JPH06507416A - 禁煙のための調節された持続的放出伝達システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 とからなるニコチン依存症の治療に有用なキット。

３８、身体的強制変調システムが経皮パッチである請求項３７のキット３９　前 記キットが少なくとも一週間ヒトヘロベリンを伝達するためのパッチの十分数を 含む請求項３８のキット。

４０　身体的強制変調システムが７日間の間にわたって約５６〜約１１４　ｍｇ のロベリンを伝達する請求項３８のキット。

４１、パッチは１日バッチである請求項３８のキット。

４２、パッチが７日パッチである請求項３８のキット。

４３、キットが四週間喫煙停止プログラムにだいし十分な数のパッチを含む請求 項４２のキット。

４４、経皮パッチは第一の室および第二の室を有し、前記第一の室がロベリンを 保持し前記第二の室が伝達物質を保持するものであり、前記装置が伝達物質と接 触するまで治療上十分な量で経皮パッチからロベリンが伝達しないように構成さ れそして準備されたものである請求項３８のキット。

４５、キットがヒトへ伝達されるべきロベリンの長期治療レベルを許す経皮パッ チの十分な数を含む請求項４４のキット。

４６、第一の室が少なくとも１日の期間、ロベリンの治療量を伝達するのに十分 な量のロベリンを含む請求項４５のキット。

４７　第一の室は約７日間の期間にわたってロベリン約５６〜約１１４ｍｇを伝 達するのに十分な量のロベリンを含む請求項４５のキット。

４８、キットが三週間喫煙停止プログラムに有用な少なくとも２１１日間経皮パ ッチを含む請求項４６のキット。

４９、身体的強制変調システムが皮下もしくは筋肉内注射または移植しつる生物 分解性ポリマーである請求項３７のキット。

５０、生物分解性ポリマーが微粒子の形である請求項４９のキット。

５１、生物分解性ポリマーが、ポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマー、ポリ酢 酸、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリラクトン、ポ リ無水物およびポリアミノ酸からなる群から選択される請求項４９のキット。

５２、前記生物分解性ポリマーがポリ（乳酸／グリコール酸）ポリマーである請 求項５１の薬剤伝達システム。

５３、前記ポリ（乳酸／グリコール酸）ポリマーが約５０：５０〜約８５　：１ ５ラクチド／グリコリドである請求項５２の薬剤伝達システム。

５４、前記生物分解性ポリマーが薬剤上許容されうる注射用ビヒクルに担持され ている微粒子の形である請求項５２の方法。

５５、前記薬剤上許容されつる注射用ビヒクルがカルボキシメチルセルロースの 溶液である請求項５４の方法。

５６、さらにロベリン含有身体的強制変調システムを再懸濁するための希釈剤を 含む請求項４９のキット。

明細書 禁煙のための調節された持続的放出伝達システム関連出願 本出願は、１９９１年５月７日に出願した関連する出願番号第０７／６９６．６ ３７号（禁煙のための調節された持続的放出伝達システム）の一部継続出願であ る。

発明の分野 本発明の実施態様は、ニコチン依存症の治療のための調節され持続したロベリン を伝達する薬剤伝達システムを特徴とするものである。

背景 最近の研究では、喫煙を心疾患と癌の両方と関連づけてきている。喫煙はまた妊 娠の間に胎児へ悪影響を与えることもある。このためヒトは喫煙を止めることを 望む傾向にある。タバコの成分であるニコチンは、習慣性薬剤である（“ニコチ ン中毒“、１９８８年、医務長官報告）ので、ヒトが喫煙を止めることは難しい 。

禁煙を助けるための現在入手可能な店頭販売品は常に成功するとは限らない。

ロベリンは、ロベリアソウ植物（ルクベリア　インフラタＬｃｂｅｌｉａ　１ｎ ｆｌａｔａ）の乾燥した葉および若芽から得られるアルカロイドである。ロベリ ンは幾つかの生理学的影響を与える置換されたピペリジン化合物であり、その幾 つかはニコチンで作られるものと類似している。これらの生理学的作用を起こす ロベリンの効力は、ニコチンのものより著しく低い。ニコチンとのロベリンの薬 理学的類似性のために、ヒトがニコチンへの慣習性を低下しそして喫煙を止める 助けとなるニコチンの代用物として考えられてきていた。少なくとも１９３０年 代以来ロベリンを喫煙停止の助けに使用することが研究されてきたが、その効果 は係争中であった。その上、深刻で不所望な副作用が報告されている。

現在入手可能で店頭販売されている製品にコバン（Ｎｉｋｏｂａｎ）■、バント ロン（Ｂａｎｔ　ｒｏｎ）、ングアレスト（ＣｉｇＡｒｒｅｓｔ）”およびニッ ク−フィツト（Ｎｉｃ−Ｆｉｔ）は、禁煙を助けるものとしてロベリンへミスル フエートを提案している。これらの製品は経口摂取であり、そして推奨する日用 量は５＋ｅｇまでである。アンタミドを製品のいくつかに混入してニコチンによ り起こるものと同じ副作用である胃腸の不快感を克服している。より高い経口服 用量はこれに伴う胃腸の不調のためにうまくいかないであろう。喫煙停止の助け に６ｍｇ／日でロベリンを経口投与する効果は証明されていない。

喫煙停止を治療するための現在入手可能で店頭販売されているロベリン製剤はい ずれもロベリンの治療血液または組織レベルをもたらすようには見えないしまた は維持しそうもない。これは、ロベリン製剤中のロベリンの投与量が低いか、経 口製剤の吸収が低いかまたはロベリンを臨床的治療レベルまで到達させない代謝 であろう。

１０ｍｇ／日の過剰投与量で経口製剤中にロベリンを使うことが報告されている が、このような投与量では吐き気および嘔吐さえも生じる。このような経口投与 量レジンの別の問題は、１日当たり１８錠程の多い自己投与が必要なことである 。

これは徹者にとって過度なものと考えられるばかりでな（、医師が慎重な投与量 調節をできな（なる。

カリウズ＝　−（Ｋａｌｙｕｚｈｎｙｙ）（Ｊ、ｏｆ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｐｓｙｃ ｈｉａｔ　６８：　１８６４−１８７０（１９６８））は、１回の注射器たり１ ０ｍｇまでのロベリンヘミ−スルフェートの筋肉内投与を１日２回行うことを記 載している。カリウズニーにより投与されたロベリンの量は有効であることが報 告されたが、これがロベリンの１日２回の注射を必要とするので、その投与手段 は実際的用途に役立たない。

高木（Ｔａｋａｇｉ）らは、０．５〜１０重量％を含む喫煙代用粘着剤を記載し ている。高木らは、ロベリンの血中濃度が同じ粘着剤伝達システムを用いて伝達 されたニコチンの血中濃度と比べて数時間のあいだより高いままであると報告し ている。高木らは、粘着剤から放出される臼ベリンの量を報告していない。

発明の概略 本発明は、ロベリン調節された量を放出するための伝達システムを提供すること により、ニコチン含有製品を吸ったりまたは噛んだりすることを止めることにお いてヒトを助けるのに有利な薬剤伝達システムを提供するものである。この伝達 システムは１日２回の注射またはロベリンの複数回の毎日投与を必要としなくな り、そして長期間にわたって治療レベルでロベリンを提供することができる。

薬剤伝達システムは、ロベリンを含む身体的強制変調システム（以後、ＰＣＭ５ とする）を有する。これは、ロベリンが調節された持続的放出方法で個人へ治療 レベルで伝達されることを意図しそして配置されたものである。このような方法 でロベリンを伝達することはニコチン含有製品を吸ったりまたは噛んだりする事 に対するヒトの望みを抑えまたは排除する。

ＰＣＭ５はヒトの皮下または筋肉注射に適する生物分解性ポリマーを含むかまた はヒトの皮膚へ施す経皮パッチの一部でもよい。生物分解性ポリマーを利用する ＰＣＭ５において、伝達システムの形は好ましくは微粒子であり、これは皮下注 射または筋肉注射の直前に薬剤上許容されつるビヒクルに懸濁される。

経皮パッチを利用するＰ　ＣＭ　Ｓは、たとえばロベリンを含有する拡散層マト リックスを使用してもよく、または第一の室にロベリンを含有し第二の室に伝達 物質を含む多室のパッチでもよい。ロベリンは伝達物質と接触すると第一の室か ら放出される。拡散層を有する経皮パッチは代表的には七日目ごとに代えられ、 そして多室経皮パッチは、代表的には毎日代えられる。

本発明はまた、ニコチン依存性についてヒトを治療するすなわちニコチン含有製 品を吸ったりまたは噛んだりするのを止める方法にも関する。該方法は、ロベリ ンの長期治療レベルをヒトへ与えるような調節された持続的放出でヒトへロベリ ンを投与することを含む。この方法は、好ましくは上述の伝達システムを用いて 行われる。ロベリンは、行動変更援助プログラムで簡単に完成した期間ヒトへ投 与されうる。

本発明はまた、ニコチン依存症の治療に有用なキットに関する。たとえばこのキ ットはニコチン含有製品を吸ったりまたは噛んだりすることを止めることにおい てヒトを助けるのに有用である。キットは、ニコチン含有製品を吸ったりまたは 噛んだりすることを止めることを助けるためのシステムの使用を考えるユーザー および／または健康管理従事者への情報を提供する手引き書とともに、ロベリン の長期間治療レベルを伝達することのできるここで記載した型の持続的放出シス テムを含む。好ましいキットは、少なくとも３週間の間ロベリンの治療レベルの 調節された持続的放出を提供することのできる伝達システムを含む。

本発明の目的は、ヒトへの長期治療レベルを積極的に提供するための調節された 持続的放出伝達システムを提供することである。

本発明の別の目的は、ヒトがタバコを吸ったりまたは噛んだりする習慣を少なく したりまたは無くしたりする方法でヒトヘロベリンを伝達することのできる伝達 システムを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、胃腸（Ｇｌ）管を介して薬剤を通過せずしたがって Ｇｌ副作用が最小限となるヒトへのロベリンを伝達する事のできる薬剤伝達シス テムを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、ヒトに対し過度に押しつけがましくもなくそしてヒ トが喫煙をあきらめる助けとなるように計画された行動変更援助プログラムで簡 単にまとめられた投与量でロベリンを伝達するための薬剤伝達システムを提供す ることである。

本発明のさらに別の目的は、治療有効量でロベリンを伝達するための自己投与可 能な薬剤伝達システムを提供することである。

さらに、本発明の別の目的は、複数回を毎日投与する必要がな（、ロベリンの治 療レベルを提供することである。

図面の簡単な説明 図ＩＡ、ＩＢおよびＩＣは、それぞれロベリン含有微粒子、マイクロカプセルお よび伸長したロッドを表す。

図２は、拡散層マトリックスを有する経皮パッチを表す。

図３は、多室経皮パッチを表す。

図４は、手引き書とともに４個の包装された経皮パッチを含むキットを表す。

図５は、手引き書とともに２８個の包装された多室経皮パッチを含むキットを表 す。

図６は、ロベリン含有生物分解性ポリマーの微粒子を含む注射器、薬剤上許容さ れつるビヒクルおよび手引き書を含むキットを表す。

図７は、ＰＬＧＡ微粒子（１５０−１８０μ）からロベリン不含有基剤を、３０ ％。

４０％および５０％ロベリン荷重でインビトロ放出することを表す。

図８は、３０％ロベリン荷重でＰＬＧＡ微粒子（３８−１０６μ）からロベリン 不含有基剤のインビトロ放出を表す。

図９は、ロベリン不含有基剤のインビボ放出を表し、３０％ロベリン不含有基剤 を含む配合剤および４０％ロベリン不含有基剤を含む配合剤からの注射部位に残 るロベリンのパーセントとして示される。

図１０は、喫煙タバコの数におけるロベリン投与量のインビボ効果を表す。

図１１は、タバコをふかす回数における、ロベリン投与量のインビボ効果を表す 。

図１２は、３５％ロベリン荷重でのＰＬＧＡ微粒子からのロベリン不含有基剤の インビボ放出を表す。

図１３は、ＰＣＭ５の皮下注射に続いて協力者により喫煙されたタバコの数にお けるロベリン含有ＰＣＭ５製剤のインビボ効果を表す。

詳細な説明 本発明はニコチン依存症のヒトを処置するための方法に関する。この方法は、少 な（とも１日の期間にわたってロベリンの治療レベルを投与することを含む。

この方法は、特に喫煙停止プログラムと組み合わせて有効である。このようなプ ログラムは、ヒトの身体的依存性を処置する療法を、ニコチン含有製品を吸った りまたは噛んだりすることをヒトが精神的耽溺を減らすようにする行動変更カウ ンセリングと組み合わせる。

本発明の好ましい方法は、喫煙停止行動変更援助プログラムを用いて簡単に完成 する投与レジンを含むこれらのプログラムは、行動を変更することによりどのよ うにしてニコチン含有製品の使用をあきらめまたは少なくするかをヒトへ教える ように立案されている。代表的には、これらのプログラムは定期的スケジュール により、たとえば−週間毎または二週間毎にカランセラーと定期的に会うことを 含む。

用語”喫煙停止行動変更援助プログラムで簡単に完成される期間″とは、たとえ ば、−週間または二週間ごとにカランセラーと定期的に予定するミーティングと 一致する期間を含むつもりである。たとえば、伝達システムは、−週間毎の皮下 または筋肉注射をヒトの循環系におけるロベリンの治療レベルを維持するために 要求されるように計画することができる。−週間毎の注射を、行動変更援助プロ グラムからカランセラーとの一週間毎の約束と簡単に調整する。好ましくは、注 射は医療従事者またはカランセラーにより施される。ヒトは、注射およびいずれ かの必要な行動変更援助カウンセリングの両方を得るために一週間の約束を決め るであろう。

本発明はまた、ヒトがニコチン含有製品を吸ったりまたは噛んだりするのを止め ることを助けるのに有利な薬剤伝達システムに関する。伝達システムはロベリン を含む身体的強制変調システム（ＰＣＭＳ）を含む。このシステムは、少なくと も１日の間にわたる期間調節された持続的放出法で、ヒトヘロベリンの治療レベ ルを伝達するように構成されそして手配されている。代表的には、伝達システム は、身体的強制変調システムは皮下、筋肉または経皮でロベリンを循環系へ伝達 するように構成されそして手配されている。

薬剤伝達システムは、ヒトヘロベリンの長期間治療レベルを提供するのに使用さ れる。このような方法でロベリンを伝達すると、ヒトの喫煙または噛む習慣が少 なくなるかまたは無くなる。

用語ヒトとは、広（ニコチン依存症に罹っているヒトに関する。すなわち、ヒト はニコチン含有製品を吸ったりまたは噛んだりするヒトに関する。ニコチン含有 製品は、ニコチンを含むいずれかの製品たとえばシガレット、バイブタバコ、お よび噛みタバコなどである。

用語ＰＣＭ５は、物質または成分を含むものであり、たとえば持続的放出方法で ロベリンを放出することのできる固体、液体、ゲルまたは層である。本発明にお いて使用可能なＰＣＭ５の例は、生物分解性ポリマーおよび経皮バッチの一部で ある。

用語ロベリンは、以下のような２−［６−（Ｂ−ヒドロキシフェネチル）−１− メチル−２−ピペリジルコ−アセドブエノンを含むものである。ロベリンは、遊 離塩基の形でもよく、または水溶性塩、たとえば塩酸塩もしくは硫酸塩または低 水溶性塩、たとえばパルモエートの形でもよい。

（式中、Ｘは陰イオンを表す。） 用語ロベリンはまた、同一または類似の機能的特徴を占める上記化合物の構造的 等個物をも含むものとする。構造的等価物は、上記化合物と構造上類似するがし かし核となる構造体において置換基１個以上を有していてよい。たとえば、置換 基は、これがニコチンにたいする代用物として作用する化合物の能力に悪影響を 与えないかぎり、ベンゼン環のいずれかに位置していてよい。置換基の例として は、低級アルキル基、たとえばメチル、エチル、およびプロピル基である。別の 例としては、ピペリジル窒素原子のメチル基が異なった低級アルキル基たとえば エチルまたはプロピル基で置換されてもよい。

用語　調節された持続的放出”は、ロベリンの一部が与えられた時間にＰＣＭ５ から放出しその間残りのロベリンはＰＣＭ５に保持されそして延長された時間に わたって次第に放出するようにしてロベリンを伝達することを含むものである。

延長された時間は、少なくとも１日（２４時間）の間であるが、しかし約３０日 または９０日まででのような長期でもよい。

用語ロベリンの長期治療レベルは、上記で定義した延長された期間にわたってニ コチン含有製品を吸ったりまたは噛んだりするヒトの習慣を著しく低下しまたは 無くすのに十分なロベリンのレベルを含むものである。このような治療レベルの 例は、１日当たり約５〜約３０ｍｇ、好ましくは約１〜約３０日の期間にわたっ て１日当たり約１０〜少な（とも約１２ｍｇの平均である。これらの投与量は、 ロベリンの遊離塩基形に基づく。ロベリンの約５〜約３０ｍｇのこの投与量は、 ＰＣＭ５から放出するロベリンの量であり、ヒトの循環系で検出されるロベリン の量に関するものではない。

薬剤伝達システムのＰＣＭ５は、皮下または筋肉注射に適する形でよく、たとえ ば生物分解性ポリマーと組み合わされる。用語生物分解性ポリマーとは、ロベリ ンの長期治療レベルが得られるように調節された持続的放出法で、インビボで分 解しロベリンを伝達することのできるポリマーを含む。ポリマーは、インビボで 投与された場合、ヒトへ著しい悪影響を与えないように選択される０本発明に使 用されうる生物分解性ポリマーの例としては、たとえばポリ（乳酸／グリコール 酸）コポリマー（ＰＬＧＡ）　、ポリ乳酸（ＰＬＡ）　、ポリグリコール酸（Ｐ ＧＡ）、ポリエステル、たとえばポリオルトエステル、ポリラクトン、ポリ無水 物、ポリアミノ酸を含む。好ましい生物分解性ポリマーは、ＰＬＧＡである。

グリコリドおよびラクチドニ量体から製造されるポリマーは、組織へ移植される とゆっ（りと加水分解されることが知られており、コレラの加水分解の副産物（ 乳酸およびグリコール酸）の両方が正常な代謝物である。ＰＬＧＡＳＰＬＡおよ びＰＧＡは、非毒性であると信じられており、比較的非炎症性であり、そして非 −組織反応性である。ポリマーはまた、中程度の強度と引っ張り強さ、圧縮率お よび可撓性を示す。以後、用語ＰＬＧＡはＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＬＧＡを含む ように使用される。

ＰＬＧＡポリマーのラクチド／グリコリドの特定比およびポリマーの分子量は、 薬剤伝達システムを計画するとき考えられる因子である。乳酸およびグリコール 酸の疎水性および結晶度に差があり、そしてロベリンの迅速な最終的クリアラン スにたいする迅速加水分解ポリマー（低分子量、低ラクチド含有量）は、緩慢加 水分解ポリマー（高分子量、高ラクチド含有量）によりもたらされる比較的可溶 性のロベリンの持続的放出に対する性と釣り合う。これらの必要性に基づいて、 ロベリン伝達に好ましいポリマーは、約５０：５０ラクチド／グリコリド〜約８ ５：１５ラクチド／グリコリドの範囲である。好ましいポリマーは、また分子量 約５０．０００〜約１５０．０００ダルトンの範囲、好ましくは約１００．００ ０ダルトンを有する。

ロベリンは、所望の治療レベルでポリマーからロベリンの持続的放出をさせる量 でポリマーへ配合される。ラクチド／グリコリド含有率約８５　：１５および分 子量約１００．０００ダルトンのＰＬＧＡポリマーへのロベリンの好ましい配合 量は、ポリマーの重量に基づいて、約２０〜約６５重量％、さらに好ましくは約 ３０〜５０重量％、もっとも好ましくは約３０〜４０重量％である。

生物分解性ポリマーとロベリンとの配合は、これが皮下または筋肉内沈着をでき るようにすべきである。これらは、注射用製剤たとえばポリマー／ロベリン組成 物の微粒子、マイクロカプセルまたは伸長したロッドを含む。

図ＬＡ−ＩＣは、それぞれ微粒子、マイクロカプセル、伸長したロッドを表す。

ロベリンは、図ＩＡおよびＩＣに示すように生物分解性ポリマー２の中に分１１ １ている。これに代わって、ロベリン１は図２に示すように生物分解性ポリマー の中に封入されていてもよい。

生物分解性ポリマーの微粒子、マイクロカプセルおよび伸長したロッドは、皮下 または筋肉内注射されるかもしくは移植されその間調節された持続的放出でロベ リンを放出することができるような大きさである。微粒子の大きさの例は、約３ ８〜約２５０μ、最も好ましくは約３８〜約１０６μの範囲である。マイクロカ プセルの大きさの例は、約１０〜約２５０μの範囲である。伸長したロッドの大 きさの例は、直径約１〜４ｍ■の範囲で長さ約０．５〜約３ＣＩｌの範囲である 。

生物分解性ポリマーの好ましい形はマイクロカプセルである。マイクロカプセル は、好ましくは注射直前に薬剤上許容されうるヒビクルに懸濁される。薬剤上許 容されうるビヒクルは、微粒子とともに懸濁液を形成しそして微粒子の伝達を許 すように、そしてインビボで投与されたときニコチンに代わりつるロベリンの能 力に著しい悪影響を及ぼさないように選択される。

ロベリン伝達に有用な薬剤上許容されつるビヒクルの例は、たとえば、以下のよ うに作られる溶液を含む：配合剤Ｎｏ、　１−０．３８ｇカルボキシメチルセル ロース、３、７５ｇマンニトール、０．０８ｇ　トウイーン８０　蒸留水２０ａ ＋ｌ中；配合剤　Ｎｏ、　２（好ましい）−０，０１２７ｇカルボキシメチルセ ルロース、ｏ、　０５６ｇマンニトール、０、０２７ｇ　トイーン８０　蒸留水 ２０ｍ１中。微粒子含有注入器を用いて、懸濁液を作る薬剤上許容されつるビヒ クルを吸い出すこともできる。もちろん、懸濁液を作る別の方法を使用してもよ い。懸濁液を注入器の外部で作り、ついで注入器に引き込む。次いで、懸濁液を 、行動変更援助プログラムたとえば喫煙停止プログラムを用いて、好ましくは簡 単に完成される期間ヒトへ注射することができる。

ロベリン含有微粒子に関し、微粒子は、口へリンの十分量が微粒子からビヒクル へ放出されるであろうから、延長された時間ビヒクル中で懸濁する事ができない ということは理解されるべきである。好ましくは、懸濁液は作られてからほぼ１ 時間以内に注射される。

微粒子（または放出される薬剤の量が時間にわたって次第に減るであろう別の形 態）を用いると、特定の投与手段が望ましいであろう。たとえば、少なくとも１ ５ｍｇ／日が持続した放出の所望のレベルである場合、微粒子の投与量は、１日 月に２０ｍｇ／日で８日月に１４ｍｇまで伝達するように作られるであろう。直 ちに理解できるように、第二の投与量は、第一の投与量の残留微粒子からの連続 したロベリン放出のために、次の７日間１５ａ＋ｇ／日のレベルを達成するため に第一の投与量より少なくすることが必要である。すなわち、特定のＰＣＭ５伝 達システムが異なった投与量計画に必要であろう。

しかしながら、次回の投与量濃度をこのように漸減することはロベリンについて は必要ではなく、これは非習慣性でありそして循環系から直ちに除去されること が信じられている。このような迅速な除去は脳に位置するニコチンレセプターへ ロベリンが結合するためであると思われる。すなわち、ロベリンは循環系から直 ちに除去されるが、これは実質的にはさらに長い時間脳に存在するであろう。

ＰＣＭ５はまた経皮バッチの一部である。経皮パッチは、胃腸管を使わないこと 、容易に調節できつる持続的作用、自己投与および即座の投与中止などの様々な 利点を有する。用語経皮バッチは、ヒトの皮膚へ貼ることができそして調節され た持続的放出でロベリンを伝達しつる一部または構成部品を有するパッチを含む 。本発明に使用可能なパッチのタイプの例は、拡散層マトリックスおよび／また は多室型パッチを有するものである。これらは以下に詳細に記載される。

当業者によく知られておりそして先行技術で十分記載されている多くの経皮パッ チがある。本発明で有用なパッチの一つの概略を図２に示す。図２のパッチは、 粘弾性ロベリン−ポリマー混合物を保持する骨組みとし、網状多孔性ポリマー発 泡体を用いる拡散的マトリックス層を含む。パッチｌＯは、皮膚へ接着するのに 適する４一層の積層複合材である。層１２で裏打ちされている最外側層は、装置 の主要構造体要素として機能しならびに最外表面を介して装置からロベリンが移 らないようにする保護カバーとして働く。裏打ち層１２は、好ましくは、約１０ 〜７５μ厚の弾性エラストマーのシートまたはフィルムから作られる。このよう なエラストマーの例は、ポリエーテルブロックアミドコポリマー、ポリエチレン メタクリレートブロックコポリマー、ポリウレタン、シリコーンエラストマー等 である。

ロベリン含有マトリックス層１４は、ロベリン貯蔵部、補強材および場合により 感圧接着剤として機能する。マトリックスの骨組みは、網状多孔性重合発泡体１ ６である。好ましくは、骨組みは、はぼ完全に開放孔（９０％またはそれ以上） である。

網状発泡体の多孔率は、通常、直線１ｃｍにつき孔約１０〜４０個の割合であり 、密度（無充填）は一般的には約０．Ｏ１〜０．５７ｃｍ３の範囲である。この ような発泡体は、ポリウレタンおよびポリエチレンである。

感圧接着層１８は、マトリックス層１４の露出表面を被覆しそして放出層２０は 感圧剤を被覆する。感圧接着層１４は厚さが通常約２５〜１００μの医療用接着 剤組成物である。このような接着剤の例は、ポリジメチルシロキサン（ダウ　コ ーニング３５５　医療等級接着剤）である。

発泡体の孔は、全部または部分的に粘弾性疎水性ロベリン透過性ポリマーおよび 強化剤で充填されている。ポリマーは、ロベリンに対するキャリアーとして作用 し、強化剤はポリマー中のロベリンの溶解度および／または皮膚への薬剤の吸収 を調節するために作用する。疎水性ポリマーは、装置を耐水性にし、そして液剤 が装置に吸収されることを防ぎ、これによりその機能性および磨耗性を高める。

このようなポリマーの例としては、ポリシロキサン（シリコーンポリマー）、疎 水性ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化エチレン−酢酸ビニルコポリマー 等である。有用な強化剤の例は、アゾネ（＾ｚｏｎｅ）　ＴＭである。ロベリン を含む混合物は、場合により痒み止め剤を含む。

上記性質の装置は、１９９０年３月２７日に出願した米国特許第４．９１１．９ １６号（名称“経皮薬剤投与のための拡散マトリックスおよびこれを含む経皮薬 剤伝達装置”）にだいたい記載されており、その全記載を参考としてここに含め る。このようなパッチは、ロベリン約５〜約３０ＩＩ１ｇ７日を放出させるのに 十分な量のロベリンを含有するように形成されているであろう。好ましくはこの ようなパッチは、一枚のパッチを一週間付けていてもよいように、七日間の間約 ５〜約３０ｍｇ／日で放出するのに十分なロベリンを保持するように形成される 。

最適投与範囲、すなわちロベリンが最大治療効果と最小の不利益な副作用を示す 投与範囲は、経験的に決められる。パッチまたは池の伝達システムは、ロベリン が所望の期間に最適投与範囲内に投与量を放出するのにじゅうぶんなロベリンを 含むように形づくられそして処方される。

本発明で有用な他のパッチの概略を図３に示す。図３のパッチは、少なくとも２ つの分かれた室を画成する四層複合材である。１つのり室はロベリンを含み、他 の室はロベリンと混合したときロベリンが経皮伝達をすることができる伝達物質 を含む。

パッチ２２は、ロベリン含有室２８および伝達物質含有室３０からなる二つの室 を作るように速度調節膜２６にシールした裏打ち材２４を有する。接着層３２は 、速度調節膜を被覆し、そして放出シート３４は接着層を被覆する。

装置を形成するために、はぼ７５μ厚さのシラン化ポリエステル（または放出剤 で処理された他の好適材料）を放出シート３４として使用する。接着層３２は放 出シートの上にキャストされ、そしてこれはたとえばポリイソブチレンでよい。

次いで、接着層を約１００μ厚さの速度調節膜２６へ積層する。エチレン−酢酸 ビニルを対照膜として使用してもよい。

次に、ロベリン含有室２８　および伝達物質室３０の内容物となる材料を速度調 節膜上の別々の範囲に置（。ロベリン含有室２８に対する材料はアルコール性ま たは水性／アルコール性溶液でよい。

最後に、一つの表面上にヒートシール性塗膜を有する好適な裏打ち材２４を、室 ２８および３０になるべき二つの領域上へ置き、そして装置の周囲に沿っておよ び二つの室２８および３０を形成する二つの面積間をヒートシール３６する。二 つの室間のヒートシール３８は、周囲のヒートシール３６より確実性が低（なる べきであり、このため室間のシールが使用者により施される圧力下に選択的に破 れるであろう。

このようにして、室間のシールを破くために室のいずれか一つへ圧力を施し、こ れにより溶液とロベリンを混合し、ロベリンを溶かす。次いでロベリンは、使用 者の皮膚へ伝達するため速度調節膜２６を介して通過しつる形である。図２の〕 くツチのように、室は皮膚を通るロベリンの吸収に影響を及ぼす強化剤を含んで いてよい。

後述のパッチの好ましい形は、１９９０年４月１７日出願の米国特許第４．９１ ７．６７６号（名称“使用者活性化経皮治療システム“）により詳細に示されて おり、その全開示をここに参考として含める。このようなパッチは、ロベリン約 ５〜３ｋｇ／日を放出するために十分量のロベリンを含むべきであり、このよう なパッチは個人的に毎日バッチするのに適する。

本発明はまた喫煙停止にヒトを助けるのに有用なキットに関する。キットは、本 発明によるＰＣＭ５伝達システムならびに使用のための手引き書を含む。たとえ ば、ニコチン依存症を治療するためのキットは、ロベリンを含む少なくとも−つ の包装された経皮パッチ３０とともにパッチの使用に関して使用者および／また は健康管理従事者への情報を提供する手引き書を含む。キットに備えられた経皮 パッチの数は、経皮パッチの型およびキットが計画される喫煙停止プログラム、 たとえば３週間または４週間の喫煙停止プログラムにしたがう。一般に、治療コ ースは４〜８週間であり、６〜８週間プログラムが代表的なものである。

拡散層マトリックスにロベリンを含む経皮パッチは一般に長期間、たとえば釣上 日間を計画される。すなわち、４週間喫煙停止プログラムについてのキットは、 図４に示すように４個の包装された経皮バッチ３０を含む。手引き書３２は、ヒ トおよび／または健康管理従事者へ情報を与え１週間毎にパッチを与える。たと えば、第１日目−バッチＮｏ、　１、第８日目−パッチＮｏ、　２等のように。

多室経皮パッチは、一般には毎日の使用を考えて作られている。３週間または４ 週間の喫煙停止プログラムを実施するためのキットは、図５に示すように、それ ぞれ２１個または２８個の多室経皮パッチ３０を含む。手引き書３２は、ヒトお よび／または健康管理従事者へ、毎日経皮パッチを代えるために情報を与えそし てまたヒトへ第二の室の伝達物質と第一のロベリンとをどの様に接触させるかと いうことを指導する。たとえば、ヒトは２つの室の感圧シールを破らなければな らない。

キットはまた、図６に示すように、注射可能なまたは移植可能なＰＣＭ５伝達シ ステムの少なくとも１つの容器３４および使用のための手引き書を含む。たとえ ば、キットは、４〜６週間喫煙停止のための使用するポリマー／ロベリン微粒子 の４〜８週間の容器を含む。上記で検討したように、各容器は、各初期の投与量 から残る微粒子からのロベリンの連続した放出を説明するために微粒子／ロベリ ンの異なった量を含む必要がある。これに代わって、各容器は、処置期間の次の 日に微粒子／ロベリンの再懸濁液の減少した量を注射するために手引き書ととも に同じ量の微粒子／ロベリンを含んでいてもよい。

しかしながら、上述のように、ロベリンが非習慣性で循環系から迅速に除去され ると思われるので、治療プログラムの間にロベリンの投与量レベルを低下する必 要はない。

キットは、薬剤上許容されうるビヒクルの少なくとも１個の容器をさらに含んで いてよい。注射器３８もまたキットに備えられる。注射器は微粒子を予め充填し てもよい。

以下の実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれに限定される ものではない。

実施例１−３０％ロベリン含有ＰＬＧＡ微粒子の製造ロベリン不含有基剤をシグ マケミカル社から入手するか、またはベーリンガーインゲルハイム社から得られ るロベリンスルフェートから作った。化合物は、使用前に、ＵＶ分光分析、ＨＰ ＬＣおよび融点により特性決定された。メディソルブ（ＭＥＤＩＳＯＲＢ）　Ｔ Ｉ″８５１５　Ｄ　Ｌラクチド／グリコリド生物分解性ポリマーは８５±５％グ リコール酸である。溶媒（入手されつる最高の等級）は、フィッシャー　サイエ ンティフィック社から得られた。ポリマー（３，５００４ｇ）を、１５重量％と して塩化メチレン（２３ａ＋１）に溶かした。ロベリン（１，５００６ｇ）をポ リマー溶液へ添加し、溶液を攪拌して混合物を完全にした。溶液を板ガラスのき れいで、水平な片の上に流延しボストンーブラドレー（Ｂｏｓｔｏｎ−ｂｒａｄ ｌｅｙ）、調整用ブレードで塗布した。窒素気流下に溶媒の殆どを蒸発後、フィ ルムをガラスがら剥がし、減圧デシケータ−に入れた。

流延工程で形成されたフィルムは、溶媒除去工程が非常に大きな空隙率を残すの で非常に低密度であった。空隙率は、熱および液圧を用いて、圧縮工程により微 粒子へ液体の通過を減らすと減少した。フィルムを約７０℃パサデナ（Ｐａｓａ ｄｅｎａ）流体圧を用いてロッドへ押出し成形した。

押出されたロッドを冷却した粉砕室を備えた市販の粉砕機を用いて小さい粒子に 粉砕した。粉砕に続いて、粉末または小粒子をＵＳＰ篩に通し、大きさ約３８− １０６μ、１０６−１５０μ、１５０−１８０μの範囲の微粒子を集めた。３０ 駕ロベリン含有微粒子を集めた。

実施例２−４０％ロベリン含有ＰＬＧＡ微粒子の製造ポリマー溶液（１，５０１ ｇ、　１０ｍ１中）とともニロヘリン１．００００ｇをジャー中に置（以外、実 施例１を繰り返した。４０％ロベリン含有金粒子を形成しそして集めた。

実施例３−５０％ロベリン含有ＰＬＧＡ微粒子の製造ポリマー溶液（２，００１ ６ｇ、　１３ｍ１中）とともにロベリン２．００１６ｇをジャー中に置く外、実 施例１を繰り返した。５０％ロベリン含有金粒子を形成しそして集めた。

実施例４−ＰＬＧＡからのロベリンのインビトロ放出実施例１．２および３で製 造されたＰＬＧＡ／ロベリン微粒子に、薬剤が緩衝液中で決して２０％を越えな いように擬似シンク条件下に、燐酸塩緩衝化塩類溶液に曝した。微粒子を円筒体 に入れ、さらにこれを試験管に置いた。−日毎に円筒体を新しい試験管へ移し、 ＰＢＳ溶液中のロベリン含有率を有機溶媒中で抽出しそして濃縮し、続いてＵＶ 分析することにより測定した。ロベリン含有率に対する緩衝液の分析を最初の２ 〜３日毎日行い、次いでその後週毎のスケジュールで行った。結果を図７に示す 。図７は、３０％、４０％および５０％ロベリン充填量でＰＬＧＡ微粒子（１５ ０〜１８０μ）Ｔからのロベリン遊離塩基の放出を表す。

システムのいずれも一週間以内に放出された完全ロベリン含有率はなかった。

３０％充填物は最も遅い放出を示した。３０％充填物において、１５０〜１８０ μ微粒子に対し、第−週の最後にロベリンの６０％のみが放出されただけであっ た。

実施例５−ＰＬＧＡからのロベリンのインビトロ放出この実施例に対する分析方 法は、微粒子に残るロベリンの量がＰＳＳ溶液中の微粒子を滲出後に測定すると 言う点で上記実施例５とは異なる。微粒子中に残る全量を放出した量を得るため に微粒子へ最初に充填した量から差し引いた。

実施例１で記載のように作られた３ｇ−１０６μの大きさの微粒子を使用する点 で、微粒子自身はその工具なる。微粒子を抽出用円筒体に入れ、ガラスウール栓 で被覆した。円筒体を０１％アジ化ナトリウムを含む燐酸塩緩衝化塩類溶液に懸 濁した（９円筒体／１．７ｉ）。毎日サンプルを除き、風乾し、次いで真空乾燥 した。各乾燥円筒体を大きな試験管へ移し、十分なＣＨ２Ｃｌ２を加え、円筒体 をカバーした。微粒子溶解を助けるために渦を巻かせた。容管へ、測定した量の ０．０１ＮＨｚＳＯ４を加えた。混合後、酸性層を除き、工程を２〜３回繰り返 した。酸性フラクションをロベリン含有についてＵＶにより分析した。見出され た全量を微粒子から放出したロベリンの量を得るために初期値から差し引いた。

結果を図７に示す。図８は、３０％ロベリン充填率でＰＬＧＡ微粒子（３８〜１ ０６μ）からのロベリン遊離塩基の放出を表す。放出は最初の１０日間にわたっ てほぼ一定で、最後の四日間て減少した。

実施例６−ラットにおける二つの配合物の放出研究二つの配合物を試験した。１ つの配合物は、３０％ロベリン遊離塩基充填物でＰＬＧＡ微粒子を含み、他の配 合物は、４０％ロベリン遊離塩基充填物で、ＰＬＧＡ微粒子を含む。注射する３ ０分前に、３０％配合物２０ｍｇ／ａ＋１または４０％配合物１５ｆｌ１ｇ／ｍ ｌを含む懸濁液を希釈剤中に作った（水５０ｍ１中の、９４ｇカルボキシメチル セルロース）　、９．３８ｇ　Ｄ−マユトール１２ｇポリソルベート８０（トゥ イーン　８０））。

動物試験 メス　スブラークーダウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ）ラット（２５０ −３００ｇ）を使用した。

数匹の動物を陰性対照物として使用した。ビヒクルの０．１ｍｌのアリコートを 、２２ゲージ針を差し込んだ注射器から各動物の肩甲骨部分へ注射した。７日目 に数匹の動物をＣＯ２で層殺し、肩甲骨部分の脂肪組織を摘出した。

残りの動物を二つの群に分けた：３０％配合物を受けるものと、４０％配合物を 受けるもの。各群から、４匹の動物を陽性対照群として使用した。これらの動物 を層殺し、肩甲骨部分の脂肪組織と筋膜を摘出した。分析の時間前に、ビヒクル 中の配合物のＯ，１ｍｌのアリコートを組織サンプルへ加えた。

各群から、さらに別の五匹のサブグループを選択し、組織サンプルを得る前に懸 濁液が残る異なった期間を表す：４時間；１日；２日：５日：および７日。これ らのサブグループの各々において、四匹の動物がいた。

配合物は、上述の使用のために製造され、いずれの場合もＯ，１ｍｌアリコート が得られた。層殺の時点で、各動物の肩甲骨部分における脂肪組織および筋膜を 摘出した。殆どの場合、しかしすべてというわけではないが、微粒子含有組織の 部分は観察されないであろう。しかしながら、微粒子の幾つかが切除部分を越え る部分へ移りそしてこの物質がしたがって回収されなかったように思われる。

組織抽出 ２〜３ｍｌ　ＣＨ２Ｃｌ□中と一緒に組織サンプルを短いガラス試験管に入れた 。ＣＨ，Ｃ１゜中のトリプロリジンの１ｍｇ／ａ＋１溶液１０ｈμｌ（内部標準 ）を加えた。４５００−８０００ｒｐ■組織テアロール（Ｔｅａｒｏｒ）　Ｔ１ ′を用いてサンプルを均質化した。サンプルをテフロンライナースクリューキャ ップを用いて遠心分離管へ移し、そして７分間遠心分離した。Ｃｌｌ２ＣＩ□を 注意深くピペットで除き、試験管へ移した。この溶液へＯ，ＯＩＮ　ＨｚＳ０４ １■１を加え、混合物を１５−２０秒間渦状に巻いた。層の分離が起こった後、 上部（酸性）層をピペットで注意深く除去し、この酸性溶液の容積を測定した。

次いで、酸性溶液を新規で透明な試験管またはバイアルビンへ移し、注射前に０ ．４５μナイロンフイルターを通して濾過した。酸を用いたＣＨｚＣｂの抽出を 、さらにロベリンがこれ以上検出されなくなるまで繰り返すか、または最大５回 まで繰り返した。

分析 酸性サンプルをＨＰＬＣにより、直接分析した。回収されたロベリンの量は、様 々なロベリンレベルでスパイクされた組織対照サンプルから抽出されたロベリン の標準曲線に基づいた。

配合したＨＰＬＣシステムは以下のようであった；ウォーターズ（ｆａｔｅｒｓ ）５１０ポンプ；ウォーターズＵ６．注射器、ウォーターズ　ラムダマックス（ Ｗａｔｅｒｓ　Ｌａｍｂｄａ　Ｍａｘ）　４８１　ＬＣスペクトロホトメーター ；スペクトラフィシ・ソクス（ＳｐｅｃｔｒａＰｈｙｓｉｃｓ）　Ｓ　Ｐ　４２ ７０　インチグレーター；フエノメネックス　パーティシル（Ｐｈｅｎ。

ｗｅｎｅｘ　Ｐａｒｔｉｓｉｌ）　（、５ｕ　１００　Ｘ４．６ｍｍカラム、３ ０　Ｘ　４．６１ｍｍガードカラム、同じ包装を有している。

可動桁はつぎのちのであった：６０％燐酸塩緩衝液、ｐＨ３；　４０％　（５０ ：５０　Ｃ［１３ＣＮ／ＭｅＯＨ）　。流速は１．２ｍｌ／分、ＡＵＦ３１．０ 　＋検出２４９ｍｎ；　４μｌサンプル注射容量。

３０％および４０％充填微粒子にたいする結果を、７５．４％の切除組織からの 抽出物の効率について調整した。動物からの微粒子の回収効率については何らの 調整が行われなかった。

結果（図９で示す）は、異なった種類の治療期間にたいしプロットした組織サン プルに見られる投与量のパーセントでグラフに示した。３０％充填物は４０％充 填物よりも幾分かはより直線状の放出曲線であった。

実施例７−ラットにおけるインビボ放出研究のためのポリエチレン”パウチ”の 評価 配合物 本実施例についての分析方法は、３５％ロベリン遊離塩基充填率でＰＬＧＡ微粒 子を含む１つの配合物を試験するという点で、上記実施例６とは異なる。配合物 を２０μの孔を有するポリエチレンバッグへ密閉し、その後ラットの肩部分に移 植した。これらのバッグは溶解研究に使用するのに十分多孔性であるが、しかし 微粒子を保持するのに十分小さい孔を有する（最小微粒子径は３８μである）。

方法 ポリエチレンパウチ（バイオチク社、マサチューセッツ州、ウォバン）を使用し た。１２個のパウチを充填することなくヒートシールし、約１ｃｓ＋　Ｘ約１ｃ ｍの大きさにカットした。残りのパウチに各々上記配合物のほぼ４ｉ＋ｇを充填 し、同様にシールし、そして周りを処理した。各々はぼ２５０ｇのメス　スプラ クダウレイラットを得、隔離した。０時、各ラットに麻酔をかけ、肩部分にパウ チの幅よりわずかに太き（切開した。パウチを鉗子で持ち、標準塩溶液に浸し、 次いで鉗子を用いて皮膚の下ヘバウチを滑らせた。１〜２個のステーブル針で切 り口を閉じた。

１日、２日、３日、および７日に、パウチを、６匹の対照動物（空のパウチ）お よび配合物を受けた６匹の動物（それぞれの時点で）から取り出した。この取り 出し方法は、動物を麻酔にかけモしてパウチの部分周辺をＬ字型に切開すること であった。パウチを皮膚を持ち上げることにより露出させた。各パウチを標準塩 溶液でリンスし、ペーパータオルで軽くたたいて乾燥した。パウチをポリエチレ ンバッグに入れて冷蔵庫で一晩貯蔵し、翌日分析した。全ての動物をパウチ取り だし後、直ちに屠殺した。

ＨＰＬＣ分析のためのサンプル製造 各パウチを切り開き、その内容物を空にし切り刻んだパウチとともに、アセトニ トリルはぼ５ｍｌを含む１０ｍ１容積のフラスコへ加えた。フラスコを１０分間 超音波処理し、室温まで冷却しくほぼ３０分）、そしてフラスコにおける全内容 量をアセトニトリルで１０ｍ１まで（すなわち、全量まで）にして“ストック液 ”を作った。その後、ストック液０．　ＩＱｌｌを正確に１０ｍ１容量フラスコ へ移し、作動液（以下に記載）で容積を満たした。次いで、この溶液の２．５＋ １アリコートを別の１０ｍ１容積フラスコへ移し、作動液でこの容積を満たした 。

ＨＰＬＣ分析 酸性サンプルをＨＰＬＣにより直ちに分析した。各パウチからのロベリン放出量 は、様々なロベリンレベルでのロベリン濃度／内部標準濃度の標準曲線に基づい た。ＨＰＬＣ分析は、以下の修正とともに上述のように行われた。

内部標準製剤ニトリプロリジン（１０，０ｍｇ）を正確に秤量して、１０ω１容 積フラスコ（Ａ型）へ定量的に移し、可動桁で容積を満たし、トリプロリジン濃 度１、　０ｍｇ／ｍｌを有する内部標準貯蔵溶液を得た。この貯蔵溶液を用いて 使用希釈剤を作った。

使用希釈剤：Ａ型容積ピペットを用いて内部標準貯蔵溶液ｌｌ１１１を１００１ １１１容積フラスコへ移し、可動桁（以下に記載）で容積を満たした。その後、 後者の溶液を第二の１００ｍ１容積フラスコへ正確に移しくＡ型容積ピペット） 、可動桁で全量を満たして、使用希釈剤を作った。使用希釈剤は、トリプロリジ ン濃度５００ｎｇ／ｍｌてあった。

標準製剤　ロベリン対照標準液（１０，０ｍｇ）を正確に秤量して、ｌＱｍｌＡ 型容積フラスコへ定量的に移し、可動桁で容積を満たし、ロベリン濃度１．　Ｑ ｍｇ／ｍｌを有するロベリン貯蔵溶液を得た。Ａ型容積ピペットを用いて、ロベ リン貯蔵溶液１ｍｌをｌ□ｍｌ容積フラスコへ正確に移し、使用希釈剤で容積を 満たし標準ロベリン溶液を作った。標準ロベリン溶液はロベリン濃度０．０１ｍ ｇ／ｍｌを有していた。

可動桁　すべでの溶液をガス抜きし、０．２μ膜フイルターを通して濾過してか ら使用した。可動桁は、２００μｍ　トリエチルアミンを６２％４０＋ｏｌｉ燐 酸塩（ｐＨ３゜００）および３８％アセトニトリルを含む混合物ＩＩへ加えるこ とにより作った。

操作条件、カラムはフエノメネソクス／パーティシル（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ／Ｐ ａｒｔｉｓｉｌ）　５Ｃ８（２５，０ｃＩＩｌｘ直径４．６ｍ）であった。流速 １．０ＩＩｌｌ／分；検出は２４９ｎｍであった。３５μｌ注射容積を用いる。

結果（図１２に示す）は、治療期間の関数としてプロットした６個のノくウチか ら放出したロベリンの平均パーセントでグラフを用いて表される。図で示された 経時点は６回の反復の平均を表す。−通量の終わりに、試験サンプルにおけるノ くウチから放出されるロベリンパーセントはほぼ９５％であった。結果は微粒子 に含まれるロベリンのほとんど全てが７日間で放出することを示す。

実施例８−材料および方法−ヒトにおけるロベリンスルフェートの効率研究被験 者 被験者は、５年以上喫煙が習慣になっている長期または慢性喫煙者からなる。

彼らは、習慣で１日あたり２０本以上のタバコを吸う。協力者は全員健康で、太 っておらず、そして胃腸、肝臓、神経または血液の異常がこれまでにない成人弾 性であった。研究に登録する以前に、各協力者は常態について調べられた。

方法 薬剤投与試験の１．　２．　３および４日目に、２　Ｑ　ｍｇ／ｍｌロベリンス ルフェート溶液の０．４．０．６．０．８または１国１の量を、前腕の腹側の上 部１／３に皮下注射した。協力者は次いで彼らの望みに応じて自由に喫煙し、注 射後２時間に吸ったタバコの本数および吹かした回数を報告した。

結果 ロベリン注射後２時間の間に喫煙したタバコの本数および吹かした回数の両方と も投与量が増加すると減少した。結果を図１０および１１に示す。図１０から明 らかなように、ロベリンスルフェートで処置直後の２時間の間に吸ったタバコの 平均数はロベリン投与量の関数としてほぼ直線状に減少した。同様に、ロベリン スルフェートで処置直後の２時間の間に吹かし回数の平均は、少な（とも１２ｍ ｇの投与量が投与されるまで初期効果が観察されなかったとはいえ、ロベリンが 増加するにしたがって著しく減少した。

実施例９−材料および方法−ヒトにおけるロベリン含有微粒子の効率研究被験者 合計１２人の協力者（被験者９人とプラシーボ被験者３人）を、実施例８で上述 した特徴に従って選択した。１日当たりタバコ７本および１０本を吸う二人の協 力者以外、残りの協力者は平均１日当たりほぼ２０本のタバコを吸った。

配合物 ロベリン含有ＰＬＧＡ微粒子を含む配合物は、実施例１２日記載された方法に従 って製造された。しかしながら、ロベリンの濃度は３５重量％　ロベリン含有微 粒子を提供するように調節された。注射前、配合物を希釈剤（Ｄ−マンニトール （５０＋＋＋ｇ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（５ｍｇ）、ポリソ ルベート８０　（１ｍｇ）および注射用水全量ｌ１１）に再呼濁し、均質な懸濁 液を作った。

方法 薬剤投与試験の１日および／または２日目に、上述のロベリン懸濁液のほぼ０゜ ６園１〜０．８１１１の量を実施例８に記載のように皮下注射した。協力者は、 次いで自由に望みどおりに喫煙し、８日間に吸ったタバコの本数を報告した。こ れらの結果を図１３に示し、その際１日目は最初の注射に続く最初の完全な日を 表す。

結果 注射に続く期間に吸ったタバコの本数は、注射前に消費されたタバコの本数と比 較して少なくなった。結果を図１３に示す。図１３から明らかなように、処置前 に吸ったタバコの本数と比較して２４時間の間に吸ったタバコの本数を、喫煙タ バコの％として報告した。この％はロベリン懸濁液の注射に続いて実質的に減少 した。

等価物 当業者であれば、通常の実験を行うだけで、ここに記載の本発明の特定の実施態 様の多くの等価物を確認することができるであろう。

これらのおよび他の全ての等価物も以下の請求の範囲に含まれるものとする。

（厳富）％電解 （慇富）田解 時間（日） 薯車＃壬ω口きｆ６がこ萄：１晶ω諷１珀どＬｏ　０　Ω　０００００００ 寸寸ｎＮ″）Ｎ〜−一 發回槙丑Ｃη’＋、ｑＡｉ’コＩすｊω晶命命１２ナイセラーゼらのロベリンの インビボ放出ヒトにおけるナイセラーゼの放出 日 国際調査報告 国際調査報告 ｕｓ　９２０３８６０ Ｓ＾　６０５６１

Claims (56)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも１つの身体的強制変調システムをニコチン依存症のヒトに投与し 、前記身体的強制変調システムは少なくとも１日の期間ニコチンにたいするヒト の望みを減らすのに効果的なロベリンの量を放出することからなるニコチン依存 症のヒトを治療する方法。
2. ２．さらに、喫煙停止プログラムの一部として行動変更カウンセリングを施すこ とからなる請求項１の方法。
3. ３．前記期間が少なくとも一週間の間である請求項１の方法。
4. ４．前記身体的強制変調システムが経皮バッチである請求項１の方法。
5. ５．前記身体的強制変調伝達システムが皮下、筋肉内または移植により投与され る請求項１の方法。
6. ６．前記身体的強制変調システムが生物分解性ポリマーであり、前記ポリマーと してのロベリン放出ポリマーが生物分解性である請求項５の方法。
7. ７．前記生物分解性ポリマーが、ポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマー、ポリ 酢酸、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリラクトン、 ポリ無水物およびポリアミノ酸からなる群から選択される請求項７の方法。
8. ８．前記生物分解性ポリマーがポリ（乳酸／グリコール酸）ポリマーである請求 項７の方法。
9. ９．前記ポリ（乳酸／グリコール酸）ポリマーが約５０：５０〜約８５：１５ラ クチド／グリコリドである請求項８の方法。
10. １０．前記生物分解性ポリマーが微粒子の形である請求項６の方法。
11. １１．前記微粒子が約３８〜約２５０μの大きさである請求項１０の方法。
12. １２．前記生物分解性ポリマーが薬剤上許容されうる注射用ビヒクルに担持され ている請求項６の方法。
13. １３．前記注射用ビヒクルがカルボキシメチルセルロースの溶液である請求項１ ２の方法。
14. １４．前記身体的強制変調システムが７日間の間にわたって約５６〜約１１４ｍ ｇのロベリンを放出する請求項１の方法。
15. １５．少なくとも１日の期間にわたって調節された持続的放出でヒトへロベリン の治療レベルを放出するように計画されそして手配された身体的強制変調システ ムを含むことからなるニコチン依存症の治療のための薬剤伝達システム。
16. １６．身体的強制変調システムが経皮パッチである請求項１５の薬剤伝達システ ム。
17. １７．前記身体的強制変調システムが皮下もしくは筋肉内注射または移植しうる 生物分解性ポリマーである請求項１５の方法。
18. １８．該身体的強制変調システムが循環系へロベリンを伝達する請求項１７の薬 剤伝達システム。
19. １９．生物分解性ポリマーが、ポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマー、ポリ酢 酸、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリラクトン、ポ リ無水物およびポリアミノ酸からなる群から選択される請求項１７の方法。
20. ２０．前記生物分解性ポリマーがポリ（乳酸／グリコール酸）ポリマーである請 求項１９の薬剤伝達システム。
21. ２１．前記ポリ（乳酸／グリコール酸）ポリマーが約５０：５０〜約８５：１５ ラクチド／グリコリドである請求項２０の薬剤伝達システム。
22. ２２．前記微粒子が約３８〜約２５０μの大きさである請求項２０の方法。
23. ２３．前記生物分解性ポリマーが薬剤上許容されうる注射用ビヒクルに懸濁され ている微粒子の形である請求項６の方法。
24. ２４．前記薬剤上許容されうる注射用ビヒクルがカルボキシメチルセルロースの 溶液である請求項２２の方法。
25. ２５．前記時間の間隔が少なくとも７日間の間である請求項１５の方法。
26. ２６．前記時間の間隔が少なくとも３０日間の間である請求項２５の方法。
27. ２７．前記薬剤伝達システムが７日間の期間の間ロベリン約５６〜約１１４ｍｇ を放出する請求項１５の薬剤伝達システム。
28. ２８．生物分解性ポリマーがロベリンや約２０〜約６５重量％を含む請求項２０ の方法。
29. ２９．生物分解性ポリマーがロベリンや約３０〜約４０重量％を含む請求項２８ の方法。
30. ３０．経皮パッチが拡散マトリックス層にロベリンを含む請求項１６の薬剤伝達 システム。
31. ３１．拡散マトリックス層がさらに非−溶媒吸着強化剤を含む請求項３０の方法 。
32. ３２．拡散マトリックス層がさらに坑−痒み止め剤を含む請求項３０の方法。
33. ３３．ロベリンがその遊離塩基形である請求項３０の方法。
34. ３４．第一の室および第二の室を有する経皮パッチであり、前記第一の室はロベ リンを保持し前記第二の室は伝達物質を保持し、前記パッチはロベリンが伝達物 質と接触するまで治療上十分な量でパッチから放出しないように計画されそして 手配されている請求項１６の薬剤伝達システム。
35. ３５．伝達物質がアルコールまたは水性アルコール溶液である請求項３４の薬剤 伝達システム。
36. ３６．第二の室がさらに吸着強化剤を含む請求項３４の方法。
37. ３７．以下のもの： 少なくとも１日の期間、調節された持続的放出でヒトへロベリンの治療レベルを 放出するように計画されそして手配された少なくとも１の身体的強制変調システ ム； ニコチン依存症を治療するための伝達システムの使用に関し使用者へ情報を提供 する手引き書 とからなるニコチン依存症の治療に有用なキット。
38. ３８．身体的強制変調システムが経皮パッチである請求項３７のキット。
39. ３９．前記キットが少なくとも一週間ヒトへロベリンを伝達するためのパッチの 十分数を含む請求項３８のキット。
40. ４０．身体的強制変調システムが７日間の間にわたって約５６〜約１１４ｍｇの ロベリンを伝達する請求項３８のキット。
41. ４１．パッチは１日パッチである請求項３８のキット。
42. ４２．バッチが７日パッチである請求項３８のキット。
43. ４３．キットが四週間喫煙停止プログラムにたいし十分な数のバッチを含む請求 項４２のキット。
44. ４４．経皮バッチは第一の室および第二の室を有し、前記第一の室がロベリンを 保持し前記第二の室が伝達物質を保持するものであり、前記装置が伝達物質と接 触するまで治療上十分な量で経皮バッチからロベリンが伝達しないように構成さ れそして準備されたものである請求項３８のキット。
45. ４５．キットがヒトへ伝達されるべきロベリンの長期治療レベルを許す経皮パッ チの十分な数を含む請求項４４のキット。
46. ４６．第一の室が少なくとも１日の期間、ロベリンの治療量を伝達するのに十分 な量のロベリンを含む請求項４５のキット。
47. ４７．第一の室は約７日間の期間にわたってロベリン約５６〜約１１４ｍｇを伝 達するのに十分な量のロベリンを含む請求項４５のキット。
48. ４８．キットが三週間喫煙停止プログラムに有用な少なくとも２１１日間経皮パ ッチを含む請求項４６のキット。
49. ４９．身体的強制変調システムが皮下もしくは筋肉内注射または移植しうる生物 分解性ポリマーである請求項３７のキット。
50. ５０．生物分解性ポリマーが微粒子の形である請求項４９のキット。
51. ５１．生物分解性ポリマーが、ポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマー、ポリ酢 酸、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリラクトン、ポ リ無水物およびポリアミノ酸からなる群から選択される請求項４９のキット。
52. ５２．前記生物分解性ポリマーがポリ（乳酸／グリコール酸）ポリマーである請 求項５１の薬剤伝達システム。
53. ５３．前記ポリ（乳酸／グリコール酸）ポリマーが約５０：５０〜約８５：１５ ラクチド／グリコリドである請求項５２の薬剤伝達システム。
54. ５４．前記生物分解性ポリマーが薬剤上許容されうる注射用ビヒクルに担持され ている微粒子の形である請求項５２の方法。
55. ５５．前記薬剤上許容されうる注射用ビヒクルがカルボキシメチルセルロースの 溶液である請求項５４の方法。
56. ５６．さらにロベリン含有身体的強制変調システムを再懸濁するための希釈剤を 含む請求項４９のキット。