．３０ 高分解能マススペクトル’：　Ｃ２ｔＨ２ｓＮｓ　３２９．１８９２（計算値） ３２９．１８８９　（実験値） 実施例　６Ｎ−（３−及び５−アセナフチル）−Ｎ’−（４−フロロナフチル） −臭化シアンのシアン化メチル（５モル、５．１ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）溶液 がゆっくりと撹拌下にある０℃の３＝及び５−アミノアセナフテン（４１ｍｍｏ ｌ）のジエチルエーテル（６５ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に加えら れた。
添加後、反応混合物は室温で２３時間撹拌された。最後に、反応混合物は灰色の 沈殿を持った緑色の溶液となった：沈殿は濾過によって除かれた。緑色の濾液は 更に塩酸水溶液（ＩＮ、３回）、水（１００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ） で洗浄された。それから溶液はＭｇ５Ｏ，上で乾燥され、濾過、濃縮そして真空 下で乾燥されて３−及び５−アセナフチルシアナミドが得られた。生成物は褐色 の固体（３，６４ｇ；収率９２％）であった。
ＴＬＣ（Ｓ　ｉｏｂ　ＣＨ２ＣＩｔ／メタノール＝９　：　１）　・Ｒ，＝０． ６７４−フロロ−１−アミノナフタレン： ４−フロロ−１−ニトロ−ナフタレン（１ｇ）が酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解 され、活性炭上に保持されたパラジウム（１０％、０３ｇ）を含む水素化用フラ スコ中へ置かれた。反応混合物は５０ｐｓｉで５時間水素化された。反応中、水 素の圧力は水素の消費により降下したので、数回５Ｑｐｓｉに戻された。最後に 、すべての出発物質が使われたときに停止した。得られた溶液はセライトの詰物 を通して濾過され酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄された。透明な濾液は濃縮され 、真空下で乾燥されて４−フロロ−１−アミノナフタレンが得られた。
ＴＬＣ（Ｓ　ｉ　Ｏｘ、　ＣＨｚＣ］　ｚ）　：　Ｒ＋＝０．３３４−フロロ− １−アミノナフタレンハイドロクロライド４−フロロ−１−アミノナフタレンの メタノール（５ｍｌ）溶液にＨＣ１／メタノール（０，５モル、２０ｍ１）が加 えられ、それから反応混合物は室温で３０分間撹拌された。反応中に白い沈殿が 形成された：沈殿は濾過によって集められ、真空下で乾燥されて、４−フロロ− １−アミノナフタレンハイドロクロライドが白色固体として得られた（０．８１ 　ｇ、収率８０％）。
Ｎ−（３−及び５−アセナフチル）−Ｎ’−（４−フロロナフチル）−グアニジ ンハイドロクロライド ３−及び５−アセナフチルシアナミド（５１６ｍｇ、２．６６ｍｍｏ　ｌと）４ −フロロ−１−アミノナフタレンハイドロクロライド（５００ｍｇ、２．５３ｍ ｍｏ　Ｉ）がクロロベンゼン（１５ｍｌ）中で撹拌しつつ１５０℃で２４時間加 熱された。
反応後混合物は室温まで冷却されジエチルエーテル（５０ｍｌ）が加えられ、白 色沈殿が生成された。沈殿は濾過によって集められ、メタノール中に再溶解され 、３０分間ノーライトで処理され、濾過濃縮されて粗生成物が得られた。粗生成 物はさらにエタノール／ジエチルエーテル中で再結晶され、純粋のＮ−（３−及 び５−アセナフチル）−Ｎ−（４−フロロナフチル）−グアニジンハイドロクロ ライド（０゜５２ｇ１収率５３％）が得られた。
ＴＬＣ（Ｓ　ｉｏ２．ＣＨｚＣＩｔ／メタノール＝９・１）：Ｒ＋＝０．３７’ ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）ｐｐｍ：３．３３−３．３８　（ｍ、４Ｈ）　、７．２ ２−８．１０　（ｍ、１１Ｈ）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　ｐＩ）ｍ：　３０．９７．３Ｌ５５．１１０．６４ ．１１８、４１．１２０．３９．１２１．４５．１２２．０９．１２３．３８． １２５．８４．１２７．２３．１２７．６８．１２８．０２．１２８．４４．１ ２８．９７．１２９．５６．１２９．８４．１３０．３７．１３３．１８．１４ １．６７．１４８．０９．１４９．１９．１５８．４３．１６０．１．３（ｄ− ｊ＝２５３．４　Ｈｚ）。
高分解能マススペクトル：　Ｃ２３Ｈ１＄１’ｈＦ　３５５．１４８４　（理論 値）３５５．１４７９　（実験値） ４−メトキシ−１−ニトロ−ナフタレン（２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の混合物が 酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解され、活性炭上に保持されたパラジウム（１０ ％、０２ｇ）を含む水素化用フラスコ中へ置かれた。反応混合物は５０ｐｓｉで １゜５時間水素化された。反応中、水素の圧力は水素の消費により降下したので 、数回５０ｐｓｉに戻された。すべての出発物質が使われたときに反応が停止さ れ、水素が解放された。得られた溶液はセライトの詰物中を濾過され、酢酸エチ ル（２０ｍｌ）で洗われた。透明な溶液は真空下で濃縮され乾燥されて４−フロ ロ−１−アミノナフタレン（収率１００％）が得られた。
ＴＬＣ（Ｓ　ｉ　０２．　ＣＨ２Ｃ］　２）　：　Ｒ１＝０．２４４−メトキン −１−アミノナフタレンハイドロクロライド４−メチキシ−１−アミノナフタレ ン（０，５３ｇ、３．１ｍｍｏ　りが塩酸／メタノール（０５モル、１５ｍ１） に溶解され、それから反応混合物は室温で６０分間撹拌された。反応混合物は乾 燥するまで濃縮され、粗生成物が固体とじて得られた。固体は更に酢酸エチルで 洗われ、濾過によって集められ、そして真空下で乾燥されて、４−メトキシ−１ −アミノナフタレンハイドロクロライドが白色固体として得られた（０．６１　 ｇ、収率９６％）。
３−及び５−アセナフチルシアナミド（２４３ｍｇ、３．１ｍｍｏＩ）と４−メ トキシ−１−アミノナフタレンハイドロクロライド（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍ 。
ｌ）の混合物がクロロベンゼンで撹拌しつつ１５０℃で７時間加熱された。反応 混合物は室温まで冷却された後、それは褐色の溶液と白色沈殿の混合物となった 。
沈殿は濾過によって集められ、ＣＨｔＣＩ２　（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（１ ５ｍｌ）で充分に洗浄され、そして真空下で乾燥されて、Ｎ−（３−及び５−ア セナフチル）　−Ｎ’−（４−メトキシナフチル）−グアニジンハイドロクロラ イド（０，４’１ｇ１収率８６％）が白色粉末として得られた。
ＴＬＣ（Ｓ　ｉｏ□、ＣＨｘＣｈ／メタノール＝９　：　１）　：　Ｒ＋＝０． ３３’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）　ｐｐｍ：　３．３２−３．３６　（ｍ、４Ｈ） 、３．９６　（ｓ、３Ｈ）　、６．８９−８．２４　（ｍ、ＩＩＨ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤｘＯＤ）　ｐｐｍ：　３０．９６．３１．５５，１０４．７ ６．１１８．４４．１２０．３７．１２１．４２．１２２．７９．１２３．６４ ．１２３．８２．１２３．８６．１２７．０８．１２７．３１．１２７．７７． １２８．３２．１２８．８７．１２８．９８．１３０．０６．１３２．６２．１ ４１．６７．１４８．０７．１４９．１３．１５７．６２．１５８．５７高分解 能マススペクトル・　Ｃ２４ＨｎＮｓＯ３６７，１６８５（理論値）３６７．１ ６８６　（実験値） 寒声りＬｌ　ン土１上ヱニ充及μヱニがと２ｊ−ジョン液調製およびそのための 溶液頌： ０．３２モル　蔗糖溶液 ０．８０モル　蔗糖溶液 基礎緩衝剤は次の組成からなる ＮａＣ１１４７ｍＭ ＫＣＩ　３ｍＭ ＨＥＰＥＳ　１．ＯｍＭ デキストロース　１．０ｍＭ ＭｇＣＬ　１．２　ｍＭ ＥＧＴＡ−ＴＲＩＳ　１　ｍＭ ｐＨ７，４ 高−Ｋ“緩衝剤 ＮａＣ１９５ｍＭ ＫＣＩ　５５ｍＭ 高−に゛緩衝剤の七の他の成分は基礎緩衝剤と同じものである。全ｓＨ−グルタ メート放出を研究するため１．−１高−にｔｆｔ、ａ剤の中へＣａ”が２．４ｍ Ｍ加えられる。
前ノナプスにＪ−る３Ｈ−グルタ、ノー１−放出を研究するため１″′、若いラ ットのシナブトソームが用いられた。４から６週のＣ１性のラフｈ　（５０−７ ５ｇ）がシナブトソームロ製のために用いられた。ラットはギロチンで断頭術に より殺され、頭Ｉｆは手術ハサミの尖った刃で中央から開かれた。それから骨は 骨カッターで取り除かれ、脳がミクロスパチュラでほじくり出された。小脳が取 り除かれ、脳の残りの部分は３５ｍ１の０．３２モル蔗糖溶液の中に置かれ、ト ーマスガラステフロンホモジナイザーＣ中で最大出力（約４５０ｒｐｍ）をセッ トして１６ストロークでホモジナイズされる。乳棒は５ｍｌの蔗糖溶液ですすが れ、ホモジナイズされた液に加えられる。ホモジナイズ液はソーパルＲＣ−５Ｂ 遠心分離機で５Ｓ−３４ｏ−ターを用いて３５００ｒｐｍ　（１５００ｇ）で１ ０分間遠心分離される。得られた沈降物（Ｐ、）は捨てられ、上澄み（Ｓ　＋） は８７００ｒｐｍ（８５００ｇ）で２０分間再度遠心分離される。上澄み（Ｓり は捨てられ沈降物（Ｐ２）は再度５ｍｌの０．３２モル蔗糖溶液に分散され、４ ストローク（トーマスＣ）で手動均一化されて、体積は８ｒｎｌに仕上げられる 。この均−化成は２本の遠心管に０．８モルの蔗糖溶液５ｍｌ上に層をなして入 れられ、８７００ｒｐｍで２５分間回転される。この回転の終わりに、ミニリン の大部分は０．３２モルと０，８モルの蔗糖溶液の中間相の留まり、ミトコンド リア球は褐色の沈降物として得られる。シナブトソームは０．８モルの蔗糖溶液 に分散される。］、Ｏｍ１のピペットを用いて、０８モルの蔗糖溶液相が収集さ れ（上のミニリン相と沈降物とを乱さないようにして）、冷却した当量の基礎緩 衝液でゆっくり希釈する。その間パスツールピペットで緩やかに撹拌する。この 希釈溶液は１０．００Ｑｒｐｍ　（１２，０００ｇ）で１０分間遠心分離され、 沈降物は１．５ｒｎ　Ｉの基礎緩衝液中に再懸濁された後ウニトンガラス社製− ガラスホモジナイザーで８ストロークで手動均一化される。
スーパーフユージ３ン液用シナブトソーム調合剤の希釈ンナプトソームの均−液 が１ｍｌから１０ｍ１へ基礎緩衝液で希釈される。この希釈により蛋白濃度は５ ００乃至６００ｇｇ／ｍｌとなる。この５０〜６０μｇの蛋白を含む希釈調合剤 の１００μｍが各スーパーフュージョン試験に使用される。この蛋白量は放出さ れたトレーサーを速やかに洗浄に最適な量であることが分かっている。希釈シナ ブトソームロ液は実験終了まで氷上に保持される。
シナブトソームロ、の３Ｈ−グルタメートの付加３Ｈ−グルタメート（ＮＥＮか ら購入）は冷凍室に保存される。使い捨て試験Ｎへ６ｕ　ｌ　（６Ｃｉ　：　４ ０〜５ＱＣｉ／ｍｍｏｌ）をピペットで取る。希釈調名剤１００μｍを加え、渦 状に穏やかに混合して、３０℃で１０分間培養する。
３Ｈ−グルタメートはシナブトソームロ中に存在するナトリウム付加グルタメー ト伝達物質によって吸収させる。１０分後、培養混合物を６９０μｍの基礎緩衝 液で希釈する。この溶液をそれからシナブトソームロ−ディングチャンバーに結 合されるタイボン管に移す。空気を入れたシリンジ充填器を用いて、溶液をミリ ポア社製５Ｃ−ＧＦ／Ｆ−ＥリポアＳＣフィルターサンドイッチに送り込む。こ れらのフィルターはンナブトソームを保持し、溶液は流れ通る。
ローディングチャンバー ローディングチャンバーはゼネラルバルブ社製の管−管結合子から組み立てられ ている。一方の端は鉤のついたフィッティングに接続しており、フィッティング は１２ｇｍのタイボン管に結合していてチャンバーへの投入口となりている。
結合子の他の端はフィルター組み立て物に取り付けられている。フィルター組み 立て物はフィルターに面した平らな側面を有するステンレスの洗浄器、ＳＣミリ ポアフィルタ−１流れに面した格子を備えたＧＦ／Ｆワットマンガラスファイバ ーディスク、ステンレススクリーンを取り付けたもう１個のＳＣフィルター及び スクリーンに面して平らな面を持つステンレスの洗浄器からなっている。この組 み立て物全体はテフロンナツトでしっかり締め付けられている。／ナブトソーム が付加された後、ナンドを緩め、それを仕事台にタップして、フィルターサンド イッチが除去される。
スーパーフュージョン スーパーフｓ、’）”１ン用構成体の重要な成分は、流出物用の出口を備え、カ スタムメイドの“ゼネラルバルブ社製のステンレス製ソレノイド作動の３弁付き スーパーフュージョンチャンバーである。３つの入口は、（１）洗浄緩衝液、（ ２）フントロール緩衝液および（３）テフロン製管状結合子を通して４０ｐｓｉ の窒素圧力下に保たれている実験用緩衝液を含んでいるステンレスの緩衝液保存 容器に結合されている。スーパーフュージョン操作はアップル■コンピューター に組み込まれたメニュー駆動プログラムを通して制御される。「ターナ−・ジェ ー・ティー・エトアル、アナリティカル・バイオケミストリ（Ｔｕｒｎｅｒ、Ｊ 、Ｔ。
ｅｔ　ａｌ、、Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）第１７８号、第８−１６頁（１９ ８９年）」及び米国特許第４．８９１．８１５号明細書を参照。その明細書は本 出願の一部である。
スーパーフュージョンチャンバーはフィルターに対向している平面に固定された テフロン製の入れ子とステンレス洗浄器を備えている。ＧＦ／Ｂファイバーディ スクは切り替えに伴った人工的なものを除（ために最初チャンバーの中に置かれ ている。シナブトソームを載せたサンドイッチは、ＲＡラフルター、ステンレス スクリーン及びスクリーンに面して平らな面を有する洗浄器を備えた流れの中ヘ シナブトソーム面を向けて置かれる。この組み立て物は、死容積を減じ、流出物 流れを改善するためにエポキシで内側を固定された２層のテフロンチューブを持 つテフロンナツトで締め付番ブられている。
時間プロトコルは特別の実験の要望に応えて変わり得る。スーパーフュージョン の前にシナプトソームは基礎緩衝液で約１．２ｍｌ／ｓｅｃの流速で５秒間２回 洗浄され、流出液は放射性廃棄物として集められる。洗浄後、出口は分別物収集 用バイアルにセンターを合わせる。代表的なプロトコル（１５ｒｐｍ）は、最初 の基礎緩衝液の１．０８秒注ぎかけ、次いで高−に４緩衝液の２．１秒注ぎかけ への切り替え、そしてスイッチを戻して残余の時間を基礎緩衝液を注ぐことがら なっている。メニューから“スーパーフュージョン実行”を選び、回転を作動さ せることによって、留出液は回転しているターンテーブル上の皿の上に載ったバ イアルに流入する。
流出液収集 これは１６．３３．４５及び７８ｒｐｍ、即ち１回転あたり３．７５．　１．８ ２゜１．３３及び０．７７秒で回転するターンテーブルを用いてなされる。ター ンテーブルの上にはガラスバイアルが留出液を集められるように円周状に均一に ５０個の穴をあけた皿が置かれている。したがって、ターンテーブルの回転数に したがって、最高６６ｍ５ｅｃ最低１５ｍ５ｅｃの区画でフラクションを集める ことができる。
スーパーフュージョン試験とフラクション収集は永久固定磁石によって作動され ているマグネティックリードスイッチによってターンテーブルに同調されている 。もし流速が１．２５ｍ１／ｓｅｃであれば、回転数は３３ｒｐｍで、各フラク ションは４５μｍである。
各フラクションに“ハイドロツルア−″（ナショナルダイアゴニスティクス、マ ンビル、エフジエー社製）１ｍｌが加えられ、フラクションは液体シンチレーシ ョンカウンターの中でカウントされる。スーパーフュージョン後、チャンバー中 のすべてのフィルターは取り出され、１ｍｌのカウンティング液の中に吊され、 それを−夜振とう台の上に置いた後カウントされ、次の日にカウントされる。
データ解析 ローラス１２３ジーンートソフトウエアーがデータ解析に用いられる。液体シン チレー７ジンカウンターは直接平均値のｃｐｍを教えてくれる。普及シートを用 いて、カウントが時間（およびフラクション数）に対して記録される。次の欄に は、各フラクションに対してカウンターパックグランドが差し引かれる。フィル ター上に残っているものも含めて、全カウントが加算される。これはシナブトソ ームに取り込まれた全量を表す。この和から各フラクションがパーセント放出量 として計算され時間に対してプロットされる。このプロットはベースライン、バ ルブ解放及びトレーサー放出の形を明瞭に示すであろう。この正味の結果をバル ブ３の時間に対してプロットすれば、時間の関数として実験の緩衝剤に対応した 放射性ラベル化したグアニジンの正味の放出量がわかる。
図１は、３０℃で１０分間にわたり３Ｈ−グルタメートを付加しているラットの 脳シナブトソームからの３Ｈ−グルタメート放出を示すグラフである。シナプト ソーム（５０μｇ蛋白）はスーパーフュージョンチャンバー中に置かれて、１４ ５ｍＭのＮａＣ］と５ｍＭのＫＣＩを含む基礎緩衝液で１０秒間洗浄された。
それからスーパーフュージョンは直ちにスタートした。時間Ｏで、シナプトソー ムは高−に緩衝液（４０ｍＭ　ＮａＣ＋、１１０ｍＭ　ＫＣＩ）にスイッチを切 り替えることによって脱分極された。図１の上のカーブは、２．４ｍＭ　Ｃａ” の存在で引き起こされた放出量を示している。下のカーブはＣａフリーの緩衝液 中で引き起こされた放出量を示している。データは集められた各７２ミリセカン ドフラクシヨンにおいて放出された３Ｈ−グルタメート全量がパーセント表示で 表現されている。誤差範囲を表すバーは３倍解析のためのものである。
実施例　９　グルタメート放出の妨害のためのアッセイ実験に供される医薬は最 初メタノールに溶解して２０ｍＭのストックを作る。
この溶液はこの医薬にとって必要濃度となるように、基礎緩衝剤及び高−に４緩 衝剤中へ希釈される。コントロールを含むすべての溶液が同じメタノール濃度と なるように作られる。メタノール濃度は決して緩衝液の０．３％（Ｖ／Ｖ）を越 えてはならない。シナプトソームは最初スーパーフュージョン前の洗浄中に、そ してまた全スーパーフュージョンプロトコルの間中その医薬にさらされる。シナ プトソームがグルタメート放出の前に試験の有機化合物にさらされる時間は全体 で２５秒以下である。
図２はラット脳シナプトソームからの３Ｈ−グルタメート放出に及ぼすＮ、　Ｎ ’　−ジー（アダマンタン−１−イル）グアニジンＯμＭ、１０μＭ１３０μＭ 及び１００μＭの効果を示すグラフである。すべてのスーパーフュージョン溶液 中にそのグアニジンが同じ濃度で保持されている。結果は一回の２．１秒に４脱 分極ノくルスに於けるグルタメート放出の累積量を、シナプトソームに付加され た全放射能活性グルタメートのパーセントとしてプロットされている。図２から 明らかなようにＮ、Ｎ−ジー（アダマンクン−１−イル）グアニジンの濃度が増 加するにつれてンナブトソームからのグルタメートの放出は減少している。
上記の方法にしたがって、多くのその他の化合物がグルタメート放出の妨害活性 についてスクリーニングされた。本発明のこれらの化合物の存在下でのグルタメ ート放出の相対レベルが表１に表されている。
表１ 化合物　３０μＭ＋　１００μＭ１ Ｎ、Ｎ−ジー（０−トリル）グアニジン　ｎｄ”　９１Ｎ、　Ｎ’−ジー（２− ヨードフェニル）グアニジン　ｎｄ　６１Ｎ、Ｎ−ジー（３−メチルフェニル） グアニジン　ｎｄ　１０６Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（２−メチルフェニル） −グアニジン　１００　ｎｄ Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′−シクロヘキシル−グアニジン　１２０ 　ｎｄ Ｎ、Ｎ−ジー（アダマンタン−１−イル）グアニジン　４５　１３Ｎ−（アダマ ンタン−１−イル）　−Ｎ’−（２−ヨードフェニル）グアニジン　３９　ｎｄ Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ’−（２−メチルフェニル）グアニジン　 ５２　４５ Ｎ−（アダマンタン−２−イル）　−Ｎ’−（２−ヨードフェニル）グアニジン 　７４　ｎｄ Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−Ｎ’−（２−メチルフェニル）グアニジン　 １００　ｎｄ Ｎ−（（±）−エンド−２−ノルボルニル）−Ｎ’−（２−ヨードフェニル）グ アニジン　７７　ｎｄＮ、　Ｎ’−ジー（アダマンタン−２−イル）グアニジン 　４０　２ＯＮ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）グアニジン　１９　２９Ｎ−（ α−ナフチル）　−Ｎ’−（２−ヨードフェニル）グアニジン　７７　ｎｄ Ｎ−（３−エチルフェニル）　−Ｎ’−（１−ナフチル）グアニジン　５９　ｎ ｄ フリー０−メチルベンジル）アミン　１００　ｎｄＮ、Ｎ−ジー（３−エチルフ ェニル）−Ｎ−メチルグアニジン　８８　ｎｄ Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”’−テトラシクロへキシルヒドラジンジカルボキシミドア ミド　５１　ｎｄＮ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（ｏ−イソプロピルフェニル） グアニジン　１００　ｎｄ Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（ｏ−イソプロピルフェニル）グア ニジン　９５　ｎｄＮ−（１−ナフチル）　−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）− Ｎ−メチルグアニジン　７６　２１ コントロール　１００　１００ １濃度 ”ｎｄ−放出なし 図３は放射性ラベル化シナブトソームからの、Ｋ゛脱分極（時間０）後のｓＨ− グルタメートのＣａ”依存放出に及ぼすＮ、　Ｎ’−ジー（５−アセナフチル） グアニジン０μＭ、１μＭ、３μＭ及び１０μＭの効果を時間経過的に示すグラ フである。図３はこの化合物が脳神経末端試料からのグルタメート放出の効力の 高い妨害剤であることを示している。３−１０μＭ濃度で、この化合物は、初期 の一時的成分よりも、持続的成分のＣａ”依存グルタメート放出をより妨害する 。
実施例　１０　カルシウム吸収の妨害とグルタメート放出の妨害との相互関係幾 つかの化合物はまたグルタメート放出のＣａ　”依存性および非依存性の成分が ４８Ｃａ吸収の遮断に関係があるかどうかを決めるために試験された。カルシウ ム吸収は虚血による神経細胞死において起こる出来事の段階に於ける１ステツプ である。［バサクラフ・アンド・リーチ、カレント・パテント・リミテド（Ｂａ ｓｓａｃｌｏｕｇｈ　ａｎｄ　Ｌｅａｃｈ、Ｃｕｒｒｅｎｔ　ＰａｔｅｎｔｓＬ 　ｔ　ｄ、）第２〜２７頁（１９−年）」参照。Ｃａ−流れプロトコルは次のと おりである。ラット脳シナブトソームは「ハジラ、プレイン・リサーチ（Ｈａｊ ｏｓ、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、）第９３号、第４８５頁（１９７５年）」にしたが って調製される。
シナプトソームは低カリウム“ＬＫ”緩衝剤（３ｍＭＫＣＩを含有）中に２ｍｇ ／ｍｌで懸濁される。ＬＫ中の医薬は最終濃度１０μＭとなるようにシナブトソ ームに加えられ、室温で５分間培養される。それから緩衝剤を含むＬＫあるいは 高カリウム（１５０ｍＭＫＣＩ）のどちらかにアイソトープをくわえることによ って４ＩＣａ吸収が測定される。５秒後、Ｉｓ（：ａ流れがＱ、９ｍｌクエンチ 溶液（ＬＫ＋１０ｍＭ　ＥＧＴＡ）によってとめられた。溶液は真空濾過されフ ィルターは１５ｍ１のクエンチ緩衝液で洗浄された。医薬の効果はコントロール のカリウム刺激された４ｓＣａ流れに対する％妨害（または遮蔽）として表現さ れている。この方法は「ナハゼン・アンド・ブラオシュタイン、ジャーナル・オ ブ・フィジオロジ−（Ｎａｃｈｓｅｎ　ａｎｄ　Ｂｌａｕｓｔｅｉｎ、Ｊ、Ｐｈ ｙｓｉ　ｏ　１．）第３６１号：第２５１〜２６８頁（１９８５年）」によっ開 示された方法の応用である。
図４に示されているように、シナプトソームによる４ｓＣａ吸収の妨害とＮ−（ アダマンタン−１−イル）−Ｎ’−（２−メチルフェニル）グアニジン（＃１） 　、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（ｍ−４チルフエニル）−Ｎ′−メチルグア ニジン（＃２）　、Ｎ、Ｎ゛−ジー（１−ナフチル）グアニジン（＃３）　、Ｎ 、Ｎ’−ジ（アダマンタン−１−イル）グアニジン（＃４）　、Ｎ、Ｎ’−ジー （アダマンタン−２−イル）グアニジン（＃５）、Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”’−テ トラシクロヘキシルヒドラジンジカルポキシイミドアミド（＃６）およびＮ、　 Ｎ’−ジー（５−アセナフチル）グアニジン（＃７）によるグルタメート放出の 持続的成分（・）の妨害の間には直線に近い関係がある。それと対照的に、シナ ブトソームによる４３（：　ａ吸収の妨害とグルタメート放出の一過性成分（０ ）の妨害の間には相互関係はない（図４）。ひとつの例外はＮ、　Ｎ’−ジー（ ５−アセナフチル）グアニジンであり、それはその４＆Ｃａ吸収を妨害する能力 から予想されるよりも高度にグルタメート放出の持続的成分を妨害する。
図６は、コントロールされたシナブトソームと比較したＣａ吸収の％に及ぼすＮ 、　Ｎ’−ジー（アダマンタン−２−イル）グアニジン（■）　、Ｎ、　Ｎ’− ジー（１−ナフチル）グアニジン（◆：”ＩＣ５ｅ＝９．１μＭ、−−−−ＩＣ ｓ＊＝１６ｕＭ）　、Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”’−テトラシクロヘキシルヒドラジ ンジカルポキシイミドアミド（・、−・−ＩＣ５゜＝３．３μＭ）およびＮ、　 Ｎ’−ジ（アダマンタン−１−イル）グアニジン（△；　Ｉ　Ｃｓ＊＝６．６μ Ｍ）によるシナプトジームのカリウム刺激されたＣａ吸収の妨害作用を示すグラ フである。図６に示されているように、これらの医薬は投与の仕方に依存してカ リウム刺激されたＣａ吸収の妨害を引き起こした。
多くのその他の化合物（１０μＭで）がシナブトソームへのカリウム刺激された カルシウム吸収の妨害／増強活性について試験された。結果は表■に示されてい る。
表■ Ｎ−（α−ナフチル）−Ｎ’−（１−ピペリジニル）−グアニジン　１３１ Ｎ−（シクロヘキシル）　−Ｎ’−（１−ピペリジニル）−グアニジン　１０８ Ｎ−（α−ナフチル）　−Ｎ’−（４−フェニルピペリジニル）−グアニジン　 ７９ Ｎ、　Ｎ’−ビス（インダン−１−イル）−グアニジン　８８Ｎ、Ｎ−ビス（ｍ −エチルフェニル）−２−イミノ−イミダゾリジン　１０１ Ｎ、　Ｎ’−ビス（０−トリル）−Ｎ、Ｎ’−ブタニル（ブリッジ）グアニジン 　１１９ Ｎ、　Ｎ’−ビス（１−アダマンタンメチル）−グアニジン　１１１Ｎ−（８− アミックマリニル）　−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジ ン　１５１ Ｎ、　Ｎ’−ビス（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）−グアニ ジン　８７ Ｎ、　Ｎ’−ビス（５−アセナフチル）−グアニジン　４３Ｎ−（ｍ−エチルフ ェニル）　−Ｎ’−（２−カルボエトキシ−７−ベンゾフラニル）−Ｎ−メチル グアニジン　７１Ｎ−（α−ナフチル）　−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ ”−シアノグアニジン　９５ Ｎ−（アダマンクン−１−イル）−Ｎ’−（４，５−ベンゾ−２−チア−１，３ −ジアゾル−６−イル）グアニジン　９８表■は、本発明の、あるＮ、Ｎ−ジ置 換グアニジン類によるシナプトソームの４ｓＣａ吸収に対する妨害パーセントを 示している。
表■は本発明の、あるＮ、Ｎ−ジ置換グアニジン類によるグルタメート放出（持 続性成分）妨害パーセントを示している。
次に、ベラトリジンによって脱分極されたンナブトソームのＣａ”放出に及ぼす Ｎ、　Ｎ’−ン−（アダマンタン−２−イル）グアニジンの濃度の影響が評伍さ れた。
図５に示されているごとく、Ｎ、Ｎ−ジー（アダマンタン−２−イル）グアニジ ンの濃度が増加するにつれて、投与の仕方に依存してグルタメート放出の妨害が 引き起こされた。
実施例　１２　神経芽細胞腫細胞中のナトリウム電流に及ぼすＮ、Ｎ−ジー（５ −細胞全体のナトリウム流は図７の一番上に示されている刺激プロトコルを用い て、電圧をかけて締め付けられたＮＩＥ−１１５神経芽細胞腫細胞の中で誘発さ れた。３０μＭのＮ、　Ｎ’−ジー（５−アセナフチル）グアニジンをこれらの 細胞（Ｎ＝５）の上に圧力放出することにより内向性ナトリウム流は平均４０％ （図７に描かれた結果では、その細胞での妨害は４９％）遮断された。この医薬 の効果は洗浄後はある程度失われた。
実施例　１３　スーパーフュージョン系に関する用途依存性のモニタリング３Ｈ −グルタメート付加ンナブトソームが外部からの放射能活性を除くために１０秒 間洗浄され、それからスーパーフュージョンが開始された。スーパーフュージョ ンは２秒間の低−Ｋ”　（３ｍＭ）緩衝液の流し込みとそれに続く１秒間の高− に’　（５５ｍＭ）の流し込みとからなる。これは更に３回繰り返され、続いて ２秒間低−に４緩衝液が流し込まれた。結果は図８及び９に示されている。後続 のパルス中のＣａ−非依存性とＣａ−依存性のグルタメート放出は初期の流し込 み時のそれに対する百分率として表現されている。図８及び９はＣａ−非依存性 のグルタメート放出がかなり一定であるのに比し、Ｃａ−依存性成分は減衰し回 復に時間を要することを示している。
実施例　４　Ｎ−タイプ回路に及ぼす電気生理学研究ω−コノトキンン感受性Ｎ −タイプカルシウム回路を代表する１本のアメリカ食用ガエル背根神経節細胞が ５μＭのＮ、Ｎ−ジー（５−アセナフチル）グアニジンによって処理された。溶 液はＣｓＣ１９０；リン酸クリアチン５　：ＭｇＡＴＰ５、トリスＧＴＰ　Ｏ， ３；ＥＧＴＡ　１０；ＨＥＰＥＳ　１０（単位ｍＭ）を含みｐ　Ｈは７．２であ った。図１０に示されているようにこの化合物は流れを約４０％妨害した。この 化合物は、２０μＭで、はとんどすべての流れを妨害した（表示されていない） 。妨害の大部分は約６分でなくなった（表示されていない）。記録期間中のカル シウム回路低下は妨害が完全には失われないことを説明しているのかもしれない 。このことは、さらに、ある置換グアニジンが前シナプスカルシウム回路をクロ ッキングすることによって神経細胞伝達物質放出を妨害しているという仮説を支 持している。
実施例　１５　刺激性シナプス伝達に関する電気生理学的研究海鳥の横断面切片 が４−６週年令のスプレーグーダウレイ　ラットから得られ標準条件下で保存さ れた。図１１に示されるように神経電位は、シャツファー副行素の充分な刺激を 確保するために放射状層中に！かれた同心円の２極プラチナ／イリジウム電極を とおして伝達された一定電流の電気的刺激を加えることによって誘発された。細 胞外からの刺激による後シナプス電位（ＥＰＳＣの電位）は生理食塩水を満たし たガラス製ミクロ電極を放射状層または袋孔層中に置（ことによって記録される 。集団スパイクは電極を錐体層に厘くことによって記録される。
図１２Ａに示されるように、Ｎ、　Ｎ’−ジー（５−アセナフチル）グアニジン を浴に加えることにより完全に集団スパイクを排除した。この効果は洗浄後完全 に失われる。上向きにがかる場ＥＰＳＰもまた医薬の浴スーパーフユーンヨンに よって可逆的に遮断された。
図１２Ｂに示されるように、Ｎ、　Ｎ’−ノー（５−アセナフチル）グアニジン の浴に加えることによりほとんど完全に堝ＥＰＳＰは除かれた。この効果は洗浄 後完全に失われる。小さな集団スパイクはまたＥＰＳＰの後期位相に重ねられて いるのが明らかである。この化合物の浴スーパーフユーノヨンはまたこれらの集 団スパイクをも可逆的に遮断した。
図１２Ｃは、電気的刺激に応答する振幅に及ぼす２０ＩＩＭのＮ、　Ｎ’−ジー （５−アセナフチル）グアニジンの効果を示している。ＥＰＳＰの振幅は８０− ９０％減じられ、応答は洗浄後充分に回復された。
図１３は、海馬の薄片中でのＥＰＳＰ振幅に及ぼす１ｍＭアデノシン（既知の前 シナプス伝達物質放出遮断剤）の効果を示す二つのグラフを示している。図１３ Ａはアデノシンの浴応用がほとんど可逆的な形で場ＥＰＳＰをほとんど完全に取 り除いたことを示している。回復に続く注目すべきオーパーンニートがあった。
ＥＰＳＰの後期位相の間に発生する示してスパイクは全体としてアデノシンによ って遮断されたが、洗浄後に回復するようにはみえなかった。前シナプスボレー の存在及び存続はアデノシンによって影響されなかった；しかし振幅には小さな 可逆的変化があるように見えた。伝達物質放出が遮断される一方で、輸入ボレー には測定し得る影響はなかった。加えて、この実験範例は細胞外的に測定された シナプス電位の低下が、前シナプス的に媒介されたものか後シナプス的に媒介さ れたものかを区別することができない。
図１３Ｂは正規化されたＥＰＳＰ振幅（ミリボルトで、測定されたＥＰＳＰ振幅 を最大ＥＰＳＰ振幅で除したもの）に及ぼすアデノシン１ｍＭの時間にわたる影 響を示す。アデノシンを浴に加えることにより場ＥＰＳＰのＥＰＳＰ振幅は９０ ％減少した（対になった刺激に対する最初の応答はここで示された）。この効果 はこの切片中で明瞭に観察されるある程度のオーパーンニートを伴って洗浄後は 完全に消滅する。
海鳥切ヰ記録の結果法の結論が導かれた。Ｎ、　Ｎ’−ジー（５−アセナフチル ）グアニジン（２０μＭ）を浴に加えることにより実質的に且つ可逆的に場ＥＰ ＳＰ及び集団スパイクの大きさを共に８０−９０％減少させた。この化合物の影 響は十分可逆的であり、グルタメート放出を遮断することが知られている前シナ プスアデノシン受容体のアゴニストであるアデノシンの作用に定性的に類似して いる。
これは神経伝達物質放出に対する本化合物による前シナプス的妨害とよく一致し ている。
一般的にまたは特定して記載された本発明の反応剤および／または操作条件を先 の実施例で用いられた反応剤および／または操作条件と置き換えてやり直しても 同じように成功することができる。
以上の記載から業界関係者は、この発明の本質的な特徴を容易に確認することが でき、その神髄及び範囲から逸脱することなく、本発明を種々に変化および変形 して、これを種々の用途及び状況に適応することができる。
％　［３Ｈ］　グルシタメート方父ＪＪＪ、量９３　カル：ンウｔ−饋官ｖ゛［ 生 ＋、’］　３Ｉ−Ｉ　’］　グルレーンメート方父Ｌ１−５累干占量％Ｃａ”” −（衣存性 ［３）（］　］グルタメー１〜方文ｄ巳１ｉＦＩＧ、４ ０　２０　４０６０　８０　ｔｏ。
％＝”Ｃａ”＝吸収の遮断率 ＦＩＧ、　５ 時間（秒） 医薬　（モル） ＦＩＧ、　９ ＩｆｆｌＣａ−非１ｋａ性田震ｃａ−依ａ性ＦＩＧ、ｌＩ シナプス層　糸田月包体層 ＣＮＳ　１１４５　（２０μＭ） 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項） 平成５年８月６日−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は同一または異なる炭素数３から１２のシクロ アルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ キセニル、シクロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２− アダマンチル、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２− イソボルニル、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、 １−または２−シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシ ルプロピル；カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキル　また は　例えば、６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまた は融合したリングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジ ル、１−及び２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルであ る混合リング系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子 とを含むヘテロサイフリック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチ ルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニ ル、ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニルおよび　ｏ−プロピルフェニル、１−ナ フチル、２−ナフチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；イ ンデニル、例えば、１−または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナ フチル；３−アセナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７− インドリル；ベンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリ ミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾ リル、クマリニル；またはイミダゾリルであり；（ここでＲ、Ｒ１、Ｒ４または Ｒ５はヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１ −６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキ ルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン 、アミド、スルフォナト　または　カルバミドで置換されていてもよい）］ で表される化合物またはその異性体の効果的な量を治療の必要な動物に投与する ことを特徴とする内因性の神経伝達物質放出を調整する方法。 ２．化合物がＮ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラシクロヘキシルヒドラジンジ カルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラフェニルヒドラジ ンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′ ′，−Ｎ′′′−ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アダマンタン−１−イル）ヒドラジンジカルボ キシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アダマンタン−２−イ ル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１− イル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマンタン−２−イル）ヒドラジンジカル ボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′− ジ−シクロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２− イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシ ミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（ アダマンタン−１−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ− （２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマンタン−２−イル）ヒ ドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アセ ナフト−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ ′′′−テトラ（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミ ド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アセナフト５−イル）−，Ｎ，Ｎ′′′−ジ−（アセナフ チレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２− ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフト−５−イル）ヒドラジン ジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′ ′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、 Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフト− ５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボル ニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカ ルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−Ｎ−′′，Ｎ′′′−ジ− （アセナフト−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、またはＮ，Ｎ′ −ジシクロヘキシル−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒ ドラジンジカルボキシミドアミドである第１項記載の方法。 ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる炭素数３〜１２のシクロアルキル、例え ばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク ロヘブチル、１，４−をメチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル 、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル 、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２ −シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル； カルボサイクリックアリール、アルカリール、アラルキルまたは例えば、６から ８個の炭素原子を持つとともに、１から３週の分離したまたは融合したリングと アリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び２−フ ェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リング系中に に０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを含むヘテロサイ クリック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ−， ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−′ −エチルフェニルおよびｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、 ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル、例えば、１− または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−アセナフチ レン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベンツチア ゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、 フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル；また はイミダゾリルであり；Ｘ３およびＸ４は同一または異なる、水素、ヒドロキシ 、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキル アミノ、１乃至６個の炭素原子をもつアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルア ミノ、ニトロ、アジド、スルフィドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、ア ミド、スルフォナト　または　カルバミドからなるグループから選ばれるもので あり；ここではＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ １−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ 、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ 、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナトまたはカルバミドによって任 意に置換され；ｘおよびｙは同一または異なる、０，１，２，３または４の数で ある］で表される化合物またはその異性体の効果的な量を治療の必要な動物に投 与することを特徴とする内因性の神経伝達物質放出を調整する方法。 ４．式中： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる炭素数３〜１２のシクロアルキル、例え ばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク ロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル、 エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル、 メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２− シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピルであ り；カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキル　または　例え ば、６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合し たリングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１− 及び２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リ ング系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを含む ヘテロサイクリック：ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニ ル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ− メチル−ｍ′−エチルフェニルおよび　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、 ２−ナフチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル 、例えば、１−または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナフチル； ３−アセナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリ ル；ベンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル 、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ク マリニル；またはイミダゾリルであり（ここでＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、ア セテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミ ノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、ア ジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナ ト　または　カルバミドによって任意に置換されてよい）； Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、カルボサイクリッ ク　アリール、ニトリル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アクリルま たはベンソイルである］ で表される化合物またはその異性体の効果的な量を治療の必要な動物に投与する ことを特徴とする内因性の神経伝達物質放出を調整する方法。 ５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる炭素数３〜１２のシクロアルキル、例え ばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク ロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル、 エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル、 メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２− シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピルであ り；カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキル　または　例え ば、６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合し たリングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１− 及び２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リ ング系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを含む ヘテロサイクリック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニ ル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ− メチル−ｍ′−エチルフェニルおよび　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、 ２−ナフチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル 、例えば、１−または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナフチル； ３−アセナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリ ル；ベンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル 、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ク マリニル；またはイミダゾリルであり； Ｘ３およびＸ４は同一または異なる、水素、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、 アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６の アルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリ ル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバ ミドからなる群から選ばれるものであり（ここでＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、 アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルア ミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、 アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォ ナト　または　カルバミドによって任意に置換されてもよい）； ｘおよびｙは同一または異なる、０，１，２，３または４の数であり；Ｒ６は水 素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、カルボサイク リック　アリール、ニトリル、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル、炭素数１ 〜６のアクリルまたはベンソイルである］で表される化合物またはその異性体の 効果的な量を治療の必要な動物に投与することを特徴とする内因性の神経伝達物 質放出を調整する方法。 ６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は同一または異なる、水素、ヒドロキシ、ア セテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミ ノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、ア ジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナ トまたはカルバミドからなる群から選ばれ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なく ともひとつは水素以外のものであり； ｘおよびｙは同一または異なるものであり０、１、２、３、または４の数である ］ で表される化合物またはその異性体の効果的な量を治療の必要な動物に投与する ことを特徴とする内因性の神経伝達物質放出を調整する方法。 ７．動物に、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′ −ジー（アダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル ）−Ｎ′−（２−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル ）−Ｎ′−（２−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル ）グアニジン、Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジ ン　またはＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−メチ ルグアニジンの効果的な量を治療の必要な動物に投与することを特徴とする過剰 の内因性の神経伝達物質放出を調整する方法。 ８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク ロヘキセニル、シクロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または ２−アダマンチル、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド ２−イソボルニル、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチ ル、１−または２−シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘ キシルプロピルである炭素数３〜１２のシクロアルキル；カルボサイクリック　 アリール、アルカリール、アラルキルまたは例えば、炭素数６〜８を持つととも に、１から３個の分離したまたは融合したリングとアリール、アリサイクリック または例えばフェニル、ベンジル、１−及び２−フェニルエチル、１−，２−ま たは３−フェニルプロピルである混合リング系中に０から５個の酸素、窒素およ び／または硫黄のリング原子を含むヘテロサイクリック；ｏ−，ｍ−またはｐ− トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、 ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニル　および　ｏ −プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル；インダニル、 例えば、４−インダニル；インデニル、例えば、１−または４−インデニル；３ −アセナフチル、５−アセナフチル３−アセナフチレン、５−アセナフチレン； インドリル、例えば、７−インドリル；ベンッチアゾール、キノリニル、インキ ノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリ ル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル；またはイミダゾリルであり； ＲおよびＲ′は同じものまたは異なったものであり、水素、Ｃ１−６低級アルキ ル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、Ｃ３−１０のアリールまたは置換アリールか らなるグループからえらばれるものである（Ｒおよびアセナフチル基は任意にヒ ドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級 アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ 、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド 、スルフォナトまたはカルバミドで任意に置換されてもよい）］で表されるアセ ナフチル−置換グアニジンの効果的な量を治療の必要な動物に投与することを特 徴とする内因性の神経伝達物質放出を調整する方法。 ９．化合物がＮ，Ｎ′−ジ−（１−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ− （３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（５−アセナフチル）グアニ ジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アセナフチレン−１−イル）グアニジン、Ｎ−（アダマ ンタン−１−イル）−Ｎ′−（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマン タン−２−イル）−Ｎ−（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン −１−イル）−Ｎ−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−２ −イル）−Ｎ′−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１− イル）−Ｎ′−（アダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチ ル）−Ｎ′（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ ′−（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ ４−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４ −ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４− メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−メト キシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ニトロナ フチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ニトロナフチル ）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アミノナフチル）グア ニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アミノナフチル）グアニジン 、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アジドナフチル）グアニジン、Ｎ− （５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アジドナフチル）グアニジン、Ｎ−（３− アセナフチル）−Ｎ′−（４−ブロモナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナ フチル）−Ｎ′−（４−ブロモナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル ）−Ｎ′−（４−シアノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ ′−（４−シアノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ ４−アミドナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ア ミドナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ヨードナ フチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ヨードナフチル ）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（７−フロロナフチル）グア ニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（７−フロロナフチル）グアニジン 、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ− （５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３− アセナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセ ナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフ チル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチ ル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル ）−Ｎ′−（２−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ ′−（２−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ ４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（ ４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ ４−ｎ−プロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（ ４−ｎ−プロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（２ −イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（２− イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４−シ クロプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４−シ クロプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（クマ リニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（クマリニル）グアニ ジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（キノリニル）グアニジン、Ｎ−（５ −アセナフチル）−Ｎ′−（キノリニル）グアニジン、Ｎ−（４−ドロキシ−３ −アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒ ドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、 Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル） グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント −２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ニトロ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（ア ダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ニトロ−５−アセナフチル）−Ｎ ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ−３−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ−３−ア セナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ −５−アセナフチル−）−Ｎ、（アダマント１−イル）グアニジン、Ｎ−（４− アミノ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ −（４−メトキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グア ニジン、Ｎ−（４−メトキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２− イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマ ント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′ −（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−３−アセナフチル ）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−３−アセ ナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ− ５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４− ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ −（１−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニ ジン、Ｎ−（１−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル ）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント− １−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダ マント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′ −（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−３−アセナフチル ）−Ｎ′−（アダマント２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−５−アセナ フチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−５ −アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ブ ロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ− （１−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジ ン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル） グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２ −イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマ ント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′− （アタマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−５−アセナフチル） −Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−５−アセナ フチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ −３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（１ −ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジ ン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イ ル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマ ント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アセナ フチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ −５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２ −ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジ ン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジ ン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジ ン、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ−（アダマント−１−イル）グアニジン 、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン 、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビ ス（４−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヒドロ キシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−５− アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アミノ−３−アセナフチル） グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アミノ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ ，Ｎ′−ビス（４−ニトロ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（ ４−ニトロ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ブロモ−３ −アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ブロモ−５−アセナフチル ）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ブロモ−３−アセナフチル）グアニジン、 Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス （１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ヒド ロキシ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシ−３ −アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシ−５−アセナフ チル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−オキソ−３−アセナフチル）グアニジ ン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−オキソ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′− ビス（２−オキソ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−オキ ソ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アセナフチレニル） グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（５−アセナフチレニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′− ビス（４−アジト−５−アセナフチレニル）グアニジン、およびＮ，Ｎ′−ビス （４−スルフォニル−５−アセナフチレニル）グアニジンからなる群から選ばれ る第８項記載の方法。 １０．化合物が医薬的に許容し得るキャリアを含む医薬組成物の一部として投与 される第１−９項に記載のいずれかの方法。 １１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は同一または異なる、炭素数３〜１２のシクロ アルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ キセニル、シクロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２− アダマンチル、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２− イソボルニル、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、 １−または２−シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシ ルプロピルでありカルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキル　 または　例えば、６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離した または融合したリングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベ ンジル、１−及び２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピル である混合リング系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング 原子とを含むヘテロサイクリック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジ メチルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフ ェニル、ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニル　および　ｏ−プロピルフェニル、 １−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニ ル；インデニル、例えば、１−または４−インデニル；３−アセナフチル、５− アセナフチル；３−アセナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば 、７−インドリル；ベンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル 、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オ キサゾリル、クマリニル；またはイミダゾリルである（ここでＲ、Ｒ１、Ｒ４ま たはＲ５はヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、 Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級ア ルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロ ゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミドで置換されてもよい）］ で表される化合物またはその異性体の効果的な量を治療の必要な動物に投与する ことを特徴とする内因性の神経伝達物質放出を調整する方法。 １２．化合物がＮ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラシクロヘキシルヒドラジン ジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラフェニルドラジ ンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′ ′，Ｎ′′′−ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′ ，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アダマンタン−１−イル）ヒドラジンジカルボキ シミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アダマンタン−２−イル ）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イ ル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマンタン−２−イル）ヒドラジンジカルボ キシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ −ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２− イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシ ミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（ アダマンタン−１−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ− （２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマンタン−２−イル）ヒ ドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アセ ナフト−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ ′′′−テトラ（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミ ド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アセナフト−５−イル）−，Ｎ，Ｎ′′′−ジ−（アセナ フチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２ −ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフト−５−イル）ヒドラジ ンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド 、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフト −５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボ ルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジ カルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ− （アセナフト−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、またはＮ，Ｎ′ −ジシクロヘキシル−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ（アセナフチレン−５−イル）ヒド ラジンジカルボキシミドアミドである第１１項記載の方法。 １３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる、炭素数３〜１２のシクロアルキル、例 えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シ クロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル 、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル 、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２ −シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル； カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキル　または　例えば、 ６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合したリ ングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び ２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リング 系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを含むヘテ ロサイクリックｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ −，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル −ｍ′−エチルフェニルおよび　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナ フチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル、例え ば、１−または４−インデニル３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−アセ ナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベン ツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ ニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル ；またはイミダゾリルであり；Ｘ３およびＸ４は同じものまたは異なったもので あり、水素、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル 、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級 アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハ ロゲン、アミド、スルフォナトまたはカルバミドからなる群から選ばれるもので あり（ここでＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１ −６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、 ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、 イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミドによって 任意に置換されてもよい）；ｘおよびｙは同一または異なる、０，１，２，３ま たは４の数である］で表される化合物またはその異性体の効果的な量を治療の必 要な動物に投与することを特徴とする内因性の神経伝達物質放出を調整する方法 。 １４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる、炭素数３〜１２のシクロアルキル、例 えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シ クロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル 、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル 、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２ −シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル； カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキル　または　例えば、 ６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合したリ ングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び ２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リング 系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを含むヘテ ロサイクリックｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ −，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル −ｍ′−エチルフェニルおよび　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナ フチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル、例え ば、１−または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−ア セナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベ ンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラ ジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニ ル；またはイミダゾリルであり（ここではＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アセテ ート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、 炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド 、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　 または　カルバミドによって任意に置換されていてもよい）； Ｒ６は水素、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−１２のシクロアルキル、カルボサイク リックアリール、ニトリル、Ｃ１−６のアルコキシカルボニル、Ｃ１−６のアク リルまたはペンソイルである］ で表される化合物またはその異性体の効果的な量を治療の必要な動物に投与する ことを特徴とする内因性の神経伝達物質放出を調整する方法。 １５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる炭素数３〜１２のシクロアルキル、例え ばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク ロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル、 エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル、 メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２− シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル；カ ルボサイクリックアリール、アルカリール、アラルキルまたは例えば、６から８ 個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合したリングとア リール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び２−フェ ニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リング系中にに ０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを含むヘテロサイク リック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ−，ｍ −またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ′ −エチルフェニル　および　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ ル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル、例えば、 １−または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−アセナ フチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベンツ チアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ ル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル； またはイミダゾリルであり；Ｘ３およびＸ４は同じものまたは異なったものであ り、水素、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、 Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級ア ルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロ ゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミドからなるグループから選ばれ るものであり（ここでＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミ ノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアル コキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、 シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミド によって任意に置換されてもよい）：ｘおよびｙは同一または異なる、０，１， ２，３または４の数であり；Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロ アルキル、カルボサイクリック　アリール、ニトリル、Ｃ１−６アルコキシカル ボニル、Ｃ１−６アクリルまたはベンソイルである］ で表される化合物またはその異性体の効果的な量を治療の必要な動物に投与する ことを特徴とする内因性の神経伝達物質放出を調整する方法。 １６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は同一または異なる、水素、ヒドロキシ、 アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルア ミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、 アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォ ナトまたはカルバミドからなる群から選ばれ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少な くともひとつは水素以外のものであり； ｘおよびｙは同一または異なる０、１、２、３、または４の数である］で表され る化合物またはその異性体の効果的な量を治療の必要な動物に投与するこどを特 徴とする内因性の神経伝達物質放出を調整する方法。 １７．Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ− （アダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ ′−（２−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ ′−（２−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）グア ニジン、Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジンまた はＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニ ジンの効果的な量を治療の必要な動物に投与することを含む過剰の内因性の神経 伝達物質放出を妨害する方法。 １８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク ロヘキセニル、シクロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または ２−アダマンチル、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド ２−イソボルニル、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチ ル、１−または２−シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘ キシルプロピルである炭素数３〜１２のシクロアルキル；カルボサイクリック　 アリール、アルカリール、アラルキルまたは例えば、炭素数６〜８を持つととも に、１から３個の分離したまたは融合したりングとアリール、アリサイクリック または例えばフェニル、ベンジル、１−及び２−フェニルエチル、１−，２−ま たは３−フェニルプロピルである混合リング系中に０から５個の酸素、窒素およ び／または硫黄のリング原子を含むヘテロサイクリック；ｏ−，ｍ−またはｐ− トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、 ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニル　および　ｏ −プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル；インダニル、 例えば、４−インダニル；インデニル、例えば、１−または４−インデニル；３ −アセナフチル、５−アセナフチル３−アセナフチレン、５−アセナフチレン； インドリル、例えば、７−インドリル；ペンツチアゾール、キノリニル、インキ ノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリ ル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル；またはイミダゾリルであり； ＲおよびＲ′は同じものまたは異なったものであり、水素、Ｃ１−６低級アルキ ル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、Ｃ５−１０のアリールまたは置換アリールか らなるグループからえらばれるものである（Ｒおよびアセナフチル基は任意にヒ ドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級 アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ 、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド 、スルフォナトまたはカルバミドで任意に置換されてもよい）］で表されるアセ ナフチル−置換グアニジンの効果的な量を治療の必要な動物に投与することを特 徴とする内因性の神経伝達物質放出を調整する方法。 １９．化合物かＮ，Ｎ′−ジ−（１−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ −（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（５−アセナフチル）グア ニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アセナフチレン−１−イル）グアニジン、Ｎ−（アダ マンタン−１−イル）−Ｎ′−（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマ ンタン−２−イル）−Ｎ−（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタ ン−１−イル）−Ｎ−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン− ２−イル）−Ｎ′−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１ −イル）−Ｎ′−（アダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフ チル）−Ｎ′−（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル） −Ｎ′−（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′− （４−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ ４−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４− メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ニト ロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ニトロナフ チル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アミノナフチル） グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アミノナフチル）グアニ ジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アジドナフチル）グアニジン、 Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アジドナフチル）グアニジン、Ｎ−（ ３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ブロモナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−ア セナフチル）−Ｎ′−（４−ブロモナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフ チル）−Ｎ′−（４−シアノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル） −Ｎ′−（４−シアノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−アミドナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４ −アミドナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ヨー ドナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ヨードナフ チル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（７−フロロナフチル） グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（７−フロロナフチル）グアニ ジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フロロナフチル）グアニジン、 Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（ ３−アセナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５− アセナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセ ナフチル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナ フチル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフ チル）−Ｎ′−（２−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル） −Ｎ′−（２−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−ｎ−プロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−ｎ−プロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ− （２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（ ２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４ −シクロプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４ −シクロプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ クマリニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（クマリニル）グ アニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（キノリニル）グアニジン、Ｎ− （５−アセナフチル）−Ｎ′−（キノリニル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキ シ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（ ４−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニ ジン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１− イル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダ マント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ニトロ−５−アセナフチル）−Ｎ′ −（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ニトロ−５−アセナフチル ）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ−３−アセ ナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ− ３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４− アミノ−５−アセナフチル−）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、 Ｎ−（４−アミノ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グア ニジン、Ｎ−（４−メトキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１− イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマ ント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′ −（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−５−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−３−ア セナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ −３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４ −ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、 Ｎ−（４−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グア ニジン、Ｎ−（１−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イ ル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント −２−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（ア ダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−３−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−３−ア セナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ −５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２ −オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ′（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ −（１−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニ ジン、Ｎ−（１−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル ）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント− １−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダ マント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′ −（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３−アセナフチル ）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−５−アセ ナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ− ５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（１− ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント１−イル）グアニジン、 Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル） グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント −１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′− （アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３ −アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒ ドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、 Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アクマント−２−イル） グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル） グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル） グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル） グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル） グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（ ４−ヒドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヒドロ キシ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アミノ−３−アセ ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アミノ−５−アセナフチル）グア ニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ニトロ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ ′−ビス（４−ニトロ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１− ブロモ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ブロモ−５−ア セナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ブロモ−３−アセナフチル）グ アニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ， Ｎ′−ビス（１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス （１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒド ロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシ−５ −アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−オキソ−３−アセナフチル ）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−オキソ−５−アセナフチル）グアニジン、 Ｎ，Ｎ′−ビス（２−オキソ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス （２−オキソ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アセナフ チレニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（５−アセナフチレニル）グアニジン、 Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アジト−５−アセナフチレニル）グアニジン、およびＮ， Ｎ′−ビス（４−スルフォニル−５−アセナフチレニル）グアニジンからなる群 から選ばれる第１８項記載の方法。 ２０．化合物が医薬的に許容し得るキャリアを含む医薬組成物の部分として投与 される第１１−１９項に記載のいずれかの方法。 ２１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は同一または異なる炭素数３〜１２のシクロア ルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキ セニル、シクロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−ア ダマンチル、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イ ソボルニル、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１ −または２−シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシル プロピルであり；カルボサイクリックアリール、アルカリール、アラルキルまた は例えば、６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは 融合したリングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル 、１−及び２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである 混合リング系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子と を含むヘテロサイクリック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチル フェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル 、ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニル　および　ｏ−プロピルフェニル、１−ナ フチル、２−ナフチル、ビフェニルインダニル、例えば、４−インダニル；イン チニル、例えば、１−または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナフ チル；３−アセナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−イ ンドリル；ベンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミ ジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリ ル、クマリニル；またはイミダゾリルである（ここでＲ、Ｒ１、Ｒ４またはＲ５ はヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６ 低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルア ミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、ア ミド、スルフォナト　または　カルバミドで置換してもよい）］ で表される化合物またはその異性体を疾患の病態生理学が神経細胞からの過剰の 神経伝達物質放出と関係している神経系の病気を治療しあるいは予防するために 、このような疾患の兆候を示しあるいはこのような疾患にかかり易い哺乳類に投 与することを特徴とする方法。 ２２．化合物がＮ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラシクロヘキシルヒドラジン ジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラフェニルドラジ ンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′ ′，Ｎ′′′−ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′ ，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アダマンタン−１−イル）ヒドラジンジカルボキ シミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アダマンタン−２−イル ）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イ ル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマンタン−２−イル）ヒドラジンジカルボ キシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ −ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２− イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシ ミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（ ７ダマンタン−１−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ− （２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマンタン−２−イル）ヒ ドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アセ ナフト−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ ′′′−テトラ（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミ ド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アセナフト５−イル）−，Ｎ，Ｎ′′′−ジ−（アセナフ チレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２− ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフト−５−イル）ヒドラジン ジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′ ′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、 Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフト− ５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボル ニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカ ルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（ アセナフト−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、またはＮ，Ｎ′− ジシクロヘキシル−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒド ラジンジカルボキシミドアミドである第２１項記載の方法。 ２３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる、炭素数３〜１２のシクロアルキル、例 えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シ クロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル 、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル 、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２ −シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル； カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキル　または　例えば、 ６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合したリ ングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び ２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リング 系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを含むヘテ ロサイクリックｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ −，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル −ｍ′−エチルフェニルおよび　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナ フチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル、例え ば、１−または４−インデニル３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−アセ ナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベン ツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ ニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル ；またはイミダゾリルであり；Ｘ３およびＸ４は同じものまたは異なったもので あり、水素、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル 、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級 アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハ ロゲン、アミド、スルフォナトまたはカルバミドからなる群から選ばれるもので あり（ここでＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１ −６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、 ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、 イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミドによって 任意に置換されてもよい）；ｘおよびｙは同一または異なる、０，１，２，３ま たは４の数である］で表される化合物またはその異性体を疾患の病態生理学が神 経細胞からの過剰の神経伝達物質放出と関係している神経系の病気を治療しある いは予防するための、このような疾患の兆候を示しあるいはこのような疾患にか かり易い哺乳類に投与することを特徴とする方法。 ２４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる、炭素数３〜１２のシクロアルキル、例 えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シ クロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル 、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル 、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２ −シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル； カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキルまたは例えば、６か ら８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合したリング とアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び２− フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リング系中 にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを含むヘテロサ イクリックｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ−， ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ ′−エチルフェニルおよび　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ ル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル、例えば、 １−または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−アセナ フチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベンツ チアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ ル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル； またはイミダゾリルであり（ここではＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アセテート 、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素 数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、ス ルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　また は　カルバミドによって任意に置換されていてもよい）； Ｒ６は水素、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−１２のシクロアルキル、カルボサイク リックアリール、ニトリル、Ｃ１−６のアルコキシカルボニル、Ｃ１−６のアク リルまたはベンソイルである］ で表される化合物またはその異性体を疾患の病態生理学が神経細胞からの過剰の 神経伝達物質放出と関係している神経系の病気を治療しあるいは予防するための 、このような疾患の兆候を示しあるいはこのような疾患にかかり易い哺乳類に投 与することを特徴とする方法。 ２５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる炭素数３〜１２のシクロアルキル、例え ばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク ロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル、 エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル、 メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２− シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル；カ ルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキルまたは例えば、６から ８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合したリングと アリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び２−フ ェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リング系中に に０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを含むヘテロサイ クリック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ−， ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ ′−エチルフェニルおよびｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル 、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル、例えば、１ −または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−アセナフ チレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベンツチ アゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル 、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル；ま たはイミダゾリルであり；Ｘ３およびＸ４は同じものまたは異なったものであり 、水素、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ １−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アル キルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲ ン、アミド、スルフォナト　または　カルバミドからなるグループから選ばれる ものであり（ここでＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ 、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコ キシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シ アノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミドに よって任意に置換されてもよい）：ｘおよびｙは同一または異なる、０，１，２ ，３または４の数であり；Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロア ルキル、カルボサイクリック　アリール、ニトリル、Ｃ１−６アルコキシカルボ ニル、Ｃ１−６アクリルまたはベンソイルである］ で表される化合物またはその異性体を疾患の病態生理学が神経細胞からの過剰の 神経伝達物質放出と関係している神経系の病気を治療しあるいは予防するための 、このような疾患の兆候を示しあるいはこのような疾患にかかり易い哺乳類に投 与することを特徴とする方法。 ２６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は同じものまたは異なったものであり、水素 、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６ 低級アルキルアミノ、炭素数１〜６アルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミ ノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミ ド、スルフォナトまたはカルバミドからなる群から選はれ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及 びＸ４の少なくともひとつは水素以外のものであり、ｘおよびｙは同一または異 なるものであり、０、１、２、３、または４の数である］ で表される化合物の有効量を疾患の病態生理学が神経細胞からの過剰の神経伝達 物質放出と関係している神経系の病気を治療しあるいは予防するための、このよ うな疾患の兆候を示しあるいはこのような疾患にかかり易い哺乳類に投与するこ とを特徴とする方法。 ２７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは、炭素数３〜１２のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シク ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘブチル、１，４−メ チレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル、エクソまたはエンド２− ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル、メンチル、シクロペンチ ル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２−シクロヘキシルエチル、 及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル；カルボサイクリック　アリ ール、アルカリール、アラルキルまたは例えば、６から８個の炭素原子を持つと ともに、１から３個の分離したまたは融合したリングとアリール、アリサイクリ ックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び２−フェニルエチル、１−，２ −または３−フェニルプロピルである混合リング系中に０から５個の酸素、窒素 および／または硫黄のリング原子を含むヘテロサイクリック；ｏ−，ｍ−または ｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニ ル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニル　および 　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル；インダニ ル、例えば、４−インダニルインデニル、例えば、１−または４−インデニル； ３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−アセナフチレン、５−アセナフチレ ン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベンツチアゾール、キノリニル、イ ンキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピ ロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル；またはイミダゾリルであり； ＲおよびＲ１は同じものまたは異なったものであり、水素、Ｃ１−６低級アルキ ル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、Ｃ５−１０のアリールまたは置換アリールか らなる群から選ばれるものである（Ｒおよびアセナフチル基は任意にヒドロキシ 、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキル アミノ、炭素数１〜６アルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、 アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォ ナトまたはカルバミドで任意に置換されてもよい）］ で表されるアセナフチル置換グアニジンの有効量を疾患の病態生理学が神経細胞 からの過剰の神経伝達物質放出と関係している神経系の病気を治療しあるいは予 防するための、このような疾患の兆候を示しあるいはこのような疾患にかかり易 い哺乳類に投与することを特徴とする方法。 ２８．化合物がＮ，Ｎ′−ジ−（１−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ −（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（５−アセナフチル）グア ニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アセナフチレン−１−イル）グアニジン、Ｎ−（アダ マンタン−１−イル）−Ｎ′−（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマ ンタン−２−イル）−Ｎ−（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタ ン−１−イル）−Ｎ−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン− ２−イル）−Ｎ′−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１ −イル）−Ｎ′−（アダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフ チル）−Ｎ′−（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル） −Ｎ′−（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′− （４−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ ４−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４− メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ニト ロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ニトロナフ チル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アミノナフチル） グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アミノナフチル）グアニ ジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アジドナフチル）グアニジン、 Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アジドナフチル）グアニジン、Ｎ−（ ３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ブロモナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−ア セナフチル）−Ｎ′−（４−ブロモナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフ チル）−Ｎ′−（４−シアノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル） −Ｎ′−（４−シアノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−アミドナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４ −アミドナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ョー ドナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ョードナフ チル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（７−フロロナフチル） グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（７−フロロナフチル）グアニ ジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フロロナフチル）グアニジン、 Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（ ３−アセナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５− アセナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセ ナフチル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナ フチル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフ チル）−Ｎ′−（２−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル） −Ｎ′−（２−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−ｎ−プロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−ｎ−プロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ− （２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（ ２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４ −シクロプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４ −シクロプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ クマリニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（クマリニル）グ アニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（キノリニル）グアニジン、Ｎ− （５−アセナフチル）−Ｎ′−（キノリニル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキ シ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（ ４−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニ ジン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１− イル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダ マント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ニトロ−５−アセナフチル）−Ｎ′ −（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ニトロ−５−アセナフチル ）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ−３−アセ ナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ− ３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４− アミノ−５−アセナフチル−）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、 Ｎ−（４−アミノ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グア ニジン、Ｎ−（４−メトキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１− イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマ ント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′ −（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−５−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−３−ア セナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ −３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４ −ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、 Ｎ−（４−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グア ニジン、Ｎ−（１−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イ ル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント −２−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（ア ダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−３−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−３−ア セナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ −５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２ −オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント２−イル）グアニジン、Ｎ −（１−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニ ジン、Ｎ−（１−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル ）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント− １−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダ マント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′ −（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３−アセナフチル ）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−５−アセ ナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ− ５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（１− ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント１−イル）グアニジン、 Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル） グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント −１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′− （アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３ −アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒ ドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、 Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル） グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル） グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル） グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル） グアニジン、Ｎ−（５アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グ アニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ， Ｎ′−ビス（４−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４ −ヒドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヒドロキ シ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アミノ−３−アセナ フチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アミノ−５−アセナフチル）グアニ ジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ニトロ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′ −ビス（４−ニトロ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ブ ロモ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ブロモ−５−アセ ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ブロモ−３−アセナフチル）グア ニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ ′−ビス（１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（ １−ヒドロキシ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロ キシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシ−５− アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−オキソ−３−アセナフチル） グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−オキソ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ ，Ｎ′−ビス（２−オキソ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（ ２−オキソ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アセナフチ レニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（５−アセナフチレニル）グアニジン、Ｎ ，Ｎ′−ビス（４−アジド−５−アセナフチレニル）グアニジン、およびＮ，Ｎ ′−ビス（４−スルフォニル−５−アセナフチレニル）グアニジンからなる群か ら選ばれる第２７項記載の方法。 ２９．化合物が医薬的に許容し得るキャリアを含む医薬組成物の部分として投与 される第２１−２８項のいずれかに記載の方法。 ３０．疾患が、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダ ウン症候群、コルサコフ病、オリーブ橋小膳萎縮症、ＨＩＶ起因痴呆症、ＨＩＶ 起因失明又は多梗塞痴呆症からなるグループから選ばれた神経退行性の病気であ る第２１−２８項のいずれかに記載の方法。 ３１．疾患が、化学療法によるであろう悪心、てんかん、けいれん、−酸化炭素 中毒、シアン中毒、テトロドキシンあるいは貝毒によって起こった毒物腦障害、 記憶喪失、偏頭痛あるいは糸状虫症盲である第２１−２８項のいずれかに記載の 方法。 ３２．疾患が、低酸素症、低血糖症、脳または脊髄の虚血、腦または脊髄の損傷 、卒中、心臓打撃あるいは溺水に由来する神経細胞死の結果である第２１−２８ 項のいずれかに記載の方法。 ３３．（ａ）放射性ラベル化神経伝達物質を含む固定化シナプトソームを神経伝 達物質放出を妨害すると予想される化合物と接触させせ（ｂ）ステップ（ａ）で 得られた固定化放射性ラベル化シナプトソームから、放射性ラベル化神経伝達物 質放出を誘発させ（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた固定化放射性ラベルシナプト ソームを上記化合物を含む緩衝液で洗浄し、その流出液を１５ｍｓｅｃ乃至５０ ０ｍｓｅｃ毎にまで分別し；そして （ｄ）各フラクション中の放射性ラベル化神経伝達物質の量を、問題の化合物と 接触していないコントロールシナプトソームの場合と比較した相対量として検出 する工程 を含み、この化合物で処理されたシナプトソームに由来するフラクション中にあ る放出された放射性ラベル化神経伝達物質のコントロールシナプトソームに対す る減少量が、この化合物が神経伝達物質の放出を妨害することを示す神経細胞か らの神経伝達物質放出を妨害する化合物のためのスクリーニングアッセイ。 ３４．神経伝達物質がグルタメートである第３３項記載のアッセイ。 ３５．Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジシク ロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′− テトラ（アダマンタン−１−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アダマンタン−２−イル）ヒドラジンジカルボ キシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′′，Ｎ′′ ′−ジ−（アダマンタン−２−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ， Ｎ′−ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−ジシクロヘキシルヒ ドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′ ′，Ｎ′′′−ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′ ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマンタン−１−イル ）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）− Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマンタン−２−イル）ヒドラジンジカルボキシミ ドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アセナフト−５−イル）ヒド ラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アセナ フチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（ア セナフト−５−イル）−，Ｎ，Ｎ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒ ドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′ ′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフト−５−イル）ヒドラジンジカルボキンミドアミ ド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフ チレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２− イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフト−５−イル）ヒドラジン ジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′ ′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、 Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフト−５−イル ）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、およびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−Ｎ ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミ ドアミドからなる群から選ばれるひとつの化合物；または　医薬として許容し得 るその塩。 ３６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は同一または異なるものであり、水素、ヒド ロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級ア ルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、 ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、 スルフォナト　または　カルバミドからなる群から選ばれ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及 びＸ４の少なくともひとつは水素以外のものであり、ｘおよびｙは同一または異 なるものであり、０、１、２、３、または４の数である］ で表される化合物または医薬的に許容されるその塩。 ３７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒは、炭素数３〜１２のシクロアル キル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセ ニル、シクロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダ マンチル、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソ ボルニル、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１− または２−シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプ ロピル；カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキルまたは例え ば、６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合し たリングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１− 及び２−フェニルエチル、１−、２−または３−フェニルプロピルである混合リ ング系中に０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子を含むヘテ ロサイクリック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、 ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチ ル−ｍ′−エチルフェニル　および　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２ −ナフチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニルインデニル、例 えば、１−または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナフチル；３− アセナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリル； ベンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピ ラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリ ニル；またはイミダゾリルであり；ＲおよびＲ′は同じものまたは異なったもの であり、水素、低級Ｃ１−６アルキル、低級Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ５−１ ０のアリールまたは置換アリールからなるグループからえらばれるものであり； Ｒおよびアセナフチル基は任意にヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ １−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ 、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ 、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナトまたはカルバミドで任意に置 換されてもよい］ で表されるアセナフチル置換グアニジンまたは医薬的に許容されるその塩。 ３８．アセナフチル置換グアニジンがＮ，Ｎ′−ジ−（１−アセナフチル）グア ニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（５ −アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アセナフチレン−１−イル）グ アニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′−（５−アセナフチル）グア ニジン、Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−Ｎ−（５−アセナフチル）グアニジ ン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ−（３−アセナフチル）グアニジン、 Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−Ｎ′−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ −（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′−（アダマンタン−２−イル）グアニジン 、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ− （５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３− アセナフチル）−Ｎ′−（４−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−ア セナフチル）−Ｎ′−（４−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセ ナフチル）−Ｎ′−（４−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフ チル）−Ｎ′−（４−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル ）−Ｎ′−（４−ニトロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ ′−（４−ニトロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ ４−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ア ミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アジドナ フチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アジドナフチル ）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ブロモナフチル）グア ニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ブロモナフチル）グアニジン 、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−シアノナフチル）グアニジン、Ｎ− （５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−シアノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３− アセナフチル）−Ｎ′−（４−アミドナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナ フチル）−Ｎ′−（４−アミドナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル ）−Ｎ′−（４−ヨードナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ ′−（４−ヨードナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ ７−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（７−フ ロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フロロナ フチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フロロナフチル ）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシナフチル）グ アニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシナフチル）グアニ ジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシナフチル）グアニジ ン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシナフチル）グアニジン 、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（２−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ− （５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３− アセナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５− アセナフチル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３− アセナフチル）−Ｎ′−（４−ｎ−プロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５− アセナフチル）−Ｎ′−（４−ｎ−プロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３− アセナフチル）−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−ア セナフチル）−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセ ナフチル）−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセ ナフチル）−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセ ナフチル）−Ｎ′−（クマリニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ ′−（クマリニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（キノリニ ル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（キノリニル）グアニジン 、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル ）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマン ト−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′ −（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキン−５−アセナフ チル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ニトロ−５− アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ニト ロ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（ ４−アミノ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン 、Ｎ−（４−アミノ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グ アニジン、Ｎ−（４−アミノ−５−アセナフチル−）−Ｎ′−（アダマント−１ −イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマ ント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′ −（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−３−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−５− アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メト キシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ− （４−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジ ン、Ｎ−（４−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル） グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１ −イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマ ント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′− （アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−３−アセナフチル） −Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−５−アセナ フチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−５ −アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オ キソ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ− （２−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジ ン、Ｎ−（２−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル） グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２ −イル）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマ ント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′− （アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル） −Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナ フチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３ −アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブ ロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ− （２−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジ ン、Ｎ−（２−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル） グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント −１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′− （アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５ −アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒド ロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ −（２−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グ アニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント− １−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（ アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ′−（ アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ′−（ アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ′−（ アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ′−（ アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−３−アセナ フチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−５−アセナフチル）グアニ ジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ， Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス （４−アミノ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アミノ− ５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ニトロ−３−アセナフチ ル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ニト−ロ−５−アセナフチル）グアニジ ン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ブロモ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′− ビス（１−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ブロ モ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ブロモ−５−アセナ フチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）グ アニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）グアニジン、 Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′− ビス（２−ヒドロキシ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１− オキソ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−オキソ−５−ア セナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−オキソ−３−アセナフチル）グ アニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−オキソ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ， Ｎ′−ビス（３−アセナフチレニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（５−アセナ フチレニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アジト−５−アセナフチレニル ）グアニジン、およびＮ，Ｎ１−ビス（４−スルフォニル−５−アセナフチレニ ル）グアニジン からなる群から選ばれる第３６項記載のアセナフチル置換グアニジン。 ３９．Ｎ，Ｎ１−ビス（４−イソプロピルフェニル）グアニジン；Ｎ，Ｎ１−ビ ス（４−ターシャリーブチルフェニル）グアニジン；Ｎ，Ｎ１−ビス（４−ノル マルブチルフェニル）グアニジン；Ｎ，Ｎ１−ビス（４−シクロヘキシルフェニ ル）グアニジン；Ｎ，Ｎ１−ビス（４−ビフェニル）グアニジン；Ｎ，Ｎ１−ビ ス（４−ネオペンチル−フェニル）グアニジン；およびＮ，Ｎ１−ビス（４−シ クロプロピルフェニル）グアニジン；または医薬的に許容しうるそれらの塩から なる群から選ばれる化合物。 ４０．Ｎ，Ｎ′−ビス（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン− １−イル）−Ｎ′−（α−ナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）− Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イ ル）−Ｎ′−（アダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（ｐ−タ ーシャリーブチルフェニル）−グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル−）−Ｎ′ −（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４ −ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４− メト−キシナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−Ｎ′−（ ５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アセナフチル）グアニジ ン、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラシクロヘキシルヒドラジンジカルボキ シミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ，Ｎ ′−ジ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（４−イソプロピルフェ ニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル ）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン 、およびＮ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イル）グアニジン；または医薬的 に許容し得るそれらの塩からなる群から選ばれる化合物。 ４１．第３４−４０項記載のいずれかの化合物および医薬的に許容しうるキャリ アを含む医薬組成物。 ４２．放射性ラベル化された形の第３４−４０項記載のいずれかの化合物。 ４３．放射性ラベルが３Ｈ，１１Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，１２５Ｉ，１３１Ｉ，１ ５Ｎ、３５Ｓおよび３２Ｐからなるグループから選ばれる第４２項記載の化合物 。 ４４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は同一または異なるものであって、炭素数３〜 １２のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ ル、シクロヘキセニル、シクロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１ −または２−アダマンチル、エクソまたはエンド２−リルボルニル、エクソまた はエンド２−イソボルニル、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシ ル−メチル、１−または２−シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３− シクロヘキシルプロピル；カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラ ルキルまたは例えば、６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離 したまたは融合したリングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル 、ベンジル、１−及び２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロ ピルである混合リング系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリ ング原子とを含むヘテロサイクリック：ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′ −ジメチルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチ ルフェニル、ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニルおよび　ｏ−プロピルフェニル 、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダ ニル；インデニル、例えば、１−または４−インデニル；３−アセナフチル、５ −アセナフチル；３−アセナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例え ば、７−インドリル；ベンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジ ル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、 オキサゾリル、クマリニル；またはイミダゾリルである（ここでＲ、Ｒ１、Ｒ４ またはＲ５はヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級のアルキ ル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低 級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、 ハロゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミドで置換されていてもよい ］ で表される化合物またはその異性体の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物神経細胞の電圧感作性ナトリウム回路を遮断する 方法。 ４５．化合物がＮ，Ｎ′，ＮＨ′′ＮＨ′′′−テトラシクロヘキシルヒドラジ ンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラフェニルドラ ジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ ′′，Ｎ′′′−ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アダマンタン−１−イル）ヒドラジンジカルボ キシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アダマンタン−２−イ ル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１− イル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマンタン−２−イル）ヒドラジンジカル ボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′− ジ−ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２ −イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキ シミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ− （アダマンタン−１−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ −（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマンタン−２−イル） ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（ア セナフト−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′， Ｎ′′′−テトラ（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドア ミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アセナフト−５−イル）−，Ｎ，Ｎ′′′−ジ−（アセ ナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（ ２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ（アセナフト−５−イル）ヒドラジ ンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド 、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフト −５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボ ルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジ カルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ− （アセナフト−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、またはＮ，Ｎ′ −ジシクロヘキシル−Ｎ′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒド ラジンジカルボキシミドアミドである第４４項記載の方法。 ４６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる、炭素数３〜１２のシクロアルキル、例 えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シ クロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル 、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル 、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２ −シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル： カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキル　または　例えば、 ６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合したリ ングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び ２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リング 系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリンク原子とを含むヘテ ロサイクリック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、 ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチ ル−ｍ′−エチルフェニルおよび　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２− ナフチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル、例 えば、１−または４−インデニル３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−ア セナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベ ンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラ ジニル、フラニル、チエエル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニ ル；またはイミダゾリルであり；Ｘ３およびＸ４は同じものまたは異なったもの であり、水素、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキ ル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低 級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、 ハロゲン、アミド、スルフォナトまたはカルバミドからなる群から選はれるもの であり（ここでＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ １−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ 、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ 、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミドによっ て任意に置換されてもよい）：ｘおよびｙは同一または異なる、０，１，２，３ または４の数である］で表される化合物またはその異性体の効果的な量を治療の 必要な哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物神経細胞の電圧感作性ナト リウム回路を遮断する方法。 ４７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる、炭素数３〜１２のシクロアルキル、例 えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シ クロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル 、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル 、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２ −シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル； カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキルまたは例えば、６か ら８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合したリング とアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び２− フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リング系中 にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを含むヘテロサ イクリックｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ−， ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ ′−エチルフェニルおよび　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ ル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル、例えば、 １−または４−インデニル：３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−アセナ フチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベンツ チアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ ル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル； またはイミダゾリルであり（ここではＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アセテート 、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素 数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、ス ルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　また は　カルバミドによって任意に置換されていてもよい）： Ｒ６は水素、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ９−１２のシクロアルキル、カルボサイク リックアリール、ニトリル、Ｃ１−６のアルコキシカルボニル、Ｃ１−６のアク リルまたはベンソイルである］ で表される化合物またはその異性体の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物神経細胞の電圧感作性ナトリウム回路を遮断する 方法。 ４８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる炭素数３〜１２のシクロアルキル、例え ばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク ロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル、 エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル、 メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２− シクロヘキシルエチル、及び１、２−または３−シクロヘキシルプロピル；カル ボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキルまたは例えば、６から８ 個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合したリングとア リール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び２−フェ ニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リング系中にに ０から５属の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを含むヘテロサイク リック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ−，ｍ −またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ′ −エチルフェニル　および　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ ル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル、例えば、 １−または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−アセナ フチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベンツ チアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ ル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル； またはイミダゾリルであり；Ｘ３およびＸ４は同じものまたは異なったものであ り、水素、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、 Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級ア ルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロ ゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミドからなるグループから選ばれ るものであり（ここでＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミ ノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアル コキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、 シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミド によって任意に置換されてもよい）：ｘおよびｙは同一または異なる、０，１， ２，３または４の数であり；Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロ アルキル、カルボサイクリック　アリール、ニトリル、Ｃ１−６アルコキシカル ボニル、Ｃ１−６アクリルまたはベンソイルである］ で表される化合物またはその異性体の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物神経細胞の電圧感作性ナトリウム回路を遮断する 方法。 ４９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２、ｘ３及びＸ４は同一または異なるものであり、水素、ヒド ロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級ア ルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、 ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、 スルフォナトまたはカルバミドからなる群から選ばれ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ ４の少なくともひとつは水素以外のものであり、ｘおよびｙは同一または異なる ものであり、０、１、２、３、または４の数である］ で表される化合物またはその異性体の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物神経細胞の電圧感作性ナトリウム回路を遮断する 方法。 ５０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは、炭素数３〜１２のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シク ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘブチル、１，４−メ チレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル、エクソまたはエンド２− ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル、メンチル、シクロペンチ ル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２−シクロヘキシルエチル、 及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル：カルボサイクリック　アリ ール、アルカリール、アラルキルまたは例えば、６から８個の炭素原子を持つと ともに、１から３個の分離したまたは融合したリングとアリール、アリサイクリ ックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び２−フェニルエチル、１−，２ −または３−フェニルプロピルである混合リング系中に０から５個の酸素、窒素 および／または硫黄のリング原子を含むヘテロサイクリック；ｏ−，ｍ−または ｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニ ル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニル　および 　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル；インダニ ル、例えば、４−インダニルインデニル、例えば、１−または４−インデニル； ３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−アセナフチレン、５−アセナフチレ ン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベンツチアゾール、キノリニル、イ ンキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピ ロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル；またはイミダゾリルであり； ＲおよびＲ′は同じものまたは異なったものであり、水素、Ｃ１−６低級アルキ ル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、Ｃ５−１０のアリールまたは置換アリールか らなる群からえらばれるものであり； Ｒおよびアセナフチル基は任意にヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ １−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ 、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ 、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナトまたはカルバミドで任意に置 換されてもよい］ で表される化合物またはその異性体の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物神経細胞の電圧感作性ナトリウム回路を遮断する 方法。 ５１．化合物がＮ，Ｎ′−ジ−（１−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ −（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（５−アセナフチル）グア ニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アセナフチレン−１−イル）グアニジン、Ｎ−（アダ マンタン−１−イル）−Ｎ′−（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマ ンタン−２−イル）−Ｎ−（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタ ン−１−イル）−Ｎ−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン− ２−イル）−Ｎ′−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１ −イル）−Ｎ′−（アダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフ チル）−Ｎ′−（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル） −Ｎ′−（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′− （４−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ ４−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４− メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ニト ロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ニトロナフ チル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アミノナフチル） グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アミノナフチル）グアニ ジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アジドナフチル）グアニジン、 Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アジドナフチル）グアニジン、Ｎ−（ ３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ブロモナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−ア セナフチル）−Ｎ′−（４−ブロモナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフ チル）−Ｎ′−（４−シアノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル） −Ｎ′−（４−シアノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−アミドナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４ −アミドナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ヨー ドナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ヨードナフ チル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（７−フロロナフチル） グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（７−ロロナフチル）グアニジ ン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ −（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３ −アセナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−ア セナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナ フチル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフ チル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチ ル）−Ｎ′−（２−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）− Ｎ′−（２−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′− （４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′− （４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′− （４−ｎ−プロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′− （４−ｎ−プロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（ ２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（２ −イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４− シクロプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４− シクロプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ク マリニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（クマリニル）グア ニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（キノリニル）グアニジン、Ｎ−（ ５−アセナフチル）−Ｎ′−（キノリニル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキシ −３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４ −ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジ ン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イ ル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマ ント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ニトロ−５−アセナフチル）−Ｎ′− （アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ニトロ−５−アセナフチル） −Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ−３−アセナ フチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミノ−３ −アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ア ミノ−５−アセナフチル−）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ −（４−アミ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジ ン、Ｎ−（４−メトキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル ）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント −２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（ アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−５−アセナフチル） −Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−３−アセナ フチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−３ −アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブ ロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ− （４−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジ ン、Ｎ−（トオキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グ アニジン、Ｎ−（１−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２− イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマン ト−１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（ アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−３−アセナフチル）− Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−３−アセナフ チル〕−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−５− アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキ ソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（ トブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、 Ｎ−（１−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グア ニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イ ル）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント −２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（ア ダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−５−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−５−ア セナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロ キシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ− （１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グア ニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１ −イル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（ア ダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アセナフチル） −Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ア セナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロ キシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ− （２−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グア ニジン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グア ニジン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グア ニジン、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ−（アダマント−１−イル）グアニ ジン、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニ ジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′ −ビス（４−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヒ ドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ− ５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アミノ−３−アセナフチ ル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アミノ−５−アセナフチル）グアニジン 、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ニトロ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビ ス（４−ニトロ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ、Ｎ′−ビス（１−ブロモ −３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ブロモ−５−アセナフ チル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ブロモ−３−アセナフチル）グアニジ ン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′− ビス（１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１− ヒドロキシ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシ −３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′ビス（２−ヒトロキシ−５−アセナ フチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−オキソ−３−アセナフチル）グアニ ジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−オキソ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′ −ビス（２−オキソ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−オ キソ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アセナフチレニル ）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（５−アセナフチレニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ１ −ビス（４−アジド−５−アセナフチレニル）グアニジン、およびＮ，Ｎ１−ビ ス（４−スルフォニル−５−アセナフチレニル）グアニジンからなる群から選ば れる第５０項記載の方法。 ５５．Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ− （アダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ ′−（２−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ ′−（２−メチルフエニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）グア ニジン、Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン　ま たは　Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグ アニジンの効果的な量を治療の必要な動物に投与することを特徴とする哺乳動物 神経細胞の電圧感作性ナトリウム回路を遮断する方法。 ５６．化合物が医薬的に受容しうるキャリアを含む医薬組成物の一部として投与 される第４４−５５項記載のどれかひとつの方法。 ５７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は同一または異なるものであって、炭素数３〜 １２のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ ル、シクロヘキセニル、シクロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１ −または２−アダマンチル、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまた はエンド２−イソボルニル、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシ ル−メチル、１−または２−シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３− シクロヘキシルプロピル；カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラ ルキル　または　例えば、６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の 分離したまたは融合したリングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェ ニル、ベンジル、１−及び２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニル プロピルである混合リング系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄 のリング原子とを含むヘテロサイクリック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ， ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジ エチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニル　および　ｏ−プロピルフ ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４− インダニル；インデニル、例えば、１−または４−インデニル；３−アセナフチ ル、５−アセナフチル；３−アセナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル 、例えば、７−インドリル；ベンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、 ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾ リル、オキサゾリル、クマリニル；またはイミダゾリルである（ここでＲ、Ｒ１ 、Ｒ４またはＲ５はヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級ア ルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１ ２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナ ト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミドの置換基を有してい てもよい）］ で表される化合物またはその異性体の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物の神経細胞の電圧感作性カルシウム回路を遮断す る方法。 ５８．上記化合物がＮ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラシクロヘキシルヒドラ ジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラフェニルヒ ドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′ジ−（アダマンタン−１−イル）− Ｎ′′，Ｎ′′′−ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ， Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アダマンタン−１−イル）ヒドラジンジカル ボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アダマンタン−２− イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミドＮ，Ｎ′ジ−（アダマンタン−１−イ ル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマンタン−２−イル）ヒドラジンジカルボ キシミドアミド、Ｎ，Ｎ′ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ− シクロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′ジ−（２−イソボ ルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジシクロヘキシルヒドラジンジカルボキシミドア ミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマ ンタン−１−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′ジ−（２−イ ソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アダマンタン−２−イル）ヒドラジン ジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（アセナフト− ５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′− テトラ（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ， Ｎ′ジ−（アセナフト−５−イル）−Ｎ′′，Ｎ′′′ジ−（アセナフチレン− ５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ノルボル ニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフト−５−イル）ヒドラジンジカルボ キシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−ノルボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ −（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′ −ジ−（２−イソボルニル）−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフト−５−イル ）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジ−（２−イソボルニル）− Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジカルボキシ ミドアミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフ ト−５−イル）ヒドラジンジカルボキシミドアミド、またはＮ，Ｎ′−ジシクロ ヘキシル−Ｎ′′，Ｎ′′′−ジ−（アセナフチレン−５−イル）ヒドラジンジ カルボキシミドアミドである第５７項記載の方法。 ５９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なるものであり、炭素数３〜１２のシクロア ルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキ セニル、シクロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−ア ダマンチル、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イ ソボルニル、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１ −または２−シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシル プロピルカルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキル　または　 例えば、６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融 合したリングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、 １−及び２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混 合リング系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを 含むヘテロサイクリック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフ ェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、 ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニル　および　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフ チル、２−ナフチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；イン デニル、例えば、１−または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナフ チル；３−アセナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−イ ンドリル；ベンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミ ジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリ ル、クマリニル；またはイミダゾリルであり； ｘ３およびＸ４は同一または異なるものであり、水素、ヒドロキシ、アセテート 、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素 数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２のアルキルアミノ、ニトロ、アジド、スル フヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　または 　カルバミドからなる群から選ばれるものであり（ここではＲおよびＲ１は、ヒ ドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級 アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ 、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド 、スルフォナト　またはカルバミドによって任意に置換されていてもよい）；ｘ およびｙは同一または異なるものであり、０，１，２，３または４の数である］ で表される化合物またはその異性体の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物の神経細胞の電圧感作性カルシウム回路を遮断す る方法。 ６０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なるものであり、炭素数３〜１２のシクロア ルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキ セニル、シクロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−ア ダマンチル、エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イ ソボルニル、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１ −または２−シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシル プロピル：カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキル　または 　例えば、６から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは 融合したリングとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル 、１−及び２−フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである 混合リング系中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子と を含むヘテロサイクリック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチル フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル 、ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニル　および　ｏ−プロピルフェニル、１−ナ フチル、２−ナフチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；イ ンデニル、例えば、１−または４−インデニル；３−アセナフチル、５−アセナ フチル；３−アセナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７− インドリル；ベンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリ ミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾ リル、クマリニル；またはイミダゾリルであり（ここではＲおよびＲ１は、ヒド ロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級ア ルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、 ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、 スルフォナト　または　カルバミドによって任意に置換されていてもよい）； Ｒ６は水素、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−１２のシクロアルキル、カルボサイク リックアリール、ニトリル、Ｃ１−６のアルコキシカルボニル、Ｃ１−６のアク リルまたはベンソイルである］ で表される化合物またはその異性体の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物の神経細胞の電圧感作性カルシウム回路を遮断す る方法。 ６１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ１は同一または異なる炭素数３〜１２のシクロアルキル、例え ばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク ロヘブチル、１，４−メチレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル、 エクソまたはエンド２−ノルボルニル、エクソ　または　エンド２−イソボルニ ル、メンチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または ２−シクロヘキシルエチル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル ；カルボサイクリック　アリール、アルカリール、アラルキルまたは例えば、６ から８個の炭素原子を持つとともに、１から３個の分離したまたは融合したリン グとアリール、アリサイクリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び２ −フェニルエチル、１−，２−または３−フェニルプロピルである混合リング系 中にに０から５個の酸素、窒素および／または硫黄のリング原子とを含むヘテロ サイクリック；ｏ−，ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ −，ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル −ｍ′−エチルフェニル　および　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２− ナフチル、ビフェニル；インダニル、例えば、４−インダニル；インデニル、例 えば、１−または４−インデニル；３−アセナフチル、５ヴセナフチル；３−ア セナフチレン、５−アセナフチレン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベ ンツチアゾール、キノリニル、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラ ジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニ ル；またはイミダゾリルであり；Ｘ３およびＸ４は同じものまたは異なったもの であり、水素、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキ ル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低 級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、イソシアナト、 ハロゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミドからなるグループから選 ばれるものであり（ここでＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、 アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６の アルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリ ル、シアノ、イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバ ミドによって任意に置換されてもよい）：ｘおよびｙは同一または異なる、０， １，２，３または４の数であり；Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シ クロアルキル、カルボサイクリック　アリール、ニトリル、Ｃ１−６アルコキシ カルボニル、Ｃ１−６アクリルまたはベンソイルである］ で表される化合物またはその異性体の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物の神経細胞の電圧感作性カルシウム回路を遮断す る方法。 ６２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は同一または異なるものであり、水素、ヒド ロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１−６低級アルキル、低級Ｃ１−６ア ルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、 ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、アソシアナト、ハロゲン、アミド、 スルフォナト　またはカルバミドからなる群から選ばれ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及び Ｘ４の少なくともひとつは水素以外のものであり、 ｘおよびｙは同一または異なるものであり０、１、２、３、または４の数である ］ で表される化合物またはその異性体の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物の神経細胞の電圧感作性カルシウム回路を遮断す る方法。 ６３．Ｎ，Ｎ′−ジ−（アダマンタン−１−イル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ− （アダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ ′−（２−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ ′−（２−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）グア ニジン、Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン　ま たは　Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′ーメチルグ アニジンの効果的な量を治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする 哺乳動物神経細胞の電圧感作性カルシウム回路を遮断する方法。 ６４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは、炭素数３〜１２のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シク ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘブチル、１，４−メ チレンシクロヘキシル、１−または２−アダマンチル、エクソ　または　エンド ２−ノルボルニル、エクソまたはエンド２−イソボルニル、メンチル、シクロペ ンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−または２−シクロヘキシルエチ ル、及び１−、２−または３−シクロヘキシルプロピル；カルボサイクリック　 アリール、アルカリール、アラルキルまたは例えば、６から８個の炭素原子を持 つとともに、１から３個の分離したまたは融合したリングとアリール、アリサイ クリックまたは例えばフェニル、ベンジル、１−及び２−フェニルエチル、１− ，２−または３−フェニルプロピルである混合リング系中に０から５個の酸素、 窒素および／または硫黄のリング原子を含むヘテロサイクリック；ｏ−，ｍ−ま たはｐ−トリル、ｍ，ｍ′−ジメチルフェニル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルフ ェニル、ｍ，ｍ′−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニル　お よび　ｏ−プロピルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル；イン ダニル、例えば、４−インダニルインデニル、例えば、１−または４−インデニ ル；３−アセナフチル、５−アセナフチル；３−アセナフチレン、５−アセナフ チレン；インドリル、例えば、７−インドリル；ベンツチアゾール、キノリニル 、インキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル 、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、クマリニル；またはイミダゾリルであ り；ＲおよびＲ′は同じものまたは異なったものであり、水素、Ｃ１−６低級ア ルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、Ｃ５−１０のアリールまたは置換アリー ルからなるから群から選ばれるものであり； Ｒおよび　アセナフチル基は、ヒドロキシ、アセテート、オキソ、アミノ、Ｃ１ −６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルコキシ、 ジＣ２−１２低級アルキルアミノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、シアノ、 イソシアナト、ハロゲン、アミド、スルフォナト　または　カルバミドで任意に 置換されていてもよい］ で表される化合物またはその異性体の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物の神経細胞の電圧感作性カルシウム回路を遮断す る方法。 ６５．化合物がＮ，Ｎ′−ジ−（１−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ −（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（５−アセナフチル）グア ニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（アセナフチレン−１−イル）グアニジン、Ｎ−（アダ マンタン−１−イル）−Ｎ′−（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマ ンタン−２−イル）−Ｎ−（５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタ ン−１−イル）−Ｎ−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン− ２−イル）−Ｎ′−（３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ−（アダマンタン−１ −イル）−Ｎ′−（アダマンタン−２−イル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフ チル）−Ｎ′−（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル） −Ｎ′−（４−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′− （４−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ ４−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４− メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ニト ロナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ニトロナフ チル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アミノナフチル） グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アミノナフチル）グアニ ジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アジドナフチル）グアニジン、 Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−アジドナフチル）グアニジン、Ｎ−（ ３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ブロモナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−ア セナフチル）−Ｎ′−（４−ブロモナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフ チル）−Ｎ′−（４−シアノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル） −Ｎ′−（４−シアノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−アミドナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４ −アミドナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ヨー ドナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（４−ヨードナフ チル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（７−フロロナフチル） グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（７−フロロナフチル）グアニ ジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フロロナフチル）グアニジン、 Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（２−フロロナフチル）グアニジン、Ｎ−（ ３−アセナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５− アセナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセ ナフチル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナ フチル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフ チル）−Ｎ′−（２−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル） −Ｎ′−（２−アミノナフチル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−ｎ−プロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′ −（４−ｎ−プロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ− （２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（ ２−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ−（４ −シクロプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ−（４ −シクロプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（ クマリニル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチル）−Ｎ′−（クマリニル）グ アニジン、Ｎ−（３−アセナフチル）−Ｎ′−（キノリニル）グアニジン、Ｎ− （５−アセナフチル）−Ｎ′−（キノリニル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキ シ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（ ４−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニ ジン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１− イル）グアニジン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダ マント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ニトロ−５−アセナフチル）−Ｎ′ −（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ニトロ−５−アセナフチル ）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミソ−３−アセ ナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−アミソ− ３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４− アミソ−５−アセナフチル−）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、 Ｎ−（４−アミソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グア ニジン、Ｎ−（４−メトキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１− イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマ ント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′ −（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−メトキシ−５−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ−３−ア セナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（４−ブロモ −３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（４ −ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、 Ｎ−（４−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グア ニジン、Ｎ−（１−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イ ル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント −２−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（ア ダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−３−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ−３−ア セナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−オキソ −５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２ −オキソ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、 Ｎ−（１−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グア ニジン、Ｎ−（１−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イ ル）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント −１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ブロモ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（ア ダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３−アセナフチル）−Ｎ ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−３−アセナフチ ル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ−５−ア セナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ブロモ −５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（１ −ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジ ン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イ ル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマ ント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アセナ フチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ −３−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イル）グアニジン、Ｎ−（２ −ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−１−イル）グアニジ ン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−アセナフチル）−Ｎ′−（アダマント−２−イ ル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−１−イ ル）グアニジン、Ｎ−（３−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−２−イ ル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−１−イ ル）グアニジン、Ｎ−（５−アセナフチレニル）−Ｎ′−（アダマント−２−イ ル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−３−アセナフチル）グアニジン 、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビ ス（４−ヒドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ヒ ドロキシ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アミソ−３− アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−アミソ−５−アセナフチル） グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ニトロ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ ，Ｎ′−ビス（４−ニトロ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（ １−ブロモ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ブロモ−５ −アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ブロモ−３−アセナフチル ）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ブロモ−５−アセナフチル）グアニジン、 Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ヒドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′− ビス（１−ヒドロキシ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２− ヒドロキシ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシ −５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−オキソ−３−アセナフ チル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−オキソ−５−アセナフチル）グアニジ ン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−オキソ−３−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′− ビス（２−オキソ−５−アセナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アセ ナフチレニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（５−アセナフチレニル）グアニジ ン、Ｎ，Ｎ１−ビス（４−アジト５−アセナフチレニル）グアニジン、およびＮ ，Ｎ１−ビス（４−スルフォニル−５−アセナフチレニル）グアニジンからなる 群から選ばれる第６４項記載の方法。 ６６．化合物が医薬的に受容しうるキャリアを含む医薬組成物の部分として投与 される第５７−６５項のいずれかに記載の方法。
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