JPH06507152A - グラニセトロンおよびデキサメタゾン含有の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 グラニセトロンおよびデキサメタシン含有の医薬組成物本発明は嘔吐治療におけ る５−ＨＴＩ受容体拮抗剤活性を有する化合物およびデキサメタシン（ｄｅｘａ ｍｅｔｈａｓｏｎｅ）の使用、ならびにこの２つの化合物を含有する医薬組成物 に関する。

欧州特許公開明細書第２００４４４号（ＥＰ−Ａ−２００４４４）（ビーチャム ・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕ ｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）は実施例６でグラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏ ｎ）　、およびその抗催吐薬として、特に細胞毒性薬剤誘発の悪心および嘔吐の 治療にて有用な使用を開示している。本明細書中でグラニセトロンに対する言及 はすべて、塩酸塩のような医薬上許容される塩、および溶媒和物のような水和物 を包含する。

グラニセトロンの抗催吐性は、その化合物をデキサメタシンのような全身系コル チコステロイドと組み合わせて投与することにより潜在的に強化される。デキサ メタシンは全身系抗炎症性コルチコステロイドであり、それは抗催吐性を有し、 化学療法、特に、例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）の使用を包含す る癌化学療法に由来する嘔吐の治療において有用であることが知られている。

したがって、本発明は、悪心および嘔吐の治療および／または予防における同時 、分離または逐次的使用用の配合調製物として、グラニセトロンとデキサメタシ ンとからなる医薬生成物を提供するものである。

本発明はさらに、グラニセトロンおよびデキサメタシンまたはその医薬上許容さ れる塩あるいはエステルをヒトまたは哺乳動物対象に投与することからなる、悪 心および嘔吐の治療および／または予防方法を提供する。

さらには、本発明は、デキサメタシンまたはその医薬上許容される塩あるいはエ ステルと組み合わせて投与し、悪心および嘔吐を治療および／または予防するた めの医薬の製造についてのグラニセトロンの使用を提供する。

グラニセドロンとデキサメタシンとの共同投与は、細胞毒性薬剤を用いる化学療 法、特に、例えば、シスプラチンまたはカーポプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉ ｎ）のような白金複合体、またはシクロホスファミド（ｃｙｌｃｏｐｈｏｓｐｈ ａｍｉｄｅ）あるいはドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）の使用を包含 する癌化学療法に付随する悪心および嘔吐の治療および／または予防に特に有用 である。このような共同投与はさらにこの種の化学療法に伴う遅延型または持続 型悪心および嘔吐を縮小することができる。さらに、他の細胞毒性薬剤に伴う悪 心および嘔吐、例えば、放射線治療法に付随する悪心などの治療において用いる ことにも言及できる。

グラニセトロンおよびデキサメタシンまたはその医薬上許容される塩あるし１は エステルは、有効量のこの２種の活性成分を配合した単一の医薬組成物として投 与できる。別法として、該２種の活性成分は、同時または逐次的使用のための２ つの分離した医薬組成物の形態にて共同投与してもよい。

本発明によって使用するグラニセトロンの適当な医薬上許容される塩は、有機ま たは無機酸により形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩 、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩を包含する。溶媒和物 は、例えば、水和物であってもよい。本発明によって用いる好ましＬ）形態のグ ラニセトロンはその塩酸塩である。

本発明によれば、デキサメタシンは、デキサメタシン・アルコールとして、また は医薬上許容される塩またはエステルの形態にて投与できる。適当な塩およびエ ステルはアセタート、イソニコチノアート、フェニルプロピオナート、ピノくラ ード、ｔ−ブチルアセタート、トリオキサウンデカノアート、メタスルホ安息香 酸二ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムを包含する。

（体重的７０ｋｇの）ヒトに投与する場合に、本発明に従って用いるグラニセト ロンの提案用量は、遊離塩基の重量として換算して０．０５〜２５ｍｇ／単位用 量、より好ましくは００５〜２０ｍｇ／単位用量、最も好ましくｌ；！０．１〜 １０ｍｇ／単位用量である。本発明に従って用いるデキサメタシンの好ましＬ１ 用量は、そのアルコールの重量として換算して領５〜２０ｍｇ／投与単位の範囲 （こある。

単位用量は、例えば、−日に１〜４回投与してもよい。正確な用量は投与経路お よび治療すべき症状に依存し、患者の年齢および体重ならびに治療すべき症状の 重篤度に依存して投与量に慣用的変形を施すことが必要であることが認識される であろう。

該２種の活性成分を分離調製物として投与する場合、腸溶的に、例えば、経口的 にまたは非経口的（例えば、筋肉内、またはさらに言えば静脈内）に投与するこ とが好ましい。

さらなる態様によれば、本発明は、グラニセトロン、およびデキサメタシンまた はその医薬上許容される塩あるいはエステルからなる、ヒトまたは獣医学用医薬 に用いるための医薬組成物を提供するものである。

本発明に係る組成物は、１またはそれ以上の生理学的に許容される担体または賦 形剤を用いる常法にて処方できる。かくして、該組成物は、例えば、経口、バッ カル、非経口または直腸投与用に処方してもよい。組成物は、例えば、錠剤また はカプセルの形態の経口経路による投与用のものが好ましい。

錠剤およびカプセルのような経口使用用の組成物は、結合剤（例えば、予めゼラ チン化されたトウモロコン澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピ ルメチルセルロース）：充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたは リン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク またはシリカ）：崩壊剤（例えば、ポテト澱粉またはナトリウム澱粉グリコラー ト）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬上許容さ れる賦形剤と一緒に常套手段により製造できる。錠剤は当該分野においてよく知 られた方法により被覆してもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、 ンロップまたは懸濁液の形態としてもよく、または使用前に水または他の適当な ビヒクルで復元する乾燥生成物として提供することができる。このような液体調 製物は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または 硬化食用脂）：乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非−水性ビヒクル （例えば、扁桃油、油状エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；およ び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビ ン酸）のような医薬上許容される添加剤と一緒に常套手段により製造できる。該 調製物はさらに、適宜、緩衝塩、フレーバー剤、着色剤および甘味剤を含有して いてもよい。

経口投与用の調製物は、適当には、活性成分の一方または両方の放出を調節する ように処方してもよい。

非経口投与の場合、該組成物は、ポーラス注射または連続注入に適する形態にて 提供することができる。注射用の処方は、添加保存剤と一緒に、単位投与形にて 、例えば、シリンジ、アンプル、またはマルチ−用量コンテナーにて投与するこ とができる。その組成物は、油性または水性ビヒクル中、懸濁液、溶液またはエ マルジョンのような形態とすることができ、沈殿防止剤、安定化剤および／また は分散剤のような配合剤を含有していてもよい。また、その活性成分は、使用前 に適当なビヒクル、例えば、滅菌発熱因子不含水で復元する粉末形であってもよ い。

直腸投与の場合、組成物は、例えば、カカオ脂または池のグリセライドのような 通常の坐剤基剤含有の坐剤または停留浣腸剤として処方できる。

本発明の医薬組成物は、製薬工業の分野にてよく知られた慣用的技法に従って製 造できる。かくして、例えば、グラニセトロンおよびデキサメタシンまたはデキ サメタシンの塩あるいはエステルを、所望により、適当な賦形剤と一緒に混合し てもよい。錠剤は、例えば、このような混合物を直接打錠することにより製造で きる。カプセルは、適当な充填機を用い、そのブレンドを適当な賦形剤と一緒に ゼラチンカプセル中に充填することにより製造できる。経口または直腸投与用の 放出調節形は、放出調節形に関連する慣用的方法にて処方できる。

本発明に従って用いる組成物は、所望により、活性成分含有の単位投与形をＪま たはそれ以上含有していてもよいバックまたはディスペンサー装置にて投与でき る。該パンクは、例えば、ブリスターバックのような金属またはプラスチック製 ホイルからなっていてもよい。該バックまたはディスペンサー装置には、投与用 の使用説明書が添付されていてもよい。グラニセトロンおよびデキサメタシンを ２つの分離組成物として投与しようとする場合、これらは、例えば、一対のバッ クの形態にて提供することができる。

／スブラチン（≧５０ｍｇ／ｍり誘発の悪心および嘔吐の予防対照に対するグラ ニセトロンおよび／またはデキサメタシンの使用を比較する、無作為化した二重 盲検の同目的群の実験を７日間にわたって実施する。無作為化体をシスプラチン 用量（５０−７４ｍｇ／ｍ２および≧７５ｍｇ／ｍりにより等級別に分類する。

患者は、グラニセトロンを７日間、グラニセトロンとデキサメタシンを７日間、 またはグラニセトロンとデキサメタシンを１日、つづいてデキサメタシンを６日 間受けるかのいずれかとする。

次の事項を評価する ○　グラニセトロンとデキサメタシンの両方の薬物を２４時間にわたっておよび ７日間投与しこ場合の、デキサメタシンによるグラニセトロンの効能の改良。

○　グラニセトロンを２〜７日に投与した場合の、遅延型悪心および／または嘔 吐の罹患の防止におけるデキサメタシンの効能の改良。

悪性の症状でシスプラチン（≧５０ｍｇ／ｍ２）療法を受ける患者を、二重盲検 方式にて無作為化にＮし、ンスブラチン用量に従って等級別に分類し、実験薬物 を投与する。

該実験設計は、３つの処理アームからなる。

１　ブラセポ（生理食塩水）の１５分間注入を、シスプラチン注入（時間０）の ２０分前に完了し、グラニセトロン３ｍｇ　（＋、Ｖ、）の１５分間注入を、時 間０の５分前に完了し、ついで６および１２時間後にグラニセトロン１ｍｇ（ｐ 、ｏ、）を投与する。グラニセトｏン１ｍｇ　（ｐ、ｏ、、　Ｂ、　１．Ｄ、） を２４時間後に開始し、６日間連続で行う。

２　デキサメタシン１０ｍｇ　（１，Ｖ、）の１５分間注入を、シスプラチン注 入（時間０）の２０分前に莞了し、グラニセトロン３ｍｇ　（１，Ｖ、）の１５ 分間注入を、時間０の５分前に完了し、ついで６および１２時間後にグラニセト ロン１ｍｇ　（ｐ、ｏ、）を行う。

グラニセトロン１ｍｇ　（ｐ、ｏ、Ｂ、　１．Ｄ、）およびデキサメタシン８ｍ ｇ（ｐ、　ｏ、Ｂ、　１．Ｄ、）を２４時間後に開始し、６日間連続で行う。

３　デキサメタシン１０ｍｇ　（１，Ｖ、）の１５分間注入を、シスプラチン注 入（時間Ｏ）の２０分前に完了し、グラニセトロン３ｍｇ（１，Ｖ、）の１５分 間注入を、時間Ｏの５分前に完了し、ついて６および１２でグラニセトロン１ｍ ｇ　（ｐ、ｏ、）を投与する。デキサメタシン８ｍｇ　（ｐ、　ｏ、　Ｂ、　１ ．Ｄ、）を２４時間後に開始し、６日間連続で行う。

患者の疾患症状をＷＨＯ分類法を用いて評価する。該患者は２またはそれ以下の 評点てなければならない。すべての患者は細＃２ｉ！毒性療法に対して未経験で あり、先行嘔吐を回避している。

そのノスプラチン療法の後に悪心および嘔吐を発現する患者は、−日に４回まて のプロクロルペラジン（１０ｍｇ坐剤）を受ける。この後も悪心および嘔吐が続 くならば、その場合、他の抗催吐薬を投与しなＪ′ｊればならず、医者が薬物実 験を停止するか否かを、および／または標準的抗催吐薬で処理するかどうかを決 定する。医学的に安全である限り、患者は、できる限り７日間の治療期間、薬物 実験を続ける。

該実験における一次効能を、完全な応答者の割合、最初の嘔吐までの時間、およ び７日間の期間にわたる他の抗催吐薬の使用で評価する。

最初の２４時間の開の悪心および嘔吐の二次効能評価は、デキサメタシンによる グラニセトロンの効能の増加を測定する。なお、最初の２４時間後の悪心および 嘔吐の評価は、治療のメインテナンス期におけるグラニセトロンによるデキサメ タシンの効能の増加を測定するものである。

無作為化した二重盲検の同目的群の実験は、経ログラニセトロン（１，０ｍｇ、 ｂｄ）を、経ログラニセトロンと初日だけデキサメタシン（１２ｍｇ、ｉｖ）、 およびシスプラチン誘発の悪心および嘔吐を７日間にわたって調整するにおける 、慣用の抗催吐薬治療（メトクロプラミド７ｍｇ／ｋｇ　ｉｖ±初日にデキサメ タシン１２ｍｇ１ｖ、ついでメトクロプラミド１０ｍｇ　ｔｄｓ　ｐｏ）との組 み合わせにおいて比較して行う。

一次効能の評価は以下のとおりである：０７日間にわたる完全な応答者の割合 ○　不完全な応答に至るまでの時間および７日間にわたる他の抗催吐薬の使用二 次効能評価は以下のとおりである： Ｏ臨界的な２４時間のわたる完全な応答者の割合○　悪心および嘔吐についての 主観的徴候評点国際調査報告 ｔｅｒｍ　ＰＣｌ５Ａ１？＋Ｏτ四憫角巾ｖ喘１　ｓ噛−１２１１−Ｐ９ａ１１ １＋６？１国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／７１　８ ３１４−４Ｃ（７２）発明者　ドツト　クリストファー　スチュアートイギリス 国すリー・アールエイチ２・９ワイエフ、ライゲイト、ロンドン・ロード４７− ４９番 Ｉ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．悪心および嘔吐の治療および／または予防における同時、分離または逐次的 使用のための組み合わせ調製物であって、グラニセトロンとデキサメタゾンとか らなることを特徴とする医薬生成物。
2. ２．グラニセトロンおよびデキサメタゾンまたはその医薬上許容される塩あるい はエステルを、ヒトまたは動物対象に投与することからなる、悪心および嘔吐の 治療および／または予防方法。
3. ３．デキサメタゾンまたはその医薬上許容される塩あるいはエステルを組み合わ せて投与し、悪心および嘔吐を治療および／または予防するための医薬の製造に ついてのグラニセトロンの使用。
4. ４．グラニセトロン、およびデキサメタゾンまたはその医薬上許容される塩ある いはエステルからなる、ヒトまたは獣医用医薬にて用いるための医薬組成物。
5. ５．悪心および嘔吐が細胞毒性剤により誘発される請求項１、２、３または４記 載の生成物、方法、使用または組成物。
6. ６．細胞毒性剤がシスプラチンである請求項５記載の生成物、方法、使用または 組成物。
7. ７．悪心および嘔吐が遅延型悪心および嘔吐である請求項５または６記載の生成 物、方法、使用または組成物。
8. ８．グラニセトロンが塩酸塩の形態である前記の請求項に記載のいずれか１つの 生成物、方法、使用または組成物。