JPH06507633A

JPH06507633A - 肝臓癌の治療

Info

Publication number: JPH06507633A
Application number: JP4511169A
Authority: JP
Inventors: イーボードン、アーサー; エイチコイ、デビッド; ヒュクキム、スン; モロー、ジャック−ピエール
Original assignee: バイオメジャー、インコーポレイテッド; アドミニストレイターズ　オブ　ザ　トュラン　エデュケーショナル　ファンド
Priority date: 1991-05-10
Filing date: 1992-05-11
Publication date: 1994-09-01
Anticipated expiration: 2019-03-31
Also published as: JP3514754B2; EP0588873B1; US6083915A; DE69218200D1; ATE149840T1; EP0588873A4; CA2109206A1; JP2004002331A; ES2101100T3; HK1006947A1; WO1992020363A1; DE69218200T2; GR3023645T3; IE921508A1; EP0588873A1; DK0588873T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

肝臓癌の治療ｌ豆皮１１本発明は、肝癌すなわち肝臓癌の治療に関する。両生動物のペプチド　ボンベシン（ｂｏｍｂｅｓｉｎ）、ｐＧｌｕ−Ｇ　Ｉｎ− Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌ　ｙ−Ａｓｎ−Ｇｌ　ｎ−Ｔｒｐ−Ａ　１　ａ−Ｖａ　１ −Ｇ　１ｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（アナスタシ（Ａｎａｓｔａｓｉ）ら、エクスペリエンティア（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ）　２７巻、１６６〜１６７頁（１９７１））は、哺乳動物のガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）　、たとえばブタＧ　ＲＰ　１Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−５ｅｒ−Ｍａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａ　１−Ｌｅｕ−Ａ　ｌ　ａ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｙ−Ａｓｎ−Ｈｉ　ｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ− Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（マクドナルド（ＭｃＤｏｎａｌｄ）ら、バイオケミカル　アンド　バイオフィジカル　リサーチ　コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ。Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、９０巻、２２７〜２３３頁（１９７９））およびヒトＧ　ＲＰ　、　Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａ１　ａ−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ｇ　１　ｙ−Ｇ　１ｙ−Ｔｈｒ−Ｖａ　ｌ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ −Ｌｙｓ−Ｍｅ　ｔ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａｓｎ−Ｈ１ｓ− Ｔｒｐ−Ａ　ｌ　ａ−Ｖａ　１−Ｇｌ　ｙ−Ｈｉ　ｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅ　ｔ−ＮＨ２に密接に関連している。ボンベシンは、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む数多くのヒト癌細胞系に対する成長因子であることが見い出され、ヒト乳癌および前立腺癌中に検出されている（ヘイブマン（Ｈａｖｅｎ＋ａｎ）ら編、リーセン　１ザルツ　イン　キンサー　１−チーペプチ゛　ホルモンズ　イン　ラン　キ　ン　−　（Ｒｅｃｅｎｔ　Ｒｅ５ｕｌｔｓ　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ−Ｐｅ　ｔｉｄｅ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ　ｉｎ　Ｌｕｎ　Ｃａｎｃｅｒ）、スブリンガーーバーグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、ニューヨーク（１９８６））、これら多くの癌がＧＲＰまたはボンベシンに関連性のあるペプチドホルモンを分泌することが知られている。その結果、ボンベシンに対するアンタゴニストが、これらの癌の治療のための薬剤として提案されてきた。カチッタ（Ｃｕｔｔｉｔｔａ）らは、ボンベシンに対する特異的なモノクローナル抗体が、ヌードマウスに異種移植したヒト小細胞肺癌細胞系の成長を！止Δユ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）阻害することを立証した（カチッタら、キャンサー　サーベイ（Ｃａｎｃｅｒ　５ｕｒｖｅｙ）　４巻、７０７〜７２７頁（１９８５））。ボンベシンの分裂効果に応答性のある３Ｔ３マウス線維芽細胞においてザハリイ（Ｚａｃｈａｒｙ）とローゼングルト（Ｒｏｚｅｎｇｕｒｔ）は、サブスタンスＰ　アンタゴニスト（スパンチド（Ｓｐａｎｔｉｄｅ）　）がボンベシンのアンタゴニストとして作用することを認めた（ザハリイら、プロシーディング　オブ　ナショナル　アカデミ−オブ　サイエンス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、）　（Ｕ　Ｓ　Ａ）　、８２巻７６１６〜７６２０頁（１９８５））。バインツーエリアン（Ｈｅｉｎｚ−Ｅｒｉａｎ）らは、ボンベシンの１２番目のＨｉｓをＤ−Ｐｈｅに置換してモルモット膵臓由来の分散線屑（ａｃｉｎｉ）におけるボンベシン　アンタゴニスト活性を観察した（　／Ｘインツーエリアンら、アメリカン　ジャーナル　オブフィジオロジイ（Ａｍ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、）２５２巻、０４３９〜Ｇ４４２頁（１９８７））。リビエル（Ｒｉｖｉｅｒ）は、分子内ジスルフィド架橋を組込んでボンベシンの生物活性を有するＣ−末端デカペプチドのコンホメーションの自在性を限定することを意図した研究を報告した；しかしながらリビエルは前記修飾をなしたポンベシン類似体は、アンタゴニスト活性を何ら示さないと述べた（リビエルら、コンペー　テ　ブ　アン　ゴニスッ　オン　ベプチ゛　１、ルモンズ（Ｃｏｗ　ｅｔｉｔｉｖｅ＾ｎｔａ　ｏｎｊｓｔｓ　ｏｆ　Ｐｅ　ｔｉｄｅ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ）、インターナショナル　シンポジウム　オン　ボンベシン−ライク　ペプチズ　イン　ヘルス　アンド　ディシーズ（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｂｏｍｂｅｓｉｎ−Ｌｉｋｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　Ｈｅａｌｔｈａｎｄ　Ｄｉｓｅａｓｅ）の抄録中、ローマ、イタリア（１９８７年１０月））。ボンベシンは、ホルモンの放出ならびに膵、胃、腸の分泌および腸の運動の促進を含む、胃腸管に対する直接および間接の効果のいずれをも示す。ボンベシンによって放出されるガストリンおよびコレシストキニン（Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）　（ＣＣＫ　）は、正常の胃腸粘膜の維持もさることながら、正常および腫瘍の組織の増殖の増大においても役割を果たすことが示されている。ヌードマウス内へ異種移植したヒト結腸および胃癌の成長は、ガストリン投与によって促進され、そののちセクレチンを添加すると阻害され（タナ力（Ｔａｎａｋａ）ら、トーカク　ジャーナル　オン　エクスペリメンタル　メデイシン（Ｔｏｋａｋｕ　Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、）１４８巻、４５９頁（１９８６））　、さらにガストリンレセプターを有するＭＣ−２６マウス結腸癌の増殖は、ペンタガストリンによって促進され（ウィンセット（Ｗｉｎｓｅｔｔ）ら、サージエリイ（Ｓｕｒｇｅｒｙ）　９９巻、３０２頁（１９８０））、ガストリンレセプターのアンタゴニストであるプロゲルミドによって阻害される（ビュージャンプ（Ｂｅａｕｃｈａ＋ａｐ）ら為アニュアル　サージェリイ（＾ｎｎ、　Ｓｕｒｇ、　）　２０２巻、３０３頁（１９８５））、ボンベシンは、正常ホストの膵臓の栄養剤として働くと同時に異種移植したヒト膵臓腫瘍の組織の成長阻害剤としても働（ことが見い出された（アレクサンダー（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ）ら、バンクレアス（Ｐａｎｃｒｅａｓ）３巻２４７頁（１９８８））。 −・でない′　ン：シクロへキシル−Ａ　１　ａ＝ＣＨｘＡ　ｌ　ａ＝シクロへキシルアラニンＣ）（２ＮＨ２−−ＣＨ−−ＣＯ２ＨｐＧ１ｕ＝ピログルタミン酸Ｈ２Ｃ−−−ＣＨ−Ｃ００ＨＨ２ＣＮＨＮ］ｅ＝ノルロイシンＨ２Ｎ　−ＣＨ−Ｃ００Ｈ（ＣＨ２）３−　ＣＨａＣｐａ　＝パラークロローフェニルアラニンＨｙＰｒｏ　＝ヒドロキシプロリン β−Ｎａｌ　＝β−ナフチルアラニン５ａｒ＝サルコシンＦ５−Ｐｈｅ＝ペンタ−フルオロ−フェニルアラニンＳｔａ　（スタチン）＝　（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸であり化学構造は：ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ同定基Ｈ２ＮＨ２−Ｃ）Ｉ−−ＣＨ−−ＣＨ２−−ＣＯ２Ｈ；Ｈ八〇ＰＰ＾＝　（３Ｓ、４Ｓ）　−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸であり化学構造は：ＣＣＨＮＨ２Ｃｌ　ＣＨＣＨ２ＣＯＨＨＡＣＨＰ＾＝　（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシペンクン酸であり、化学構造は：８２ＣＣＨ２Ｒ＝右（Ｄ）立体配置；Ｓ＝左（Ｌ）立体配置；ならびにラセミ体＝ＲとＳの等量混合体１−メチル−〇ｉｓ　；　３−メチル−〇ｉｓ＝ヒスチジンの１または３位で窒素原子にメチル（ＣＨ３）基：ＣＨＮＨ２−−ＣＨ−−ＣＯＯＨＣ００Ｈオキシド＝メチオニンオキシドα−アミノ酸の同定基とは（たとえばピログルタミン酸のばあい、下記参照）、α−カルボニル炭素原子、α−アミノ窒素原子、または水素原子以外の、不斉α−炭素原子に結合した原子または原子の集団をいう。例示すると、アラニンの同定基はｃｎ３、バリンの同定基は（ＣＨ３）２ＣＨ，リジンの同定基はＨ３Ｎ”　（ＣＨ２）４、そしてフェニルアラニンの同定基は（Ｃ６Ｈ６）ＣＨ２である。β−またはγ−アミノ酸の同定基は、それぞれβ−またはγ−炭素原子に結合した同様の原子または原子集団である。明記していないばあいには、同定基は、α、β、またはγアミノ酸のものでありうる。ピログルタミン酸のばあい、同定基は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−よりなる。１１立１１本発明は、哺乳動物被検体（ｓｕｂ　ｊｅｃｔ）の肝癌、すなわち肝臓の癌を、被検体に治療上有効な量のボンベシン類似体を含有する組成物を投与することにより治療する方法を特色とする。「ボンベシン類似体」という語を、下に定義する。前記治療に用いられうる１つのクラスのボンベシン類似体は、全部で７から１０までのあいだのアミノ酸残基を含むペプチドであって、かつ下記一般式を有する：ＩＡＯ−ＡＩ−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ８−Ａ７−Ａｌｌｌ−Ａｓ−Ｒ３（Ａ）（式中、Ａ　Ｏ＝　ｃｉｌｙ、またはｐＧＬｕ、　Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｉｎ、＾ｓｎ、　ＬｅｕＸｌｉｅ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＨ，ＦＸＣＬ　Ｂｒ、　ＮＯ２，０１（ＳＣＨ３）　、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ。ＣｙｓのいずれかのＤ−もしくはＬ−異性体、または欠失している。Ａ　’：＝　ｐＧｌｕ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、Ａｌａ、　Ｖａｌ、Ｇｉｎ、Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　ｌｉｅ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＨ，Ｆ。ＣＩ、Ｂｒ、　ＮＯ２、ＯＨ，またはＣＨ３）　、Ａｓｐ、　Ｇｌｕ。Ｒ５−Ｐｈｅ、　Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、　Ｃｙｓ％ＬｙｓのいずれかのＤ−もしくはＬ−異性体、または欠失している：Ａ　２＝　Ｇｌｙ、またはｐＧｌｕ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、１１ｅ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＨ，ＦＳＣＬ　ＢｒＳＮＯ２、ｏｎ、またはＣＨ３）　、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、　Ａｓｐ、　Ｇｌｕ。Ｈｉｓ、　１−メチル−Ｈｌｓ、　３−メチル−ＨｌｓＳＣｙｓ、　ＬｙｓのいずれかのＤ−もしくはＬ−異性体、または欠失している：Ａ　３＝　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＨ，Ｆ、　ＣＬ　Ｂｒ、　ＮＯ２、ＯＨ。またはＣＨ３）　、β−Ｎａｌ、またはＴｒｐのいずれかのＤ−またはＬ−異性体；Ａ４＝　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ｌｅｕ、ｌｉｅ、　Ｎｌｅ、ａ〜ルアミノ酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（コこでｘは■、Ｆ、　ＣＩ。Ｂｒ、　ＮＯ２，０１１，またはＣＨ３）　、Ｔｒｐ、またはβ−Ｎａｌ　；Ａ　−Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ１Ａｌａ％Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、Ｍａｌ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＨ，Ｆ。Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＯ２、ＯＨ，またはＣＨ３）　、Ｔｒｐ、　Ｔｈｒ、またはβ −Ｎａｌ　；Ａ　−５ａｒ、　ＧｌｙまたはＡｌａ、　Ｎ−メチル−ＡｌａＳＶａｌ。Ｇｉｎ％Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　ＩＩｅ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＦＩＳＦ、　ＣＩ、’Ｂｒ１ＮＯ２、ＯＨ，またはＣＨ３）　、Ｔｒｐ。Ｃｙｓ、β−ＮａｌのいずれかのＤ−異性体、または欠失している；Ａ　−１−メチル−Ｈｌｓ、　３−メチル−旧５ＳＨｉｓ、　Ｌｙｓ。Ａｓｐ、またはＧｌｕ　；Ａ　−Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｍａｌ、Ｎｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、Ｔｒｐ。Ｔｈｒ、β−Ｎａｌ、　Ｌｙｓ、　Ａｓｐ、　Ｇｌｕ、またはＣｙｓ　；Ａ　− Ｍｅｔ、　Ｍｅｔ−オキシド、Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＨＳＦ、　ＣＩ、Ｂｒ。ＮＯ２、ＯＨ，またはＣＨ３）　、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、ＣＨｘ　Ａ　ｌ　ａ　ＮＣｙｓのいずれかのし一異栓体、または欠失している；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、”−Ｃｌ−１２のアルキル、０７〜ｉｏのフェニルアルキル、Ｃ０ＥＩ　（ここでＥｌはＣｌ−２０のアルキル、Ｃ３−２０のアルケニル、Ｃ３−２０のアルキニル、フェニル、ナフチル、またはＣ７−１０のフェニルアルキル）、またはＣ１””　Ｃ１２のアシル、かっＲ１およびＲ２は、類似体のＮ−末端アミノ酸残基のα−炭素に隣接した窒素に結合しており；ただし、Ｒ１またはＲ２のうちの１つがＣ０Ｅｌであるばあいには、いま１つはＨでなければならない；またＲ３１；！ＯＨ，ＮＯ２、Ｃ１−１２のアルコキシ、Ｃ７−１０のフェニルアルコキシ、またはＣ３−２０のナフチルアルコキシであって、類似体のＣ−末端アミノ酸残基のα−カルボニル炭素に結合している；ただし、ＡＯが存在するばあい、ＡＩはｐＧｌｕであってはならず；ＡＯまたはＡｌが存在するばあい、Ａ２はｐＧｌｕであってはならない；さらにＡＯが欠失しておりかつＡ１が失しており、Ａ２がｐＧＩｕでないばあい、Ａ２はＡｓに結合しつる、またはＡＯ，ＡＩおよびＡ２が欠失しているばあい、Ａ３はＡｓに結合しうる：さらに両側の末端残基がそれぞれＡｓｐまたはＧｌｕ、およびＬｙｓでありえないばあい、ＡｓｐまたはＧｌｕの側鎖カルボキシル基がアミド架橋を介してＬｙｓのε−アミノ基に結合しうる；さらにＡＩまたはＡ２のいずいずれかがＣｙｓでありうるばあいＡ１またはＡ２のいずれかにジスルフィド架橋を介して結合しうる；そしてさらにＡＯおよびＡＩが欠失していてＡ６がＤ−Ａｌａであるばあい、Ａ８−Ａｓ−ＲはＬｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＯ２であってはならない）またはそれらの薬学上許容しうる塩。この開示においては、アミノ酸配列の式はポリペプチド鎖の慣習的な表記法に従って、Ｎ−末端が左、Ｃ−末端が右になっている。また、アミノ酸残基が光学的に活性なばあい、Ｄ一体が特に示されていなければ意味しているのはＬ一体の立体配置である。アミノ酸残基のあいだの線は、アミノ酸をつなぐペプチド結合をあらゎす。Ｃ０Ｅ１は、−Ｃ−Ｅｌ　をあらゎす。前記の一般式（Ａ）の好適な化合物には：Ａ　Ｏ＝　ｐＧｌｕ、　Ｇｌｙ、　Ｄ −Ｐｈｅ、または欠失している；Ａ　’＝　ｐＧｌｕ、　Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｄ−ＡｌａＳＤ−β−Ｎａｌ、　Ｄ−Ｃｐａ。Ｄ−ＡｓｎＳＣｙｓｓまたは欠失している；Ａ　２＝　ｐＧｌｕ、　Ａｓｎ５Ｇｉｎ、■ｓ、　１−メチル−〇ｉｓ、　３−メチル−〇ｔｓ、　Ｃｙｓｓまたは欠失している：Ａ　６＝　Ｓａｒ、　Ｇｌｙ、　Ｄ−Ｐｈｅ、またはＤ−Ａｌａ　：Ａ　−Ｆｌｉｓ；Ａ　８＝　Ｌｅｕ、またはＣｙｓ　；Ａ　−ＭｅｔＳＬｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｎｌｅ、　Ｐｈｅ、またはＣｙｓのいずれかのし一異栓体であるものが含まれる。前記一般式（Ａ）の２つのとくに好適な２つの化合物は：Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＯ２（コード名旧ト２６２１８）およびＤ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＯ２（コード名Ｂｒト２６１８７）である。本発明の肝癌治療法に適した、別のクラスのボンベシン類似体は、全部で７から１０までのあいだのアミノ酸残基を含むペプチドであって、かつ下記一般式を有する：ＡＯ−Ａ’−Ａ２−Ｔｒｐ−Ａ’−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ｗ　（Ｂ）Ｒ２（式中、Ａ　Ｏ＝　ｐＧｌｕ、　ＧｌｙＳＮｌｅ、α−アミノ酪酸、またはＡｌａ。Ｖａｌ、　Ｇｌｎ、＾ｓｎＳＬｅｕＳｌｉｅＳＭｅｔ％ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＦ、　ＣＩ、ＢｒＳＮＯ２、ＯＲ，１１，またはＣＨ３）、ＴｒｐＳＣｙｓ、もしくはβ−ＮａｌのいずれかのＤ−異性体、または欠失している；Ａ　１＝　ｐＧｌｕ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノ酪酸のいずれかのＤ−もしくはＬ −異性体、またはＡｌａＳＶａｌ、Ｇｉｎ、　Ａｓｎ。Ｌｅｕ、　ＩｌｅＳＭｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＦ、　ＣＩ。Ｂｒ、　ＮＯ２、ＯＨ，Ｈ，またはＣＩ（３）　、Ｒ５−Ｐｈｅ、　Ｔｒｐ。Ｃｙｓもしくはβ−ＮａｌのいずれかのＤ−異性体、または欠失している；Ａ２＝ｐＧ１ｕ、　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、ｌｉｅ、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＦ％Ｃ１，Ｂｒ。ＮＯ２、ＯＨ，Ｈ，またはＣ）１３）　、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、β−Ｎａｌ、　Ｈｉｓ、　１−メチル−Ｈｌｓ、または３−メチル−Ｈｌｓ　；Ａ’＝Ａ１ａＳＶａｌ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、　ＧｌｙＳＬｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＦｌＣＬ　Ｂｒ、　ＮＯ２、ＯＨ％Ｈ，またはＣＨ３）　、Ｔ　ｒ　ｐ　１Ｃｙｓ　。またはβ−Ｎａｌ；Ａ”＝Ｇ１ｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｌｅｕ、　ｌｉｅ、　Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、　Ｍａｌ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＦｌＣＩＳＢｒ、　０ＨＳＨ，またはＣＨ３）　、Ｔｒｐ、　Ｔｈｒ、またはβ−Ｎａｌ；Ａ　６＝　Ｓａｒ、　ＧｌｙまたはＡｌａ、　Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｉｎ、　Ａｓｎ５Ｌｅｕ、　ＩｌｅｌＭｅｔＳｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＦ、　ＣＩ、ＢｒＳＮＯ２、ＯＨ，Ｈ，またはＣＨ３）、ＴｒｐＳＣｙｓ、もしくはβ−ＮａｌのいずれかのＤ−異性体：Ａ７＝１−メチル−Ｈｌｓ、　３−メチル−旧Ｓ１または旧Ｓ；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、ＨｌＣｌ−１２のアルキル、Ｃ７−１０のフェニルアルキル、ｃｏｔｌ　（ここでＥｌはＣｌ−２０のアルキル、Ｃ３−２０のアルケニル、Ｃ３−２０のアルキニル、フェニル、ナフチル、またはＣ７−１０のフェニルアルキル）、またはｃｌ−Ｃ１２のアシルであり、ただし、Ｒ１またはＲ２のうちの１つがＣ０Ｅ１であるばあい、いま１つはＨでなければならない；さらにＲ１およびＲ２は、類似体のＮ−末端アミノ酸残基のα−炭素に隣接した窒素に結合している；Ｗは、Ａ７のα−カルボニル炭素に結合しており、下記の基のうちの１つである：（式中、Ｒ３はＣＨＲ２ｏ−（ＣＨ２）　ｎｌ　（ここでＲ２０はＨまたはＯＨのいずれか；かつｎｌはｌか０のいずれか）、または欠失している、またＺｌはＧｌｙ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　ｌ１ｅＳＳｅｒ。Ａｓｐ、　Ａｓｎ、　ＧｌｕＳＧｉｎＳｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＨ，Ｆ、　ＣＩ。Ｂｒ、　ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３）　、Ｒ５−Ｐｈｅ、　Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、　Ｍｅｔ、　Ｐｒｏ、ＨｙＰｒｏ、シクロへキシル−＾１ａ、またはβ−Ｎａｌのアミノ酸のいずれかの同定基；さらにｖｌはＯＲ４、またはＮＲ６のいずれかである、（ここでＲ４はＣｌ−２０のアルキル、Ｃ３−２０のアルケニル、Ｃ３−２０のアルキニル、フェニル、ナフチル、またはＣ７−１０のフェニルアルキルのいずれかであって、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、ＨＳＣｌ−１２のアルキル、Ｃ７−１０のフェニルアルキル、低級アシル、または、ＮＨのいずれかである、（ここで、Ｒ２２はＨＳＣｌ−１２のアルキル、Ｃ７−１ｏのフェニルアルキル、または低級アシルのいずれかであり）；Ｒ５またはＲ６のうちの１つが−ＮＨＲ２２であれば、いま１つはＨである））：（■■）＝Ｒ４Ｚ２ｚ３゜ −Ｎ　−ＣＨ−Ｒ５−ＣＨ−Ｃ−Ｖ２　、（式中、Ｒ５はＣｌ２−ＮＨ，ＣＨ２ −３，ＣＨ２−０、Ｃｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃｏ、またはＣＨ２−ＣＨ２であり、さらにＺ２およびＺ３はそれぞれ独立に、ｃｒｙ、＾ｌａ、　ＶａｌＳＬｅｕＳＴｉｅＳＳｅｒ、　Ａｓｐ、　Ａｓｎ５Ｇｌｕ。Ｇｉｎ、β−Ｎａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＨＳＦ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　ＮＯ２、ＯＨ，またはＣＨ３）　、Ｒ５−ＰｈｅＳＴｒｐＳＣｙｓ、　Ｍｅｔ、　Ｐｒｏ、ＨｙＰｒｏ、またはＣＨｘＡｌａのアミノ酸のいずれかの同定基であり；さらにｖ２はＯＲ６またはＮＲ８のいずれかである、（ここでＲ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ１低級アルキル、低級フェニルアルキル、または低級ナフチルアルキルである））：（ＩＩＩ）：　Ｒ９Ｚ４　０　ＲＩＯ −Ｎ−ＣＨ−Ｃ−ＮＲ１１、（式中、Ｚ４はＧｌｙ、　Ａｌａ、　ＭａｌＳＬｅｕ％１ｉｅＳＳｅｒ、　Ａｓｐ。Ａｓｎ５Ｇｌｕ、β−Ｎａｌ、　Ｇ１ｎ５ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＨ，Ｆ。ＣＬ　Ｂｒ、　ＮＯ２、ＯＲ，またはＣＨ３）　、Ｒ５−ＰｈｅＳＴｒｐ％Ｃｙｓ。ＭｅｔＳＰｒｏ、またはＨｙＰｒｏのアミノ酸のいずれかの同定基であり；さらにＲ９、Ｒ１０１およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈ１低級アルキル、低級フェニルアルキル、または低級ナフチルアルキル）；または（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈ％低級アルキル、低級フェニルアルキル、低級ナフチルアルキルである）；ただし、ＡＯが存在するばあい、Ａ１はｐＧｌｕであってはならない；さらにＡＯまたはＡＩが存在するばあい、Ａ２はｐＧｌｕであってはならない；さらにＡＯが欠失していてＡＩがｐＧｌｕであるばあい、Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＨでなければならない；さらにＲ１２またはＲ１３のいずれかがＨでないばあい、Ａ７は旧ｓ、Ａ６はＧｌｙ、Ａ５はＶａｌＳＡ４はＡｌａ、Ａ２はＨｉｓであり、またＲ１またはＲ２のいずれかがＨでないばあい、ＡＩは欠失していてはならない；さらにまた、（Ｉ）から（ｍＶ）の基に関していずれの不斉炭素原子もＲ，Ｓまたはラセミ混合体でありうる）またはそれらの薬学上許容しうる塩。本発明に用いられる類似体は、前記一般式（Ｂ）中に修飾の１つを有していてもよい：すなわち、生物学的に活性な部位のアミノ酸残基と隣接したアミノ酸残基とのあいだのペプチド結合のかわりに、非ペプチド結合（または偽ペプチド結合）；または２つの天然アミノ酸残基のかわりに合成アミノ酸、たとえばスタチン、ＡＨＰＰＡ、またはＡＣＨＰ＾、β−アミノ酸、またはγ−アミノ酸残基；またはＣ−末端アミノ酸残基を欠失させて、その時点のＣ−末端基へ置換基を付加し、類似体が誘導される前のペプチドの天然Ｎ−末端アミノ酸残基とは異なるＮ −末端残基を存在させることのいずれかである。スタチン、ＡＨＰＰＡ。およびＡＣＨＰ　Ａは前記のごとく定義した化学構造を有する。非ペプチド結合とは、２つの残基のあいだの結合に関与している炭素原子がカルボニル炭素からメチレン炭素、ずなわち、ＣＨ２−ＮＨに還元されている：かまたは、それよりは好ましさが少ないが、Ｃｏ−Ｎ）ｌがＣＨ２−Ｓ　、　ＣＨ２ −０、ＣＨ２−Ｃ１１２、ＣＨ２−Ｃ０，またはＣ０−ＣＨ２のいずれかに置換されていることを意味している。この開示中、−ψ［ＣＨ２ＮＨ］−の表記は、非ペプチドのＣＨ２−ＮＨ結合を示すのに用いられている。非ペプチド結合の化学の詳細な議論は、コイ（Ｃｏｙ）ら（１９８８）テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　４４巻、３号８３５〜８４１頁、ツーウニ（Ｔｏｕｒｗｅ）　（１９８５）　、ヤンセン　キミ力　アクタ（Ｊａｎｓｓｅｎ　Ｃｈｉｓ、＾ｃｔａ）　３巻３〜１５頁、１７〜１８頁、およびスパトラ（Ｓｐａｔｏｌａ）（１９８３）ケミストリー　アンド　バイオケミストリーオブ　アミノ　アシッズ、ベブチズ、アンド　ブロテインズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅ＋ａｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａ＋＋＋ｉｎｏ　Ａｃ１ｄｓ。Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）掲載（ビイ、ウニインシュタイン（Ｂ、　Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ）、編）、マーセル　デツカ−（ｋｌａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ）、ニューヨークおよびバーゼル、２６７〜３５７頁に示され、すべてをここに参考文献としてあげる。カルボニル炭素をメチレン炭素へと還元するペプチド結合の還元法は、コイら、米国特許出願出願番号第８７９゜３４８号明細書に記載されており、これもここに参考文献としてあげる。ここで用いられる「ペプチド」の語は、伝統的なペプチド、および前記非ペプチド結合を含むアミノ酸配列の両方をいう。本発明に用いられる類似体を作るための、天然に生ずるペプチドの修飾の１つは、前記一般式（Ｂ）におけるアミノ末端位について記載したような、分子のアミノ末端の修飾であり；たとえば、Ａｏである、またはＡＯが欠失しているばあいＡ１である、またはＡＯおよびＡ１がいずれも欠失しているばあいＡ２であるＮ −末端アミノ酸残基が、芳香族り一異栓体、またはアルキル化されたアミノ酸残基であってもよい。一組の、一般式（Ｂ）の好適な化合物には：Ａ　０−Ｇｌｙ、　Ｄ−Ｐｈｅ、または欠失している；Ａ　ｌ＝　ｐ−Ｇｌｕ、　Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｄ−Ａｌａ、　Ｄ −β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｃｐａ、またはＤ−Ａｓｎ　；Ａ　２＝　Ｇｉｎ％Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｌｓ、　３−メチル−Ｈｌｓ　；Ａ　６＝　Ｓａｒ、　Ｇｌｙ、　Ｄ−Ｐｈｅ、またはＤ−Ａｌａ　；Ａ　−Ｈｌｓ；さらにここで、Ｗが（Ｉ）であってＲ３がＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２であるばあい、ＺｌはＬｅｕまたはＰｈｅの同定基であり；Ｗが（１）であってＲ３がＣＨＯＨ−ＣＨ２であるばあい、ＺｌはＬｅｕＳＣＨｘＡｌａ、またはＰｈｅの同定基であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨである；またＷが（Ｉ）であるばあい、Ｖ　１　ハＮＨＲ６”Ｃあ−）　テＲ６はＮＨ２テある；Ｗが（ＩＩ）であッテＲ５がＣＨ２−ＮＨであるばあい、ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立に、ＬｅｕまたはＰｈｅの同定基である；Ｗが（Ｉ［）であるばあい、Ｚ４はＬｅｕまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸはＨ％Ｆ、　ＣＩ。Ｂｒ、　ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３）のいずれか１つの同定基である；さらにＲ９、ＲＩＯおよびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈ１低級アルキル、低級フェニルアルキル、または低級ナフチルアルキルである；また、Ｗが（ＩＶ）のばあい、Ｒ１２およびＲはそれぞれＨでありＲ１およびＲ２はそれぞれ独立にＨ１低級アルキル、または低級アシルであるものが含まれる。この中のとくに好適な２つの化合物は：Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ− Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ψ［ＣＨ２ＮＨ］　−Ｐｈｅ−ＮＨ２（コード名　ＢＩト２６１５９）、およびＤ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−＾１ａ４ａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ψ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｃｐａ−ＮＨ２（コード名　ＢＩＭ−２６１８９）である。一般式（Ｂ）の好適な化合物の別の一組には、Ａ　が欠失し、Ａ２がＧｌｎであって、ＷはＲ３が欠失し、ｖ、がＲ４がＣｌ−２０のアルキル、Ｃ３−２０のアルケニル、Ｃ３−２０のアルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１０のフェニルアルキルのいずれかであるようなＯＲ４である（Ｉ）であるものが含まれる。この中のとくに好適な２つの化合物は、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ− Ｖａｌ−Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ−■１ｓ−Ｌｅｕ−メチルエステル、およびＤ−Ｒ５−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−メチルエステルである。前記の一般式（Ａ）および（Ｂ）中、Ｒ１またはＲ２のいずれかが脂肪族、芳香族、または親油性の基であるばあいに、

【生Δ工の活性は長時間持続させることができ、本発明の合成物の標的組織への輸送は促進されうる。本発明の治療用組成物はさらに薬学上許容しうる担体物質、たとえばマンニトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、またはペプチドがそれとのミセルを形成しつるリン脂質を含有することが好ましい。ボンベシン類似体のようなペプチドは酸性ｐＨにおいて安定であるが、塩基性条件および／または膵臓の酵素（トリプシン／キモトリプシン）の存在下では速やかに分解するばあいが通例である。したがりて、経口投与の際には、このような物質は膵臓の酵素および腸内環境（ｐＨおよび細菌）から保護される必要がある。さらにグルコースのような共輸送作用物質が、経口の生物学的利用率のために必要であるかもしれない。経口投与に好適な治療用組成物の例としては、火剤、錠剤、カプセル剤、または液剤（ｌｉｑｕｉｄ）が含まれる。組成物を被検体に経口投与するばあい、充分に長時間にわたって被検体の胃の中でペプチドを分解から保護しうる物質でペプチドを被覆することがと（に好ましい。こうすることで、すべてかまたはほとんどのペプチド分子が、完全な形で小腸内に達し、吸収されるようになる。また、静脈内または皮下投与のような非経口的な経路を介して被検体に投与すべく、たとえば液剤のような好適な剤形に治療用組成物を調製することも可能である。他の投与の経路としては、経皮的（たとえば、局所的−浸透増強剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ　ｅｔ＋ｈａｎｃｅｒ）を含むかまたは含まないクリームを用いる、または電気浸透法（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）による）および経粘膜的（たとえば鼻、腟、頬または肺の）があげられる。さらに、肝の潅流による腫瘍部位へのターゲツティングデリバリ−を行なうこともできる。治療用組成物は筋肉内投与に適した生物分解性の徐放性一般製剤の形とすることもできる。最高の効力のためには、０次（ｚｅｒｏ　ｏｒｄｅｒ）放出であることがもつとも好ましい。治療用組成物を投与するのにライフロマット（Ｚｙｋｒ。ｍａｔ）ＢＴＩペリストールティックポンプ（フェーリングラボラトリーズ（Ｆｅｒｒｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製、サファーン（Ｓｕｆｆｅｒｎ）、ニューヨーク）のような埋め込み可能なまたは外付けのポンプを用いることによって０次放出が達成しつる。「治療上有効な量」、「薬学的に許容しうる塩またはコンプレックス」および「薬学的に許容しうる担体」という用語は、以下にそれぞれ定義する。本発明の他の特徴および利点は、好適な実施態様の以下の記載ならびに請求の範囲により明らかとなるであろな　、の　な　日 □ 図面をまず手短かに説明する。図１は、育成膜下分析により、無胸腺雌性マウスに１３日間移植した肝癌に対するボンベシン類似体、ＢＩＭ−２６１５９の成長阻害効果を示すグラフである。図２は、皮下分析により、無胸腺雌性マウスに１８日間移植した肝癌に対するＢＩＭ−２６１５９の成長阻害効果を示すグラフである。図３は、皮下分析により、無胸腺雌性マウスに移植した肝癌への種々の時点でのＢＩＭ−２６１５９の成長阻害効果を示すグラフである。本発明に用いられる治療用組成物は、−膜構造、すなわち、「発明の概要」に前掲の一般式（Ａ）または（Ｂ）を有する。それらはすべて７から１０のアミノ酸残基を含むボンベシン類似体である。ここで用いる「ボンベシン類似体」という語は、天然に生ずる、構造的に関連性のあるペプチド、すなわち、ボンベシン、ニューロメジンＢ１ニューロメジンＣ１リドリン、およびＧＲＰの全配列またはそれらの一部の配列を示すペプチドの１つから誘導され、それらと類似の生物学的活性を有するペプチドをいう。これら天然に生ずるペプチドの関連するアミノ酸配列を下に列挙する。：ボンベシン（最後のｌＯアミノ酸）ＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−＾５ｎ− Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−＾１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎｌ２ニ」−二」−ム乏ニ一旦ＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇ　Ｉ　ｙ　−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｔ　ｒｐ−Ａ　ｌ　ａ−Ｔｉ′Ｉｒ−Ｇ　１ｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ −Ｍｅ　ｔ−ＮＨ２二−−二エニ仁ジ≦仁旦ＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇ　］　ｙ−Ａ　５ｎ−Ｈｉ　ｓ−Ｔ　ｒｐ−Ａ　１　ａ−Ｖａ　ｌ　−Ｇ　１ｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅ　ｔ−Ｎｌ２旦−Ｌ」−ンＡ１　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　＾９ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ２１１旦λヱ（最後のｌＯアミノ酸）ＡＯＡｔ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−＾ｓｎ− Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−）１ｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２本発明に用いられる類似体は、（１）コイらの１９９０年３月３０日出願の米国特許出願出願番号第５０２，４３８号明細書、これは１９８９年８月２１日出願の米国特許出願出願番号第３９７，１６９号の一部継続出願であり、これは１９８９年７月７日出願の米国特許出願出願番号第３７６．５５５号、および１９８９年８月１６日出願の米国特許出願出願番号第３９４，７２７号の一部継続出願であり、これらは両方とも１９８９年３月２日出願の米国特許出願出願番号第３１７．９４１号の一部継続出願であり、これは１９８８年１２月９日出願の米国特許出願出願番号第２８２，３２８号の一部継続出願であり、次いでこれは１９８８年１０月１４日出願の米国特許出願出願番号第２５７，９９８号の一部継続出願であり、次いでこれは１９８８年９月２３日出願の米国特許出願出願番号第２４８，７７１号明細書の一部継続出願であって、次いでこれは、コイらの１９８８年６月１６日出願の米国特許出願出願番号第２０７，７５９号の一部継続出願であり、これはさらにコイらの１９８８年６月８日出願の米国特許出願出願番号第２０４，１７１号明細書の一部継続出願であって、これは次いでコイらの１９８８年３月２５日出願の米国特許出願出願番号第１７３゜３１１号の一部継続出願であり、さらにこれはコイらの１９８７年９月２４日出願の米国特許出願出願番号第１００゜５７１号の一部継続出願である；および（２）ボートン（Ｂｏｇｄｅｎ’ｌらの１９９０年５月９日出願の米国特許出願出願番号第５２０，２２５号明細書、次いでこれはボートンらの１９８９年１１月２１日出願の米国特許出願出願番号第４４０．０３９号の一部継続出願である、に記載されている。これらの出願はすべて同一の譲受人に譲渡されており、ここでは参考文献としてあげる。ボンベシン類似体は、以下の文献にも記載されている：ザハリイら、プロシーディング　オン　ナショナル　アカデミ−オン　サイエンス８２巻、７６１６頁（１９８５）；ハイムブルツク（Ｆｌｅｉｍｂｒｏｏｋ）ら、「シンセティック　ペブチズ：アブローチズ　トウ　バイオロジカル　プロブレムズ（“５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｂｌｅｍｓ”　）　、ニー　シーエル　ニー　シンポジウム　オン　モレキュラー　アンド　セルラー　バイオロジー（ＵＣＬＡ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｍｏ１ａｎｄ　Ｃｅ１１．　Ｂｉｏｌ、）新版、８６巻、タム　アンド　カイザー（Ｔａｍ　ａｎｄ　Ｋａｉｓｅｒ）編；ハインツーエリアンラ、アメリカン　ジャーナル　オン　フイジオロジー、Ｇ４３９頁（１９８６）；マーチネツ（Ｍａｒｔｉｎｅｚ）ら、ジャーナルオブ　メディカル　ケミストリー（Ｊ、　Ｗｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、）、２８巻、１８７４頁（１９８５）；ガルゴスキー（Ｇａｒｇｏｓｋｙ）ら、バイオケミカル　ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、）、２４７巻、４２７頁（１９８７）；ドウブリュール（Ｄｕｂｒｅｕｉｌ）ら、ドラッグ　デザイン　アンド　デリバリ−（ＤｒｕｇＤｅＳｉｇｎ　ａｎｄ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）、２巻、４９頁、ノ翫−ウソド　アカデミツク　パブリンヤーズ（Ｈａｒｖｏｏｄ　ＡｃａｄｅｍｉｃｐＨｌ）Ｉ　１ｓｈｅｒｓ）、ＧＢ　（１９８７）；ヘイソキラ（Ｈｅｉｋｋｉｌａ）ら、ジャーナル　オブ　バイオロジカル　ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　ＣｈｅＩｌｌ、）、２６２巻、１６４５６頁（１９８７）、カラムカス（Ｃａｒａｎ　１ｋａｓ）ら、ジャーナル　オブ　メディカル　ケミストリー、２５巻、１３１３頁（１９８２）；サイード（Ｓａｅｅｄ）ら、ペプチズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１０巻、５９７頁（＋９８９）：ロセル（Ｒｏｓｅｌｌ）ら、トレンズイン　ファーマコロジャル　サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、３巻、２１１頁（１９８２）、ランドバーブ（Ｌｕｎｄｂｅｒｇ）ら、プロノーデイングオブ　ナショナル　アカデミ−オブ　サイエンス、８０巻、１１２０頁（１９８３）；エングバーグ（Ｅｎｇｂｅｒｇ）ら、ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）、２９３巻、２２２頁（＋９８４）；ミツラヒ（Ｍｉｚｒａｈｉ）ら、ヨーロピアン　ジャーナル　オブ　ファーマコロジ−（Ｅｕｒｏ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ、）、８２巻、１０１頁（１９８２）；リーンダ−（Ｌｅａｎｄｅｒ）ら、ネイチャー、２９４巻、４６７頁（１９８１）、ウオル（Ｗａｌｌ）ら、バイオケミカル　バイオフィジカル　リサーチ　コミュニケーション、１５５巻、３５９頁（１９８８）、リビエルら、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）、１７巻、１７６６頁（１９７８）：カチ・ツタら、キャンサー　サーベイズ（Ｃａｎｃｅｒ　５ｕｒｖｅｙｓ）、４巻、７０７頁（１９８５）；アウメラス（Ａｕｍｅｌａｓ）ら、インターナショナル　ジャーナル　オブ　ペプチド　リサーチ（Ｉｎｔ。Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｒｅｓ、）、３０巻、５９６頁（１９８７）：これらもすべて、ここでは参考文献としてあげる。類似体は、薬学的に許容しうるたとえば酸付加塩のような塩、または亜鉛、鉄などとの金属コンプレックスのかたちで供給しうる。酸付加塩の具体例としては、酢酸、乳酸、パモ酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸のような有機酸との酸付加塩、タンニン酸またはカルボキシメチルセルロースのような重合酸との酸付加塩、ならびに塩酸、臭酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との酸付加塩があげられる。１肱生立直減ボンベシン類似体ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−）１ｉｓ−Ｌｅｕ−ψ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｌｅｕ−ＮＯ３の合成は下記のとおりである。他のボンベシン類似体は、下記合成法を適切に修飾することにより調製した。第１段階は、以下のように中間体、ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−＾１ａ−Ｖａｌ −Ｇｌｙ−Ｈｉｓ　（ベンジロキシカルボニル）　−Ｌｅｕ−ψ［Ｃｔ（２Ｎｌ（］−］Ｌｅｕ−ベンズヒドリルアミン樹を調製することであった。塩素イオン型のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（ベガ　バイオフィカルズ（Ｖｅｇａ　Ｂｉｏｃｈｅｗｉｃａｌｓ）社）（０，９７ｇ、０．５ミリモル）を、下記の反応サイクルを行なうようにプログラムされたべ・ツクマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）　９９０　Ｂペプチド合成機の反応容器中に入れた　（ａ）塩化メチレン：　（ｂ）塩化メチレン中３３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２回、それぞれ１および２５分間）；　（ｃ）塩化メチレン；　（ｄ）エタノール：（ｅ）塩化メチレン；および（ｆ）クロロホルム中１０％トリエチルアミン。中和した樹脂をα−ｔ−ブトキンカルボニル（ｒＢｏｃＪ　）−Ｌ　ｅ　ｕおよびジイソプロピルカルボジイミド（それぞれ１５ミリモル）とともに塩化メチレン中で１時間撹拌し、そののちえられたアミノ酸樹脂を、前記洗浄プログラムの段階（ａ）から（ｆ）までのサイクルにかけた。ファー１／ンツ（Ｆｅｈｒｃｎｔｚ）およびカスドロ（Ｃａｓｔｒｏ）、ソンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６７６頁（１９８３）の方法により調製したＢＯＣ−Ｌｅｕアルデヒド（１，２５ミリモル）を５　ｍ　ｌの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、樹脂ＴＦＡ塩の呼局液に添加し、次いで１００ｍｇ（２ミリモル）の／アノポロヒドリドナトリウムを添加した（ササキ（Ｓａｓａｋｉ）およびコイ、ベブチズ８巻、１１９〜１２１頁（１９８７）；コイら、同上）。１時間撹拌したのち、樹脂混合物はニンヒドリン反応（１分）に対して陰性であることが見い出され、遊離のアミノ基が完全に誘導化されていることが示された。ついで下記のアミノ酸（１，５ミリモル）をジイソプロピルカルボジイミド（１，５ミリモル）の存在下で引き続き結合させ、さらにえられたアミノ酸樹脂を前記と同じ方法の洗浄／脱ブロッキング段階（ａ）から（ｆ）までのサイクルにかけた：ＢＯＣ−Ｈｉｓ　（ペンシロキンカルボニル）、ＢＯＣ−Ｇｌｙ　（６Ｍ過剰のｐ−ニトロフェニルエステルとして結合）　、ＢＯＣ−Ｖａｌ。ＢＯＣ−Ａｌａ、　ＢＯＣ−Ｔｒｐ、　ＢＯＣ−Ｇｉｎ　（６Ｍ過剰のｐ−ニトロフェニルエステルとして結合）、およびｐＧｌｕ０完成した樹脂はメタノールで洗浄し、風乾した。前記樹脂（１，６ｇ、０．５ミリモル）をアニソール（５ｍ　ｌ　）と無水フッ化水素（３５ｍ、　１　）と０°Ｃにて混合し、４５分間撹拌した。過剰のフッ化水素は、乾燥窒素流下で速やかに蒸発させ、エーテルにて遊離ペプチドを沈殿させて洗浄した。粗ペプチドを、最少容態の２Ｍ酢酸中に溶解し、セファデックスＧ−２５（ファルマシア　ファイン　ケミカルズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）社製）のカラム（２，５Ｘ　Ｉ　ＯＯｍｒｎ）にて溶出しまた。ついで、ＵＶ吸収および薄層クロマトグラフィー（Ｔ　Ｌ　ｃ＞によって主成分を含むとする両分を集めて少量にまで蒸発させ、オクタデシルシラン−シリカ（ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＬＲＰ−１，１５〜２０μｍメツシュサイズ）のカラム（２，５ｘ５０ｃｍ）に付した。ペプチドは、０〜３０％アセトニトリル（０，１％トリフルオロ酢酸水溶液中）の直線的濃度勾配で溶出した。両分は、ＴＬＣおよび分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）により調べて、最高の純度のものかえられるように集めた。水から溶液をくり返し凍結乾燥して白い綿毛状粉末として６０　ｍ　ｇの生成物をえた。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにより、生成物は均質であることがわかった。酸加水分解物のアミノ酸分析によって、ペプチドの組成を確認した。Ｌｅｕ−ψ［ＣＨ２ＮＨ］　−Ｌｅｕ結合の存在は、高速原子衝撃質量分析によって実証した。ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｍａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−ψ　［ＣＨ２ＮＨコーＬｅｕ−ＮＯ３、ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ− Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ψ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｌｅｕ−Ｎ１３、ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−＾ｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−＾ｓｎ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ１３、ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ −Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−＾１ａ−Ｍａｌ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎ１３、ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−＾ｓｎ− Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ１３または他のペプチドは、前記の方法を適切に変更することにより、同様に同程度の収率で調製された。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−＾１ａ−Ｍａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ψ［ＣＨ２ＮＨ］　−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｎ１３の固相合成は、下記のように行なった：まず、ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−）！ｉｓ　（トンル）−Ｌ　ｅ　ｕ−ψ［Ｃ）１２ＮＨコーＤ−Ｐｈｅ−ベンズヒドリルアミン樹脂を合成した。塩素イオン型のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（アドバンスト　ケムテツク（Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＣｈｅｍＴｅｃｈ）社）（１，２５ｇ、０．５ミリモル）を、下記の反応サイクルを行なうようにプログラムされたアドノくンスドケムテックＡＣＴ２００ペプチド合成機の反応容器中に入れた。（ａ）塩化メチレン；　（ｂ）塩化メチレン中３３％トリフルオロ酢酸（２回、それぞれ１および２５分間）；（Ｃ）塩化メチレン：　（ｄ）エタノール；　（ｅ）塩化メチレン：　（ｆ）クロロホルム中ｌＯ％トリエチルアミン。中和した樹脂をＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニンおよびジイソプロピルカルボジイミド（それぞれ１．５ミリモル）とともに塩化メチレン中で１時間撹拌し、そののちえられたアミノ酸樹脂を、前記洗浄プログラムの段階（ａ）から（ｇ）までのサイクルにかけた。ついでＴＦＡ処理によってＢＯＣ基を除去した。ファーレンツおよびカスドロの方法（同上）により調製したＢＯＣ−Ｌｅｕアルデヒド（１，２５ミリモル）を５　ｍ　ｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解して、樹脂ＴＦＡ塩の懸濁液に添加し、次に１００ｍｇ（２ミリモル）のシアノボロヒドリドナトリウムを添加した。１時間撹拌したのち、樹脂化合物はニンヒドリン反応（１分）に対して隘性であることが見い出され、遊離のアミノ基が完全に誘導化されていることが示された。ついで下記のアミノ酸（１，５ミリモル）を引き続き同じ方法で結合させた：ＢＯＣ−Ｈｉｓ　（ベンジロキシカルボ、：、ル）　、ＢＯＣ−Ｇｕｙ、　ＢＯＣ−ＶａｌＳＢＯＣ−Ａｌａ、　ＢＯＣ−ＴｒｐＳＢＯＣ−Ｇｉｎ　（１等量のヒドロキシベンゾトリアゾール存在下で結合）　、ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ　（１等量のヒドロキシベンゾトリアゾール存在下で結合）。乾燥ののちペプチド樹脂は１．９３ｇの重量であった。樹脂（１，９３ｇ、０．５ミリモル）はアニソール（５ｍ　ｌ　）と無水フッ化水素（３５ｍｌ）と０°Ｃにて混合し、４５分間撹拌した。過剰のフッ化水素は乾燥窒素流下で速やかに蒸発させ、エーテルにて遊離ペプチドを沈殿させて洗浄した。粗ペプチドを最少容量の２Ｍ酢酸中に溶解し、セファデックスＧ−２５のカラム（２，５ｘｌＯＯｍ　ｍ　）にて溶出した。ついでＵＶ吸収およびＴＬＣにより主成分を含むとする画分を集めて少量にまで蒸発させ、バイダック（Ｖｙｄａｃ）オクタデシルシラン（１０−１５ｇＭ）のカラム（２，５Ｘ５０ｃｍ）に付した。これを１５〜４５％アセトニトリル（０，１％トリフルオロ酢酸水溶液中）の直線的濃度勾配で溶出した。画分は、ＴＬＣおよび分析ＨＰＬＣにより調べて、最高の純度のものかえられるように集めた。水から溶液をくり返し凍結乾燥して、白い綿毛状粉末として１２０　ｍ　ｇの生成物をえた。生成物はＨＰＬＣおよびＴＬＣにより均質であることがわかった。酸加水分解物のアミノ酸分析によってペプチドの組成を確認した。Ｌｅｕ−ψ［Ｃｌ２ＮＨ］ペプチド結合の存在は、高速原子衝撃質量分析によって実証した。類似体Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ −φ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｐｈｅ−Ｎ１３　（ＢＩＭ−２６１５９）は、Ｄ−ＰｈｅをＤ−Ｃｐａに置き換えることにより同様の方法で合成されうる。［Ｄ−Ｐｈｅ’、Ｈｉｓ７、ｄｅｓＭｅｔ９］　リ　ト　リ　ン　、Ｄ−Ｐｈｅ −Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎ１３の固相合成は、下記のように行なった。ステップ（１）：塩素イオン型のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（アドバンスト　ケムテック社（０゜６２グラム、０．２５ミリモル）を、下記の反応サイクルを行なうようにプログラムされたＡＣＴ２００ペプチド合成機の反合成器中に入れた：　（ａ）塩化メチレン；（ｂ）塩化メチレン中３３％トリフルオロ酢酸（２回、それぞれｌおよび２５分間）；　（Ｃ）塩化メチレン：　（ｄ）エタノール：　（ｅ）塩化メチレン；　（ｆ）クロロホルム中ｌＯ％トリエチルアミン。中和した樹脂をＢＯＣ−Ｌｅｕおよびジイソプロピルカルボジイミド（それぞれ１．５ミリモル）とともに塩化メチレン中で１時間撹拌し、そののちえられたアミノ酸樹脂を、前記洗浄プログラムの段階（ａ）から（ｇ）までのサイクルにかけた。ついで下記のアミノ酸（１，５ミリモル）を引き続き同じ方法で結合させた：　ＢＯＣ−Ｈｉｓ　（ペンシロキンカルボニル）　、ＢＯＣ−Ｇｌｙ、　ＢＯＣ−Ｖａｌ、ＢＯＣ−ＡｌａＸＢＯＣ−Ｔｒｐ、　ＢＯＣ−Ｇｉｎ　（６Ｍ過剰のｐ−ニトロフェニルエステルとして結合）、およびＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ　（ヒドロキシベンゾトリアゾール中で結合）。乾燥ののちペプチド樹脂は０，９２ｇの重量であった。ステップ（２）：ついで樹脂（０，９２ｇ）をアニソール（５ｍｌ）、ジチオスレイトール（２００ｍｇ）および無水フッ化水素（３５ｍ　ｌ　）と０℃にて混合し、４５分間撹拌した。過剰のフッ化水素は乾燥窒素流下で速やかに蒸発させ、エーテルにて遊離ペプチドを沈殿させて洗浄した。粗ペプチドを最少容量の２Ｍ酢酸中に溶解し、セファデックスＧ−２５のカラム（２，５Ｘ１００ｃｍ）にて溶出した。ついでＵＶ吸収およびＴＬＣにより主成分を含むとする両分を集めて少量にまで蒸発させ、パイダックオクタデシルシラン（１０〜１５ｇＭ）のカラム（２，５ｘ５０ｃｍ）に付した。カラムは、０〜３０％アセトニトリル（０，１％トリフルオロ酢酸水溶液中）の直線的濃度勾配で溶出した。画分は、ＴＬＣによって調べ、最高の純度のものかえられるように集めた。水から溶液をくり返し凍結乾燥して、白い綿毛状粉末をえた；この生成物は、ＨＰＬＣおよびＴＬＣにより均質であることがわかった。酸加水分解物のアミノ酸分析によってペプチドの組成を確認した。Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｙａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ− Ｎ１３の合成は、前記と同じ方法を用いてなしとげた［ステップ（１）では０．６２ｇ、０．２５ミリモルのベンズヒドリルアミン樹脂、およびステップ（２）では０．９２ｇ］Ｎ−アセチルーＤ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｙａｌ −Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎ１３の合成は、塩化メチレン中無水酢酸を用いて最終的なりＯＣ基の除去と樹脂のアセチル化を行なったことを除いては前記と同じ方法を用い、ステップ（１）で０．６２ｇ（０，２５ミリモル）のベンズヒドリルアミン樹脂を用い、ステップ（２）で０．９２ｇの樹脂をアニソールとともに混合して、なしとげた。［５ｔａ８．　ｄｅｓＭｅｔ９］リドリンの合成は下記のとおりに行なった。ペプチドが、ペプチド結合だけしか含まないばあい、スタチン、＾ＨＰＰＡ、または＾ＣＨＰＡ残基を類似体のいずれか２つのアミノ酸と置換した。たとえば［５ｔａ８、ｄｅｓＭｅｔ”］リリドンは第１にスタチンを樹脂に結合させ、ついでＢＯＣ−Ｈｉｓ　（ベンジロキシカルボニル）を添加して続行することにより、同様に調製した。スタチンまたはＢＯＣ−スタチンは、リッチ（Ｒｉｃｈ）ら、１９７８、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｗ、）、４３巻、３６２４頁：およびリッチら、１９８０、ジャーナル　オブ　メディカルケミストリー、２３巻２７頁の方法にしたがって合成し、＾ＨＰＰＡおよびＡＣＨＰＡは、ヒューイ（Ｈｕｉ）ら、１９８７、ジャーナル　オブ　メディカル　ケミストリー、３０巻、１２８７頁；シュダ（Ｓｃｈｕｄａ）ら、１９８８、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー、５３巻、８７３頁：およびリッチら、１９８８、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー、５３巻、８６９頁の方法にしたがって合成した。ペプチドｐＧ１ｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−＾１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−５ｔａ −ＮＯ３の固相合成は、ＢＯＣ−スタチン（リッチら、ジャーナル　オブオーガニック　ケミストリー１９７８．４３巻、３６２４頁の方法により調製）をまずはじめにメチルベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂に結合する下記の方法を用いてなしとげた。アセチル化ののち、中間体ｐ−Ｇｌｕ−Ｇｉｎ−Ｇｉｎ− Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ　（ベンジロキシカルボニル）−５ｔａ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂を調製した。この調製に用いた合成法を下に詳述する；１、メチルベンズヒドリルアミン樹脂へのＢＯＣ−スタチンの取り込み。塩素イオン型のメチルベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（ベガ　バイオケミカルズ社）（１，０ｇ。０．７３ミリモル）を、ベガ２５０Ｃカップラー（Ｃｏｕｐｌｅｒ）ペプチド合成機の反応容器中に入れた。合成機は、下記の反応を行なうようにプログラムされた・（ａ）塩化メチレン；　（ｂ）クロロホルム９１０％トリエチルアミン；　（Ｃ）塩化メチレン；および（ｄ）ジメチルホルムアミド。ＢＯＣ−スタチン（１，４６ミリモル）、ジイソプロピルカルボジイミド（２ミリモル）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，４６ミリモル）よりジメチルホルムアミド中０℃にて１時間で作った前合成活性エステルとともに、中和した樹脂を１８８時間混した。えられたアミノ酸樹脂は合成機上でジメチルホルムアミド、ついで塩化メチレンを用いて洗浄した。この時点での樹脂混合物はカイザー（Ｋａｉｓｅｒ）ニンヒドリン試験（５分）により、樹脂に８４％のレベルのスタチンが取り込まれていることが見い出された。塩化メチレン中でアミノ酸−樹脂を１５分間、Ｎ−アセチルイミダゾール（５ミリモル）と混合することにより、アセチル化を行なった。樹脂の遊離アミノ基の９４〜９９％のレベルの誘導が、カイザーニンヒドリン試験（５分）により示された。ついでＢＯＣ−スタチン−樹脂を塩化メチレンで洗浄した。２、残りのアミノ酸の結合ペプチド合成機は、下記の反応サイクルを行なうようにプログラムされた＝　（ａ）塩化メチレン；　（ｂ）塩化メチレン中３３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２回、それぞれ５および２５分間）；　（Ｃ）塩化メチレン；（ｄ）イソプロピルアルコール；　（ｅ）クロロホルム中１０％トリエチルアミン；および（ｆ）塩化エチレン。そののち下記のアミノ酸（２，１９ミリモル）が、引き続いてジイソプロピルカルボジイミド（４ミリモル）のみ、またはジイソプロピルカルボジイミド（４ミリモル）＋ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，４７、または０．７３ミリモル）によって結合され、その結果えられたペプチド樹脂は合成機上でジメチルホルムアミドさらに塩化メチレンを用いて洗浄し、ついで前記方法における洗浄および脱ブロッキング段階の（ａ）力１ら（ｆ）までのサイクルにかけた。ＢＯＣ−Ｈｉｓ　（ベンジロキシカルボニル）（２等量のヒドロキシベンゾトリアゾール存在下で結合）　；　ＢＯＣ−Ｇｕｙ　：　ＢＯＣ−Ｖａｌ　；　ＢＯＣ−ＡｌａおよびＢＯＣ−Ｔｒｐ　（１等量のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と０℃で１時間反応させて作られた前合成ヒドロキシベンゾトリアゾール活性エステルとして結合）　：　ＢＯＣ−ＧｉｎおよびｐＧｌｕ　（これも、１等量のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と０°Ｃにて１時間反応させて作られた前合成ヒドロキシベンゾトリアゾールの活性エステルとして結合）。そののち、完成したペプチド樹脂をメタノールで洗浄し、風乾した。前記ペプチド樹脂（１，６０ｇ、０．７３ミリモル）はついで、アニソール（２，５ｍ１）、ジチオスレイトール（５０ｍｇ）、および無水フッ化水素（３０ｍ　ｌ　）と０°Ｃにて１時間混合した。過剰のフッ化水素は乾燥窒素流下で速やかに蒸発させ、エーテルにて遊離ペプチドを沈殿させて洗浄した。粗ペプチドを１００ｍＬの１Ｍ酢酸中に溶解し、溶液はそののち減圧下で蒸発させた。粗ペプチドを最少容量のメタノール／水１／ｌ中に溶解し、１０容量の酢酸エチルを用いて分離した（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）。分離したペプチドは、オ・フタデシルシラン−シリカ（ワットマン　パーティシル（Ｐａｒｔｉｓｉｌ）　ｌ　０　０　Ｄ　Ｓ　−２Ｍ９）のカラム（内径９．４ｍｍｘ　５０　ｃｍ）に付した。ペプチドは０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中、０．　１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（２０／８０）の２０〜８０％直線濃度勾配にて溶出した。画分をＴＬＣおよび分析ＨＰＬＣによって調べ、最高の純度のものかえられるように集めた。水から溶液を凍結乾燥して、白い綿毛状粉末として７７　ｍ　ｇの生成物をえた。ボンベシン類似体、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｙａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＯ３（ＢＩＭ−２６１８７）の合成は下記のとおりである。他のボンベシン類似体は下記の合成法を適切に修飾することにより調製した。１）４−メチルベンズヒドリルアミンへのＢＯＣ−Ｌｅｕの取込み。塩素イオン型の４−メチルベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（バケム（Ｂａｃｈｅ＋ｗ）社）（Ｑ、７２ｍｅｑ／ｇ）を、下記の反応サイクルを行なうようにプログラムされたＡＣＴ２００ペプチド合成機（アドバンスドケムテック社）の反応容器中に入れた＝　（ａ）塩化メチレジ；　（ｂ）クロロホルム中１０％トリエチルアミン；（Ｃ）塩化メチレン；および（ｄ）ジメチルホルムアミド。中和した樹脂を塩化メチレン中でＢＯＣ−Ｌｅｕおよびジイソプロピルカルボジイミド（それぞれ３モル等量）と１時間混合した。えられたアミノ酸樹脂はジメチルホルムアミドを用いて合成機上で洗浄し、ジメチルホルムアミド中５％無水酢酸で５分間処理した。ついで、ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンを用いて洗浄した。２）残りのアミノ酸の結合ペプチド合成機は、下記の反応サイクルを行なうようにプログラムされた：　（ａ）塩化メチレン：　（ｂ）塩化メチレン中３３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２回、それぞれ５および２５分間）；　（ｃ）塩化メチレン；　（ｄ）イソプロピルアルコール：　（ｅ）クロロホルム中】０％トリエチルアミン；および（ｆ）塩化メチレン。そののち下記のアミノ酸（３モル等量）を引き続いて同じ方法により結合した。：　ＢＯＣ−ＬｅｕＳＢＯＣ−Ｈｉｓ　（トシル）　、ＢＯＣ−Ｇｌｙ、　ＢＯＣ−Ｖａｌ、　ＢＯＣ−Ａｌａ、　ＢＯＣ−Ｔｒｐ、　ＢＯＣ−Ｇｉｎ（１等量のヒドロキシベンゾトリアゾール存在下で結合）、ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ　（１等量のヒドロキシベンゾトリアゾール存在下で結合）。そののち完成した樹脂をメタノールで洗浄し、風乾した。前記ペプチド樹脂（１，４１ｇ）は、アニソール（５ｍｌ）　、ジチオスレイトール（５０ｍｇ）、および無水フッ化水素（２５ｍ　ｌ　）とＯｏＣにて１時間混合した。過剰のフッ化水素は乾燥窒素流下で速やかに蒸発させ、残渣をエーテルを用いて洗浄した。粗ペプチドを１００ｍ１の４Ｍ酢酸中に溶解し、溶液はそののち減圧下で蒸発させた。粗ペプチドを最少容量のメタノール／水中に溶解し、酢酸エチルを用いて分離した。分離したペプチドは、オクタデシルシラン−シリカ（ワットマン　パーティシルｌ　０　０ＤＳ−２Ｍ９）のカラム（内径９．４ｍｍ　Ｘ　５０　ｃ　ｍ）に付した。ペプチドはＯ，１％ＴＦＡ水溶液中、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル（５０１５０）の２０〜８０％直線濃度勾配にて溶出した。両分を分析ＨＰＬＣによって調べ、適切な両分を少量にまで蒸発させて、さらに凍結乾燥し、無色の粉末として６５　ｍ　ｇの生成物をえた。［Ｄ−Ｃｐａ　ｌ、β−Ｌｅｕ８、ｄｅｓＭｅｔ９］リドリンを含む他の化合物、またはたとえば、ＣＨｘＡｌａ８もしくはＮ１ｅ９を含む化合物は前記のごと（に調製した；スタチン、ＡＨＰＰＡ、　ＡＣＨＰＡ。 β−アミノ酸、またはγ−アミノ酸残基は、ＢＯＣ誘導体として結合することにより天然α−アミノ酸残基のばあいと同じように添加した。ペプチド合成用の樹脂は、ペプチドのＣ−末端の化学構造にしたがって選択した。より詳しくは、メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）樹脂は、開裂にともなってカルボキシルＣ−末端を生じるエステル結合により第１アミノ酸に結合させた；他方メチルベンズヒドリルアミンおよびベンズヒドリルアミン樹脂は開裂にともなってアミドＣ−末端を生じる２級アミン結合によって第１アミノ酸に結合させた。Ｃ−末端で修飾されたペプチドは、前記の方法を適切に修飾することにより調製した。たとえば、Ｏ−メチルエステル誘導体は、キャンプル（Ｃａｍｂｌｅ）ら、「アイ　シーアイ　２１６１４０　ア　ポテント　１上　蔓エ　アンタゴニスト　アナログ　オブ　ボンベシン／ガストリン　リリーシング　ペプチド　プライブト　フロム　ザＣ−ターミナル　シーケンス　ラッキング　ザ　ファイナル　メチオニン　レジデユー」　（“ＩＣＩ　２１６１４０　ＡＰｏｔｅｎｔ　Ｉｎ　Ｖｉｖｏ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　Ａｎａｌｏｇｕｅ　ｏｆ　Ｂｏｍｂｅｓｉｎ／Ｇａ５ｔｒｉｎ　Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｄｅｒｉｖｅｄ　Ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　Ｃ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ　５ｅｑｕｅｎｃｅ　Ｌａｃｋｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｆｉｎａｌ　ＭｅｔｈｉｏｎｉｎｅＲｅｓｉｄｕｅ″）、ライフ　サイエンス（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ）、１０〜１１月１９８９に記載のように合成した。これを、ここで参考文献としてあげる。キャンプルらはトリメチルアセチルで修飾されたＮ−末端およびメチルエステルで修飾されたＣ−末端を有するボンベシン類似体の合成を述べている。この類似体、（ＣＨ３）　３Ｃ−Ｃｏ−Ｈｉ　ｓ−Ｔ　ｒｐ−Ａ　ｌ　ａ−Ｖａｔ−Ｄ− Ａ　ｌ　ａ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−ＯＣＨ３は前記したような固相法によって合成された。Ｎ−末端トリメチルアセチル修飾は、ペプチドと対応する無水物の反応によってえることができる。Ｃ−末端メチルエステル修飾は、ペプチド樹脂をメタノールおよびトリエチルアミンで処理することによりえることができる。本発明のペプチドは、ペプチド内に２つのシスティン残基が存在するばあいジスルフィド架橋の形成によって、またはＣｙｓ−Ｃｙｓジスルフィド結合がなければ下記の例に示す方法にしたがって環化されてもよい。ＨＦ開裂によりペプチド−樹脂エステルからえられた粗ペプチド酸はＤＭＦ　（０，１％〜１％濃度）中に溶解し、縮合剤（たとえばＢＯＰ試薬、ＤＥＰＣ試薬、ＤＰＰＡ試薬、または他のいずれの縮合剤でも）、ついで塩基（たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）・で室温にて１〜３日処理した。真空で乾燥するまで溶媒を除去したのち、残渣を通常の方法にしたがってＨＰＬＣにより精製した。Ｄ−Ｐｈｅｌがアミド架橋を介してＬｅｕ９に共有結合した環状［Ｄ−Ｐｈｅｌ、Ｌｅｕ８、Ｌｅｕ９］　リドリンの環化は、ＢＯＰ試薬としてベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミン）フォスフオニウムへキサフルオロフォスフェート、ＤＥＰＣ試薬として、ジエチルシアノフォスフェートおよびＤＰＰＡ試薬としてジフェニルフォスフォリルアシトを用いて前記の方法にしたがってなしとげられた。の　の腫瘍系統（ｓｙｓｔｅ膳）：ナショナル　キャンサー　インスティテユート（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）のエイチ　ピー　モーリス（Ｈ，Ｐ、Ｍｏｒｒｉｓ）博士より入手したＭ５１２３肝癌細胞を、バッフアロ系ラットにＮ−（２−フルオレニルフタルアミド酸）の摂取により誘導し、引き続き移植して樹立した。免疫欠損の無胸腺マウスにＭ５１２３肝癌細胞を移植すると徐々に増殖する致死性の腫瘍が再現性良くえられた。分析方法（ｓｙｓｔｅｍ）　：ボンベシン類似体の肝癌細胞に対する増殖抑制効果を定量するために２つの支生立ユの分析方法、すなわち腎被膜下の分析および皮下腫瘍の分析を行なった。（１）腎被膜下の分析腎被膜下の分析は、固形の悪性腫瘍から調製した腫瘍異種移植片に対する化学療法剤を検査するための迅速な！生立ユの方法として考案されたものである。抗腫瘍スクリーニングの方法としては、ヒトおよびネズミの両者の腫瘍が無胸腺雌性マウスの異種移植として検査されることができる。本分析の詳細については、ボーデン、ニーイー（Ｂｏｇｄｅｎ、　Ａ、　Ｅ、　）らのア　ラビッド　スクリーニングメソッド　フォー　テスティング　ケモセラビューティック　エイジエンツ　アゲインスト　ヒユーマン　チューモア　ゼノグラフツ（ａ　ｒａｐｉｄ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒｔｅｓｔｉｎｇ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｈｕ＋ｗａｎｔｕＩｌｏｒ　ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ）　（プロシーディング　オブ　シントムユース　オブ　アサイミック（ヌード）マイス　インキャンサー　リサーチ（Ｐｒｏｃ、　Ｓｙ＋ｓｐ、　Ｕｓｅ　ｏｆ　Ａｔｈｙｍｉｃ（Ｎｕｄｅ）　Ｍｉｃｅ　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）２３１頁掲載、ハウチェンズ（Ｈｏｕｃｈｅｎｓ）ら編、ゲスタフ　フィッシャー（Ｇｕｓｔａｖ　Ｆｉｓｃｈｅｒ）、ニューヨーク（１９７８））を参照されたい。その考案の基礎は、固形の腫瘍が不均一な細胞集団（生合成機能、増殖能力、薬物および成長因子への感受性、ならびに抗原もしくは受容体の発現の点で不均一）からなっていることや上皮性／基質性の関連の複雑さが腫瘍の増殖に影響するのみならず、他の機能的な特徴にも影響することを考慮することにある。胃液膜下移植に腫瘍断片を用いることにより、受容体反応、細胞間接触および細胞集団の空間的な関係に必須の細胞膜、ならびに自己分泌と傍分泌効果の安定性に必須である腫瘍断片中の組織の両者の完全な状態が維持される。ボンベシン類似体のような、薬物または生物学的応答調節剤に対する腫瘍の応答が、このように比較的完全な微環境内で、クローン原性および非クローン原性のいずれもの多細胞集団の１１血立１１（ｎｅｔ　ｒｅｓ　ｏｎｓｅ）として測定される。さらに実際的には存在する細胞間環境のアクセシビリティ（ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）の障壁をも提供する。さらに、移植時ならびに実験終了時にふたたび腫瘍異種移植片の大きさをｉ立１ユ（ｉ　ｎ　ｓ　ｉ　ｔ　ｕ　）測定することにより、試験化合物に対する腫瘍の感受性を評価するための、腫瘍の大きさの変化の、きわめて単純なパラメータを用いることが可能となる。最初に測定することにより、薬効の評価のための各異種移植片そのものの基準かえられ、すべて臨床的に重要であるパラメータである、進行、安定化、部分的寛解および完全寛解の点で、薬物に対する腫瘍の応答が測定できる。本分析において、移植・確立されたＭ５１２３肝癌細胞から調製した異種移植片を、まず免疫欠損無胸腺雌性マウスに移植し、ついでボンベシン類似体、ＢＩＭ −２６１５９処置を行なった。より明確には、Ｏ８目に、３２匹の無胸腺雌性マウスにＭ５１２３ラット肝癌細胞の１ｍｍの立方体断片を胃液膜下に移植した。ＢＩＭ−２６１５９を用いた処置は、１８目に開始し、注射１回あたり２５０　．５０および５μｇ１皮下、１日２回、１−１２日（毎日）のスケジュールで行なわれた。１３日８にマウスを殺し、０８目から１３日８にあいだの腫瘍の大きさの変化を定量するために、腎臓を摘出して腫瘍の大きさを測定した。腫瘍の大きさは、オクタ−（ｏｃｕｌａｒ）ユニット（ＯＭＵ。１０　０ＭＵ＝　１ｍｍ）の目盛りを付した接眼鏡（ｏｃｕｌａｒ）マイクロメーターを備えた立体鏡を用いて＋０監１測定した。各腫瘍につき２つの垂直な（ｐｅｒｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ）直径を測り、１３日間にわたる平均腫瘍直径の差を算出した。（２）皮下の分析胃液膜下の分析と異なり、皮下の分析においては、腫瘍異種移植切片は育成膜下ではな（皮下に移植され、その移植後、随時処置を開始することができる。本分析では、腫瘍は無胸腺雌性マウスの右脇腹に皮下移植され、試験化合物、ＢＩＭ−２６１５９、ＢＩＭ−２６１８７、ＢＩＭ−２６１８９、ＢＩＭ−２６２１８、ＢＩＭ−２６２２３およびＢＩＭ−２６２２８、ならびにコントロールは左脇腹に皮下注射された。ＢＩＭ−２６１５９、ＢＩＭ−２６１８７、ＢＩＭ− ２６１８９の構造については前記の「発明の概要」を参照のこと。ＢＩＭ−２６２２３およびＢＩＭ−２６２２８の構造は下記のとおりである：ＢＩＭ−２６２２３：Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｎ１２８１Ｍ−２６２２８：Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＣＨｘＡｌａ−Ｌｅｕ −ＮＨ２移植された腫瘍の処置に対する応答を、以下のようにモニターした。腫瘍の長さおよび幅を最初に感度のよいヴエルニーア（Ｖｅｒｎｉｅｒ）カリパスを用いて測定した。ついで、腫瘍重量を次の方法に基づいて計算した：　［長さく　ｍ　ｍ　）Ｘ幅（ｍｍ）　２］　／２ミリグラム。腫瘍の大きさまたは重量に加えて、この分析方法では「遅延時間」のパラメータ、すなわち、ある大きさに達するための腫瘍の増殖能におよぼす初期の処置の効果、が可能である。１つの実験では、３２匹のマウスに、０８目にＭ５１２３肝癌細胞異種細胞片を皮下移植し、１群あたり８匹の４群に無作為に分けた。ボンベシン類似体ＢＩＭ −２６１５９を、注射１回あたり２５０．５０．１０ｕｇ％皮下、１日２回、１〜１８日（毎日）投与した。いま１つの実験では、我々は５つのボンベシン類似体、すなわち、ＢＩＭ−２６１８７、ＢＩＭ−２６１８９、ＢＩＭ−２６２１８、ＢＩＭ−２６２２３およびＢＩＭ−２６２２８の活性を１８日間にわたって試験した。４０匹のマウスに０８目にＭ５１２３肝癌細胞異種細胞片を皮下移植し、ついでコントロール群の１０匹と各６匹の試験群に無作為に分けた。すべての化合物を、注射あたり１００ μｇ１皮下、１日２回、１〜１８日（毎日）投与した。結果：図１に示すのは、無胸腺雌性マウスに移植した肝癌細胞の増殖に対する旧Ｍ−２６１５９の胃液膜下の分析により定量した効果である。調べた３種の投与量すべて、すなわち５．５０、および２５０μｇ／注射、皮下、１日２回、１〜９日（毎日）、においてこのボンベシン類似体は１３日の期間にわたって肝の腫瘍の成長を有意に、すなわち約２０％（すなわち［１００−％試験／コントロール％］）減少させる効果があった。このような効果が、投与量が注射あたり５μｇと低（ても観察されることは注目すべきである。同じ結果を表１にも示す。［以下余白］表　１１　コントロールおよび試験群の８匹の平均上標準誤差（ｓ、ｅ、ｍ）で示されたデータ２　％試験／コントロール＝試験の腫瘍の大きさ／コントロールの腫瘍の大きさ×１００ＢＩＭ−１００ＢＩの増殖抑制効果は、皮下の分析を行なったばあい、より顕著であった。図２および表２の両方に示すように、このボンベシン類似体は、種々の投与量で肝癌細胞の成長を大いに減じた。注射あたり５０μｇの投与量、皮下、１日２回、１〜９日（毎日）、において１８日を越える期間にわたって腫瘍の成長を７５％減じる効果があった。より低い量（１０μｇ）およびより高い量（２５０μｇ）で投与されたＢＩＭ−２６１５９は、わずかに低い抗腫瘍活性（それぞれ、７２％および６６％抑制゛）を示し、逆さベル型の量反応性を呈した（図２）。同じ実験で、移植した腫瘍の成長を種々の時間のポイントすなわち、４日、８日、１１日、１５日でもモニターした。図３に明瞭に示されるように、移植した腫瘍の成長速度は、３種のすべての投与量でのＢＩＭ−２６１５９による処置で、８日ののちにコントロールに比して、大変遅かった。表　２Ｉ　コン）・ロールおよび試験群の８匹の平均±標準誤差で示されたデータ２　％試験／コントロール＝試験の腫瘍サイズ／コントロールの腫瘍サイズ×１００５つの他のボンペンシン類似体についても皮下の分析によって抗腫瘍活性を調べ、その結果を表３に示す。ＢＩＭ−２６１８９、ＢＩＭ−２６２１８、ＢＩＭ−２６２１７の３つの類似体が、移植した肝癌細胞の成長を１８日の期間にわたってそれぞれ、４４％、３０％および１７％減じた。他方、２つの類似体、ＢｒＭ−２６２２３およびＢＩＭ −２６２２８はわずかに腫瘍細胞の成長を賦活化した。［以下余白］表　３似体は、肝臓癌のＬｌａ治療に用０ること力（できる。投与量は治療される状態、選択される投与経路、および類似体の比活性に依存し、最終釣書こ（ま治療にあたる医師または獣医師が決定することになろう。ここで：よ、治療にあたる医師または獣医師が決定するような活性類似体の量を「治療上有効な量」と１ｉＸＬＡ、それ（よ好ましり１ヨ１００μｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。類似体は、治療される状態にふされし番すれｉｆｔ、、％力１なる経路で投与してもよい。好ましく：′！、類似体（′１治療を受ける被検体の血流に注射される。しかしながら、治療される状態や用いる類似体の活性に応じて、静脈内、皮下、筋肉内、腹膜内、鼻、口、などのように経路を変えることは、当業者により難なく認められることであろう。ボンベシン類似体を純粋かまたは実買上純粋な化合物として投与することも可能であるが、薬学的製剤または調製物として提供することが好ましい。家畜用およびヒト用の使用の両方に対して、本発明の製剤は、前記本発明のペプチド類似体を、ｌまたはそれより多くの薬学的に許容しうるそれらのための担体、および随意には他の治療用の成分とともに含むものである。担体は、製剤中の１またはそれより多くの活性成分に適合しくさらに好ましくは、ペプチドを安定化しうる）、および治療を受ける被検体にとって有害でないという点で「許容しうる」ものでなければならない。望ましくは、製剤には酸化剤またはペプチドと不適合であると知られている他の物質を含有すべきではない。たとえば、環の形状のボンベシン類似体は酸化されており；そこで賦形剤として還元剤が存在するとシスチンの二硫黄架橋（ｄｉｓｕｌｆｕｒ　ｂｒｉｄｇｅ）の開裂をひきおこしてしまうであろう。他方、高い酸化状態にあると、システィンスルホキシドの形成やトリプトファンの酸化を招きうる。結論としては、注意深く賦形剤を選択することが重要だということである。前に指摘したように、ｐＨがいま一つの重要な因子であり、生成物をわずかに酸性の条件（ｐＨ５から６）に緩衝化しておくことが必要である。製剤は、便宜上投与単位形態で提供されてもよく、製薬の技術においてよく知られたいかなる方法によって調製されてもよい。すべての方法に、ｌまたはそれより多（の活性成分を１またはそれより多くの副成分より構成される担体とあわせる段階が含まれる。通例、活性成分を、細かく分割された固型担体と均一にかつ完全に混和することにより、錠剤または粉末剤用の製剤を調製し、そののち、錠剤のばあいのように必要であれば生成物を所望の形状および大きさに成型する。他方、静脈内投与に好適な製剤は、便宜上１またはそれより多くの活性成分の滅菌水溶液を含んでなる。好ましくは、該溶液は治療を受ける被検体の血液と等張である。便宜的には、このような製剤は水溶液を作るために固型の１またはそれより多（の活性成分を水に溶解し、該溶液を滅菌に付すことにより調製するとよい。製剤は、単回または複数回分の投与量を含む形で、たとえば密封したアンプルまたはバイアルで提供されるとよい。その　の前記記載事項は、本発明における特定の実施態様に限ったものである。しかしながら、本発明の利点の一部またはすべてを達成しつつ、変化や改良を本発明に加えてもよいことは明らかであろう。このような実施態様もまた下記の請求の範囲内にあるものである。ＦＩＧ、　１Ｃ２５０５０１０ＦＩＧ、２　μＧ／注射、皮下、１日２回、１〜１８日（毎日）ムフロントページの続き（７２）発明者　ボートン、アーサー　イーアメリカ合衆国、０１７４７　マサチューセッツ州、ホープディル、ローレルウッド　ドライブ　２１２（７２）発明者　コイ、デビット　エイチアメリカ合衆国、７０１１５　ルイジアナ州、ニューオーリンズ、ペリエヤー　ストリート　４３１９（７２）発明者　キム、スン　ヒュクアメリカ合衆国、０２１６７　マサチューセッツ州、チェストナツト　ヒル、ホイソトネー　ストリート　２０（７２）発明者　モロ−、ジャック−ビニールアメリカ合衆国、０１５６８　マサチューセッツ州、アブトン、ウエストバロ　ロード

Claims

【特許請求の範囲】

１．ボンベシン類似体を薬学上許容しうる担体物質と混合することを含んでなる肝癌治療のための薬剤の製造法。
２．該薬剤が被検体に小腸経由で、非経口的に、経皮的に、または経粘膜的に投与される請求の範囲第１項記載の方法。
３．前記ボンベシン類似体が、式：Ｒ１Ａ０−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ｒ３Ｒ２（式中、Ａ０はＧｌｙ、またはｐＧＬｕ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｐ−ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＨ３）、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、ＣｙｓのいずれかのＤ−もしくはＬ−異性体、または欠失している；ＡｌはｐＧｌｕ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｐ−ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、Ｃｙｓ、ＬｙｓのいずれかのＤ−もしくはＬ−異性体、または欠失している；Ａ２はＧｌｙ、またはｐＧｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｐ−ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、Ａｓｐ、ＧＩｕ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−Ｈｉｓ、Ｃｙｓ、ＬｙｓのいずれかのＤ−もしくはＬ−異性体、または欠失している；Ａ３はＰ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、β−Ｎａｌ、またはＴｒｐのいずれかのＤ−またはＬ−異性体；Ａ４は【配列があります】α −アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、またはβ−Ｎａｌ；Ａ５は【配列があります】α− アミノ酪酸、Ｖａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、またはβ−Ｎａｌ；Ａ６はＳａｒ、ＧｌｙまたはＡｌａ、Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｐ−ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、β−ＮａｌのいずれかのＤ−異性体、または欠失している；Ａ７は１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−Ｈｉｓ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕ；Ａ８はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、ＴｒＰ、Ｔｈｒ、β −Ｎａｌ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＣｙｓ；Ａ９はＭｅｔ、Ｍｅｔ−オキシド、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、ＣＨｘＡｌａ、ＣｙｓのいずれかのＬ−異性体、または欠失している；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１２のアルキル、Ｃ７−１０のフェニルアルキル、ＣＯＥ１（ここでＥ１はＣ１−２０のアルキル、Ｃ３−２０のアルケニル、Ｃ３−２０のアルキニル、フェニル、ナフチル、またはＣ７−１０のフェニルアルキル）、またはＣ１−Ｃ１２のアシルであって、Ｒ１およびＲ２は、類似体のＮ−末端アミノ酸残基のα−炭素に隣接した窒素に結合している；ただし、Ｒ１またはＲ２のうちの１つがＣＯＥ１ならば、いま１つはＨでなければならない；またＲ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２のアルコキシ、Ｃ７−１０のフェニルアルコキシ、またはＣ３−２０のナフチルアルコキシであって、類似体のＣ−末端アミノ酸残基のα−カルボニル炭素に結合している；ただし、Ａ０が存在するばあい、Ａ１はｐＧｌｕであってはならず、Ａ０またはＡ１が存在すれば、Ａ２はｐＧｌｕであってはならない；さらにＡ０が欠失しておりかつＡ１がｐＧｌｕであるばあい、Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＨでなければならない；さらに、Ａ０が欠失しておりかつＡ１がｐＧｌｕでないばあい、Ａ１のα−アミノ基はアミド架橋を介してＡ９のα−カルボキシル基と結合しうる、またはＡ０およびＡ１が欠失しておりかつＡ２がｐＧｌｕでないばあい、Ａ２のα−アミノ基はアミド架橋を介してＡ９のα−カルボキシル基と結合しうる、またはＡ０、Ａ１およびＡ２が欠失しているばあい、Ａ３のα−アミノ基はアミド架橋を介してＡ９の α−カルボキシル基に結合しうる；さらに、両末端の残基がそれぞれＡｓｐまたはＧｌｕ、およびＬｙｓでありえないばあい、ＡｓｐまたはＧｌｕの側鎖カルボキシル基はアミド架橋を介してＬｙｓのε−アミノ基に結合しうる；さらにＡ１またはＡ２のいずれかがＣｙｓでありうるばあい、Ａ８またはＡ９のうち１つがＣｙｓならジスルフィド架橋を介してＡ８またはＡ９のうちの１つに結合しうる；さらにまたＡ０およびＡ１が欠失していてＡ６がＤ−Ａｌａであるばあい、Ａ８−Ａ９−Ｒ３はＬｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２であってはならない）またはそれらの薬学上許容しうる塩である請求の範囲第１項記載の方法。
４．Ａ０はｐＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ、または欠失している；Ａ１はｐＧｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｃｙｓ、または欠失している；Ａ２はｐＧｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−Ｈｉｓ、Ｃｙｓ、または欠失している；Ａ３はＴｒｐ；Ａ４はＡｌａ；Ａ５はＶａｌ；Ａ６はＳａｒ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ、またはＤ−Ａｌａ；Ａ７はＨｉｓ；Ａ８はＬｅｕまたはＣｙｓ；Ａ９はＭｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、またはＣｙｓのいずれかのＬ −異性体である請求の範囲第３項記載の方法。
５．前記類似体が式：【配列があります】である請求の範囲第４項記載の方法。
６．前記類似体が式：【配列があります】である請求の範囲第４項記載の方法。
７．前記薬剤がさらに薬学上許容しうる担体を含む請求の範囲第３項記載の方法。
８．前記薬剤が前記被検体に小腸経由で、非経口的に、経皮的に、または経粘膜的に投与される請求の範囲第３項記載の方法。
９．前記ボンベシン類似体が式：Ｒ１Ａ０−Ａ１−Ａ２−Ｔｒｐ−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−ＷＲ２（式中、Ａ０はｐＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、またはＡｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ｐ−ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｈ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、β−ＮａｌのいずれかのＤ−異性体、または欠失している；ＡｌはｐＧｌｕ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸のいずれかのＤ−もしくはＬ−異性体、またはＡｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ｐ−ｘ− Ｐｈｅ（ここでＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｈ、またはＣＨ３）、Ｆ５ −Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、β−ＮａｌのいずれかのＤ−異性体、または欠失している；Ａ２はｐＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ｐ−ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｈ、またはＣＨ３）、ＴｒＰ、Ｃｙｓ、β−Ｎａｌ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓ、または３−メチル−Ｈｉｓ；Ａ４はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、α −アミノ酪酸、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｈ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、またはβ−Ｎａｌ；Ａ５はＧｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｈ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、またはβ−Ｎａｌ；Ａ６はＳａｒ、Ｇｌｙ、またはＡｌａ、Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ｐ−ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｈ、またはＣＨ３）、ＴｒＰ、Ｃｙｓ、もしくはβ−ＮａｌのいずれかのＤ−異性体；Ａ７は１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−Ｈｉｓ、またはＨｉｓ；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１２のアルキル、Ｃ７−１０のフェニルアルキル、ＣＯＥ１（ここでＥ１はＣ１−２０のアルキル、Ｃ３−２０のアルケニル、Ｃ３−２０のアルキニル、フェニル、ナフチル、またはＣ７−１０のフェニルアルキル）、またはＣ１−Ｃ１２のアシル、ただし、Ｒ１またはＲ２のうちの１つがＣＯＥ１であれば、いま１つはＨでなければならない；さらにＲ１およびＲ２はそれぞれ独立に、類似体のＮ−末端アミノ酸残基のα−炭素に隣接した窒素に結合している；Ｗは、Ａ７のα−カルボニル炭素に結合しており、下記の基のうちの１つである：（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３はＣＨＲ２０〜（ＣＨ２）ｎ１（ここでＲ２０はＨまたはＯＨのいずれか；かつｎ１は１または０のいずれか）、または欠失している、さらにＺ１はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ｐ−ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３）、Ｆ５−Ｐｈｅ、ＴｒＰ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、ＨｙＰｒｏ、シクロヘキシル−Ａｌａ、またはβ− Ｎａｌのアミノ酸のいずれかの同定基；さらにＶ１はＯＲ４または ▲数式、化学式、表等があります▼のいずれかである、（ここでＲ４はＣ１−２０のアルキル、Ｃ３−２０のアルケニル、Ｃ３−２０のアルキニル、フェニル、ナフチル、またはＣ７−１０のフェニルアルキルのいずれかであり、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１２のアルキル、Ｃ７−１０のフェニルアルキル、低級アシル、または、▲数式、化学式、表等があります▼のいずれかである、（ここで、Ｒ２２はＨ、Ｃ１−１２のアルキル、Ｃ７−１０のフェニルアルキル、または低級アシルのいずれかである）；ただし、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが−ＮＨＲ２２であれば、いま１つはＨである））；（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ５はＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＯ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＯ、またはＣＨ２−ＣＨ２であり、さらにＺ２およびＺ３はそれぞれ独立に、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、β−Ｎａｌ、ｐ−ｘ− Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｆ５ −Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、ＨｙＰｒｏ、またはシクロヘキシル−Ａｌａのアミノ酸のいずれかの同定基であり；さらにＶ２はＯＲ６または▲ 数式、化学式、表等があります▼のいずれかである、（ここでＲ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級フェニルアルキル、または低級ナフチルアルキルである））；（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ４はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、β−Ｎａｌ、Ｇｌｎ、ｐ−ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、またはＨｙＰｒｏのアミノ酸のいずれかの同定基であり；さらにＲ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級フェニルアルキル、または低級ナフチルアルキルである）；または（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級フェニルアルキル、低級ナフチルアルキルである）；ただし、Ａ０が存在するばあい、Ａ１はｐＧｌｕであってはならない；さらにＡ０またはＡ１が存在するばあい、Ａ２はｐＧｌｕであってはならない；さらにＡ０が欠失していてＡ１がｐＧｌｕであるばあい、Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＨでなければならない；さらに、Ｒ１２またはＲ１３のいずれかがＨでないばあい、Ａ７はＨｉｓ、Ａ６はＧｌｙ、Ａ５はＶａｌ、Ａ４はＡｌａ、Ａ２はＨｉｓであり、またＲ１またはＲ２のいずれかがＨでないばあい、Ａ１は欠失していてはならない；さらにまた、Ａ１がＣｙｓでありＺ３がＣｙｓの同定基であるばあい、Ａ１はジスルフィド架橋を介してＺ３と結合可能である；加えて（Ｉ）から（ＩＶ）の基に関していずれの不斉炭素原子もＲ、Ｓまたはラセミ混合体でありうる）またはそれらの薬学上許容しうる塩である請求の範囲第１項記載の方法。
１０．Ａ０はｐＧｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ、または欠失している；Ａ１はｐ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｃｐａ、またはＤ−Ａｓｎ；Ａ２はＧｌｎ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓ、または３−メチル−Ｈｉｓ；Ａ４はＡｌａ；Ａ５はＶａｌ；Ａ６はＳａｒ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ、またはＤ−Ａｌａ；Ａ７はＨｉｓ；でありここで、Ｗが（Ｉ）であって、Ｒ３がＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２であるばあい、Ｚ１はＬｅｕまたはＰｈｅの同定基であり；Ｗが（Ｉ）であってＲ３がＣＨＯＨ−ＣＨ２であるばあい、Ｚ１はＬｅｕ、ＣＨｘＡｌａ、またはＰｈｅの同定基であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨである；またＷが（Ｉ）であるばあい、Ｖ１はＮＨＲ６であってＲ６はＮＨ２である；Ｗが（ＩＩ）であってＲ５がＣＨ２ −ＮＨであるばあい、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立に、ＬｅｕまたはＰｈｅの同定基である；Ｗが（ＩＩＩ）であるばあい、Ｚ４はＬｅｕまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨまたはＣＨ３）のいずれか１つの同定基である；さらにＲ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級フェニルアルキル、または低級ナフチルアルキルである；ついでＷが（ＩＶ）のばあい、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれＨでありＲ１およびＲ２はそれぞれ独立にＨ、低級アルキル、または低級アシルである請求の範囲第９項記載の方法。
１１．前記類似体が式：Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−φ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｐｈｅ−ＮＨ２である請求の範囲第１０項記載の方法。
１２．前記類似体が式：Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−φ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｃｐａ−ＮＨ２である請求の範囲第１０項記載の方法。
１３．Ａ０が欠失しており、Ａ２はＧｌｎ、さらにＷが、Ｒ３が欠失していてＶ１はＯＲ４でありここでＲ４はＣ１−２０のアルキル、Ｃ３−２０のアルケニル、Ｃ３−２０のアルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１０のフェニルアルキルのうちのいずれかである（Ｉ）である請求の範囲第９項記載の方法。前記類似体が式：Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−メチルエステルである請求の範囲第１３項記載の方法。前記類似体が式：Ｄ−Ｆ５−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−メチルエステルである請求の範囲第１３項記載の方法。前記薬剤がさらに薬学上許容しうる担体を含む請求の範囲第９項記載の方法。前記薬剤が前記被検体に小腸経由で、非経口的に、経皮的に、または経粘膜的に投与される請求の範囲第９項記載の方法。