JPH06507643A - Ｅｇｆおよび／又はｐｄｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＥＧＦおよび／又はＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−およ び二環式アリールおよびヘテロアリール化合物発明の分野 本発明は細胞増殖の阻害に関する。さらに詳細には、本発明は有効なプロティン チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤である化合物を含むビスモノ−および／又は 二環式アリールおよび／又はヘテロアリール化合物を細胞増殖の阻害に使用する ことに関する。

正常な細胞再生は細胞の基質が、例えばインスリン、上皮成長因子（ＥＧＦ）お よび血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）のような１又はそれ以上の増殖因子に露出 することにより誘発されると考えらねる。そのような成長因子の受容体は細胞膜 の中に埋め込まれ、そこを貫通している。細胞再生の開始は、成長因子が細胞膜 の外面上の対応受容体に結合する際に生じると考えられる。この成長因子と受容 体の結合によって受容体の化学構造は変化するが、その変化が起こる部分は細胞 内に存在し、細胞内の基質又は受容体自身のどちらかのりン酸化を触媒する酵素 として機能し、後者は自己リン酸化と呼ばれている。そのようなリン酸（面素の 例としてチロシンキナーゼかあり、これは基質タンパク質のチロシンアミノ酸残 基のリン酸化を触媒する。

多くの疾患は、細胞の制御されない再生を特徴とする。これらの疾患には多様な 種類の細胞か関与し、白血病、癌、乾麻、炎症性疾患、骨髄疾患、アテローム性 動脈硬化症および血管形成過程の次に起こる再狭窄のような疾患が含まれる。

チロシンキナーゼの阻害は制御されない細胞再生、すなわち細胞増殖障害の制御 に効用があると考えられる。

自己リン酸化、すなわち成長因ｆ受容体自体のリン酸化、および細胞内基質の宿 主のリン酸化の開始はマイトジエネソスおよび細胞増殖に関与するある種の生化 学的事象である。インスリン受容体の自己リン酸化及び他の受容体による基質タ ンパク質のリン酸化は最も初期に確認しうる生化学的ホルモン応答である。

インスリン受容体及び上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体のプロテインチロシンギナ ー−１−’　（ＰＴＫ）活性を、インスリン及びＥＧＦの生成に関与する細胞遺 伝物質の部位特異的変異処理によって消失させた結果、受容体の生物学的活性は 完全に消失した。インスリンか細胞増殖Ｃて関係しない他の生物機能を行うため に体に必要なものなので、これは特に望ましいことではない。従って、インスリ ンのＰＴＫ部位を阻害するのに必要とされる濃度より低い濃度でＥＧＦおよび／ 又はＰＤＧＦ受容体のＰＴＫ部位を阻害する化合物か、細胞増殖障害の選択的な 治療に有効な薬剤どなることかできる。

開発報告 ＥＧＦ受容体の最も強力な阻害剤は、Ａ４３１／クローン１５細胞のＥＧＦ誘発 性増殖を阻害し、そのような細胞の増殖が他の成長因ｆにより誘発される場合に はほとんどあるいは全く影響を与えないことか報告されている。エルブスタチン かＡ４３１ｍ１ｌｆｉの膜におけるＥＧＦ受容体の自己リン酸化を阻害すること も報告されている。環状アデノシン３’、５’　−−リン酸（ｃ−ＡＭＰ）依存 性プロテインキノー−−ゼを阻害するためには、より高濃度のエルブスタチンが 必要である。

発明の要約 本発明によって、異常な細胞増殖に特徴かある疾患を患う患者においてその細胞 増殖を阻害する方法であって、プロティンチロシンキナーゼ阻害活性を示すビス モノ−および／又は二環式アリールおよび／又はヘテロアリール化合物であり、 各アリール及び／又はへテロアリール基か０〜４個のへテロ原子を含有する環構 造であり、また該化合物は任意に置換又は多置換されるような化合物をＥＧＦお よび／又はＰＤＧＦ受容体を阻害するのに有効な量、患者に投与することを含む 方法が提供される。

本発明のもう一つの態様は、薬学的に許容しうる担体と薬学的に有効量の前述し た型の新規化合物を混合しこ状態で含有する医薬組成物に関する。本発明のもう 一つの態様は、本方法の実施において有用である新夫、′ヒ合物を含む。

本発明の方法的態様に関して、下記一般式Ｉによって記載される化合物、本発明 の実施において使用するための一組の前記ビスモノ−および／又は二環式アリー ル、ヘヂロアリール、炭素環式又はヘテロ炭素環式化合物、又はその薬学的に許 容される塩を構成する。

式中・ ＡｒＩおよびＡｒ１Ｉは独立であり、置換又は未置換モノ′−又は二環式環であ り、教理はＯから約３個のＲ基で任意に置換される。

Ｘは（ＣＨＲ，）。−１又は（ＣＨＲＩ　）、−Ｚ−（ＣＨＲＩ　）、であり、 Ｚは０、ＮＲ’　、Ｓ、Ｓｏ又はＳｏｔ、ｒｎおよびｎは０ヘ−３、ｍ＋ｎ＝ｏ 〜３であり、Ｒ１およびＲ゛は独立であり水素又はアルキルである。

好ましくは、Ｒ１は約５から約１２の原子から成る置換又は未置換モノ−又は二 環式了リール又はヘテロアリール環構造であり、各単環式環はＯから約３個のへ テロ原子を含み、各二環式環は、もしヘテロ原子が隣位の酸素および／又は硫黄 原子てなければＮ、０およびＳから選ばれるＯから約４個のへテロ原子を含み、 置換基は環構造の任意の適当な位置に存在し、Ｒと記載される。

ＡｒＨはＡｒＩの記載の通りであるか、あるいは飽和炭素環式化合物又はそれら の薬学的に許容できる塩であり、教理は０から約２個のへテロ原子を含有する置 換又は未置換単環式環、又は０から約４個のへテロ原子を含有する二環式環であ る。

好ましい単環式環としてはアリール炭素環式および複素環式環がある。環の例と しては、置換又は未置換シクロペンタン、シギロヘキサン、シクロへブタン、シ クロベンタ＝１−エニル、ビロール、チオフェン、フラン、チアゾール、イミダ ゾール、ピラゾール、１．２．４−　＋・リアゾール、ピリジン、２　（Ｉｆ− １）−ピリドン、４（ＩＨ）−ピリドン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、 イソチアゾール、イッキサゾール、ｓ−トリアジン、ベンゼン、オキサゾールお よびテトラゾールが挙げられる。

さらにＡｒ１Ｉ単環式環には置換および未置換シクロアルキルが含まわ、好まし くはシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロへブチルである。

好ましい二環式環構造には、二環式アリール、炭素環式および複素環式環かが含 まれる。二環式環の例としては、置換および未置換ベンゾフラン、ベンゾチオフ ェン、インドール、ＩＨ−インダゾール、インドリン、ベンゾピラゾール、■。

３−ペンブジオキソール、ベンズオキサゾール、プリン、ナフタレン、テトラリ ン、クマリン、クロモン、キノリン、イソキノリスベンズイミダゾール、キナゾ リン、ピリド［２，３−ｂ］　ピラジン、ピリド［３，２−ｃｌ　ピリダジン、 ピリド［３，４−ｂ］−ピリジン、２　（ＩＨ）−キノリン、＋　（２Ｈ）−イ ソキノリン、１．４−ベンズイソキサジン、ナフチリジン、ベンゾチアゾール、 キノキサリン、キノリン−Ｎ−オキシド、イソキノリン−Ｎ−オキシド、キノキ サリン−Ｎ−オキシト、キナゾリン−Ｎ−オキシド、ベンズオキサジン、フタラ ジン又はシンノリンが挙げられる。

水素以外の好ましいＲ置換基にはそれぞれ独立でアルキル、アルケニル、フェニ ル、アラルキル、アラルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アシ ルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノ−およびジーアルキルアミ人アシ ルアミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシ、カルボアルコ キンアルキル、カルボアルコキシアルケニル、アミド、モノ−およびジアルキル アミドおよびＮ、Ｎ−シクロアルキルアミドが含まれる。ＲとＲは互いにケトで もよい。

好ましいＸ成分は（ＣＨＲ，）。−＊　、ＣＨ−Ｚ　ＣＨｔ又はＺ−ＣＨ，であ り、２は０、ＮＨ又はＳである。

本発明の特定の実施態様には、ＡｒＴ又はＡｒＩ［の一つがアジドフェニル成分 である化合物が含まれる。

本発明の特定の実施態様のもう一つには、ＡｒＩ［がシクロアルキルそして好ま しくはシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである化合物が含 まれる。

上記および本開示を通して用いられる以下の用語は、特にことわらない限り、次 の意味を有するように理解されよう。

「単環式アリール」とは炭素環式および／又は複素環式芳香環を意味する。好ま しい環には、フェニル、チェニル、ピリジル、２（ＩＨ）−ピリドニル、４（Ｉ Ｈ）−ピリドニル、フリル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサ シリルおよびテトラゾリルが含まれる。

「二環式アリール」とは２個の縮合した炭素環式および／又は複素環式芳香環か ら成る二環式環構造を意味する。好ましい環には、ナフチル、インドリル、ベン ゾチェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、クロモニル、１（２）１）−イソキ ノロニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサ リニル、ナフチリジンル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが含 まれる。

「アルキル」は単独であっても又は本出願で定義される種々の置換基を伴ってい る場合でも、飽和脂肪族炭化水素を意味し、分岐鎖でも直鎖でもよい。好ましい アルキルは約１から約６個の炭素原子を有する「低級アルキルｊである。アルキ ルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、セッ ク−ブチル、ｔ−ブチル、アミルおよびヘキシルがある。

「アルコキシ」とはアルキル−〇−基を言う。好ましいアルコキシ基にはメトキ ン、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが含まれる。

「アリールオキシ」とはアリール−〇−基を言う。好ましいアリールオキシ基は フェノキシである。

「アラルキル」とはアリール基によって置換されたアルキル基を意味する。好ま しいアラルキル基はベンジル又はフェネチルである。

好ましいアラルコキシ基はベンジルオキシおよびフェネトキシである。

好ましいアシルオキシ基はアセトキシおよびベンジルオキシである。

「ハロ」はハロゲンを意味する。好ましいハロゲンには塩素、臭素およびフッ素 が含まれる。

好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。

本発明のさらに好ましい化合物には、一般式Ｉの化合物であって、ＡｒＩおよび ＡｒＩＩか独立であり、フェニル、ナフチル、２（ＩＨ）−ピリドニル、ピリジ ル、キノリニル、チェニル、Ｉ　（２）１）−イソキノロニル、インドリル、ナ フチリゾニル、ベンゾチアプリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、キノ リニル−Ｎ−オキシド、イソキノリニル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル、キノキ サリニル−Ｎ−オキシト、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、ベンズオキサジニル、 フタラジニル又はシンノリニルであり、Ｒが水素、アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、７１０又はトリフルオロメチルであるような化合物が含まれる。

さらに特定すると、以下の一般式１ａから１ｑによって記載される化合物はさら により好ましい。

もちろん上記一般式１ａから１９において置換されているＲ基は、単環式環上又 は二環構造の各環上において適当かつ両立できる任意の位置に存在するものと理 解される。

本発明の特定した実施態様には、上記一般式１ａから１９の化合物で、ＡｒＩ［ がチェニル、フェニル、ピリジル、キノリニル、インドリル、フラニル、イミダ ゾリル、２（ＩＨ）−ピリドニル、＋　（２Ｈ）−イソキノロニルおよびチアゾ リルである化合物か含まれる。

本発明のさらに特定した実施態様には、一般式１ａから１９の化合物で、Ａｒ■ かフェニル又はチェニルである化合物が含まれる。

本発明の範囲内の化合物は、ＰＤＧＦおよび／又はＥＧＦ受容体の成長因子誘発 性自己リン酸化を阻害する。治療効果があるＰＴＫ阻害化合物はセリン又はトレ オニンキナーゼ系の阻害剤としての明確な活性を有しないべきであると考えられ る。さらに、これらの化合物は成長因子誘発性の細胞増殖を阻害するべきである 。これらの特徴を満たす化合物はかなり価値を存し、特に本発明の実施において 有用である。上記受容体のいずれかに対する選択性を示す化合物か本出願に記載 されている。これらのうち一定のものは一般式■からＸＩＸによって表される。

式中Ｒは独立てあり、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、！１ ０、又はトリフルオロメチルである。

最も好ましい化合物としては環か水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロ ロ、ブロモ、フルオロ又はトリフルオロメチルによって独立に置換されて０るも のである。

本発明の化合物は遊離塩基の形態、塩の形態そして水和物として用いてもよしＸ ０全ての形態か本発明の範囲内のものである。酸付加塩を生成してもよいが、こ れは単に使用するのにより便利な形態にすぎず、実際には、塩形態の使用は本質 的に塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を調整するために使用できる酸は、好ま しくは、遊離塩基と結合した場合に薬学的に許容できる塩、すなわち陰イオン力 ）薬学的投与量の塩を動物組織に与えても非毒性であり、その結果遊離塩基に固 存な有益な特性が陰イオンによる副作用によって害されないような塩を作り出す ものである。該塩基化合物の薬学的に許容できる塩は好ましいけれども、例えば 塩が精製及び同定の目的のためのみに形成される場合、又は塩かイオン交換法に よって薬学的に許容できる塩を調整するときに仲介物質として使用される場合の ように、特定の塩自体が仲介生成物としてのみ要求される場合であっても、酸付 加塩はすべて遊離塩基源として有用である。

本発明の範囲内の薬学的に許容しつる塩には、以下の酸：塩酸、硫酸、リン酸、 およびスルファミン酸のような無機酸；そして酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、 マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、り−） ルエンスルホン酸、シクロへキシルスルフアミン酸、キナ酸などのような有機酸 から誘導されるものが含まれる。

対応する酸付加塩は、それぞれ以下の：塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミ ン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロへキ シルスルファミン酸塩およびキナ酸塩がある。

本発明の化合物の酸付加塩は、適当な酸を含む水性又は水性アルコール溶液又は 他の適切な溶媒に遊離塩基を溶解し、この溶液を蒸発して塩を単離することによ って、あるいは塩が直接分離するか又は溶液の濃縮により得ることができる場合 には、遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることによって調製される。

本発明の化合物は既知化合物又は容易に調製可能な仲介物質から開始するような 文献公知の方法を使用することによって調製される。一般的方法の例を以下に述 べる。

一般に細胞増殖の阻害方法に有用な化合物は、パラジウム触媒下アリール又はヘ テロアリールスタンナンをアリール又はヘテロアリールハロゲン化物あるいはト リフラートとカップリング反応させることによって調製される。

式中Ｘはハロゲン又はトリフラートであり、Ｙはトリアルキルスタンナンであり 、Ｒおよびｎは前記の通りである。

アリール又はヘテロアリール置換キハンは以下のように調製される。

Ｘかハロゲン又はｌ・リフラードならば、Ｙはｌ・リアルキルスタンナンである 。

Ｘか１へリアルキルスタ、ナンならは、）′はノＸｒＩゲン又（よ１−１ノフラ ートである。

トリフラートはビリノン中でトリフリ・ツク無水物（トリフルオロメタンスルホ ニツク アリールとへテロアリールスタンナンとの力・ノブリング（＝適する他の）１フ ラートは同様の方法で調製される。

トリフラートは以下に示されるように、２（ＩＨ）又は４　（ＩＨ）キノロンか らも調製される。

上記反応で使用されるようなトリフリミドは以下の化合物のような特定の置換基 を存する化合物を調製するためにも使用される。

アリールおよびヘテロアリールスタンナンは対応するハロゲン化物（好ましくは 臭化物又はヨウ化物）からアリールリチウムに変換しく低温、好ましくは約−７ ８゛Ｃでｔ−ブチルリチウムと反応させることによって）、次にハロトリアルキ ルスタンナンと反応させることによって調製される。以下の反応系は調製したス タンナンの代表的リストと必要な反応条件を示す。

さらに本発明のスタンナンの調製に使用される方法は以下のものを含む。

（１）　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　１９８２．３０．１７３１− １７３７に記載の通りにアリールハロゲン化物にトリメチルスズナトリウムを作 用させることによるもの。

（２）へテロ原子方向性芳香族リチウム化法（３）ハロゲン−リチウム交換によ るものＩｕ下に挙げるものは、細胞増殖の阻害に使用する化合物の調製を示す代 表的なカップリング反応である。

もちろん関係する反応物質に応じて多様な方法が使用される。例えば、方法Ｂ 方法り。

最終生成物が２−（ＬＨ）ピリドン又は４−（ＩＨ）ピリドン環を含むことが所 望される場合は、２−又は４−アルコキシピリジンを縮合した後に、選択的な脱 アルキル化を行うのが便利である。これを以下の代表的な系によって示す。

アリール又はヘテロアリール置換２（１１０−ピリドンをさらに特異的に調製す ることか米国特許第３，７１５，３５８号、第３，７１８，７４３号、第４，４ ６５．６８６号および第４，５９９．４２３号に記載されている。置換フェニル ピリジンの調製はＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　ＩＩｌ、　８７７−８９１（ １９８９）に記載されている。

ここで発明の細胞増殖阻害の実施に有用な化合物を入手するためには、文献に記 載されたおよび／又は慣用の方法のもとに上記した２個の環を縮合することが問 題である。

調製した代表的な化合物には以下のものが含まれる：５−（２，４，５−トリヒ ドロキシフェニル）−２（ＩＨ）−ピリドン、５−（ｌ、４−ジヒドロキシナフ ト−２−イル）−２（ＩＨ）−ピリドン、５−（２，５−ジヒドロキシフェニル ）−２（ＩＨ）−ピリドン、５−（２，５−ジヒドロキシ−４−ｔ−ブチルフェ ニル）−２（ＩＨ）−ピリドン、３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−４（ ＩＨ）−ピリドン、３−（２，５−ジヒドロキシ−４−ｔ−ブチルフェニル）− ４（ＩＨ）−ピリドン、３−　（チェンー３−・イル）−６，７−シメトキシキ ノリン、３−（ピリド−３−イル）インドール、２−（２，５−ジヒドロキシ− ４−ｔ−ブチルフェニル）ピリジンおよび４−（２，５−ジヒドロキシフェニル ）−１（２１（）−イソキノリン。

本発明の化合物は以下の代表的な実施例によって調製される。

１．７４ｇ（９，２６ミリモル）の２−メトキシ−５−ブロモピリジン、３゜２ ．５−ジメトキシ−４−ｔ−ブチルフェニルプロミド２．５−ジメトキシ−４− フェニルフェニルプロミド２．４−ジメチルフェニルプロミド ２．５−ツメチルフェニルプロミド ２−メチル−５−メトキシフェニルプロミド４−クロロフェニルプロミド ４−フルオロフェニルプロミド ２．５−ジクロロフェニルプロミド ３．４−ジクロロフェニルプロミド ４−ジメチルアミノフェニルプロミド ４−アセチルアミノフェニルプロミド ４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルプロミド４−ｔ−ブトキシ カルボニルフェニルプロミド４−（ピロリジノカルボニル）フェニルプロミド３ ．５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルプロミド４−ブロモビフェニル ２−ブロモピリジン ２−メト中ソ−５−ブロモピリジン ４−メトキソ−５−ブロモピリジン ６−メトキシ−５−ブロモピリジン ２．３−ジメトキシ−５−ブロモピリジン２．４−ジメトキシ−５−ブロモピリ ジン２−アセチルアミノ−５−ブロモピリジン２−メトキシ−３−ブロモチオフ ェン ２−メトキン−４−ブロモチオフェン ２−メトキシ−５−ブロモチオフェン ３−メトキシ−５−ブロモチオフェン ４−メトキシ−２−ブロモチオフェン ３−ブロモフラン ｔ−ブチル５−ブロモ−２−フロエート２−ブロモチアゾール ２−ブロモオキサゾール ■−メチルー３−ブロモピラゾール ５−ブロモピリミジン ２−ブロモピラジン ４−ブロモピリダジン ｌ−ブロモナフタレン ２−ブロモナフタレン ２−ブロモ−６−メドキシナフタレン ２−ブロモ−６，７−シメトキシナフタレン２−ブロモキノリン ３−ブロモキノリン ４−ブロモキノリン ６．７−シメトキシー３−ブロモキノリン６−メドキソー３−ブロモキノリン ７−メドキシー３−ブロモキノリン ７．８−ジメトキシ−３−ブロモキノリン６．７−ジクロロ−３−ブロモキノリ ン４−ブロモイソキノリン ３−ブロモイソキノリン １−ブロモイソキノリン ６．７−シメトキシー３−ブロモイソキノリンＮ−メタンスルホニル−３−ブロ モインドールＮ−メタンスルホニル−５−ブロモインドールＮ−メタンスルホニ ル−３−ブロモ−５−メトキシインドールＮ−メタンスルホニル−３−ブロモ− ５−クロロインドール２−ブロモベンゾチオフェン ３−ブロモベンゾチオフェン ８−ブロモプリン ７−メチル−２−ブロモプリン ３−ブロモピリド−〔３，４、ｂ〕−ピリジン表■ ２−メトキンフェニルトリメチルスタンナン３−メトキンフェニルトリメチルス タンナン４−メトキシフェニルトリメチルスタンナン２．３−ジメトキシフェニ ルトリメチルスタンナン２．４−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン２． ５−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン２．６−シメトキシフエニルトリ メチルスタンナン３．４−′）メトキシフェニルトリメチルスタンナン３．５− ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン３．４．５−トリメトキシフェニルト リメチルスタンナン２．３．４−トリメトキシフェニルトリメチルスタンナン２ ．５−ジメトキシ−４−ｔ−プチルフェニルトリメチルスタンナン２．５−ジメ トキシ−４−フェニルフェニルトリメチルスタンナン２．４−ジメチルフェニル トリメチルスタンナン２．５−ジメチルフェニルトリメチルスタンナン２−メチ ル−５−メトキシフェニルトリメチルスタンナン４−クロロフェニルトリメチル スタンナン４−フルオロフェニルトリメチルスタンナン２．５−ジクロロフェニ ルトリメチルスタンナン３．４−ジクロロフェニルトリメチルスタンナン４−ジ メチルアミノフェニルトリメチルスタンナン４−アセチルアミノフェニルトリメ チルスタンナン４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルトリメチル スタンナン４−ｔ−ブトキシ力ルポニルフェニルトリメチルスタンナン４−（ピ ロリジノカルボニル）フェニルトリメチルスタンナン３．５−ビス（トリフルオ ロメチル）フェニルトリメチルスタンカン４−トリメチルスタンニルビフェニル ２−トリメチルスタンニルピリジン ３−トリメチルスタンニルピリジン ４−トリメチルスタンニルピリジン ２−メトキシ−５−トリメチルスタンニルピリジン４−メトキシ−５−トリメチ ルスタンニルピリジン６−メトキシ−５−トリメチルスタンニルピリジン２．３ −ジメトキシ−５−トリメチルスタンニルピリジン２．４−ジメトキシ−５−ト リメチルスタンニルピリジン２−アセチルアミノ−５−トリメチルスタンニルピ リジン２−トリメチルスタンニルチオフェン ３−トリメチルスタンニルチオフェン ２−メトキシ−３−トリメチルスタンニルチオフェン２−メトキシ−４−トリメ チルスタンニルチオフェン２−メトキシ−５−トリメチルスタンニルチオフェン ３−メトキシ−５−トリメチルスタンニルチオフェン４−メトキシ−２−トリメ チルスタンニルチオフェン３−トリメチルスタンニルフラン ｔ−ブチル５−トリメチルスタンニル−２−フロエート２−トリメチルスタンニ ルチアゾール ２−トリメチルスタンニルオキサゾールｌ−メチル−３−トリメチルスタンニル ピラゾール５−トリメチルスタンニルピリミジン ２−トリメチルスタンニルピラジン ４−トリメチルスタンニルピリダジン １−トリメチルスタンニルナフタレン ２−トリメチルスタンニルナフタレン ２−トリメチルスタンニル−６−メドキシナフタレン２−トリメチルスタンニル −６，７−シメトキシナフタレン２−トリメチルスタンニルキノリン ３−トリメチルスタンニルキノリン ４−トリメチルスタンニルキノリン ５−トリメチルスタンニルキノリン ６−トリメチルスタンニルキノリン ６．７−ジメトキシ−３−トリメチルスタンニルキノリン６−メドキシー３−ト リメチルスタンニルキノリン７−メドキンー３−トリメチルスタンニルキノリン ７．８−ジメトキシ−３−トリメチルスタンニルキノリン６．７−ジクロロ−３ −トリメチルスタンニルキノリン４−トリメチルスタンニルイソキノリン３−ト リメチルスタンニルイソキノリン１−１−リメチルスタンニルイソキノリン６． ７−シメトキシー３−トリメチルスタンニルイソキノリンＮ−メタンスルホニル −３−トリメチルスタンニルインドールＮ−メタンスルホニル−５−トリメチル スタンニルインドールＮ−メタンスルホニル−３−トリメチルスタンニル−５− メトキシインドールＮ−メタンスルホニル−３−トリメチルスタンニル−５−ク ロロインドール２−トリメチルスタンニルベンゾチオフェン３−トリメチルスタ ンニルベンゾチオフェン８−トリメチルスタンニルプリン ７−メチル−２−トリメチルスタンニルプリン３−トリメチルスタンニルピリド −〔３，４−ｂ〕−ピリジン１．８４ｇ（８，９８ミリモル）の３−ヒドロキシ −６，７−ジメトキシキノリンを含む２２ｍ１の無水ピリジン溶液を０°Ｃに冷 却し、３．　２０ｍ１　（５，３８ｇ；１９．１ミリモル）のトリフルオロメタ ンスルホニツク無水物をシリンジを通して加える。溶液を放置し２２℃まで温め 、４時間攪拌する。それから溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１００ ｍｌ）の間に分画する。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で再抽出し、２つ合わ せた有機溶液を乾燥しくＮａ＊５０４）、蒸発する。得られる残渣をシリカゲル 上でクロマトグラフィー（クロロホルムで溶出する）にかけると白色固体が得ら れ、これをヘキサンから再結晶させると６．７−シメトキシキノリンー３−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩が得られる（ｍｐ８２．５〜８４°Ｃ）。

実施例４ 実施例３の方法に従い、３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシキノリンの代わり に下記の表■の化合物を使用すると、表■の生成物が調製される。

表■ フェノール ２−メトキシフェノール ３−メトキシフェノール ４−メトキシフェノール ２．３−ジメトキシフェノール ３．４−ジメトキシフェノール ３．５−ジメトキシフェノール ３．４．５−トリメトキシフェノール ３−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩４−メトキシフェニルト リフルオロメタンスルホン酸塩２．３−ジメトキシフェニルトリフルオロメタン スルホン酸塩３．４−ジメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩３． ５−ジメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩３．４．５−トリメト キシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩２−クロロフェニルトリフルオロ メタンスルホン酸塩３−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩４−ク ロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩４−プロモフＪニルトリフルオロ メタンスルホン酸塩２．４−ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルポン酸塩 ２．５−ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩３．５−ジクロロフ ェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩３．５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩３−ジメチルアミノフェニルトリフルオ ロメタンスルホン酸塩０−クレシルトリフルオロメタンスルホン酸塩ｍ−クレシ ルトリフルオロメタンスルホン酸塩ｐ−り１ノソルトリフルオロメタンスルホン 酸塩ａ、ａ、ａ−トリフルオロ−ｐ−タレジルトリフルオロメタンスルホン酸塩 ３−エチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ ニルトリフルオロメタンスルホン酸塩２．４−ジメチルフェニルトリフルオロメ タンスルホン酸塩２．５−）メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩３ ．４−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩４−ペンノルオキシフ ェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩２−フェニルフェニルトリフルオロメタ ンスルホン酸塩４−フェニルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩２．３． ５−トリメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩４−二ｌ−ロフェニル トリフルオロメタンスルホン酸塩４−ア七ドアミドフェニルトリフルオロメタン スルホン酸塩２−ブロモ−４−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩 ３−アセチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩４−アセチルフェニルト リフルオロメタンスルホン酸塩３−メトキシカルボニルフェニルトリフルオロメ タンスルホン酸塩２−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルトリフルオロ メタンスルホン酸塩４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルフェニルトリフルオ ロメタンスルホン酸塩ナフト−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩ナフト −２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩６−メドキシナフトー１−イルトリ フルオロメタンスルホン酸塩６−メドキシナフトー２−イルトリフルオロメタン スルホン酸塩６．７−シメトキシナフトー１−イルトリフルオロメタンスルホン 酸塩６．７−シメトキシナフトー２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩５． ８−ジメトキシナフト−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩６−プロモナ フトー２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩キノリン−２−イルトリフルオ ロメタンスルポン酸塩４−メチルキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホ ン酸塩６．７−シメトキシキノリンー２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩 キノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩キノリン−４−イルトリフ ルオロメタンスルホン酸塩６．７−シメトキシキノリンー４−イルトリフルオロ メタンスルホン酸塩７−クロロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホン 酸塩イソキノリン−１−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩イソキノリン−５ −イルトリフルオロメタンスルホン酸塩ピリジン−２−イルトリフルオロメタン スルホン酸塩ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩ピリジン−４ −イルトリフルオロメタンスルホン酸塩２．３−ジメトキシピリジン−５−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩５−クロロ−２−ピリジン−２−イルトリフル オロメタンスルホン酸塩５−クロロ−３−ピリジニルトリフルオロメタンスルホ ン酸塩ピコリン−３−アミドトリフルオロメタンスルホン酸塩３．００ｇ（１５ ，５ミリモル）の１．４−ジメトキシ−２−ｔ−ブチル−ベンピン（１−ブチル ヒドロキノンをテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムおよびコラ化Ｉチルて メチル化することによって得られるもの）および２．５２ｇ（２１，７ミリモル ）のテトラメチルエチレンジアミンを窒素の存在下５０ｍ１の無水エーテル中に 攪拌した溶液をＯ’Ｃまて冷却し、８．６６ｍ１　（２１，７ミリモル）のｎ− ブチルリチウム（ヘキサンの２．５Ｍ溶液）を５分以上の時間をか（ｊて加える 。この混合液を２２°Ｃまて温め、１８時間攪拌してから、０°Ｃまで冷却しも とす。反応を７．８６ｇ　（３０，９ミリモル）のヨウ素を含む３０ｍ１のテト ラヒトＯフランによって停止し、酢酸エチル（２００ｍｌ）および１０％ＮａＨ ３Ｏ５（３００ｍｌ）の間に分画する。有機層を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏｓ　）　、蒸発すると、茶色で部分的に結晶状 の油か得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（９８：２のヘキサン ／酢酸エチルで溶出する）にかけると、粗生成物が得られ、これをヘキサンから 再結晶させると２．５−ジメトキシ−４−ｔ−ブチルフェニルヨウ化物が得られ る（ｍｐ８０．５〜８２．５℃）。

実施例６ 実施例５の方法に従い、適当な開始物質を使用すれば、以下の表■の化合物が調 製される。

表■ ２．３−ジメトキシフェニルヨウ化物 ２．３．４−トリメトキシフェニルヨウ化物２．４−ジメトキシ−３−ｔ−ブチ ルフェニルヨウ化物４−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール実施例７ ２．００ｇ　（６，６４ミリモル）の４−トリメチルスタンニルベラトロール、 ２．４９ｇ（１３，２ミリモル）の２−メトキシ−５−ブロモピリジンおよび３ ７０ｍｇ　（０，３３２ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ函を含む３０ｍ１の無水ジメ チルホルムアミド溶液の全体に窒素を流し、９０℃に１２時間加熱する。反応混 合液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分画する。水層を酢 酸エチル（ｌｏＯｍｌ）で再抽出し、２つ合わせた有機溶液を塩水（７５ｍｌ） で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発すると粗黄色油が得られる。この油をシ リカゲル上でクロマトグラフィー（９５：５のヘキサン／酢酸エチル、次に９： ｌのヘキサン／酢酸エチルて溶出する）にかけると、５−（３，４−ジメトキシ フェニル）−２−メトキシピリジンが得られる（ＩＬｐ８３〜８４℃）。

実施例８ 実施例７の方法に従い、２−メトキシ−５−ブロモピリジンの代わりに実施例２ 、表■の臭素化合物を使用すると、対応する生成物か得られる。

実施例９ 実施例７の方法に従い、４−！・リメチルスタンニルベラトロールの代わりに実 施例２、表■のスタンナンを使用すると、対応する生成物が得られる。

実施例ＩＯ 実施例７の方法に従い、２−メトキシ−５−ブロモピリジンの代わりに実施例２ 、表１の臭素化合物を使用し、４−トリメチルスタンニルベラトロールの代わり に実施例２、表■のスタンナンを使用すると、対応する生成物が得られる。この ように調製される化合物の代表的なリストを以下に表■において示す。

表■ ２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピリジン２．３−ジメトキシ−６− （チェシー３−イル）ナフタレン３−（２，３−ジメトキシフェニル）キノリン ３−（ペンブチエン−３−イル）キノリン４−（フェニル）フェニル−１，４− ジメトキシベンゼン２−（２，５−ジメトキシフェニル）ナフタレン５−（２， ５−ジメトキシフェニル）ピリミジン５−フェニル−１，２，４−トリメトキシ ベンゼン２−メトキシ−５−（２，３，５−トリメトキシフェニル）ピリジン２ −メトキシ−５−（ｌ、４−ジメトキシナフト−２−イル）ピリジン３−（２， ５−ジメトキシフェニル）チオフェン２−メトキシ−５−（２，５−ジメトキシ −４−フェニル）フェニルピリジン３．６−シヒドロキシー４−フェニルベラト ロール４−（２，５−ジメトキシフェニル）ベラトロール実施例ｌｌ ３−（２−メトキシピリド−５−イル）−６，７−ジメトキシキノリン８００ｍ ｇ　（２，９４ミリモル）の２−メトキシ−５−トリメチルスタンニルピリジン 、９９４ｍｇ　（２，９４ミリモル）の６．７−シメトキシキノリンー３−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩、３７４ｍｇ　（８，８２ミリモル）の無水塩 化リチウムおよび１７０ｍｇ（０，１４７ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ、）、を含 む！５ｍｌの無水ジオキサン混合液の全体に窒素を流し、６時間環流する。この 混合液を酢酸エチル（ｌｏｏｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣｎｓ　（７５ｍｌ） で洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　ｔ　Ｓ　Ｏｌ）　、蒸発する。得られる残渣をシリ カゲル上でクロマトグラフィー（クロロホルムで溶出する）にかけると固体物質 が得られ、これを酢酸エチルから再結晶すると３−（２−メトキシピリド−５− イル）−６，７−ジメトキシキノリンが得られる（ｍ、１．１７０．５〜１７１ ．５℃）。

実施例１１の方法に従い、２−メトキシ−５−トリメチルスタンニルピリジンの 代わりに実施例２、表■のスタンナンを使用すると、対応する生成物が得られる 。

実施例１３ 実施例１１の方法に従い、６．７−シメトキシキノリンー３−イルトリフルオロ メタンスルホン酸塩の代わりに実施例４、表■のトリフラートを使用すると、対 応する生成物が調製される。

実施例１４ 実施例１１の方法に従い、２−メトキシ−５−トリメチルスタンニルピリジンの 代わりに実施例２、表■のスタンナンを使用し、６．７−ジメトキシキノリン− ３−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩の代わりに実施例４、表■のトリフラ ートを使用すると、対応する生成物か調製される。このように調製される化合物 の代表的なリストを以下に表■において示す。

表■ ３−（チェシー３−イル）−６，７−ジメトキシキノリン（ｍ、　ｐ、　１１６ 〜１１８　”Ｃ）２−メトキシ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピ リジン（ｕｐ、　７１〜７２°Ｃ）４−（チェシー３−イル）−６，７−ジメト キシキノリン（＋ｎ、　ｐ、　１３４〜１３５℃）２−（チェシー３−イル）− ６，７−ジメトキシキノリン（１３５，５〜１３８°Ｃ）３−（キノリン−３− イル）−６，７−ジメトキシキノリン（ｍ、　ｐ、　１９０．５〜１９ビＣ）３ −（チェシー３−イル）−６，７−ジクロロキノリン（ｆｉＬｐ、１６７〜１６ ７．５°Ｃ）３−（チェシー３−イル）−７−メトキシピリド（ｍ、　ｐ、　１ ２２〜１２４°Ｃ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジメ］・キシ キノリン（ｍ、　ｐ、　１８４〜１８６℃）３−（４−メトキシフェニル）−６ ，７−ジメトキシキノリン（ａ　ｐ、　］　６２．５〜１６４．５℃）３−（ナ フト−２−イル）−６，７−ジメトキシキノリン（ｍ、　ｐ、　１６２．５〜１ ６５℃）３−（４−フェニル）フェニル−６，７−ジメトキシキノリン（ｍ、　 ｐ、　１４３〜１４５℃）３−（チェシー２−イル）　−６，７−ジメトキシキ ノリン（ｍ、　ｐ、　１２２．５〜＋２４°Ｃ）３−（５−メトキシチェシー２ −イル）−６，７−ジメトキシキノリン（ｍ、　ｐ、　１１１〜１１３℃）４− フェニル−６，７−ジメトキシキノリン（ｍ、　ｐ、　１２４〜１２５℃）３− （５−クロロチエン−２〜イル）−６，７−ジメトキシキノリン（ｍ、　ｐ、　 １３１．５〜１３２°Ｃ）３−（フラン−３−イル）キノリン（ｍ、ｐ、　８７ 〜９０℃）５−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリジン（ｍ、ｐ、　９２．５ 〜９４．５℃）５〜（２，５−ジメトキシフェニル）−２−メトキシピリジン（ 油）実施例７の方法に従い、４−トリメチルスタンニルベラトロールの代わりに ２＝メトキン−５−トリメチルスタンニルピリジンを使用し、２−メトキシ−５ −ブロモピリジンの代わりに実施例５の２．５−ジメトキシ−４−ｔ−ブチルフ ェニルヨウ化物を使用すると、２−メトキシ−５−［（２，５−ジメトキシ−４ −を−ブチル）フェニル）ピリジンが油として調製される。

りに５−トリメチルスタンニルピリジンを使用すると、調製される化合物は５− ［（２，５−ジメトキシ−４−ｔ−ブチル）フェニル１ピリジンである（ａ、ｐ 、　９２．５〜９４．５°Ｃ）。

シー４−ｔ−ブチル）−フェニンリビリジンおよび７．０ｇのピリジン塩酸塩の 混合物を２１０°Ｃに１時間加熱し、冷却後、６０ｍ１の水で希釈する。この混 合液を０゛Ｃに冷却し、ろ過し、メタノールから再結晶させると、５−［（２， ５−ジヒドロキシ−４−ｔ−ブチル）−フェニル］−２（ＩＨ）−ピリドンが得 られる［ｍ、ｐ。

２７０〜５℃（軟質）＞３００℃（ｄｅｃ　）　］。

実施例＋８ ５−［（２，５−ジヒドロキシ−４−ｔ−ブチル）フェニル１ピリジン実施例１ ７の方法に従い、２−メトキシ−５−（（２，５−ジメトキシ−４−を−ブチル ）フェニル１ピリジンの代わりに５−１２．５−ジメトキシ−４−ｔ−ブチル） −フェニンリビリジンを使用すると、得られる生成物は５−［（２，５−ジヒド ロキシ−４−ｔ−ブチル）フェニル１ピリジンであるＣＩＩＬｐ、　２０２〜２ ０４°Ｃ）。

実施例１９ ５−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２（ＩＨ）−ピリドン５０２ｍｇ　（ ２，０５ミリモル）の２−メトキシ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリ ジンを含む２０ｍ１の４８％水素臭素酸（水溶性）溶液を６時間環流し、１．２ ５°Ｃに冷却し、１５０ｍ１の水で希釈する。混合液を固体ＮａＨＣＯｓで中和 し、０°Ｃに冷却し、得られる固体生成物をろ過で回収する。固体物を水でよく 洗浄し、遠心で回収してからさらにメタノールでの再結晶によって精製すると、 ５−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２（ＩＨ）−ピリドンが得られる（ｍ 、　ｐ、　３０３〜３０６℃ｄｅｃ）。

実施例２０ 実施例１９の方法に従い、２−メトキシ−５−（２，５−ジメトキシフェニル） ピリジンの代わりに２−メトキシ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジ ン、２−メトキシ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン又は５ −（２，５−ジメトキシフェニル）ピリジンを使用すると、調製される化合物は ５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２（ＩＨ）−ピリドン（ｒＬｐ、　３ ０７〜３１０”Ｃ）、５−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−２（ＩＨ ）−ピリドン（ｔ　ｐ、３００°Ｃ）および５−（２，５−ジヒドロキシフェニ ル）ピリジン（ｍ、　ｐ、　２１６〜２１８°Ｃ）である。

実施例２１ 実施例１７の方法に従い、２−メトキシ−５−［（２，５−ジメトキシ−４−ｔ −ブチル）フェニル】ピリジンの代わりに２−メトキシ−５−（６，７−ジメト キシ−キノリンー３−イル）ピリジンを使用し、反応を１６ｏ″Ｃで５分間行う と、調製される生成物は５−（６，７−シメトキシキノリンー３−イル）−２（ ＩＨ）−ピリドンである（ｍ、　ｐ、　２５９〜２６ピＣ）。

実施例２２ １（６，７−シメトキシキノリンー３−イル）ピリジン６００ｍｇ（３，３７ミ リモル）のメチルＮ−２−（ピリド−３−イル）ビニルカルバメートを含む１０ ｍ１の６Ｎ　Ｈ＊ＳＯ４溶液を１０分間環流し、０℃に冷却後、５０％ＮａＯＨ でｐＩ−１１１まで塩基性にする。４００ｍｇ　（２，０３ミリモル）の２−ア ミノ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドの溶液を直ちに加え、混合液を２． ５時間環流し、２２°Ｃまて冷却後、エーテル（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ ）の間に分画する。水層をクロロホルムで抽出しなおし、２つ合わせた有機溶液 を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、蒸発すると油が得られ、これをヘキサン／酢酸エチ ルから２回再結晶すると、３−（６，７−シメトキシキノリンー３−イル）ピリ ジンが得られる（ｍ、ｐ、１３１〜１３２℃）。

実施例２３ ３−（インドール−３−イル）−６，７−ジメトキシキノリン８００ｍｇ　（５ ，０３ミリモル）のインドール−３−イルアセトアルデヒド（エステルのジイソ ブチルアルミニウムヒドライト還元がら得られるもので直ちに使用する）および ８００ｍｇ　（４，４２ミリモル）の２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズア ルデヒドを含む１５ｍ１のエタノール溶液の全体に窒素を流し、０．５ｍｌの１ ＭＮａＯＨで処理し、８０”Ｃに３時間加熱する。混合液を２２℃まで冷却し、 クロロホルム（１５０ｍｌ）と塩水（１００ｍｌ）の間に分画する。

有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ＊　）　、蒸発し、生じる暗茶色の残渣をシリカゲル 上でクロマトグラフィー（９７，５：２．５のクロロホルム／メタノールで溶出 する）にかける。得られた生成物をさらにシリカゲル上でクロマトグラフィー（ ９８：２の酢酸エチル／メタノールで溶出する）にかけ、得られる生成物を酢酸 エチルから再結晶させると３−（インドール−３−イル）−６，７−ジメトキシ キノリンが得られる（ｍ、　ｐ、　２０４〜２０６℃）。

実施例２４ 実施例２３の方法に従い、２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドの 代わりに２−アミノベンズアルデヒドを使用すると、調製される生成物は３−（ インドール−３−イル）キノリンである（ｍ、　ｐ、　１７３〜＋７５°Ｃ）。

実施例２５ 実施例２３の方法に従い、インドール−３−イル−アセトアルデヒドの代わりに フェニルアセトアルデヒドを使用すると、調製される生成物は３−フェニル−６ ，７−ジメトキシキノリンである（Ｌ　ｐ、　１２６．５〜１２８℃）。

実施例２６ ６．７−シメトキシー４−ヒドロキシ−３−（チェシー３−イル）−２（１８） −キノリン３．４−ジメトキシアニリン（０，６３２ｇＬジェチルチェンー３− イルマロネート（１，００ｇ）およびジフェニルエーテル（２０ｍｌ）の混合液 を約２００°Ｃで４時間加熱する。反応混合液をＯ，ＩＮ　ＮａＯＨ溶液で抽出 してから、このアルカリ溶液をｌＮＨＣｌで酸性にし、水冷バス中で冷却する。

沈澱を回収し、エーテルで洗浄後、乾燥する。それからその固体物をエタノール 中で加熱し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発すると、明茶色の固体が得られるので これをエーテルで粉状にし、ろ過し、乾燥すると６．７−シメトキシー４−ヒド ロキシ−３−（チェシー３−イル）−２（ＩＨ）−キノリンが得られる（ＩＬｐ 、　３００″Ｃｄｅｃ）。

実施例２７ ２−（チェシー２−イル）−４−カルボキシ−６，７−シメトキシキノリン２− チオフェンカルボキシアルデヒド（１，２２ｍ１）、ピルビン酸（０，９０４ｍ １）および５０ｍ１の無水エタノールの沸騰溶液に、３．４−ジメトキシアニリ ン（２゜００ｇ）を含む１００ｍ１のエタノール溶液を滴下しながら加えていく 。混合液を約４時間環流し、室温で一晩貯蔵する。黄緑色の沈澱をろ過で回収し 、新しいエタノールそれからエーテルで洗浄し、風乾すると２−（チェンー　２ −イル）−４−カルボキシ−６，７−ジメトキシキノリンが得られる億ｐ。

２６０〜２６３°に）が得られる。

実施例２８ 実施例２６の方法に従い、２−チオフェン−カルボキシアルデヒドの代わりに３ −ビリジン力ルボキソアルデヒド又は２−イミダゾールーカルポギシアルデヒド を使用すると、調製される生成物は２−（ピリド−３−イル）−４−カルボキシ −６，７−ジメトキシキノリン（ｍ、　ｐ、　２７５″Ｃｄｅｃ）および２−（ イミダゾール−２−イル）−４−カルボ十シー６．７−ジメトキシキノリン（ｍ 、　ｐ、　３００”Ｃｄｅｃ）となる。

ピルビン酸（０，４８６ｍ１）を２．００ｇのＮ−フェニルスルホニル−３−イ ンドールカルボキシアルデヒドを含む１００ｍ１の無水エタノールの懸濁液に和 える。混合液を環流するまで加熱し、３．４−ジメトキシアニリン（１，０７４ ｇ）を含む５０ｍ１の無水エタノール溶液を滴下しながら加える。それから反応 液を約３時間環流し、室温で７２時間攪拌する。黄色沈澱をろ過によって回収し 、エタノール次いてエーテルで洗浄し、固体物を回収する。これを酢酸エチル／ エタノールで粉状にし、乾燥し、次の段階で直接使用する。

実施例３０ ２−（インドール−３−イル）−４−カルボキシ−６，７−ジメトキシキノリン ０．５４７ｇの２−（Ｎ−フェニルスルホニルインドール−３−イル）−４−カ ルボキシ−６，７−ジメトキシキノリン、ＫＩ　ＣＯＩ　（０，３０８ｇＬ　メ タノール（４０ｍ１）およびＨ＊　Ｏ（１０ｍ１）を攪拌した溶液を環流するま で加熱する。メタノールを減圧下で蒸発し、水溶性の残留物をさらにＨｌｏで希 釈し、水浴中に保持しながら０．１ＮＨＣ１によってｐＨ６〜７の間まで酸性に する。オレンジ色の固体物が沈澱する。これを回収し、エーテルで洗浄し、減圧 下（２２°Ｃで０．１１ｍｍ）数時間乾燥すると、２−（インドール−３−イル ）−４−カルボキシ−６，７−ジメトキシキノリン（＋ｎ、　ｐ、　２８６℃ｄ ｅｃ）が得られる。

本反応は無水条件下で行う。シクロヘキシルアセチレン（７００ｍｇ；６．４７ ミリモル）を含むｌ０ｍ１のＴＨＦ溶液を０℃まで冷却する。これに２．５Ｍの ｎ−ＢｕＬｊ　（３，０ｍｌ　；　７．４４ミリモル）を加え、Ｎ、大気の下、 ｏ”ｃで３０分間攪拌してから、１．０Ｍ（ＤＺｎＣｌｔ　（７，４ｍｌ　；７ ．４４ミリモル）を加える。これを放置して室温まで温め、３／４時間攪拌する 。反応混合液を、４ｍｌのＴＨＦ中に６．７−シメトキシキノリンー３−イルト リフルオロメタンスルポン酸塩（５００ｍｇ；１．４８ミリモル）およびＰｄ（ ＰＰｈｓ）ｉ　（８３ｍｇｏｏ、０７４ミリモル）を含むフラスコにカニユーレ を通して移入する。それからこれをＮ、の下５０°Ｃまで４．５時間加熱する。

反応混合液を９０ｍ１の１０％のＮＨ，ＯＨに注入し、ＣＨＣＩｇで希釈し、２ ０分間攪拌する。水層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ４上で乾燥し 、ろ過し、蒸発し、４：１のへキサン：酢酸エチルでクロマトグラフィーを行う と、３−シクロへキシルエチニル−６，７−シメトキシキノリンが得られるので これをヘキサンから再結晶し、ＮＭＲで同定し、次の段階で直接使用する。

尺隈旦　３−シクロヘキシルエチル−６，７−ジメ）４９千１９’＜１０ｍ１の ＣＨ，ＯＨおよび２０ｍ１の氷酢酸中の３〜シクロへキシルエチニル−６，７− ジメトキシキノリン（２１５ｒｎｇ　；　０．　７３ミリモル）に２２ｍｇの１ ０％Ｐｄ／Ｃを加える。Ｈ！を反応混合液を通して泡立たせてからろ過し、蒸発 乾燥し、蒸留水で希釈する。それからこれをＮａ１ＣＯｔで中和し、酢酸エチル で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、蒸発乾燥し、８：２のへキ サン、酢酸エチルでクロマトグラフィーを行うと３−シクロヘキシルエチル−６ ，７−ジメトキシキノリンが得られる。

Ｃａ１ｃ’ｄ：　Ｃ：　７６．２２；　Ｈ：　８．４７＋　Ｎ：　４．６９Ｆｏ ｕｎｄ　：　Ｃ：　７５．０８：　Ｈ：　８．３２；　Ｎ：　４．５９３−ヒド ロキシ−６，７−シメトキシキノリンＣｌ５０ｍｇ；０．７３ミリモル）を含む ３ｍｌのＴＨＦにベンジルプロミド（０，１３ｍ１　；１８８ｍｇ；１゜１０ミ リモル）およびＮａＨ（５９ｍｇ；１．４６ミリモル）を加える。これを室温で １時間攪拌し、２５ｍｇのＮａＨ１次いで１，３−ジメチル−３，４，５，６− チトラヒドロー２（ＩＨ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（２５５ｍｇ：２．０７ミ リモル）を加え、室温で３５時間攪拌する。反応混合液を酢酸エチルと蒸留水の 間に分画し、酢酸エチルで２回抽出する。後者を塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５ Ｏ，）　、ろ過し、蒸発乾燥してから、１％メタノール／ＣＨＣｌ、でクロマト グラフィーを行うと、３−ベンジルオキシ−６，７−ジメトキシキノリンが得ら れる（ｍ、　ｐ、　１４６．５−４４８．５°Ｃ）。

実施例３３ 上記実施例に従うことによって本発明の任意の所望化合物が調製される。調製さ れる化合物の代表的なリストを以下の表■に示す。

表■ ６−（チェシー３−イル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ　ｐ 、　２５０−２５０°Ｃ）３−（チェシー３−イル）−６，７−シメチルキノリ ン（ｍ、ｐ、　１３２〜１３８℃）６−（４−メトキシフェール）−１，８−ナ フチリジン−２（ＩＨ）−オン（ｍ、　ｐ、　２５１−２５３℃）５．６−シメ トキシー２−（２−フェニルエチニル）ベンゾチアゾール（ｍ、　ｐ、　１３３ 〜１３５℃）３−（１−シクロベンター！−エニル）−６，７−ジメトキシキノ リン塩酸塩（ａ　ｐ、　２１３〜２１５℃） ３−シクロペンチル−６，７−ジメトキシキノリン塩酸塩（ａｐ、２１３．５− ’２１５°Ｃ）４−（３−フェニルプロピルオキシ）−６，７−ジメトキシキノ リン（ｍ、ｐ、９０〜９１．５°Ｃ）３−（チェシー３−イル）−６，７−リス トキシー２（ＩＨ）−キノリン（ｌＬｐ、　２６４〜２６６℃）３−（チェシー ３−イル）−６，７−ジメトキシキノリン−Ｎ−オキシド（ｒＬｐ、　２０７〜 ２０８°Ｃ）３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−５，７−ジメトキシキ ノリン（ａ、　ｐ、　１５３〜！５４℃）３−（３−フルオロ−４−メトキシフ ェニル）−６，７−ジメトキシキノリン（ｍ、　ｐ、　１６５．５〜１６７℃） ３−フェニル−４−カルボキシ−６，７−ジメトキシキノリン（ａ　ｐ、　２５ ９〜２６２℃）３−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジメトキシキノリン（ ｉ　ｐ、　１５６〜１５８°Ｃ）３−ベンジル−５−（チェシー３−イル）ピリ ジン（ａｐ、　８１〜８２°Ｃ）４−（２−フェニルエトキシ）−６，７−ジメ トキシキノリン（ｍ、　ｐ、　１１７．５〜１１８．５°Ｃ）３−（４−メトキ シベンジルオキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（ＩＩｌ、ｐ、１１５．５〜 １１８℃）２−フェニル−６，７−シメチルキノキサリン（ｍ、ｐ、１２８〜！ ３１　’Ｃ）２−（４−メトキシフェニル）−６，７−リストキシキノキサリン 塩酸塩（ｍ、　ｐ、　２１２〜１６°Ｃ）２−（チェシー３−イル）−６，７− リストキシキノキサリン塩酸塩（ｍ、　ｐ、　２２８〜２３ＶＣ）２−（チェシ ー３−イル）キノキサリン（ｍ−ｐ、　８７．５〜８９°Ｃ）２−フェニル−６ ，７−リストキシキノキサリン塩酸塩（ｍ、　ｐ、　２００°Ｃ）３−（チェシ ー３−イル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−Ｎ−オキシド（ｍ、　ｐ、　 １９７〜２００℃） ３−（チェシー３−イル）−６，７−リストキシー１　（２Ｈ）−イソキノロン （ｍ、　ｐ、　２１３〜２１６℃）４−（チェシー３−イル）イソキノリン塩酸 塩（ｕ　ｐ、　１７９〜１８３°Ｃ）４−（４−メトキシフェニル）イソキノリ ン塩酸塩（ｆｆＬｐ、　１９６〜＋９９°Ｃ）６．７−シメチルー２−（チェシ ー３−イル）−キノキサリン（ａ　ｐ、　１４２〜１４３．５°Ｃ）４−（チェ シー３−イル）−６，７−リストキシキナゾリン（ｍ、　ｐ、　１４８．５〜１ ５１．５℃）４−ベンジル−６，７−リストキシキナゾリン（ａ　ｐ、　１２２ ．５〜１２５℃）２−フェニル−６，７−ジエトキシキノキサリン塩酸塩（ｍ、 　ｐ、　１８０〜１８５℃）２−（３−チェニル）−６，７−ジエトキシキノキ サリン塩酸塩（ｍ、ｐ、２１７〜２２４℃）２−（５−クロロ−２−チェニル） −６，７−ジエトキシキノキサリン塩酸塩（ｍ、　ｐ、　１８！Ｊ−１９４℃） ２−（５−クロロ−２−チェニル）−６，７−リストキシキノキサリン塩酸塩（ ｍ、　ｐ、　２１８”−２５℃）３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル） −７−フルオロキノリン（ｍ、　ｐ、　１３８〜１４０．５℃）２−りｏｐ−３ −（チェシー３−イル）−６，７−ジメトキシキノリン（ｍ、　ｐ、　１３８． ５〜１３９．５℃）２−メチル−３−（チェシー３−イル）−６，７−ジメトキ シキノリン（ｍ、　ｐ、　＋　３２〜１３２．５℃）３−（チェシー３−イル） −５−フルオロキノリン（ｍ、ｐ、　８７．５〜８９℃）２−（４−メチルフェ ニル）−３−メチル−４（３）１）キナゾリノン（ｍ、　ｐ、　１３９〜＋４Ｖ Ｃ）エチル４−（６，７−シメトキシキノリンー３−イル）ベンゾエート（ｍ、 ｐ、１６５〜１６６℃）４−フェニルプロピル−６，７−ジメトキシキノリン塩 酸塩（ｍ、　ｐ、　１４４〜１４７°Ｃ）３−（チェシー３−イル）−５，７− シメチルキノリン（ＩＬｐ、　１０９．５〜１１ピＣ）３−（５−クロロチエン −２−イル）−６，７−シメチルキノリン（ｍ、　ｐ、　１３１．５〜１３２． ５°Ｃ）３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−ミドキシー４（Ｉ Ｈ）−キノロン（ｍ、　ｐ、　２９１〜２９３℃） ３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，７−シメチルキノリン（ｍ 、　ｐ、　１０９〜１１０″Ｃ）２−（４−メトキシフェニル）−６，７−シメ トキシキノキサリンー４−Ｎ−オキシト（ｍ、　ｐ、　２２４〜２２６°Ｃ） ２−フェニル−６，７−シメトキシキノキサリンー４−Ｎ−オキシト（ａ　ｐ、 　２１９〜２２２　”Ｃ）２−（４−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ ）−オン（ａ　ｐ、　２４４〜２４７°Ｃ）３−（チェシー３−イル）−６，７ −ジフルオロキノリン（ｍ、ｐ、１４１．５〜１４３．５℃）３−（４−メトキ シフェニル）−７−ノドキシ−１〜ナフタレノール（ｍ、　ｐ、　１５５〜１５ ９°Ｃ）２−フェニル−６，７−シメトキシー４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン −４−オン（ｍ、　ｐ、　１９８〜２０１″Ｃ） ２−（４−メトキンフェニル）−６，７−リストキシキナゾリンー４（３Ｈ）− オン（ｍ、　ｐ、　２８８〜２９ビＣ） メチル３−［３−（３−フルオロフェニル）キノリン−６−イル１プロペノエー ト（ｍ、　ｐ、　１８４〜１８６°Ｃ） エチル４−［３−（３−フルオロフェニル）キノリン−６−イル１ベンゾエート （ｍ、　ｐ、　１６８〜１７０°Ｃ） ３−ベンジルオキシ−６，７−ジメトキシキノリン（ｍ、　ｐ、　１４６．５〜 １４８．５℃）３−（２−メトキシピリド−５−イル）−６，７−ジメトキシキ ノリン（ＩＩＬｐ、　１７０．５〜１７１．５℃）３−シクロヘキシルエチル− ６，７−ジメトキシキノリン（油）（Ｃａｌｃ’ｄ／Ｆｎｄ：　Ｃ：　７６、Ｚ レフ５．１０＋　Ｈ：　８．４２／８．３０：　Ｎ：４．６８／４．６０）薬理 試験部門 本発明の範囲内の化合物について、以下に記載する様々な薬理試験を行ったが、 その薬理試験とはその結果が有効な細胞の抗増殖活性に関連があると考えられる ものである。以下に記載の試験は本出願に開示された化合物のＥＧＦ受容体キナ ーゼ、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ、およびインスリン受容体キナーゼ阻害活性を決 定するのに有用である。

ＥＧＦ受容体のｔｆ４製 ＥＧＦ受容体の精製はＹａｒｄｅｎどＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒの方法に基づく 。Ａ４３１細胞を８０ｃＪのボトルに集密になるまで生育させる（ボトル当たり ２Ｘ１０’細胞）。

細胞をＰＢＳで２回洗浄し、Ｉ　１．ＯｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳ’ｔ’採取 しく３７’Ｃて１時間）、６００ｇで１０分間遠心した。細胞を２Ｘ１０１細胞 当たり１ｍｌの冷却した溶解用緩衝液（５０ｍＭのへベス緩衝液、ｐＨ７，６， １％Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１０ｎ、１５０ｍＭのＮａＣ１，５ｍＭのＥＧＴＡＳ　 ＩｍＭのＰＭＳＦ、５０℃ｇ／ｍｌのアプロチニン、２５ｍＭのベンズアミジン 、５μｇ／ｍｌのロイベブチノクおよびＩ　Ｏｌｔ　ｇ／ｍ　ｌの大豆トリプシ ン阻害剤）で４℃において２０分間溶解する。１００．０００ｇで３０分間遠心 後、上清をＷＧＡ−アガロースカラム（２Ｘ　Ｉ　Ｏ”細胞当たり１００μｍの 樹脂を装備したもの）土に載せ、４℃で２時間振盪する３、未吸着物質を除去し 、樹脂をＨＴＮ緩衝液（５０ｍＭのヘペス、ｐＨ７，６、Ｏ１％のＴｒｉｔｏｎ 　Ｘ−！００．　１５０ｍＭのＮａＣＩ　）で２回、ＩＭのＮａＣｌを含む＋４ １”　Ｎ緩衝液で２回、そしてＨＴＮＧ緩衝液（５０ｒｒｉＭのへペス、ｐＨ７ ，６，０１％のＴｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００，１５０ｍＭのＮａＣｌ、そして１０ ％のグリセロール）で２回洗浄する。ＥＧＦ受容体を０．５ＭのＮ−アセチル− Ｄ−グルコサミンを含むＨＴＮＧＪ衝液（２ＸＩＯ’細胞当たり２００μｍ）で 分画しながら溶出する。

溶出物質を一７０°Ｃで液体で保存し、使用前にＴＭＴＮＧ緩衝液（５０ｍＭの トリス−メス緩舶液、ｐＨ７，６，０，１％のＴｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００，１５ ０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール）で希釈する。

自己リン酸化のＡＴＰおよびＥＧＦ依存度Ａ４３１細胞から（７）ＷＧＡ−精製 ＥＧＦ受容体（０，ＥＢｚｇ／アッセイ）をＥＧＦ（０，８５μＭ）によって４ °Ｃで２０分間活性化する。アッセイは１５℃で行い、Ｍｇ　（Ａｃ）ｔ　（６ ０ｍＭ）、トリス−メス緩衝液ｐＨ７，６（５０ｍＭ）、（”Ｐ）ＡＴＰ　（キ ャリアフリー、５μｃｉ／アツセイ）および各段階濃度の非放射性ＡＴＰを添加 することによって開始する。アッセイはＳＤＳ試料緩衝液の添加によって１０秒 後に終了する。試料を６％ＳＤＳポリアクリノげミドゲル上に泳動する。上記の ようにゲルを乾燥し、オートラジオグラフィーをとる。対応する放射性のバンド を切り取り、Ｃｅｒｅｎｋｏｖ法で計測する。この様式で決定されるＡＴＰのに 、は７．２μＭであった。１０秒アッセイ法を使用して、ＥＧＦ−ＲＫ自己リン 酸化のＥＧＦ濃度依存度を決定する。

ＥＧＦ−Ｒ自己リン酸化の阻害 Ａ４３１細胞をヒトフィブロネクチンで被膜した組織培養皿上に集密になるまで 生育した。水冷ＰＢＳで２回洗浄後、細胞を５００μｍ／皿の溶解（ｌｙｓｉｓ 　）緩衝液（５０ｍＭのヘベス、ｐｏ７．ｓ、１５０ｍＭのＮａＣ１，１，５ｍ ＭのＭｇＣ１＊、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０％グリセロール、１％のＴｒｉｔｏｎ 　Ｘ−１００，１ｍＭのＰＭＳＦ、Ｉｍｇ／ｍｌのアプロチニン、１ｍｇ／ｍｌ のロイペプチン）を添加して溶解し、４°Ｃて５分間培養する。ＥＧＦて刺激後 （５００ｇｇ／ｍｌで３７℃で１０分間）、抗ＥＧＦ−Ｒ（Ａｂｌ　０８）によ って免疫沈降を行い、自己リン酸化反応（５０μ１７１Ｊ＋−ト、３μＣｉ　（ ７”Ｐ）ＡＴＰ）を４°Ｃ”ｔ’２分間、２又はＩＯｕＭの本発明の化合物の存 在下で行った。反応は温めた電気泳動試料緩衝液を添加することによって停止し た。５ＤＳ−ＰＡＧＥ分析（７，５％ｅｌｓ）の次にオートラジオグラフィーを とり、反応をＸ線フィルムの密度スキャニングによって定量した。

本化合物の選択的阻害性に・ついて試験するために、ＥＧＦの刺激の代わりにＰ ＤＧＦの刺激を使用して同じ操作を繰り返す。下記に使用されるｒｌｃｉｅＪは 阻害剤を含まない培地の場合と比較して自己リン酸化の割合が半分になるような 阻害剤の濃度（μＭ）を示している。

１）ＤＧＩ”Ｒ自己リン酸化の阻害 ＮＩＨ３Ｔ３細胞のライセードをＴｒｉｔｏｎを含まない緩衝液中に１／３に希 釈し１．１０％ｇ／ｍｌのＰＤＧＦによって４℃で３０分間刺激する。１７５ａ ｌの皿の１、．７′１５のスに等しいライセードを試料として使用した。それか ら刺激したライセートヲ、Ｃ０ＯＨ木１領域（アミノ酸１０９４〜１１０６）又 ハヒトＰＤＧＦ受容体βサブ１−７′−ソト・の合成ペプチド゛に対して作製し たラビットのポリクローナル抗Ｐ　Ｌ’）　Ｇ　Ｆ受容体抗体によって免疫沈降 し、各段階の濃度の本発明の試験化合物を加える。４°ｃ−ｃｘｏ分後後直　０ ｔＪ、Ｃ１（７）　（７”Ｐ：ｌ　ＡＴＰを加え、さらに４°Ｃて１０分間イン ギュベー　トする。試料を６％ゲルの５ＤＳ−ＰＡＧＥによって分離する。

ＤＮＡ合成阻害（二上って測定した細胞増殖の阻害ＥＧＦ受容体過剰発現細胞（ ＨＥＲｌ　４）をヒトフィブロネクチンで予め被膜した（１０＃ｇ１０．５ｍｌ ／ウェルて室温で３０分間培養することによる。）２４穴コスクー（Ｃｏｓｔａ ｒ）皿に１穴当たりｉｘ＋ｏ’細胞を接種した。細胞を集密になるまで２日間生 育させた。培地を０．　５の子牛血清を含むＤＭＥＭに３６〜４８時間の間変え ておき、それから細胞をＥＧＦ　（Ｔｏｙｏｂｏ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｉｆｆ ）　（２０％ｇ／ｍｌ）　、ＰＤＧＦ（Ａｍｇｅｎ）　（２０％ｇ／ｍｌ）又は 血清（１０％子牛血清、ＦＣＳ）および異なる８度の本発明の化合物とともに培 養する。１６〜２４時間後に、［用］アミジン（ＮＥＮ　５Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ ）を０．５μＣｉ／ｍｌになるように２時間加える。

ＴＣＡ沈澱可能物質をシンチレーション計測−■ンーによって定量し、このアッ セイの結果を決定した。緩衝液を含まない培地と比較して、［″Ｈ１チミジンの 取り込みか半分になる阻害剤の濃度（ｎＭ）であるｒｌｃ６゜ｊを計算する。Ｆ ＣＳは広範囲の成長因子を含むため、ＰＤＧＦに対するＩＣ，。値はＦＣＳに対 するものより低くなるべきてあり、本発明の化合物は一般的な阻害剤としては作 用しないことを示唆している。

これらの結果は、本発明の範囲内の化合物がＥＧＦおよび／又はＰＤＧＦ成長因 子受容体を選択的に阻害することを示唆する。

細胞培養 内在性ＥＧＦ受容体を欠損しているＮＩＨ３Ｔ３細胞（クローン２．　２）　（ Ｃ。

Ｆｒｙｌｉｎｇ、　ＮＣ１，Ｎ［Ｈから）に、野性型ＥＧＦ受容体あるいはチロ シンキナーゼ活性を欠く変異型ＥＧＦ受容体（ＡＴＰ結合部位におけるＬｙｓ７ ２１をぞれぞ’ｔ１．Ａ１ａ残基によって置換したもの）のｃＤＮＡ構築物をト ランスフェクトすることによ、って、ＨＥＲ，＋４およびに７２１Ａ　（＝ＤＫ ）と命名する細胞を調製した。細胞はすべて１０％子牛血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ　 、　Ｌｏｇａｎ　、　Ｕｔａｈ）を含むＤＭＥＭ中で生育させた。

上記実験法によって得られた結果から、本発明の範囲内の化合物が有効なタンパ ク質チロシンキナーゼ阻害特性を有することがわかる。以下の表は本発明の代表 的化合物の例と、上記ＰＤＧＦ−Ｒ無細胞自己リン酸化の阻害法によって決定さ れたそれらの試験結果を示す。

１ｃ５Ｑ　（ＩＬＭ） ＩＣ５０＜ＪＡＭ） フロンｌ−ページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４ 　ＡＤＶ ３１／４７　ＡＤＵ　７４３１−４Ｃ ３１／４９５　Ａ　Ｅ　Ａ ３１１５０５　Ａ　Ｂ　Ｘ ３１１５３５　７４３Ｌ　−４Ｃ ＣＯ７Ｄ　２０９１０４　９２８４−４Ｃ２１３／３０　８２１７−４Ｃ ２１５／１４　７０１９−４Ｃ ２１５／２２　７０１９−４Ｃ ２１５／３８　７０１９−４Ｃ ２１７／２４　７４３１−４Ｃ ２３９／７４　８６１５−４Ｃ ２４１／４２　８６１５−４Ｃ ２６５／２２　９２８３−４Ｃ ２７７／６４　９０５１−４Ｃ ４０１１０４２０９７６０２−４Ｃ ２１３７６０２−４Ｃ ４０１１０６２１３７６０２−４Ｃ ４０１／１２　２１３　７６０２−４Ｃ４０３１０６２０９７６０２−４Ｃ ４０３／１２　２０９　７６０２−４Ｃ４０５１０４２１５７６０２−４Ｃ Ｉ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号４０９１０４　２１５　 ７６０２−４Ｃ２１７７６０２−４Ｃ ２３９７６０２−４Ｃ ２４１７６０２−４Ｃ ４０９１０６２１５７６０２−４Ｃ ４０９／１２　２１５　７６０２−４Ｃ４１７１０４９０５１−４Ｃ ４７１１０４１１４Ａ　７０１９−４Ｃ５２１１００８３１４−４Ｃ Ｃ１２Ｎ　９／９９ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ 、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、　ＵＳ Ｉ （７２）発明者　マグワイアー　マーティン　ピーアメリカ合衆国　ペンシルバ ニア州 １９４０６　キング　オブ　プラッシャー　サウス　へンダーソン　ロード　６ ４９　エイ（７２）発明者　パージング　ポール　イーアメリカ合衆国　ペンシ ルバニア州 １９４０６　キング　オブ　プラッシャー　サウス　へンダーソン　ロード　６ ４９　エイ（７２）発明者　マイアーズ　マイケル　アールアメリカ合衆国　ペ ンシルバニア州 １９６０６　リーディング　リンカーン　ロード　２０５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．異常な細胞増殖に特徴がある疾患を患っている患者における異常な細胞増殖 を阻害する方法であって、ビス環構造であって一番目の環がアリール又はヘテロ アリールであり二番目の環がアリール、ヘテロアリール、炭素環式、又はヘテロ 炭素環式であり、該環が０から約２個のヘテロ原子を含む置換又は未置換単環式 環であるかあるいは０から約４個のヘテロ原子を含む二環式環であるものを有す る化合物あるいはその薬学的に許容できる塩を、ＥＧＦおよび／又はＰＤＧＦ受 容体を阻害するのに有効な量、該患者に投与することを含む上記方法。 ２．薬学的に有効な量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容できる担体と混合 した状態で含む、異常な細胞増殖阻害のための医薬組成物。 ３．下記一般式の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる 担体と混合した状態で含む医薬組成物の薬学的に有効量を該患者に投与すること を含む請求項１記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中： ＡｒＩは約５から約１２の原子をからなる置換又は未置換モノ−又は二環式アリ ール又はヘテロアリール環構造であり、各単環式環は０から約３個のヘテロ原子 を含み、名二環式環はヘテロ原子が燐位の酸素および／又は硫黄原子でない場合 にはＮ、ＯそしてＳから選ばれる０から約４個のヘテロ原子を含み、そして置換 基は環構造の任意の適当な位置に存在し、Ｒと記載されている；ＡｒＩＩはＡｒ Ｉのところで記載したものであるか、又は飽和炭素環式でもよく該環は０から約 ２個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和単環式環であるかあるいは０から約４個 のヘテロ原子を含む二環式環である；Ｘは（ＣＨＲ１）０−４又は（ＣＨＲ１） ｍ−Ｚ−（ＣＨＲ１）ｎである；ＺはＯ、ＮＲ′、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である。 ｍおよびｎは０から３であり、ｍ＋ｎ＝０〜３である；水素以外のＲ置換基は、 独立であり、アルキル、アルケニル、フェニル、アラルキル、アラルケニル、ヒ ドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ア ミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボアル コキシ、カルボアラルコキシ、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシア ルケニル、アミド、モノ−およびジアルキルアミド、そしてＮ、Ｎ−シクロアル キルアミドを含む；ＲとＲは互いにケトでもよい； Ｒ１およびＲ′は水素又はアルキルである；又はその薬学的に許容できる塩。 ４．薬学的有効量の請求項３記載の化合物を薬学的に許容できる担体と混合した 状態で含む、細胞増殖阻害のための医薬組成物。 ５．請求項３記載の方法であって、ＡｒＩおよびＡｒＩＩがフェニル、ナフチル 、２−（１Ｈ）ピリドニル、ピリジル、キノリニル、チエニル、１（２Ｈ）−イ ンキノロニル、インドリル、ナフチリデニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニ ル、ベンゾチアゾリル、キノリン−Ｎ−オキシド、インキノリン−Ｎ−オキシド 、キナゾリニル、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド 、ベンズオキサジニル、フタラジニル又はシンノリニルから独立に選ばれ、Ｒは 水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はトリフルオロメチルから選 ばれる上記方法。 ６．請求項５記載の方法であって該化合物が以下の一般式の１つによって記載さ れる方法； ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があり ます▼，▲数式、化学式、表等があります▼，７．請求項６記載の方法であって 、該化合物が以下の一般式である方法：▲数式、化学式、表等があります▼ 式中ＡｒＩＩはチエニル、フェニル、ピリジル、キノリニル、インドリル、フラ ニル、イミダゾリル、２（１Ｈ）−ピリドニル、１（２Ｈ）−インキノロニル、 及びチアゾリルであり、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ 又はハロである。 ８．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数式 、化学式、表等があります▼ ９．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数式 、化学式、表等があります▼ １０．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ １１．請求項７記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ １２．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ １３．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ １４．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ １５．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ １６．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ １７．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ １８．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ １９．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ ２０．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ ２１．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ ２２．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ ２３．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ ２４．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ ２５．請求項６記載の方法であって、該化合物が以下の一般式である方法；▲数 式、化学式、表等があります▼ ２６．請求項１記載の方法であって、投与される該化合物が；３−（４−メトキ シフェニル）−６、７−ジメトキシキノリン；３−（チエン−３−イル）−６、 ７−ジメトキシキノリン；３−（チエン−３−イル）−７−メトキシキノリン； ３−（４−メトキシフェニル）−６、７−ジメトキシキノリン；３−（２−クロ ロチエン−２−イル）−６、７−ジメトキシキノリン；３−（３−フルオロ−４ −メトキシフェニル）−６、７−ジメトキシキノリン；２−（４−メトキシフェ ニル）−６、７−ジメトキシキノキサリン；３−（２−クロロチエン−２−イル ）−５、７−ジメトキシキノリン；２−フェニル−６、７−ジメチルキノキサリ ン；２−（チエン−３−イル）キノキサリン；６、７−ジメチル−２−（チエン −３−イル）−キノキサリン；３−（４−メトキシフェニル）−６、７−ジメト キシキノリン；３−（チエン−３−イル）−６、７−ジメトキシキノリン；３− （チエン−３−イル）−７−メトキシキノリン；３−（４−メトキシフェニル） −６、７−ジメトキシキノリン；３−（２−クロロチエン−２−イル）−６、７ −ジメトキシキノリン；３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６、７ −ジメトキシキノリン；２−（４−メトキシフェニル）−６、７−ジメトキシキ ノキサリン；３−（２−クロロチエン−２−イル）−５、７−ジメトキシキノリ ン；３−（チエン−３−イル）−６、７−ジメチルキノリン；３−（１−シクロ ペンタ−１−エニル）−６、７−ジメトキシキノリン；３−シクロペンチル−６ 、７−ジメトキシキノリン；４−（３−フェニルプロピルオキシ）−６、７−ジ メトキシキノリン；３−（チエン−３−イル）−６、７−ジメトキシキノリン− Ｎ−オキシド；３−（２−クロロチオフェン−５−イル）−５、７−ジメトキシ キノリン；３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６、７−ジメトキシ キノリン；３−（３−フルオロフェニル）−６、７−ジメトキシキノリン；４− （２−フェニルエトキシ）−６、７−ジメトキシキノリン；３−（４−メトキシ ベンジルオキシ）−６、７−ジメトキシキノリン；２−（４−メトキシフェニル ）−６、７−ジメトキシキノキサリン；２−（チエン−３−イル）−６、７−ジ メトキシキノキサリン；２−フェニル−６、７−ジメトキシキノキサリン；６、 ７−ジメチル−２−（チエン−３−イル）−キノキサリン；２−フェニル−６、 ７−ジエトキシキノキサリン；２−（３−チエニル）−６、７−ジエトキシキノ キサリン；２−（５−クロロ−２−チエニル）−６、７−ジエトキシキノキサリ ン；２−（５−クロロ−２−チエニル）−６、７−ジメトキシキノキサリン；３ −（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−フルオロキノリン；３−（チ エン−３−イル）−５、７−ジメチルキノリン；３−（５−クロロチエン−２− イル）−６、７−ジメチルキノリン；３−（チエン−３−イル）−６、７−ジフ ルオロキノリン又は３−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−１−ナフタ レノール；からなる群から選ばれる上記方法。 ２７．乾癬疾患を患っている患者における乾癬治療方法であって、請求項２記載 の抗乾癬有効組成物を該患者に投与することを含む方法。 ２８．アテローム性動脈硬化症疾患を患っている患者におけるアテローム性動脈 硬化症治療方法であって、請求項２記載の抗アレステローム性動脈硬化有効組成 物を該患者に投与することを含む方法。 ２９．血管再閉塞疾患を患っている患者における血管再閉塞治療方法であって、 請求項２記載の組成物の有効量を該患者に投与することを含む方法。 ３０．請求項２９記載の方法であって、該疾患が血管形成過程から生ずる方法。 ３１．以下の： ３−（４−メトキシフェニル）−６、７−ジメトキシキノリン；３−（チエン− ３−イル）−６、７−ジメトキシキノリン；３−（チエン−３−イル）−７−メ トキシキノリン；３−（４−メトキシフェニル）−６、７−ジメトキシキノリン ；３−（２−クロロチエン−２−イル）−６、７−ジメトキシキノリン；３−（ ３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６、７−ジメトキシキノリン；２−（ ４−メトキシフェニル）−６、７−ジメトキシキノキサリン；３−（２−クロロ チエン−２−イル）−５、７−ジメトキシキノリン；３−（チエン−３−イル） −６、７−ジメチルキノリン；３−（１−シクロペンタ−１−エニル）−６、７ −ジメトキシキノリン；３−シクロペンチル−６、７−ジメトキシキノリン；４ −（３−フェニルプロピルオキシ）−６、７−ジメトキシキノリン；３−（チエ ン−３−イル）−６、７−ジメトキシキノリン−Ｎ−オキシド；３−（２−クロ ロチオフェン−５−イル）−５、７−ジメトキシキノリン；３−（３−フルオロ −４−メトキシフェニル）−６、７−ジメトキシキノリン；３−（３−フルオロ フェニル）−６、７−ジメトキシキノリン；４−（２−フェニルエトキシ）−６ 、７−ジメトキシキノリン；３−（４−メトキシベンジルオキシ）−６、７−ジ メトキシキノリン；２−（４−メトキシフェニル）−６、７−ジメトキシキノキ サリン；２−（チエン−３−イル）−６、７−ジメトキシキノキサリン；２−フ ェニル−６、７−ジメトキシキノキサリン；６、７−ジメチル−２−（チエン− ３−イル）−キノキサリン；２−フェニル−６、７−ジエトキシキノキサリン； ２−（３−チエニル）−６、７−ジエトキシキノキサリン；２−（５−クロロ− ２−チエニル）−６、７−ジエトキシキノキサリン；２−（５−クロロ−２−チ エニル）−６、７−ジメトキシキノキサリン；３−（３−フルオロ−４−メトキ シフェニル）−７−フルオロキノリン；３−（チエン−３−イル）−５、７−ジ メチルキノリン；３−（５−クロロチエン−２−イル）−６、７−ジメチルキノ リン；３−（チエン−３−イル）−６、７−ジフルオロキノリン又は３−（４− メトキシフェニル）−７−メトキシ−１−ナフタレノール；からなる群から選ば れる化合物。 ３２．活性成分が請求項３１の化合物から選ばれる医薬組成物。