JPH06507883A

JPH06507883A - メチレンホスホネートヌクレオシド類似体およびそれから作られるオリゴヌクレオチド類似体

Info

Publication number: JPH06507883A
Application number: JP4506450A
Authority: JP
Inventors: バー，クリス; マテウッチ，マーク; ビショフバーガー，ノーバート　ダブリュー．; フローラー，ブライアン
Original assignee: ギリアド　サイエンシズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1991-02-08
Filing date: 1992-02-07
Publication date: 1994-09-08
Also published as: WO1992013869A1; US5672697A; EP0570514A1; EP0570514A4; AU1549792A; CA2103721A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】メチレンホスホネートヌクレオシド類似体およびそれから　られるオリゴヌクレオチド二コ！」ｕ翫因互本発明は、抗ウィルス活性および抗腫瘍活性を示すメチレンホスホネートヌクレオシド、およびヌクレアーゼの安定性を高める、メチレンホスホネートヌクレオシドモノマーから誘導されたオリゴヌクレオチドに関する。本発明はまた、化合物、それらの誘導体および１個あるいはそれ以上のメチレンホスホネートヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドを調製方法に関する。オリゴヌクレオチドはヌクレアーゼ分解に抵抗性があり、診断上および治療上の応用に有用である。

！」ｕＬ人アンチセンスおよび二重鎖へソックスのオリゴヌクレオチドは、合成オリゴヌクレオチドであり、水素結合により相補的な核酸（すなわち、センスＲＮＡ鎖あるいは二重鎖ＤＮＡ配列）に結合し、それによりこれらの配列の発現を阻害する。

オリゴヌクレオチドを用いての核酸レベルでの治療上の関与は、多くの利益を提供する。遺伝子発現の阻害は遺伝子によりコードされるタンパク質を阻害するより効果的である。これは一本鎖ＤＮＡ配列の転写により、次々に多数のタンｉｔり質分子に翻訳すれルｍＲＮＡの多重コピー力（引き起こされるからである。

オリゴヌクレオチドは種々の系での遺伝子発現を阻害するのに使用されて来た。

このことをｔ自じてｔする幾つ力）の総説（１−４）がある。さらに、二本鎖ＤＮＡ（５，６）の配夕１４特異的認識におけるオリゴヌクレオチドの使用および強力なイヒ学療法剤（７）の使用が論評されて来た。

アンチセンスのオリゴマープローブの重要な特徴：′！、投与されるオリゴマーのツクツクボーンの設＝十である。特（こ、ノイ、。

クボーンは、インビトロで安定であるヌクレオシド間結合を含有するべきであり、その第１ノゴマー（ま、内在性ヌクレアーゼ（例えば、ホスホジエステル結合（８）を攻撃するヌクレアーゼ）に耐性があるように構築されるべきである。同時；こ、オリゴマーはまた、標的のＤＮＡあるｔ、ＭｌｉＲＮＡｌこノ＼イブ１ノダイズする能力を保有していなけζｆならな０゜これらの性質を確力）めるために、多くの改変オリゴヌクレオチドカ（構築されてきた。それらのオリゴヌクレオチド；ま１つおきＩこヌクレオシド間結合を含有してＬ％る。これらの第１ノゴヌクレオチドの幾つかは、Ｕｈｌｍａｎｎ、　Ｅ、およびＰｅｙ＋＊ａｎ、　Ａ、、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　（ルホスホネート（ここで（１１１７に結合した酸素の１つ力；メチルにより置き換えられる）；ホスホロチオニー）　（８，９）　（ここでは硫黄がこれらの酸素の１つと置き換わる）および種々導体（モルホリゾートあるいはピペラジデート）が酸素と置き換わる）がある。これらの置換は大部分は、安定性の増大を与えるが、その結合においてキラルなリンを結果として生じるという難点がある。従って、そのことにより２０個のジアステレオマーを形成し、ここでｎはオリゴマーにおける改変ジエステル結合の数である。これらの多数のジアステレオマーの存在は、改変オリゴヌクレオチドが標的配列にハイブリダイズする能力をかなり弱める。これらの置換の中には、また負の電荷を維持する能力を保有するものもある。荷電された基の存在は化合物が細胞膜を透過する能力を減少させる。結合の明確な性質に依って、これらの改変された結合に関連する池の不利益が多数ある。ホスホロジチオアートの改変されたバックボーンが作られた（９．１０）。これらの改変オリゴヌクレオチドはヌクレアーゼ耐性を有し、ジアステレオマーとして純粋である。しかし、これらの改変は、その意図する標的物質に対するオリゴヌクレオチドの親和性をさらに下げる（１０ｃ）。一般にメチルホスホネート、ホスホロアミデートおよびホスホトリエステルを包含する種々の改変非イオン性（１１）オリゴヌクレオチドは、ジアステレオマーの混合物から成るか、意図する標的物質に対する低い親和性を有するか、あるいはその両方である。

５°酸素と置換されたメチレン（−ＣＨ２−）基を含有するヌクレオチドモノマーから成るデオキシオリゴヌクレオチドは、ヌクレアーゼ、特にヌクレオチド間の結合の開裂後３゛ホスフエート分を残すヌクレアーゼに耐性であり得る。これは、必要なＰ−ｃ結合が正常な生理学的条件下では開裂し得ないという事実から生じる。さらに、ヌクレオチド間のリン結合がアキラルである時、一本鎖のジアステレオマーとして純粋なデオキシオリゴヌクレオチドが調製され得た。本発明者は５°酸素と置換されたメチレン（−ＣＦＩ２−）基を５−メチレンホスホネートとして含有するヌクレオチドを示す。

リボ（すなわち、２’−０Ｈ）　５°−メチレンホスホネートの調製は、文献（１２）に記載されている。ウリジン（１３−１５）　、アデノシン（１３−１５）およびグアノシン（１６）の５′−メチレンホスホネートが調製された。アデノシン５−メチレンホスホネートの多くの類似体が調製された（１７−２３）。

さらに、リバビリン５°−メチレンホスホネート（２４）、および塩基としてチアゾール−４−カルボキサミドを含有するリボ５゛−メチレンホスホネートが調製された（２５）。３“−メチレンホスホネートを有するリボ化合物もまた調製された（　２６−２８）。

文献中２′−デオキシ５′−メチレンホスホネートを報告するものは非常に少な（、これらはすべてチミジンに関連する。チミジン（２９）　、３−アジドチミジン（ＡＺＴ）　（３０，３１）および２−デオ牛シー５−フルオロウリジン（３２）の５′−メチレンホスホネートの合成のみが報告された。２′−デオキシアデノシン、２−デオキシシチジンあるいは２−デオキシグアノシンから誘導される５°−メチレンホスホネートの合成に関する報告はなかった。また、塩基として５−ヨードウランル、２−アミノプリンあるいは２．６−ジアミツプリンを有する５゛メチレンホスホネートヌクレオシドの合成に関する報告もなかった。

５−ヨードウリジン５°メチレンホスホネート化合物は、以下の化合物３３および３７に対し述べられるようにチミジンから誘導される５°メチレンホスホネートを合成するのに使用するために類似の方法で作られた。２−アミノプリンおよび２，６−ジアミツブリン　ヌクレオシド５°メチレンホスホネートは、以下の化合物３６および４０に対し述べられるようにデオキシアデノシンから誘導される５′メチレンホスホネートを合成するのに使用するために類似の方法で作られた。

幾つかのリボ５−メチレンホスホネートニ量体が合成された。これらはｔｌｐｃ［（２１１およびＵｐＣＨ２Ａを包含する（３３．３４）。幾つかのリボ３°− メチレンホスホネートニ量体（３３）および三量体（２８）が合成された。これらのリボニ量体および三量体は、オリゴヌクレオチド合成（３５，３６）のジエステル法を用いて調製された。この方法は生成物の収率が低く、最終生成物の精製が難しいという難点がある。その方法は一般により長いオリゴヌクレオチドを調製するには有用ではない。最近、５−メチレンホスホネートから成るリボ　オリゴヌクレオチド＋量体であるＡｐＡ（ｐｃＨ２Ａ）ｇは、ポリヌクレオチドホスホリラーゼ（３７）を用いて酵素的に調製された。しかし、この技術は、混合塩基の定義された配列を有するオリゴヌクレオチドの調製には使用できない。

１つの２−デオキシ三量体、ＴｐＣＩ（２Ｔ、および１つの２°−デオキシ三量体、ＴｐＣＨ２ＴｐＣＨ２Ｔのみが文献（２９）に報告されている。

チミジンから誘導される５−メチレンホスホネートのみが二量体及び三量体に使用された。混合塩基である２′−デオキシ５゛一メチレンホスホネートニ量体あるいはより長い混合塩基である２°−デオキシ５゛−メチレンホスホネートオリゴヌクレオチドは報告されていない。さらに、どの種類の三量体よりも長い２゛ −デオキシ５゛−メチレンホスホネートオリゴヌクレオチドは報告されていない。しかし、最近２−デオキシ−４°−カルボサイクリック　ヌクレオシドの５− メチレンホスホネートを含有するオリゴデオキシヌクレオチドの合成が報告されている（ｗ。

Ｆｒ１ｃｋおよびＳ、ｌｌ’、　５ｃｈｎｅｌｌｅｒ、　Ｍｅｅｔｉｎｇｓ　Ａｂｓｔｒａｃｔ、　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｎｕｃｌｅｆｃ　Ａｃｆｄ　Ｔｈｅｒａ　ｅｕｔｆｃｓ、　Ｊａｎｕａｒｙ　１３−１７．１９９１゜Ｃ１ｅａｒｖａｔｅｒ　Ｂｅａｃｈ、　Ｆｌｏｒｉｄａ、　ｐ　６３）　。

及豆二皿玉本発明は、以下のものに関する。（ｉ）単量体の５゛−メチレンホスホネートヌクレオシド類似体、それらの互変異性体、異性体および塩、および（ｉｔ）二量体、三量体および四量体を包含する改変オリゴヌクレオチドであり、ここでその改変は、オリゴヌクレオチドの少な（とも１個のホスホジエステル結合、−０Ｐ（０）０−０−を、式−〇ＰＸＹＣＨ２〜の５−メチレンホスホネート型の結合で置き換わることを包含し、ここでＸは０、あるいはＳであり、およびＹはＯＲ ’、ＮＣＲ’）　２あるいはＳＲ’であり、またここで各８４は独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フェニル、アルキル（４−１８Ｃ）あるいは置換アルキル（１−１８Ｃ）である。他の好ましいアルキルおよび置換アルキル基は、ヘキシル、ノニル、オレイルおよびメトキシエチルである。単量体を用いての改変オリゴヌクレオチドの合成方法はまた開示されている。

改変オリゴヌクレオチドは、−殻構造式■：において表示され、その立体異性体およびその塩が包含され得、ここでＸおよびＹは上記で定義されている通りであり、Ｗは独立にＯあるいはＣＨ２であり、各Ｂは独立にプリン塩基あるいはピリミジン塩基あるいはその改変形であり、各Ｚは独立に非立体障害的な置換基、好ましくは水素、ＰＯ３−あるいは保護基であり、各Ｒ５は独立に水素、ヒドロキシル、０−アリル（ａｌｌｙｌ）、Ｓ−アリル、０−メチル、Ｓ−メチルあるいはフッ素であり、ｎが１から３０までの整数である。ただし、（ｉ）少なくとも１つのＷがＣ１１２であり、（ｉ　ｉ）Ｂがチミンでありｎが１あるいは２であるとき、　Ｒ５がすべてＨとは限らない、（ｉｉｉ）Ｂがアデニンであり、ｎが１から９までの整数であるとき　Ｒ５がすべてＯＨとは限らない、（ｉｖ）Ｂがウラシルであり、ｎが１であるとき、Ｒ５がすべて０１１１とは限らない、（ｖ）ｎが１であり５°Ｂがウラシルであり３′Ｂがアデニンであるとき、Ｒ５がすべてＯＨとは限らない。本明細書中に定義される塩基の改変形は、５−メチルシトシンのような塩基類似体、あるいは標準的な保護基を含有するＮ２−イソブチリルグアニンあるいはＮ４−ベンゾイルシトシンのような塩基の誘導体、あるいは他の誘導体である。アデニン、グアニン、シトシン、チミンおよびウラシルのような塩基、および５−メチルシトシン、アジリジニルシトシン、８−ヒドロキシ−Ｎ６−メチルアデニン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルウラシルおよび５−プロピニルシトシンのような改変形（塩基類似体）が好ましい。好ましい保護基はＨ−ホスホネート、メチルホスホネート、ＭＭＴ、　ＤＭＴ、メチルホスホルアミダイトおよびβ−シアノエチルホスホルアミダイトである。

（以下余白）オリゴヌクレオチドは、式（Ｉ＋）　：の単量体の適切な誘導体およびそれらの塩、両性イオン、溶媒和化合物および互変異性体がら合成され得、それらはジアステレオアイソマーとして存在し得、ここでＢ、　ＸおよびＹは上記で定義される意味を有し、Ｒ６は水素、ヒドロキシル、フッ素、Ｏ−ベンジル、０−１−ブチルジメチルシリル、Ｏ−ＤＭＴおよび〇−ＭＭＴであり、モしてＲ７は水素、０−アリル、Ｓ−アリル、０−メチル、Ｓ−メチルあるいはフッ素であり、あるいはＲ６およびＲ７の両方が、各々が結合する炭素原子に共に結合するとき、２ ′、３゛°エポキシド基あるいは炭素−炭素二重結合を形成し、２′３゜ジデオキシジデヒドロ糖類似体を与える。以下の表２および５に示されるように、ｃ５ °メチレン炭素での二重結合を含有する化合物の単量体およびそれらの異性体もまた含有される。

あらゆるヒトクキシル基は標準的な保護基に連結し得る。

好ましい塩基は、グアニン、アデニン、／ト／ン、チミン、ウラシル、イノシン、本サンチン、ヒボキサンチへ５−ヨードウラシル、５−ヨードシトシン、５− エチルウラシル、５−プロピニルウラシル、５−フルオロウラシル、５−トリフルオロメチルウ−ｙシル、５−ブロモビニルウラシル、５−プロピニルシトシン、５−メチルシトシン、８−ヒドロキシ−Ｎ６−メチルアデニン、アジリジニルシトシン、２−アミノプリン、２．６−ジアミツプリン、６−クロロプリン、３ −デアザグアニン、７−デアザアデニン、８−ブロモアデニン、７−デアザグアニン、３−デアザアデニン、および６−ヒトロキシルアミノプリン、６−チオプリンあるいは他の塩基類似体を包含し、あるいは変換形は使用し得る。特に指示がなければ、塩基は、アデニン、グアニンおよび他のプリンのＮ９あるいはシトシン、チミン、ウラシルおよび他のピリミジンのＮｌのような通常の位置での糖部分に結合される。

単量体の立体異性体は、塩基残基のα−ア／マーを包含する。

ジデオキシおよびジデオキシアラフルオロ単量体は、本明細書中に開示される適切な化合物を用いて以前開示された方法により本質的に調製され得る（５６）。

混合塩基組成物の長さ２−３０塩基あるいはそれ以上の２゛−デオキシ−５−メチレンホスホネート　オリゴヌクレオチドが、本明細書中に開示される方法に従って合成され得る。これらのオリゴデオキシヌクレオチドは、適切に保護された２−デオキシ−５−メチレンホスホネート　ヌクレオチド単量体からホスホトリエステル法（３８）を用いて調製される。オリゴヌクレオチド合成に適切である保護形および完全な脱保護形においてともに５′−メチレンホスホネートを調製した。調製された５゛−メチリンホスホネートのいくつかは２−デオキシシチジンおよび２°−デオキシグアノシンから誘導された。本明細書に記載される単量体は、トリエステル化学反応による固相オリゴヌクレオチド合成に適切である。

例えば、表５中の対応する前駆体６０、６２．６４および６６から誘導される、表６中の化合物８７−９０は、Ｌ記の方法を用いて固相合成に利用され得る。以前の方法は、より困難であり、低収率の生成物を生じるジエステル化学反応を使用した。２−デオキシ−２−フルオａ−リボヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチドは興味深い。その糖のコンフォオーシブンはＲＮＡの糖に非常に似ており、その結果これらのオリゴヌクレオチドは正常なオリゴデオキシリボヌクレオチド（Ｍ、Ｉｋｅｈａｒａ、Ｈｅｔｅｒｏｃ　ｃｌｅｓ　１９Ｂ４．　２１．　７５）よりＤＮＡに高い親和性を有しているからである。オリゴヌクレオチド類似体は種々の診断的アッセイに対して通常のプローブあるいはプライマーとして使用され得る。

共有結合的に架橋しているアジリジニルシトシン残基を含有するオリゴヌクレオチドの合成は、同一譲受人の同時係属中の米国特許出願番号第６４０．６５４号に開示されており、反転した極性領域を含有するオリゴヌクレオチドの合成は、同一譲受人の同時係属中のＰＣＴ特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９０１０６１２８号に開示されており、二重鎖へワックス形成のために８−ヒドロキシ−Ｎａ−メチルアデニンおよびプソイドイソシトシンのような改良された塩基類似体を含有するオリゴヌクレオチドの合成は、同一譲受人の同時係属中の米国特許出願番号第６４３．３８２号に開示されており、そしてオリゴヌクレオチドの５°あるいは３゜末端のどちらかでの非立体障害的な置換基を含有するオリゴヌクレオチドの合成は、同一譲受人の同時係属中の米国特許出願番号第４８２．９４３号に開示されている。本明細書中に引用されるすべての文書は、引用文献として本明細書中に援用する。

塩基としてＮ４−エテノ−５−メチルシトシン（アジリジニルシトシン）を有する５°メチレンホスホネートヌクレオシドは、係属中のＰＣＴ特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９０１０３６８（１号に記載の手順を用いて、一時的なシリル保護、適切なトリアゾリドの形成、シリル保護基の除去、次いでＤＭＦ中のアジリジンとの反応により、チミジン５°メチレンホスホネート（下記の化合物３７）から調製され得る。

遊離の５−メチレンホスホネートヌクレオシドはモノヌクレオチドの酵素的に非加水分解性のアイソスターとして存在する。それらは細胞内で細胞性キナーゼにより対応するヌクレオシドホスホノトリホスフェートに転換され得るので、ポリメラーゼによりＤＮＡ内に組み込まれ、それゆえに細胞代謝を妨げる。ヌクレオシドおよびヌクレオシド類似体の阻害効果は、しばしばＤＮＡあるいはＲＮＡポリメラーゼ酵素との相互作用による。ヌクレオシドホスホ不一トは、ウィルス、腫瘍、マラリア寄生虫のような寄生虫、トソパノソーマ類、および酵母あるいは他の感染物質に対して活性を示し得る。例えば、ガンシクロビルから誘導されるメチレンホスホネートのような幾つかの非環式のメチレンホスホネート、およびアシクロビルは、有効な抗ウィルス剤である（３９−４２）。本明細書中に開示されている類似体は、本明細書中に開示されているメチレンホスホネートとアイソスターである。同じ部類のメチレンホスホネート化合物は、抗ウィルス活性およびマラリア寄生虫である熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉ　ａｒｕｍ）　（５４）のＤＮＡポリメラーゼ酵素に対する活性を両方有していることが示された。他のヌクレオシドホスホネートは、ＰＣＴ特許出願番号第ＷＯ３４１０４７４８号中に記載されている。それゆえ、本発明の化合物は、種々の病原性物質を治療する物質としての使用に加えて、癌あるいは腫瘍、特にウィルスにより引き起こされる癌あるいは腫瘍を治療するのに使用され得る。ヌクレオシド類似体はまた腫瘍あるいは悪性細胞を治療するのに使用され得る（５５）。

本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩、両性イオンおよび溶媒和化合物は、当該分野で公知の方法により調製される。その塩は、アミンあるいはアンモニウム塩および生理学的に受容可能な金属の塩、特にＩｊ”、Ｋ゛、Ｎａ”、Ｃａ” ＋およびＭｇ″“を包含する。その塩は新規の化合物であり、本発明の別の利用を包含する。金属塩は、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させるごとにより調製され得る。こういう方法で調製され得る金属塩は例えば、Ｌビ、Ｎａ”およびに＋を含有する塩である。難溶性の金属塩は、適切な金属化合物の添加によって、より可溶性の塩溶液から沈澱され得る。酸の塩は、本発明の化合物をＭＣＩ、　ＨＢｒ、　Ｈ２ＳＯ４あるいは有機スルホン酸のような酸と反応させることによって調製され得る。

ヌクレオシド単量体化合物は抗ウィルス活性を有し、ウィルス感染、例えば単純ヘルペスウィルスあるいはＨＣＭＶ感染の制御あるいは阻止に使用され得る。単純ヘルペスウィルス２型（ｌｌｌ５Ｖ−２）を阻害する上での式Ｉの化合物およびそれらの互変異性体のインビトロの活性は、プラークの減少あるいは細胞変性効果のアッセイによって実証され得る。ＶＥＲＯ宿主あるいはヒト繊維芽細胞は、種々の濃度の化合物の存在下、既知の数のヴイリオンを含有するウィルス株で感染される。細胞単層におけるプラークはその後数えられ、未治療の対照物およびアシクロビルで治療した対照物と比較される。化合物の各濃度での細胞変性効果の阻害あるいは力価の減少の程度は、対照力価の百分率（１００％）として表現される。次にＥＣ５０値、すなわちウィルス活性あるいは力価を５０％阻害する化合物の濃度が計算される。記載されている化合物で得られる結果は、ウィルス力価の減少が起こることを示している。

表３に記載されるような化合物番号３８および３９は、ヒトヘルヘｘ　＋７　イル７、　ＨＳｖ−１（株３７７）、ＨＳｖ−２（株ＭＳ）およびＲＣＭＶ（株ＡＤ１６９）に対してインビトロで抗ウィルス活性を試験された。−次ヒト包皮繊維芽細胞における細胞変性効果の減少を測定することにより、効力がアッセイされた。化合物３８は、モノナトリウム塩、ヒドロジエントリエチルアンモニウム塩として組織培養内の細胞に投与され、化合物３９は、二ナトリウム塩として使用された。両化合物は、マイクロタイターウエル上にある細胞の感染の直前に細胞に投与された。細胞変性効果（ＣＰＥ）の減少は、［ＩＳＶの感染後７２時間あるいはＨＣＭＶの感染後１４日の時点で測定された。化合物３８は、ＨＣＭＶに対し２８．３ｕ　ｇ／ｌＬ、　ＨＳＶ−１およびＩＪＳＶ−２に対し〉１００ μｇ／ＩＩＬのＥＣ５９を有すルコとが見い出すレ、化合物３９は、ｌ’ｌｃＭＶ、　ＢＳＶ−１およびＨＳＶ−２に対し〉１００μｇ／ｍＬのＥＣ５ｌＩを有することが見い出された。

本明細書中に開示される化合物は、適合可能な薬剤担体物質とともに薬剤を含有する、薬学的製剤の剤型中の薬物として使用され得る。これは、経腸的な、すなわち経口の、あるいは非経口の投与に適した有機あるいは無機の担体であり得る。そのような担体の例として、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールおよびワセリンがある。

薬学的製剤は、例えば錠剤、糖剤、坐剤あるいはカプセルのような固形剤として、あるいは例えば溶液、懸濁液あるいはエマルジョンのような液剤として、調合され得る；それらは、例えば殺菌のような標準的な薬学的操作を受け得、および／あるいは補助薬、例えば保存剤、安定化剤、加湿剤あるいは乳化剤、浸透圧あるいは緩衝度を変更する塩を含有し得る。

化合物はまたエアロゾルとしての投与に適した方法で処方され得る。それらはまた他の治療上有益な物質を含有し得る。

本明細書中に開示された化合物およびそれらの互変異性体は、単純ヘルペスウィルス感染のようなウィルス感染の制御あるいは阻止のために、そのような治療が必要な温血動物に投与され得る。開示された化合物およびそれらの互変異性体は、１日の投薬量約１〜１０００■ｇ１　好ましくは約５〜５００　ｍｇで成人に投与され得る。毎日の投薬は、−回投与、あるいは分割投与され得る。上記の投薬量の範囲は、実施例によってのみ与えられ、そして投与される特定の化合物のような因子、投与経路、治療される適応症の重症度および患者の状態に依って、上方にあるいは下方に変更し得る。

Ｌ肢亘皿一般に、フラッシュクロマトグラフィーは、’　５ｔｉｌｌら（４３）の手順法をさしている。乾燥はＮａ２５Ｏａろ過および濃縮を通して乾燥することをさしている。乾燥溶媒を必要とする反応はすべて乾燥アルゴン気体中で行われた。次ぎの６つの表は化合物ｌから１２０の構造を示す。

（以下余白）」し二１　Ｇより　ＨＨ２ＧＩｂＨＤＭＴ４　Ｃ８２ＨＤＭＴ６　人Ｂ”　ＨＤＭＴ７　Ｔ　ＨＤ）ｆｒ８　ＧＩｂＴＢＳ　Ｈ９ＣＢ２ＴＢＳ　Ｈ２Ｏ八Ｂ２　ＴＢＳ　Ｈ１１’Ｔ　ＴＢＳ　ＨＩ３　Ｔ”　Ｂｎ　Ｈ麦　１−６７　Ｇ　−グＹニノ　：　Ｃ！ｌ　シトシソ　；　入冨　アテーソ　；Ｎ５−Ａ”７シ’ルナミ７　：　Ｂｎ　−べ’：Ｊジ１１／；　Ｄ）ｆｒ　− ４，４′−ジ〆トキノトゾチーレ　；　ＴＢＳ　−辷−プチルジメチルシ１ル　２＋ＨＴＥ入　冨ヒトＯ’７’７１ソエチル７ノεニクム　；　八ＤＩＥＴ　冨　、６−シ゛／ｌ−キシ１リチルアテーノ　Ｕ　ｍ　ウランｌし　あＩひ’Ｍｅ＋ｍ　メチル−Ｌ−」１９　Ｔ　ＴＢＳ２１　Ｔ”　Ｂｎ −き話Ｊ’４＋二＊＋＋ｚ＋ｒ　Ｌ　ｌ　ｈ　率、ｑ、ｑ　、：、：。

（Ｌメ下余白） −１＝」１６　ＣＢ２ＴＢＳ　Ｐｈ　Ｐｈ１８　人”２　ＴＢＳ　Ｐｈ　Ｐｈ２０　Ｔ　ＴＢＳ　Ｐｈ　Ｐｈ２２　Ｔ”’　Ｂｎ　Ｐｈ　Ｐｈ２３　Ｔ”　Ｂｎ　Ｍｅ　Ｍｅ２４　Ｔ”’　ＨＭｅ　Ｍ＠２５　Ｔ”ｎＢｎ　Ｂｎ　Ｂｎ２６　ＧＩｂＨＰｈ　Ｐｈ２７　ＣＢ２ＨＰｈ　Ｐｈ２８　Ａ”２ＨＰｈ　Ｐｈ２９　Ｔ　ＨＰｈ　ＰｈコＯＧＩｂ　ＨＭｅ　ＨｅコＩ　Ｃ”２　ＨＭｅ　Ｍｅ３２　Ａ”ＺＨＭｅ　Ｍｅ３３　Ｔ　ＨＭｅ　Ｍｅ３７　Ｔ　ＨＨＨ２Ｓ　Ｇ　ＨＨＨ３９（ＨＨＨ４０Ａ　ＨＨＨ４１ＧＩｂＤ）ｆｒ　Ｐｈ　Ｐｈ４２　ＣＢｚＤＭＴ　Ｐｈ　Ｐｈ４３　Ａｓ２　ＤＭＴ　Ｐｈ　ｐｈ４４　Ｔ　ＤＭＴ　Ｐｈ　Ｐｈ４５　ＧＩｂＤ府　ｐｈ　十柩ハ４６　Ｃ”ｚＤＭＴ　Ｐｈ　＋ＨＴＥＡ４７　人”２　ＤＭＴ　Ｐｈ　＋ＨＴＥ入４８　Ｔ　ＤＭＴ　Ｐｈ　＋ＨＴＥＡ９１　ＧＩＢＴＢＳ　Ｍｅ　Ｍｅ９４　ＣＢｔＴＢＳ　Ｍｅ　Ｍｅ１１９　Ｇ　ＨＨａ”　＋）ｒＩ’ＥＡ峰話の定義１１ニア、ＩＺＩ：ｌ轟ＩＥ讐ｑの二と。

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Ｎ２−インブチリル−２°−デオキシグアノシン（１）：ｆｆ、Ａ、　Ｊｏｎｅｓ（４４）の一時的保護方法（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ）によるアシル化を使用した。氷水浴上で冷却された乾燥ピリジン１５０　ｍＬ中で２゛−デオキシグアノシン−水和物４．２８　ｇ（１５，０ｍｍｏｌ）の攪拌混合液にクロロトリメチルシラン９７５　ｍＬ（７６，８ｗ＋ｍｏ１１５．１２当ｆｆ１）を数分かけて滴下して加えた。

３０分後、イソ酪酸無水物１２．８　ｍＬ　（７６，９ｍ＋ｍｏｌ、５．１３当量）を数分かけて滴下して加えた。水浴を取り除き、攪拌を２時間続けた。次に、反応混合液を氷水浴上で冷却し、冷ｕ２ｏ　３０ＩＩＬを反応液に加えた。１５分後、濃アンモニア水３０　＋ａＬを加えた。

反応液を３０分間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を８２０１００＋ｔＬ中に入れ、Ｅｔ２ｏで抽出した。表題の化合物を水層から結晶化するか、あるいはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離した。

Ｎ２−イソブチリル−５−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−２“−デオキシアデシン（２）：Ｊｏｎｅｓ（４５）のトリチル化の手順をＤＭＡ　Ｐを使用しないように改良した。乾燥ピリジン５０　ｍＬ中のＮ２−インブチリル−２゛−デオキシグアノシン（乾燥ピリジンから最初に濃縮された）３Ｊ７ｇ（１０、０ｍｍｏｌ）に４．４−ジメトキシトリチルクロライド４．ｏａ　ｇ　（１２，０ｍｍｏＬ　１．２０当量）を加えた。反応液を１５時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をＣＦ１２Ｃ１２と０．５％ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、振盪し、そして分離した。有機層を０．５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。

Ｈ４−ベンゾイル−２°−デオキシシチジン（３）：イソ酪酸無水物の代わりにベンゾイルクロライＦ９．ＯｍＬ（７７，５ｕ＋ｏｌ、５．１７当量）を使用したことを除いて、Ｎ２−インブチリル−２−デオキシグアノシンの調製に用いた手順と同じ手順により２−デオキシシチジン１永和物からこの化合物を調製した。

Ｈ４−ベンゾイル−５°−０−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２゛−デオキシシチジン（４）：Ｎ２−イソブチリル−５−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−２°−デオキシグアノシンの調製に用いた手順と同じ手順によりＨ４−ベンゾイル−２−デオキシシチジンからこの化合物を調製した。

Ｈ６−ペンゾイルー２°−デオキシアデノシン（５）：Ｈ４−ベンゾイル−２− デオキシシチジンの調製に用いた手順と同じ手順により２−デオキシアデノシン１水和物からこの化合物を調製した。

Ｈ６−ペンゾイルー５−０−　（４，４−ジメトキシトリチル）−２−デオキシアデノシン（６）：Ｎ２−イソブチリル−５−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−２−デオキシグアノシンの調製に用いた手順と同じ手順によりＨ６−ペンゾイルー２−デオキシアデノシンからこの化合物を調製した。

５−０−　（４，４−ジメトキシトリチル）−チミジン（７）：Ｎ２−インブチリル−５−０−（４，４°−ジメトキシトリチル）−２°−デオキシグアノシンの調製に用いた手順と同じ手順によりチミジンからこの化合物を調製した。

３−０’−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ２−インブチリル−２°−デオキシグアノシン（８）二乾燥ＤＭＦ　１２．５■Ｌ中のＮ２−インブチリル−５−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−２−デオキシグアノシン２．００　ｇ（３，１３ｇａｏｌ）およびイミダゾール１．５４　ｇ（２２，６ｍｍｏｌ、　７．２２当量）の攪拌された溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロライド２、４６当量）を加えた。反応液を室温で３．５時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃ１２とＢ２０との間で分配し、振盪し、そして分離した。有機層をＢ２０で洗浄し、濃縮した（乾燥はしなかった）。次に、粗残留物を８０％ＨＯＡｃ水溶液１００　ｍＬ中で１．５時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をＣＩ（２Ｃ１２とＢ２０との間で分配し、振盪し、そして分離した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｂ２０で洗浄し、乾燥した。粗生成物を４０　ｍ＋ａカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この時１カラム容量の２％ＴＥＡ−ＣＨ２Ｃ　１２、次いで１カラム容量の２％ＴＥＡー２％ＭｅＯＨーＣＨ２Ｃ１２、次いで２％ＴＥＡー４％ＭｅＯＨーＣＨ２ＣＩ２を用いた。トルエンから濃縮して生成物１．１８ｇ（収率８３，７％）を得た。

３−０−ｔ−ブチルジメチルノリル−Ｎ４−ベンゾイル−２゛−デオキシシチジン（９）二３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ２−インブチリル−２−デオキシグアノシンの調製に用いた手順と同じ手順によりＮ４−ベンゾイル−５−０−　（４，　４°−ジメトキシトリチル）−２−デオキシシチジン２９、０９　ｇ（４５．９０■−ｏｌ）からこの化合物を調製した。粗物質のカラムクロマトグラフィーにより生成物１５．２９　ｇ（収率７４６８％）を得た。

３’−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ６−ペンゾイルー２°−デオキシアデノシン（１０）：３°−〇ーｔーブチルジメチルシリルーＮ２−インブチリル−２−デオキシグアノシンの調製に用いた手順と同じ手順によりＮｅ−ベンゾイル−５−０−　（　４．　４−ジメトキシトリチル）−２゛−デオキシアデノシンからこの化合物を調製した。

３−０−ｔ−ブチルジメチルシリルチミジン（１１）：３’−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ２−インブチリル−２−デオキシグアノシンの調製に用いた手順と同じ手順により５°−０−（４，４°−ジメトキシトリチル）−チミジンからこの化合物を調製した。

３−０，Ｎ”−ジベンジルチミジン（１２）：乾燥ＤＭＦ　５２　ｍＬ中の５° −０−（４．４−ジメトキシトリチル）チミジン２．１８　ｇ（４．００　ｇａｏｌ）の攪拌された溶液にＮａＨの６０％油性分散体２、００　ｇを注意深く加えた。反応液を室温で５分間攪拌した。混合液に臭化ベンジル４．７７　ｍｌ，（４０．１　ｍｍ＋ｏＬ　ＩＱ．Ｏ当量）を数分間かけて滴下し加えた。１時間後、反応液を氷水浴上で冷却した。次に、ＮａＨＣＯ３胞和水溶液１２ｍＬを数分間かけて注意深く滴下し加えた（水素ガスを激しく放出しながら）。混合液を１０分間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を８０％ＨＯＡｃ水溶液１００■Ｌ中で室温で１．５時間攪拌し、次いで濃縮した。粗残留物をＣＢ２Ｃ１２とＢ２，０との間で分配し、振盪し、そして分離した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｂ１２０で洗浄し、次いで乾燥した。粗生成物を５０■ｍカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶出液として２カラム容量のＣＨ２Ｃ１２、次いで２カラム容量の１％ＭｅＯＨ−Ｃ）１２Ｃ　１２、次いで２．５％ＭｅＯＨ−Ｃ’Ｈ２Ｃ１２を用いた。

これにより生成物１．４９　ｇ　（収率８８．２％）を無色固体として得た。

ジフェニル［　９−（３−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，　５．　６−　）リゾオキシ−β−Ｄ−リボ−へ牛す（ｈｅｘ）−５−エノフラノシル）−Ｎ２ −インブチリルグアニンゴー６−ホスホネート（１３）Ｓ表題化合物の調製には文献の方法（３９）を適用した。乾燥ＤＭＳＯ１、３　ｍＬ中の３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ２−インブチリル−２−デオキシグアノシン１０６　ｍｇ（０．２３６　ｍｍｏｌ）およびジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＣ　２９４　ｍｇ（１．４２　ｍｍｏｌ，　６．０２当量）の溶液にメチルホスホン酸１１４　ｍｇ（０．１１８　ｍｍｏｌ，　０．５０当量）を加えた。反応液を室温で攪拌した。１８時間後、乾燥ピリジン（０、０８０　ｍＬ）、次いでジフェニル［（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］ホスホネート（４６）１２０　ｍｇ（０．２３６　ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。さらに乾燥ＤＭＳＯ　Ｏ．８０　ｕ＋Ｌを加えた。反応液を室温で攪拌した。２７時間後、反応液をＣＨ２Ｃ１２で希釈し、２倍量のｈＱ　（２ＸＨ２０）で洗浄し、乾燥した。粗物質を２５■−カラム上でフラッシュさせた。溶出液として１カラム容量のＣＨ２Ｃ１２、次いで１カラム容量の３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２、次いで６％ＭｅＯ■ーＣＨ２ＣＩ２を用いた。生成物を含有する画分を一緒にし、濃縮した。生成物を２５　ｍｍカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製、再精製した。溶出液として１カラム容量の１２．５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃ１　２、次いで１カラム容量の２５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃ１２、次いで５０％ＥｔＯＡＣ− ＣＨ２Ｃ１２を用いた。この手順により生成物９．４−ｇ（収率６．０％）を得た。

ジフェニル［９−３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，Ｓ，６．１−リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｂ２−インブチリルグアニンゴー６− ホスホネート（１４）：ＭｅＯ８　２０　＋ｅＬ中のジフェニル［　９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２．　５．　６−　）リゾオキシ−βーＤーリボーヘキサー５ーエノフラノシル）−Ｂ２−インブチリルグアニンゴー６−ホスホネート９．４−ｇ（０、０１３８　＋ｕ＋ｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ−炭素を触媒として加えた。混合液を２６０ｐｓｉのＢ２　（Ｐａｒｒ反応容器中で）にて３時間水素化した。

混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）によりろ過し、次いで濃縮した。

粗生成物を１５　ｍ璽カラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

溶出液として１カラム容量の１２．５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ。、次いで１カラム容量の２５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃ１２、次いで５０％　ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃ１２を用いた。この手順により生成物２．０ｇ（収率２１．３％）を得た。

ジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−ドリデオキ／−β−Ｄ−リボ−へキサ−５−エノフラノシル）−Ｎ’−ベンゾイルントシン］−６°−ホスホネート（ＩＳ）ニジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−ｂ−Ｄ−リボ−ヘキサ−５−エノフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアノシン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により３−０−ｔ−ブチルジメチルノリル−Ｎ４−ベンゾイル −２゜−デオキシシチジン９．８７　ｇ（２２，１５ｍｍｏｌ）からこの化合物を調製した。ノリ力ゲルでの残留物のクロマトグラフィーにより生成物９．４２ｇ　（収率６３．２％）を得た。

ジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチル７リルー２．５．６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイルシトシンロー６°− ホスホネート（１６）ニジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデナキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアノンン］−６゛−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順によりジフェニル［１−（３− ０−ｔ−ブチルジメチルノリル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リポーヘキサー５−二ノツノフラノシルＮ４−ペンゾイルントシン］−６°−ホスホネート９．００　ｇ（１３４６ｍｍｏｌ）からこの化合物を調製した。シリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーにより生成物４．０８　ｇ　（収率５５．４％）を得た。

ジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボーヘキサー５−エノフラノシル）−１１６−ペンゾイルアデニン］−６−ホスホネート（１７）ニジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボ−ヘキサ−５−エノフラノシル）−Ｎ２−イソブチリルグアノシン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ６−ベンゾイル −２゜−デオキシアゾ／シンからこの化合物を調製した。

ジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−１（６−ペンゾイルアデニンコー６° −ホスホネート（１８Ｇジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアノシンコー６゛−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順によりジフェニル［９−（３− ０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボーヘキサー５−二ノツノフラノシルＮ６−ペンゾイルアデニン］−６゛−ホスホネートからこの化合物を調製した。

ジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−ツボーヘキサー５−エノフラノシル）−チミン］−６−ホスホネート（１９）ニジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボーヘキサー５−工／フラノシル）−Ｎ２−イソブｆ’）ルグアノシンコ−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により３−０−ｔ −ブチルジメチルシリルチミジンからこの化合物を調製した。

ジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−チミンコ−６−ホスホネート（２０）　ニジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−イソブチリルグアノシン］−６ −ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順によりジフェニル［１−（３−０ −ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボーヘキサー５−二ノツノフラノシルチミンコー６°−ホスホネートからこの化合物を調製した。

ジフェニル［１−（３−０−ベンジル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボーヘキサー５−エノフラノシル）−）（３−ベンジルチミン］−６’−ホスホネート（２１＞：関連の公知の手順（１３，１９）を改変して表題化合物を調製した。

ＤＭＳＯ２，３７＋ｌＬ中の３−０．　Ｎ３−ジベンジルチミジン３００　ｍｇ（０，７１０ｍ＋Ｉｏｌ）およびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　８７４　ｍｇ（４，２４１ｍｏｌ、　５．９７当量）の攪拌された溶液に１．０　Ｍオルトリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（ＯＪ５６　ｍｍｏｌ、０．５０当量）のＤＭＳＯ溶液０．３５６ｍＬを加えた。反応液を室温で攪拌した。１９時間後、乾燥ピリジン０．２３７　＋＊Ｌを加え、続いてジフェニル［（トリフェニルホスホ−ｙ二’Ｊｆ７）ｌｆル］　ホス、ｔ、ネート４１２　ｍｇ（０，７１０ｍｍｏＬｌ、００当量）を加えた。反応液を３１時間攪拌した。反応混合液をＣＩ ’１２Ｃ１２とＮ２０との間で分配し、振盪し、分離した。有機層をＮ２０で洗浄し、乾燥した。残留物を２５　＋ｕ＋カラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶出液として１カラム容量ノＣＢ２Ｃ１２、次いで１カラム容量の５％ＥｔＯＡｅ−ＣＨ２Ｃ１２、次イテ１０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２ＣＩ２を用いた。これにより生成物３３４　Ｂ　（収率８０．５％）を得た。

ジフェニル［１−Ｈ−０−ベンジル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラ／シル）−Ｎ３−ペンジルチミンツー６°−ホスホネート（２２）：乾燥Ｅｔ２０７．７　ｎ＋Ｌ中のジフェニル［１−（３−０−ベンジル−２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボ−ヘキサ−５−エノフラノシル）−Ｎ３−ベンジルチミン］−６−ホスホネート３３４　ｉ＋ｇ（０，５１，３ｍ＋ｏｏｌ）の攪拌されたｍｅ　ニ２．４．　ｅ−）リーイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド（４７）３０７　ｍｇ＜１．０３　ｍｍｏＬ　２．０１当量）を加え、続いて乾燥ＴＥＡ　Ｏ，１４３ｍＬを加えた。反応液を１４時間還流した。混合液をＥｔ２０とＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配し、振盪し、分離した。

有機層をＮ２０で洗浄し、乾燥した。残留物を２５１−カラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶出液として１カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２、次いで１カラム容量の５％Ｅ　ｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃ１２、次いで１０％ＥｔＯＡｃ −ＣＨ２ＣＩ２を用いた。これにより生成物２４４　ｍｇ　（収率７２，８％）を得た。

ジメチル［１−（３−０−ベンジル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ３−ペンジルチミンコー６°−ホスボネート（２３）：市販のＣ５Ｆ（１００膳ｇ）を減圧下、燃焼乾燥し、そして室温まで冷却した。

その乾燥固体に乾燥ＭｅＯＨ３，００ｔｘＬを加え、続いてジフェニル［１−（３−０−ベンジル−２，Ｓ、　６−ドリデオ手シーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ３−ベンジルチミン］−６−ボスホネート１４３　＋＊ｇ（０，２１９ｓ＋ｍｏｌ）を加えた。反応液を２０時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配し、振盪し、分離した。有機層をＢ２０で洗浄し、乾燥した。残留物を２５　ｓｒｓカラムで精製した。溶出液として１カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２．１カラム容量の２．５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２ＣＩ２、次いで５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２を用いた。この手順により生成物８５．９１１＋ｇ（収率７４，０％）を得た。

（Ｌゾ下牢白ンジメチル［１−（２，Ｓ、　６−　）リデオ牛シーβ−Ｄ−リボへ牛ソフラノシル）−Ｎ３−ベンジルチミン１−６°−ホスホネー）　（２４）　：公知の文献の方法（４８）を適応して、３−酸素からベンジル保護基を除去した。ジメチル［１−（３−０−ベンジル−２，５，６−）　！ｊ　７’オキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ３−ベンジルチミン］−６°−ホスホネート（３，０＋ｉｇ、　Ｏ，０Ｏ５６７■ｏｌ）を、４．４％ＨＣＯ２ＨのＭｅＯＨ溶液（９６１ＨＣＯｇＨから調製した）に加え、次に触媒量の１０％Ｐｄ−炭素を加えた。

反応液を室温で１９時間攪拌した。反応液を次にセライト（Ｃｅｌ　ｉ　ｔｅ）を通して濾過し、そして濃縮した。この手順により、無色の固体として２．０ｍｇ（収率８０．’６％）の生成物を得た。

ジベンジル［１−（３−０−ベンジル−２，Ｓ、　６−　トリデオキシ−β−Ｄ −リボヘキソフラノシル）−Ｎ３−ベンジルチミン］−６−ホスホネート（２５）：この手順は関連する手順（２５）に基づいた。３．０＋ａＬのベンジルアルコール中の４１６ｍｇ（０，６３８ｍ＋ｗｏｌ）のジフェニル［１−（３−０−ベンジル−２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ３−くンジルチミン］−６−ホスホネートに、１６．７ｍＬのベンジルアルコールに２００ｍｇのＮａ■を加えて調製した溶液２．０ｍＬを加えた。１時間後、反応混合液を５０＋ｉＬのＥｔ２０で希釈した。過剰の気体ＣＯ３の気泡を、混合液中に通じた。形成したゲル状の混合物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を、シリカゲル上で濃縮した。このシリカゲルは前もって平衡化した２５＋１１１１のカラム上でロードされ、そして１カラム容量のＣＢ２Ｃ１２で溶出し、次に１カラム容量の１０％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出した。そして次に、２ｏ％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶出液として溶出した。これにより、１２７１ｇ（収率２９．３％）の生成物を得た。

ジフェニル［９−（２，５，６−１−リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｂ２−インブチリルグアニンゴー６−ホスホネート（２６）　：この反応は、Ｂａｒｔｏｎらによる手順（３０）と同様の手順に基づく。１０ｈＬの乾燥したＴＨＦ中の５．０Ｏｍｍｏｌのジフェニル［９−（３−０−１−ブチルジメチルシリル−２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−イソブチリルグアニン］−６−ホスホネートに、５．５ｍＬ　（５，５ｍ１ＩｌｏＬ　１．１当量）の１．００Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）　丁ＨＦ溶液を加える。反応液を室温で１時間攪拌する。次に２０ｍＬのＭｅＯＨを加える。反応液を５分間攪拌し、次に濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。

ジフェニル［１−（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノ／ル）−Ｈ４−ベンゾイルシトシン］−６−ホスホネート（２７）　ニジフェニル（９−（２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）ソデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ’−ベンゾイルシトンン］−６− ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジフェニル［９−（２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボ、キソフラ。

シル）−Ｈ８−ベンゾイルアデニン］−６°−ボスボネート（２８）ニジフェニル［９−（２，５，６−ドリデオ牛シーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２ −インブチリルグアニン〕−６°−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６− トリデオキシ−β−Ｄ−リボへ牛ンフラノシル）−Ｈ６−ペンゾイルアデニン］ −６’−ホスホネートがら、この化合物を調製する。

ジフェニル［１−（２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−チミン］−６−ホスホネート（２９）ニジフェニル［９−（２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］ −６°−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１− （３−０−ｔ−プチルジメチルシゾルー２．５．６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキンフラノシル）−チミン］−６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジメチル［９−（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル） −Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネー１−　（３０）　ニジメチル［１−（３−０−ベンジル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボーヘキンフラノシル）−７１３−ベンジルチミン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９−（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ− リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−イソフチリルクアニン］−６−ホスホネートおよびＣｓＦのＭｅＯＨ溶液から、この化合物を調製する。水で抽出して乾燥した後、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。

ジメチル［１−（２，５，６−ドリデオキシーβ〜Ｄ−リボヘキソフラノシル） −Ｎ４−ベンゾイルシトシン］−６−ホスホネート（３１）　ニジメチル［９− （２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−１１２−イソブチリルグアニン］−６°−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［’Ｌ−（２，５，ａ−トリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）　−Ｎ　’−ベンゾイルシトシン〕−６゛−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジメチル［９−（２，５，６−トリチすキン−β−叶リボヘキソフラノフル）− Ｎ６−ベンゾイルアデニン）−６°−ホスホネート（３２）　ニジメチル［９− （２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノ／ル）−Ｎ２−イソブチリルグアニン］−６゛−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、［９−（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リポヘキソフラノシル）−Ｎ’− ベンゾイルアデニン］−６’−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジメチル［１−（２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リポヘキソフラノシル） −チミンゴー６−ホスホネート（３３）ニジメチル（９−＜２．５．６−　トリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］− ６°−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−チミンゴー６− ホスホネートから、この化合物を調製する。

［９−（２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２− インブチリルグアニン］−６−ホスホン酸（３４）：この反応は、Ｂａｒｔｏｎらによる手順（３０）と同様の手順に基づく。ジメチル［９−（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラ／シル）−Ｎ２−イソブチリルグアニン］ −６−ホスホネートを１５０■ＬのＣＥ１２Ｃ１２中に混合した液を攪拌しながら水冷し、１．９８＋１Ｌ（１５，０ｍｍｏｌ、　３．０当量）のブロモトリメチルシランを、数分間に渡り１滴ずつ加える。反応液を３０分間攪拌し、次にアイスバスを取り除く。さらに１０時間攪拌した後、２０ｏ＋ＬのＭｅＯ［＋を加える。

反応液を５分間攪拌し、次に濃縮する。生成物は、さらに精製することなく用いられる。

［１−（２，５，６−トリデオキシ−β−リポヘキソフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイルシトシン］−６−ホスホン酸（３５）：［９−（２，５，６−１−リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−イツブチリルグアニン］−６° −ホスホン酸の調製に用いた手順と同じ手順により、ジメチル［１−（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ’−ベンゾイルントシン］−６°−ホスホネートから、この化合物を調製する。

［９−（２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ６− ペンゾイルアデニンコー６°−ホスホン酸（３６）：［９−（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル〉−Ｎ２−イソブチリルグアニン］− ６°−ホスホン酸の調製に用いた手順と同じ手順により、ジメチル［９−＜２．５．６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ８−ベンゾイルアデニン］−６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

［１−（２，５，６−１−リデオキシーβ−Ｄ−リボへキソフラノシル）−チミン］−６−ホスホン酸（３７）：［９−＜２．５．６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２− イソブチリルグアニン］−６−ホスホン酸の調製に用いた手順と同じ手順により、ジメチル［１−（２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−チミンゴー６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

［９−（２，５，６−トリデオキシ〜β−Ｄ−リポヘキソフラノシル〉−グアニン］−６−ホスホン酸（３８）：上述のようにして得られた粗製の［９−（２，５，６−トリデオキシーβ−Ｄ− リポヘキソフラノシル）−Ｎ２−イソブチリルグアニン］−６−ホスホン酸の全体を、１５０ｍＬの濃アンモニア水中で５５℃で１８時間加熱し、次に濃縮する。

［１−（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボへ牛ソフラノシル）−シトシン］−６−ホスホン酸（３９）　：［９−（２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−クアニン］−６−ホスホン酸の調製に用いた手順と同じ手順により、［１−（２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイルシトシン］−６−ホスホン酸から、この化合物を調製する。

［９−（２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−アデニン］−６−ホスホン酸（４０）：［９−（２，５，６−ドリデオ牛シーβ−Ｄ−リボへ牛ソフラ／シル）−グアニン］−６−ホスホン酸の調製に用いた手順と同じ手順により、［９−（２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ６−ペンゾイルアデニン］−６−ホスホン酸から、この化合物を調製する。

ジフェニル［９−（３−０−［４，４’−ジメトキントリチル］−２，５，６− １−リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）　Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネート（４１）　：３０＋ｇＬの乾燥したピリジン中の５．ＯＯｍｍｏｌのジフェニル［９−（２゜５、６−　トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラ／シル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６°−ホスホネート（初めに、乾燥したピリジンから濃縮されたもの）に、２．０３ｇ　（６，０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の４゜４−ジメトキシトリチルクロライドを加える。反応液を１５時間攪拌し、次に濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ、２と。、５％ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、振盪し、そして分離する。有機層を０．５％Ｎａ）］ＣＯ３水溶液で洗浄し、そして乾燥する。粗製の生成物をフラッシュりロマトグラフィーで精製する。

ジフェニル［１−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−）リデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ’−ベンゾイルシトシン］− ６−ホスホネー１−　（４２）　ニジフェニル［９−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチルコ−２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ４−ペンゾイルントシン］−６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

シフ１．ニル［９−（３−０−［４，４゛−ジメトキシトリチル］−２，５，ａ −トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノ／ル）−Ｎ６−ペンゾイルアデニン］−６−ホスホネート（４３）ニジフェニル［９−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボへ牛ソフラノシル）−Ｎ２−イソブチリルグアニン１ −６′−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９− （２，ｓ、　６−　トリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ６−ペンゾイルアデニン］−６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジフェニル［１−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−チミン］−６−ホスボネー　）　（４４）　ニジフェニル［９〜（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］ −６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル（１−＜２．５．６−　トリデオキシ−β−Ｄ−リボペキンフラノシル）−チミン］−６ −ホスホネートから、この化合物を調製する。

モノフェニル［９１３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−イソブチリルグアニン］ −６−ホスホ不−トハイドロジエントリエチルアンモニウム塩（４５）：３．０Ｏｍｍｏ１のジフェニル［９−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）　Ｎ２−インブチリルグアニン１−６−ホスホネートの混合物を、室温で１００ｍＬの濃アンモニア水中で攪拌する。反応を、ＴＬＣでモニターする。約１時間後、混合物を濃縮する。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。

モアフェニル［１−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６− ドリデオキシーβ−Ｄ−リボペキンフラノ／ル）−Ｎｊ−ベンゾイルシトシン］ −６°−ホスホネートハイドロジエントリエチルアンモニウム塩（４６）　：モノフェニル［９−＜３．−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６ −ドリデオ牛／−β〜Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ”−イソブチリルグアニン］−６−ホスホネードハイドロジエントリエチルアンモニウム塩の調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（３−０−［４，４’−ジメトキシトリチル］−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノノル）−Ｎ ’−ベンゾイルントシン１〜６′−ホスホネートから、この化合物を調製する。

モノフェニル［９−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６− ドリデオキシーβ−叶すボヘ牛ソフラノシル）−Ｎ６−ペンゾイルアデニン］− ６−ボスホ不−トハイドロジエントソエチルアンモニウム塩（４７）　：モノフェニル［９−＜３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６− ドリデオ牛／−β−Ｄ−リボへ牛ソフラノシル）−Ｎ２−イソブチリルグ了ニンコー６−ホスホ不−１−ハイドロツエントリエチルアンモニウム塩の調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９−（３−０−４４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ８ −ペンヅイルアデニン］−６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

モノフェニル［１−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチルコ−２，５，６− トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−チミン］−６−ボスホネートハイドロジエントリエチルアンモニウム塩（４８）　：モノフェニル［９−（３ −０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ− リボヘキソフラ／シル）−Ｎ２−イソブチリルグアニン］−６°−ホスボネートハイドロジエントリエチルアンモニウム塩の調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１〜＜３−０−［４，４’−ジメトキシトリチル］−２，５，６ −トリデオキ、−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−チミン］−６−ボスホネートから、この化合物を調製する。

９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ２−イソブチゾルグアニン（４９）　：Ｎ２−インブチブルー２−デオ牛ジグアノシンの調製に用いた手順と同じ手順により、９−（２−デオ牛／−２−フルオローβ−Ｄ−７５ピノフラノシル）−グアニン（４９，５７）がら、この化合物を調製する。

９−［２−デオキ７−５−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−２−フルオロ −β−Ｄ−アラビノフラノシル］−Ｎ２−イソブチゾルグアニン（５０）　：Ｎ２−インブチリル−５−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−２−デオキシグアノシンの調製に用いた手順と同じ手順により、９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ２−イソブチリルグアニンから、この化合物を調製する。

１−（２−チオキシ−２−フルオローβ−Ｄ−アラビノフラノシル）−ＮＪ−べンゾイルシトシン（５１）　：Ｎ４−ベンゾイル−２−デオキシシチジンの調製に用いた手順と同じ手順により、　１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−シトシン（５０）から、この化合物を調製する。

１−［２−デオ牛シー５−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−２−フルオロ −β−Ｄ−アラビノフラノシル］　−Ｎ４−ベンゾイルシトシン（５２）　：Ｎ４−ベンゾイル−５−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−２°−デオキシシチジンの調製に用いた手順と同じ手順により、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイルシトシンから、この化合物を調製する。

９−（２−デオ牛シー２−フルオローβ−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ６−ベンゾイルアデニン（５３）：Ｎ６−ペンゾイルー２°−デオキシアデノノンの調製に用いた手順と同じ手順により、９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−アデニン（４９）から、この化合物を調製する。

９−［２−デオキシ−５−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−２−フルオロ −β−Ｄ−アラビノフラノシル］−Ｎ６−ベンゾイルアデニン（５４）：Ｎ６− ペンゾイルー５−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−２°−デオキシアデノシンの調製に用いた手順と同じ手順により、９−（２−デオキシ−２−フルオロ −β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｈｅ−ベンゾイルアデニンから、この化合物を調製する。

ｌ−［２−デオキシ−５−０−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２−フルす。

−β−Ｄ−アラビノフラノシルＪ−チミン（５５）　：５’−０−（４，４°− ジメトキシトリチル）−チミジンの調製に用いた手順と同じ手順により、２．９０ｇ（１１，１ｍｍｏｌ）の１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−〇−アラビノフラノシル）−チミン（５１）から、この化合物を調製した。シリカゲル上での残留物のクロマトグラフィーにより、６．９８ｇ（収率８９．４％）の生成物を得た。

９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−２−フルオロ−β− Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン（５６）　：３’−０ −ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ２−インブチリル−２−デオキシグアノシンの調製に用いた手順と同じ手順により、９−［２−デオキシ−５−０−＜４．４− ジメトキシトリチル）−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−Ｎ２− インブチリルグアニンから、この化合物を調製する。

１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−２−フルオロ−β− Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイルシトシン（５７）：３−０−ｔ− ブチルジメチルシリル−Ｎ４−ベンゾイル−２−デオキシシチジンの調製に用いた手順と同じ手順により、１−［２−デオ牛シー５−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−Ｎ４−ベンゾイルシトシンから、この化合物を調製する。

９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオ牛シー２−フルオローβ− Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎａ−ベンゾイルアデニン（５８）：３°−０−ｔ −ブチルジメチルシリル−Ｎ６−ペンゾイルー２−デオキシアデノシンの調製に用いた手順と同じ手順により、９−［２−デオキシ−５−０−（４，４°−ジメトキシトリチル）−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−Ｈ６−ベンゾイルアデニンから、この化合物を調製する。

１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−２−フルオロ−β− Ｄ−アラビノフラノシル）−チミン（５９）：３−０−ｔ−ブチルジメチルシリルチミジンの調製に用いた手順と同じ手順により、６．　；７８ｇ（１１，１６ｍｍｏｌ）のｌ−〔２−デオキシ−５−〇−（４，４−ジメトキシトリチル）− ２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−チミンから、この化合物を調製する。粗製の残留物のカラムクロマトグラフィーから、３．５９ｇ（収率８５．９％）の生成物を得た。

ジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ−へキサ−５−エノフラノシル）−１１２−イソブチリルグアニン］−６°−ホスホネー）　（６０）　ニジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ −リボ−へキサ−５−エノフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアノシン］−６ −ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニンから、この化合物を調製する。

ジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニンゴー６゛−ホスホネート（６１）　ニジフェニル［９−（３−０−ｔ −ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６°−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９−（３−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル −２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノーヘキサー５− 二／フラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６°−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−１−リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラピノーヘキサートエノフラノシル）−ＮＡ −ベンゾイルシトシン］−６−ホスホネー）　（６２）　ニジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−ドリデオ牛シーβ−Ｄ−リボ −ヘキサ−５−エノフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイルシトシン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、　１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ４ −ベンゾイルシトシンから、この化合物を調製する。

ジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リデオ牛シー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−Ｎ’−ベンゾイルシトシン］−６゛−ホスホネート（６３）　ニジフェニル［１−（３−０−ｔ− ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ’−ベンゾイルシトシン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（３−０〜ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リデオ牛ンー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ−へキサ−５−エノフラノシル）−Ｈ４−ペンゾイルントシン］−６−ホスホネートか゛ら、この化合物を調製する。

ジフェニル［９−（３−〇−１−ブチルジメチルシリルー２．５．６−　トリデオキシ−２−フルオロ〜β−Ｄ−アラビノ−へキサ−５−エノフラノシル）−Ｈ６−ペンゾイルアデニン］−６−ホスホネート（６４）　ニジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リデオキシーβ−Ｄ−リボ −ヘキサ−５−エノフラ／ンル）−Ｈｅ−ベンゾイルアデニンツー６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオ牛シー２−フルオローβ−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｈ６− ベンゾイルアデニンから、この化合物を調製する。

ジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリルー２．５．６−　）リゾオキシ−２−フルオロ〜β−Ｄ−アラビノペキンフラノシル）−Ｎ’−ベンゾイルアデニンツー６−ホスホネート（６５）　ニジフェニル（９−（３−０−ｔ− ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｈ６−ペンゾイルアデニン］−６′−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ−へキサ−５−エノフラノシル）−Ｈ６−ペンゾイルアデニン］−６′−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジフェニル（１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノーヘキサー５−エノフラノシル）−チミン］−６−ホスホネート（６６）　ニジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボーヘキサー５−エノフラノシル）−チミン］−６°−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、３．１２ｇ（８゜３３＋ａｍｏｌ）の１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ／シル）−チミンから、この化合物を調製した。粗製の残留物のカラムクロマトグラフィーから、１．１９ｇ（収率７０．４％）の生成物を得た。

ジフェニル［ｔ−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｏ−アラビノへ手ンフラノシル）−チミン］−６′− ホスホネート（６７）　ニジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−チミン〕−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、１．６９ｇ（２，８０ｍｍｏｌ）のジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ〜ヘキサー５−二／フラ／シル）−チミン〕−６゛− ホスホネートから、この化合物を調製した。粗製の残留物のカラムクロマトグラフィーから、２４９ｍｇ　（収率２７．６％）の生成物を得た。

ジフェニル［９−（２，５，６−１−リデオ牛シー２−フルオロ−β−〇−７ラビノヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６’−ホスホネー　ト　（６８）　ニジフェニル［９−（２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラ／シル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへ手ソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６°−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジフェニル［１〜＜２．５．６−ドリデオキシー２−フルオロ−β〜Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−Ｎ’−ベンゾイルシトシン］−６’−ホスホネート（６９）　ニジフェニル［１−（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノ／ル〉−Ｈ４−ペンゾイルントシン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキンフラノシル）−Ｎ’ −ベンゾイルシトシント６°−ボスボネートから、この化合物を調製する。

ジフェニル［９−（２，５，６−）リデオ牛シー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキソフラノシル）−Ｎ’−ベンゾイルアデニン］−６−ポスホネー　ｌ−（７０）　ニジフェニル［９−（２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ’−ベンゾイルアデニンツー６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［’９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキソフラノシル）−Ｎ ’−ベンゾイルアデニン］−６−ボスボネートから、この化合物を調製する。

ジフェニル［１−（２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキソフラノシル）−チミン］−６−ホスホネート（７１）ニジフェニル［１ −（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−チミン］− ６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（３ −０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２、Ｓ、　６−　トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノペキンフラノシル）−チミン］−６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジメチル［９−（２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキソフラノシル）−１１２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネ−ト（）２）　ニジメチル［９−（２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル） −Ｎ２−インブチリルグアニン］−６°−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９−（２，Ｓ、　６−　トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−Ｎ２−イソブチリルグアニン〕−６゛−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジメチル［１−（２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−Ｈ４−ベンゾイルシトシン１−６−ホスホネート（７３）ニジメチル［１−（２，Ｓ、　６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ′−ベンゾイルシトシン］−６′−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（２，５，６−）リゾオキシ−２−フルオロ− β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−Ｈ４−ベンゾイルシトシン］−６°−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジメチル［９−（２，５，６−１−リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−Ｈ６−ペンゾイルアデニン］−６°−ホスホネート（７４）ニジメチル［９−（２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル） −Ｈｅ＋−ベンゾイルアデニン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９−（２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β −Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−Ｈ６−ペンゾイルアデニン］−６°−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジメチル［１−（２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−チミン］−６’−ホスホネート（７５）ニジメチル［１− （２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−チミン１−６ °−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−［９−（２，Ｓ、　６−　）リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホン酸（７６）　：［９−（２，５，６−ドリデオキシー β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホン酸の調製に用いた手順と同じ手順により、ジメチル［９−（２，５，６−１− リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

［１−（２，５，６−）リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−Ｈ４−ベンゾイルシトシン］−６−ホスホン酸（７７）　：［１− （２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ４−ペンゾイルシトシン］−６−ホスホン酸の調製に用いた手順と同じ手順により、ジメチル［１−（２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−Ｈ４−ベンゾイルシトシン〕−６゛−ホスホネートから、この化合物を調製する。

［９−（２，Ｓ、　６−　）リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−Ｈ６−ペンゾイルアデニン］−６’−ホスホン酸（７ｇ）：［９−（２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｈ６−ペンゾイルアデニン］−６−ホスホン酸の調製に用いた手順と同じ手順により、ジメチル［９−（２，５，６−）リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−Ｈｅ−ベンゾイルアデニン］−６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

［１−（２，５，６−）リデオ牛シー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−チミン］−６゛−ホスホン酸（７９）　：［１−（２，Ｓ、　６− 　トリデオキシ−β−Ｄ−リボへキンフラノシル）−チミン］−６−ホスホン酸の調製に用いた手順と同じ手順により、ジメチル［１−（２，５，６−１−リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−チミン］−６° −ホスホネートから、この化合物を調製する。

［９−（２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−グアニン］−６−ホスホン酸（８０）：［９−（２，Ｓ、　６−　トリデオキシ−β−Ｄ−リボへキンフラノシル）−グアニン］−６−ホスホン酸の調製に用いた手順と同じ手順により、［９−（２，５，６−トリデオキシ−２ −フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６”−ホスホン酸から、この化合物を調製する。

［１−（２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−シトシンゴー６°−ホスホン酸（８１）　：［１−（２，ｓ、　ａ −トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−シトシン］−６−ホスホン酸の調製に用いた手順と同じ手順により、［１−（２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−Ｈ４−ベンゾイルシトシン］−６°−ホスホン酸から、この化合物を調製する。

［９−（２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−アデニン］−６°−ホスホン酸（８２）：９−（２，５，６−）リデオ牛シーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−アデニン］−６°−ホスホン酸の調製に用いた手順と同じ手順により、［９−（２，Ｓ、　６−ドリデオキシー２ −フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキンフラノシル）−Ｈ６−ペンゾイルアデニン］−６°−ホスホン酸から、【この化合物を調製する。

ジフェニル［９−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネート（８３）ニジフェニル［９−（３−０− ［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−トリチオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−イソブチリルグアニン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９−（２，５，６−）リゾオキシ− ２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジフェニル［１−（３−０−［４，４°−ジメトキシトリチル］〜２．５．６− 　）リゾオキシ−２−フルオロ〜β−Ｄ−アラビノへキシフラノシル）、、、ＮＪ−ベンゾイルシトシン］−６’−ホスホネート＜８４）　ニジフェニル［１− （３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，Ｓ、　６−　トリデオキシ− β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイルシトシン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（２，５，６〜トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキソフラ／シル）−Ｎ′−ベンゾイルシトシン］−６°−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジフェニル［９−（３−０−［４，４°−ジメトキシトリチル］−２，５，６− トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキンフラノシル）−Ｎ６−ペンゾイルアデニン］−６−ホスホネート（８５）　ニジフェニル［９−（３−０ −［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）４６−ペンゾイルアデニン］−６−ホスホネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９−（２，５，６−）リゾオキシ−２ −フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキシフラノシル）−Ｎ６−ペンゾイルアデニン］−６’−ホスホネートから、この化合物を調製する。

ジフェニル［１−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ〜β−Ｄ−アラビノへキシフラノシル）−チミン］− ６−ホスホネート（８６）ニジフェニル［１−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−チミン］−６°−ポスボネートの調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（２，５，６−ト！Ｊ −Ｆ’オキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへ牛ソフラノシル）−チミン］ −６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

モノフェニル［９−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６− ）リゾオキシ−２−フルオロ−β−〇−アラビノヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネードハイドロジエントリエチルアンモニウム塩（８７）　：モノフェニル［９−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６− ｒリゾオキシ−β−Ｄ−リボへ牛ソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネードハイドロジエントリエチルアンモニウム塩の調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９−（３−０−［４、４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキシフラノシル）、−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

モノフェニル［１−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６− ドリテオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキシフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイルシトシン〕−６−ホスホネードハイドロジエントリエチルアンモニウム塩（８ｇ）：モノフェニル［１−（３−０−［４，４°−ジメトキシトリチル］−２，５，６ −ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ４−ペンゾイルシトンン］−６−ホスホネードハイドロジエントリエチルアンモニウム塩の調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル＞−ＨＡ−ベンゾイルシトシン］−６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

モノフェニル［９−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６− トリチオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−Ｎ６−ベンンイルアデニン］−６°−ホスホネートハイドロジエントリエチルアンモニウム塩（８９）：モノフェニル［９−＜３−０−［４，４°−ジメトキシトリチル］−２，５，６ −ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ８−ベンゾイルアデニン］−６−ホスホネードハイドロジエントリエチルアンモニウム塩の調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［９−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−Ｎ８−ベンゾイルアデニン１−６−ホスホネートから、この化合物を調製する。

モノフェニル［１−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６− ドリデオキシー２−フルオロ−β−〇−アラビノへキシフラノシル）−チミンツー６−ホスホネートハイドロジエントリエチルアンモニウム塩（９０）　：モノフェニル［１−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６− ドリデオキシーβ−Ｄ−リボへ半ソフラノシル）−チミンゴー６−ホスホネードハイドロジエントリエチルアンモニウム塩の調製に用いた手順と同じ手順により、ジフェニル［１−（３−０−［４，４−ジメトキシトリチル］−２，５，６− ）リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキシフラノシル）−チミン］ −６°−ホスホネートから、この化合物を調製する。

、オリゴヌクレオチドの合成：オリゴヌクレオチドは、５−末端から３−末端へと合成される。５ｐｒＯａｔおよびＧａｉ　ｔによって記載されたオリゴヌクレオチド合成のホスホトリエステル法（３８）を用いる。適切に保護された、遊離の５−ヒドロキシル基を有する３−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−ヌクレオシドが、固相合成に必要である（５２）。

これらのヌクレオシドを、多孔性ガラス（１，ＣＡＡ／ＣＰＧ）　ｍ節された長鎖アルキルアミンに、コハク酸塩リンカ−を介して標準法（３８）を用いて付着させる。支持体に結合したヌクレオシド上ノ３−３−０−Ｄ基は、１．２−ジクｏ　ｏ　ｘ　９７　（ＤＣＥ）溶液中（０３％（Ｖ／Ｖ）ジクロロ酢酸で切断される。ＤＣＥ、次にピリジンで洗浄した後、適切なモノフェニルヌクレオシド− ６−ホスホネートのカツブリングがそのハイドロジエントリエチルアンモニウム塩とし工、ピリジン中で、カップリング剤である１−メシチレンスルホニル−３ −二トロー１．２．４−　トリアゾール（ＭＳＮＴ）および１−メチルイミダゾール（ＮＭＩ）を用いて行う。このカップリングは、１５−４５分で起こる。支持体を次にピリジンで洗浄する。オリゴ含有支持体を、次にＡｃ２０／ルチジン／ＤＭＡＰのキヤ・ツピング溶液テ処理する。キャツピング剤およびその使用法は、ＡｔｋｉｎｓｏｎおよびＳｍ１ｔｈ（５３）に記載されている。キャッピング後、支持体をまずＤＣＥ、ピリジン、そして次に再びＤＣＥを用いて洗浄する。次にこの一連の操作を繰り返す（すなわち脱保護、力・ノブリンク、キャッピング）。最後のカップリング工程の後、完全に保護されたオリゴヌクレオチドは支持体から切断され、ジオキサン／水中のピリジン−２−カルバルドキシムおよびテトラメチルグアニジンの混合液を用いて完全に脱保護する（３８）。

この脱保護は３７℃で２０時間行われる。真空で乾燥した後、このオリゴヌクレオチドを、ＨＰＬＣまたはポリアクリルアミトゲＩｎ気泳動（ＰＡＧＥ）により精製する。

ジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リポヘキソフラノシル）−Ｎ２−イソブチリルグアニン］−６− ホスホネート（１４）：表題の化合物を調製するための他の手順を、以下に述べる。

２、７０ｇ（３，９７ｍｍｏｌ）のジフェニル［９−＜３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボーヘキサー５−エノフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６°−ホスホネートの溶液ヲ、２゜４、６−　）　ＩＪ−イソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジドおよびトリエチルアミンを用いて化合物２２の調製におけるように還元した。抽出操作の後、粗製の生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。

ジメチル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６°− ホスホネート（９１）：上記からの粗製の化合物１４の全体を、化合物２３の調製におけるようにＣｓＦおよびＭｅＯＨを用いて処理した。処理操作の後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４７６Ｂ（収率２１．５％）の生成物を得た。

モノメチル［９−（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボへ牛ソフラノシル）−グアニン］−６°−ホスホネートナトリウム塩（９２）　：ＭｅＯＨ／Ｈ２０４：１の０．５Ｎ　ＮａＯＨ溶液８．５ｍＬ中の２８８＋ｇ（０，５１６ｍｍｏｌ）の化合物９１を、８０℃で１．５時間加熱した。揮発物をロータリーエバポレーターで除去した。混合液に５．７０ｍＬのＮ２０を加え、この混合液をＩＮ　ＨＣＩ水溶液でｐＨ・７．０に中和した。混合水溶液を、Ｅ　ｔ２ｏで数回抽出した。水層を濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｎ２０を溶出液として用いるＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣによって精製した。

これにより１４８ｓ＋ｇ　（収率７５．２％）の生成物を得た。

［９−（２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−グアニン］−６−ホスホネートジナトリウム塩（９３）　：２５ｗ＋Ｍ　トリスおよび１ｍＭ　ＭｇＣｌ２中の６０．０ｍｇ（０，１５７ｉ＋ｍｏｌ）の化合物９２に、１単位のホスホジェステラーゼ（Ｃｒｏｔａｌｕｓ　ｄｕｒｉｓｓ由来、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉ＋ｍ社からグリセロール中５０％ｗ／ｖ溶液として購入）を加えた。反応の経過の間、固体のトリスを反応液に加えて溶液のｐＨを８．５から９．５に保った。１７時間後、サイズ排除カラム（Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−１ｏカラム、Ａｍｌｃｏｎ社から購入）を用いてホスホジェステラーゼを除去した。ｌｏＯｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＡ）とＣＨ３ＣＮとを組み合せを溶出液として用いて逆相Ｃ１８カラムによって生成物を精製した。ＥｔＯＨ／Ｈ２０から生成物を数回共沸させて過剰のＴＥＡＡを除去した。トリエチルアンモニウムのカウンターイオンを、Ｂｔｏ−Ｒａｄ　Ｐｏ１ｙ −Ｐｒｅｐカチオン交換カラム（ＡＧ　５０Ｗ−ｘ　８樹脂、Ｎａ＋型）上でＮａ＋に交換した。ＣＨ３ＣＮ／Ｎ２０を用いるＣＩ８カラムの逆相ＨＰＬＣによって生成物を脱塩した。これにより、３８．２ｍｇ（収率６３．９％）の生成物を得た。

［９−（２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−グアニン］−６−ホスホネードモノナトリウムモ７ノ１イドロジエントリエチルアンモニウム塩（１１９）　：カラム上にホスホネートをロードする前にカチオン交換カラムを充分なＮａＯＨ水溶液で処理しなかったこと以外は、化合物９３の調製手順を用いた。得られた酸性樹脂は何らかの脱プリン化を起こし、単に部分的にハイドロジエントリエチルアンモニウムカチオンをＮａ“に交換するのみであった。得られた混合液を、溶出液としてＣＨ，ＣＮ／Ｎ２０を用いる逆相Ｃ１８カラムによって分離した。これにより、モノハイドロジエントリエチルアンモニウム塩として１４．１Ｂ　（収率１９．２％）の生成物を得た。

ジメチル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−Ｎａ−ベンゾイルシトシン］−６°−ホスホネー）　（９４）　：化合物９１の調製に用いた手順と同じ手順により、３．８８ｇ（５゜７４＋ｕ＋ｏｌ）の化合物１６から、この化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製し、７００■ｇ（収率２２゜１％）の生成物を得た。

モノメチル［１−（２，５，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−シトシン］−６’−ホスホネートナトリウム塩（９５）：化合物９２の調製に用いた手順と同じ手順により、ＳＯＯ＋＊ｇ（０゜９０６ｍｍｏ１）の化合物９４から、この化合物を調製した。ＣＨ３ＣＮ／［１２０を用いるＣ１８カラムのＨＰＬＣによって３３６ｎ＋ｇ　（＞　１００％収率）の生成物を得た。その生成物は’ＨＮＭＲによると、生成物と１当量より少ない安息香酸とを含有するのみであった。

［１−（２，５，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−シトシン］−６−ホスホネートジナトリウムｆｉ（９６）：化合物９３の調製に用いた手順と同じ手順により、１００ｍｇ（０゜２９３■璽０１）の化合物９５から、この化合物を調製した。この手順により、６１．３ｍｇ（収率５９．９％）の生成物を得た。

ジメチル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−）リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへ牛ソフラノシル）−チミンコー６゛−ホスホネート（９７）　：化合物９１の調製に用いた手順と同じ手順により、１．１４ｇ（１゜８８ｖａｏｌ）の化合物６７から、この化合物を調製した。シリカゲル上の粗製残留物のカラムクロマトグラフィーにより、２４９ｓ＊ｇ　（収率２７．６％）の生成物を得た。

モノメチル［１−（２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ／ペキンフラノシル）−チミンツー６−ホスホネートナトリウム塩（９ｇ）　：化合物９２の調製に用いた手順と同じ手順により、２２０ｗｒｇ（０゜ａｓＩ１ｍ＋＊ｏｌ）の化合物９７から、この化合物を調製した。ＨＰＬＣＮＨにより、９０．０ｍｇ　（収率４０．９％）の生成物を得た。

［１−（２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへ牛ソフラノシル）−チミン］−６’−ホスホネートジナトリウム塩（９９）：化合物９３の調製に用いた手順と同じ手順により、８０．０ｍｇ（０、２１４ｍ１ｏ＋＞の化合物９８から、この化合物を調製した。この手順により、１８．１ａ＋ｇ（収率２２．１％）　ノ生成物を得た。

１−［２−デオキシ−５−０−（４，４−ジメトキシトリチル）−２−フルオロ −β−Ｄ−アラビノフラノシル］−ウラシル（１００）　：化合物５５の調製に用いた手順と同じ手順により、４．ＯＯｇ（１７，２＋１ｍｏｌ）の１−（２− デオキシ−２−フルオローβ−Ｄ−アラピ／フラノシル）−ウラシル（５１ｂ＞から、この化合物を調製した。粗製残留物のカラムクロマトグラフィーにより、６．６０ｇ（収率６９．９％）の生成物を得た。

１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオ牛シー２−フルオローβ− Ｄ−アラビノフラノシル）−ウラシル（ｌｏｔ）　：化合物５９の調製に用いた手順と同じ手順により、５．６０ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の化合物１００から、この化合物を調製した。粗製残留物のカラムクロマトグラフィーにより、２．７０ｇ（収率７３．４％）の生成物を得た。

ジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリチオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ−へキサ−５−エノフラノシル）−ウラシル］−６−ホスホネート（１０２）　：化合物６６の調製に用いた手順と同じ手順により、３．５０ｇ＜９゜７１ｗ＋ｍｏｌ）の化合物１０１から、この化合物を調製した。粗製残留物のカラムクロマトグラフィーにより、４．０２ｇ　（収率７ｏ、３％）の生成物を得た。

ジフェニル［１−＜３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−ドリデオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキソフラノシル）−ウラシル〕−６− ホスホネート（１０ｇ）　：化合物６７の調製に用いた手順と同じ手順により、３．８０ｇ（６゜４６ｗ＋ｍｏｌ）の化合物１０２から、この化合物を調製した。粗製残留物のカラムクロマトグラフィーにより、１．２０ｇ（収率３１．４％）の生成物を得た。

モノメチル［１−（２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへ牛ソフラノシル〉−ウラシル］−６−ホスホ゛ネートナトリウム塩（１０５）　：ＭｅＯＨ／Ｈ２０４：ｌ中の０．５Ｎ　ＮａＯＨ中の３５０ｍｇ（０，５９２ｍ＋＊ｏｌ）の化合物１０３の溶液を、ｇｏ’ｃで１．５時間加熱した。揮発物をロータリーエバポレーターで除去した。混合液を８２０で希釈し、水冷し、ＩＮ　ＨＣＩ水溶液で中和し、次にＥｔ２０で抽出した。水層を濃縮し、そしてＣＨ３ＣＮ／ｌＴ２Ｏを溶出液として用いるＣＩ８カラムの逆相肝ＬＣによって生成物を精製した。これにより９７．６＋ａｇ　（収率４５．８％）の生成物を得た。

［１−（２，５，６−）リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキソフラノシル）−ウラシル〕−６−ホスホネートジナトリウム塩（１０６）化合物９９の調製に用いた手順と同じ手順により、８９．６＋＊ｇ（０、２４９ｍｍｏｌ）の化合物１０５から、この化合物を調製した。この手順により、２８．９ｍｇ　（収率３１．５％）の生成物を得た。

ジフェニル［１−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−１−リゾオキシ−２−フルオロ−β−〇−アラビノヘキソフラノシル）−シトシンコー６ °−ホスホネー）　（１０７）　：１７、３ｍＬの乾燥したＣ１１ｇＣＮ中の７５８ｍｇ（１，２８＋ｎｏｌ）の化合物１０３．５、２０ｍＬのＴＥＡ、および５２３＋ｉｇの１．２．４−トリアゾール水冷混合液に、２３０マイクロリツトルのＰＯＣｌ３を５分間に渡り１適づつ加えた。１５分後、アイスバスを取り除き、さらに１時間攪拌を続けた。反応液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間に分配し、振盪し、そして分離した。有機層を乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物を乾燥したＣＨ３ＣＮがら１回濃縮し、次に３８ｍＬの乾燥したＣＨ３ＣＮ中に移した。反応液を無水ＮＯ３で飽和し、次にフラスコを密栓した。６５時間後、この反応液を濃縮した。

残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に移し、Ｈ２０テ洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上の粗製生成物のカラムクロマトグラフィーにより、４１０＋＊ｇ　（収率５４．５％）の生成物を得た。

モノフェニル［１−（２，５，６−１−リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへ牛ソフラノシル）−シトシン］−６−ホスホネートナトリウム塩（１０ｇ）　：ジオキサン／Ｈ２０１：１中の２０＋ａＬの０．５Ｎ　ＮａＯＨ中の、３５ｂｇ（０，５９６ｍｍｏ１）の化合物１０７を８０℃で１．５時間加熱した。揮発物をロータリーエバポレーターで除去した。混合液をＨ２Ｏで希釈し、水冷し、ＩＮ　ＨＣＩ水溶液で中和し、モしてＥｔ２０で抽出した。水層を濃縮し粗製の生成物を得た。次の工程でモノフェニルホスホネートをハイドロジエントリエチルアンモニウム塩として精製した。

モノフェニル［１−（２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキサフラノシル）−シトシン］−６°−ホスホネートハイドロジエントリエチルアンモニウム塩（１２０）　：上記で得られた粗製の化合物１０８の全体を、ｌｏｈＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶Ｍ　（ｐ１６．５＞およびＣＨ２Ｃ’Ｎを溶出液として用いるＣ１ｇカラムの逆相ＨＰＬＣによって精製した。これにより２２７ｍｇ　（化合物１０７からの収率は７６．２％）の生成物を得た。

［１−（２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノペキンフラノシル）−シトシン］−６−ホスホネートジナトリウム塩（１０９）化合物１０６の調製に用いた手順と同じ手順より、１８ｈｇ（０，３６０ｍｍｏｌ）の化合物１２０から、この化合物を調製した。この手順により、８１．８ｍｇ　（収率６１．’Ｈ）　ノ生成物を得た。

９−［２−デオ牛シー５−〇−（４，４−ジメトキシトリチル）−２−フルオロ −β−Ｄ−アラビ／フラノシル］−Ｎ’−（４，４−ジメトキシトリチル〉−アデニン（１１０）　：６５ｍＬの乾燥したピリジン中の２．７０ｇ（ｔｏ、　０３ｍｍｏｌ）の９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−アデニン４９に８、９！Ｉｇ（２６，６ｍｍｏｌ）の４．４°−ジメトキシトリチルクロライトラ加工た。反応液を室温で６３時間攪拌し、次に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に移し、０．５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上の粗製生成物のカラムクロマトグラフィーにより、５．７１ｇ（収率６３．４％）の生成物を得た。

９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−２−フルオロ−β− Ｄ−アラビノフラノシル）−アデニン（１１１）　：化合物１０１の調製に用いた手順と同じ手順により、５．４６ｇ（６、２５＋＊ｍｏｌ）の化合物１１０から、この化合物を調製した。クロマトグラフィーによって生成物を精製するのではなく、ヘキサンを用いてＣＨ２Ｃｌ２から沈澱させ、１．８７ｇ　（収率７７．９％）の生成物を得た。

ジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノーヘキサー５−エノフラノシル）−アデニン］−６−ホスホネート（１１２）　：化合物１０２の調製に用いた手順と同じ手順により、１．６７ｇ（４、３５ｇｍｏｌ）の化合物１１１から、この化合物を調製した。粗製の生成物のシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、１゜４９ｇ（収率５６．０％）の生成物を得た。

ジフェニル［９−（３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−１−リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキサフラノシル）−７７’ニン］− ６°−ホスホネート（１１３）：化合物１０３の調製に用いた手順と同じ手順により、１．　ｌ１ｇ（１、８２ｍｍｏｌ）の化合物１１２から、この化合物を調製した。粗製の生成物のシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、１３３ｍｇ　（収率１１．９％）の生成物を得た。

モノフェニル［９−（２，５，６−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキサフラノシル）−アデニン］−６−ホスホネートナトリウム塩（１１４）　：化合物１０８の調製に用いた手順と同じ手順により、化合物１１３から、この化合物を調製する。

［９−＜２．５．６−　）リチオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノヘキサフラノシル）−アデニン］−６−ホスホネートジナトリウム塩（１１５）化合物１０９の調製に用いた手順と同じ手順により、化合物１１４から、この化合物を調製する。

ジメチル［９−（３−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，５，６−ドリデオキ／−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキサフラノシル）−Ｎ２−インブチリルグアニン］−６−ホスホネート（１１６）　：化合物９１の調製に用いた手順と同じ手順により、化合物６■から、この化合物を調製する。

モノメチル［９−（２，ｓ、　ａ−トリデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキサフラノシル）−グアニン］−６°−ホスホネートナトリウム塩（１１７）：化合物９２の調製に用いた手順と同じ手順により、化合物１１６から、この化合物を調製する。

［９−（２，５，６−１−リゾオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノへキサフラノシル）−クアニン］−６−ホスホネートジナトリウム塩（１１８）化合物９３の調製に用いた手順と同じ手順により、化合物１１７から、この化合物を調製する。

１１又勲１、５ｔｅｉｎ、Ｃ，Ａ、　；およびＣｏｈｅｎ、Ｊ、　Ｓ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、１９８８．４８．２６５９−２６８８゜２、　ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｋｒｏｌ、　Ａ、　Ｒ，；　Ｍｏｌ、Ｊ、　Ｎ、　Ｍ、　；および５ｔｕｉｔｊｅ、　Ａ、　Ｒ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、　１９８８．６．９５８−９７６゜３、　Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ、Ｈ，Ｍ、　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａ＋ｅｅｒｉｃａｎ、　Ｊａｎｕａｒｙ、　１９９０゜４０−４６゜４、　Ｊ、　Ｇｏｏｄｃｈｉｌｄ　ｒｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ：　Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、」第３章、Ｊ、　Ｓ、　Ｃｏｈｅｎ　（ＭＷ集）・１９８９、ＣＲＣＰｒｅｓｓ、　Ｉｎｃ、　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、　Ｆｌｏｒｉｄａ。

５、　Ｐ、Ｂ、　Ｄｅｒｖａｎ　ｒＯｌｉｇｏｄｅｏｓｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ：　Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　＋ｎｈｉｂｊｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　Ｊ第９章、Ｊ、　Ｓ、　ｃｏｂｅｎ　（Ｉｉｉ集）、１９８９、ＣＲＣＰｒｅｓｓ、　夏ｎｃ、　Ｂｏｃａ　Ｒｕｔｉｎ、　Ｆｌｏｒｉｄａ。

６、Ｐ、Ｂ、Ｄｅｒｖａｎ　ｒＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　ａｎｄ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、　Ｊ２巻、４９−６４ページ、Ｆ、　Ｅｃｋｓｔｅｉｎおよびり、　Ｍ、　Ｊ、　Ｌｉ１ｌｅｙ　（編集）　、１９８８、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｂｅｒｌｉｎ。

７、Ｚｏｎ、Ｇ−Ｐｈａｒ＋＊ａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓ、、　１９８８、５、５３９−５４９゜８、　Ｃ，Ａ、　５ｔｅｉｎおよびＪ、　Ｓ、　Ｃｏｈｅｎ　ｒｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ：　Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　Ｉｎｂｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、　Ｊ第５章、Ｊ。

Ｓ、　Ｃｏｈｅｎ　（Ｉｉｉ集）、１９８９、ＣＲＣＰｒｅｓｓ、　Ｉｎｃ、　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、　Ｆｌｏｒｉｄａ。

９、Ｍ、■、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ　ｒＯ１ｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＋　ＡｎｔｉｓｅｎｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、　Ｊ第１章、Ｊ、　Ｓ、　Ｃｏｈｅｎ　（編集）　、１９Ｂ９、ＣＲＣＰｒｅｓｓ、　Ｉｎｃ、　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、　Ｆｌｏｒｉｄａ。

１０、ａ、　Ｇｒａｎｄａｓ、　Ａ、　；　Ｍａｒｓｈａｌｌ、　Ｗ、　Ｓ、　；　Ｎ１ｅｌｓｅｎ、　Ｊ、　；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｍ、Ｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９８９、３０．　５４３−５４６ｂ、　Ｂｒ１ｌｌＪ、　Ｋ、　−Ｄ、　；　Ｔａｎｇ、Ｊ、　−Ｙ、　；Ｍａ、　Ｙ、　 −Ｘ、　；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｍ、Ｈ，Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、；１９８９．１１１．２３２１−２３２２゜ｃ、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｍ、Ｈ，；　Ｂｅａｔｏｎ、Ｇ、　；　Ｂｒ１ｌｌ、Ｗ、Ｋ、−Ｄ、　；Ｃｕ＋ｕ＋ｉｎｓ、Ｌ、　；　Ｍａ、Ｙ、−Ｘ、　；　Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｗ、Ｓ、　；　Ｎ１ｅｌｓｅｎ、Ｊ、　；Ｓａｓ＋ｅｏｒ、　Ｈ，；およびＹａｕ、Ｅ、　ｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｗｉｔｈ　Ｄｊｔｈｉｏａｔｅ　ＤＮＡ、、ｊ　１９９０年７月３０日−８月３日にＵｐｐｓａｌａ、　Ｓｗｅｄｅｎで開催された第９回国際円卓会議：　［ヌクレオシド、ヌクレオチド、およびそれらの生物学的応用」で発表された。

１１、　Ｐ、　Ｓ、Ｍｉｌｌｅｒ　ｒＯｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ：　Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、」第４章、Ｊ、　Ｓ、　Ｃｏｈｅｎ　（編集）、１９８９、ＣＲＣＰｒｅｓｓ、Ｉｎｃ、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ。

１２、　Ｅｎｇｅｌ、Ｒ，Ｃｈｅｔ　Ｒｅｖ、、１９７７．７７．３４９−３６７゜１３、　Ｊｏｎｅｓ、　Ｇ、日、；およびＭｏｆｆａｔｔ、Ｊ、　Ｇ、Ｊ、　Ａｍｅｒ、　ＣｈｅｔＳｏｃ、、１９６８．９０．５３３７−５３３８゜１４、　Ｐａｄｙｕｋｏｖａ、Ｎ、Ｓ、　；　Ｋａｒｐｅｉｓｋｙ、Ｍ、Ｙ、　；　Ｋｏｌｏｂｕｓｈｋｉｎａ。

Ｌ、１．；およびＭｉｋｈａｉｌｏｖ、　Ｓ、　Ｎ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、１９８７．２８．３６２３−３６２６゜１５、　Ｍｉｋｈａｉｌｏｖ、Ｓ、　Ｎ、　；　Ｐａｄｙｕｋｏｖａ、Ｎ、Ｓ、　；　Ｋａｒｐｅｉｓｋｉｉ、　Ｍ。

Ｙ、　；　Ｋｏｌｏｂｕｓｈｋｉｎａ、　Ｌ、１．　；およびＢｅｉｇｅｌｍａｎ、　Ｌ、　Ｎ、　Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｗ、　Ｃｏ＋＊ｍｕｎ、、１９８９．５４．１０５５−１０６７゜１６、　Ｍａｒｔｉｎ、　Ｊ、　Ｃ，；およびＶｅｒｈｅｙｄｅｎ、　Ｊ、　Ｐ、　Ｈ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９８８．７．３６５−３７４゜１７、　Ｈａ＋ｅｐｔｏｎ、　Ａ、　；　Ｐｅｒｉｎｉ、　Ｆ、　；およびＨａｒｐｅｒ、　Ｐ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｑｍｉｓｔｒｙ、１９７３．１２．１７３０−１７３６゜１ｇ、　Ｈａｍｐｔｏｎ、　Ａ、　；　５ａｓａｋｉ、　Ｔ、　；およびＰａｕｌ、　Ｂ、Ｊ、Ａｒｍｅｒ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、、１９７３．９５．４４０４−４４１４゜１９、　Ｍｏｎｔｇｏ＋ｅｅｒｙ、　Ｊ、　Ａ、　；　Ｌａ５ｅｔｅｒ、　Ａ、　Ｇ、　；および■ｅｗｓｏｎ、　Ｋ、Ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｗ、、１９７４．１１．２１１−２１８゜２０、　Ｈａｍｐｔｏｎ、　Ａ、　；　５ａｓａｋｉ、Ｔ、　；　Ｐｅｒｉｎｉ、Ｆ、　；　５ｌｏｔｆｎ、Ｌ、　Ａ。

；およびＫａｐｐｌｅｒ、　Ｆ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、１９７６．１９．１０２９−１０３３２１、Ｂａｍｐｔｏｎ、Ａ、；　５ｌｏｔｉｎ、Ｌ、Ａ、；　Ｋａｐｐｌｅｒ、Ｆ、；　５ａｓａｋｉ、Ｔ、；およびＰｅｒｉｎｉ、　Ｆ、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、１９７６．１９．１３７１−１３７７２２、　Ｋａｐｐｌｅｒ、　Ｆ、　；　Ｈａｉ、　Ｔ、　Ｔ、　；および）Ｉａｍｐｔｏｎ、　Ａ、　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｂｅｔ、　１９８６、２９、３１８−３２２゜２３、Ｋａｐｐｌｅｒ、Ｆ、　；　Ｈａｔ、Ｔ、Ｔ、　；　Ｃｏｔｔｅｒ、Ｒ，Ｊ、　；　Ｈｙｖｅｒ、Ｋ。

Ｊ、；およびＨａｍｐｔｏｎ、　Ａ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｂｅｔ１．．１９８６．２９．１０３０−１０２４、　Ｆｕｅｒｔｅｓ、　Ｍ、　；　Ｗｉｔｋｏｗｓｋｉ、　Ｊ、　Ｔ、　；　５ｔｒｅ’ｅｔｅｒ、　Ｄ、　Ｇ、　；およびＲｏｂｉｎｓ、　Ｒ，Ｋ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋＋＋、、１９７４．１７．６４２−６４５゜２５、　Ｍａｒｑｕｅｚ、　Ｖ、　Ｅ、　；　Ｔｓｅｎｇ、　Ｃ，に、　Ｉｌ、　；　Ｇｅｂｅｙｅｈｕ、　Ｇ、　；　Ｃｏ。

ｎｅｙ、Ｄ、Ａ、　；　Ａｈｌｕｖａｌｊａ、Ｇ、Ｓ、　；　Ｋｅｌｌｅｙ、Ｊ、Ａ、　；　Ｄａｌａｌ、Ｍ。

；　Ｆｕｌｌｅｒ、Ｒ，Ｗ、　；　Ｗｉｌｓｏｎ、　Ｙ、　Ａ、　；およびＪｏｈｎｓ、　Ｄ、　Ｇ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｆｆｉ、、　１９８６、２９、１７２６−１７３１゜２６、　Ａｌｂｒｅｃｈｔ、Ｊ、　Ｐ、　；　Ｊｏｎｅｓ、　Ｇ、　Ｈ，；およびＭｏｆｆａｔｔ、　Ｊ、　ＧＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８４、４０、７９−８５゜２７、　Ａｌｂｒｅｃｈｔ、　Ｈ，Ｐ、　；　１ａｎｅｓ、　Ｇ、　Ｈ，；およびＭｏｆｆａｔｔ、　Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅ＋ｗ、Ｓａｃ、、　１９７０、９２、５５１１−５５１３゜２Ｌ　Ｍａｚｕｒ、　Ａ、　；　Ｔｒｏｐｐ、　Ｂ、Ｅ、　；およびＥｎｇｅｌ、　Ｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８４、４０．　３９４９−３９５５゜２９、　Ｃｏｚｚｏｎｅ、　Ｒ，Ｊ、　；およびＫａｐｔｅｉｎ、　Ｒ，ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ、、１９８３．１５５、５５−５０゜３０、　Ｂａｒｔｏｎ、　Ｄ、　Ｈ，Ｒ，；　Ｇｅｒｏ、Ｓ、　Ｄ、　；　Ｑｕｉｃｋｌｅｔ−Ｓｉｒｅ、　Ｂ、　；およびＳａｍａｄｉ、　Ｍ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、１９８９．３０．４９６９−４９７２゜３１、Ｔａｎａｋａ、■、　；　Ｆｕｋｕｉ、Ｍ、　；　）ｌａｒａｇｕｃｈｉ、Ｋ、　；　Ｍａｓａｋｌ、Ｍ、　？およびＭｉｙａｓａｋａ、Ｔ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、１９８９．３０．２５６７−２５７０゜３２、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ｊ、Ａ、　；　Ｔｈｏｍａｓ、Ｈ，Ｊ、　；　Ｋ１５ｌｉｕｋ、Ｒ，Ｌ、　；およびＧａｕ＋ｅｏｎｔ、　Ｙ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ、１９７９．２２．１０９−１１１゜３３、　Ｊｏｎｅｓ、　Ｇ、　Ｈ，；　Ａｌｂｒｅｃｈｔ、　Ｈ，Ｐ、　；　Ｄａｍｏｄａｒａｎ、　Ｎ、　Ｐ、　；およびＭｏｆｆａｔｔ、Ｊ、　Ｇ、Ｊ、　Ａ＋ａｅｒ、　Ｃｈｅ＋＊、　Ｓｏｃ、、１９７０．９２．５５１Ｏ−５５１１゜３４、　Ｇｒｉｆｆｉｎ、　Ｊ、　Ｈ，；　５ｃｈｅｃｈｔｅｒ、　Ａ、　Ｎ、　；およびＣｏｈｅｎ、　Ｊ。

Ｓ、Ａｎｎａｌｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄｅ＋ｇｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、１９７３．２２２．６９３−７０８゜３５、　Ｂ、　Ｅ、　Ｋａｐｌａｎおよびに、Ｉｔａｋｕｒａ　ｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ＤＮＡ　ａｎｄ　ＲＮＡ、　Ｊ第２章、Ｓ、　Ａ、　Ｎａｒａｎｇ　（編集）、１９８７、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、０ｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ。

３６、ａ、Ｃｒｏｃｋｅｔｔ、Ｇ、Ｃ，Ａｌｄｒｉｃｈｆｉｃａ　Ａｃｔａ、１９８３、１６．４７−５５゜ｂ、　Ａｇａｒｖａｌ、　Ｋ、　Ｌ、　；　Ｙａｍａｚａｋｉ、Ａ、　；　Ｃａ５ｈｉｏｎ、　Ｐ、　Ｊ、およびＫｈｏｒａｎａ、　Ｈ，Ｇ、　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｒａ、Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇ、、１９７２．１１゜４５１−４５９゜３７、　Ｂｒｅａｋｅｒ、　Ｒ，Ｒ，；　Ｇｏｕｇｈ、　Ｇ、　Ｒ，；およびＧｉｌｈａｍ、　Ｐ、　Ｔ。

Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、、　１９９０、１８、３０８５−３０１１６゜３Ｂ、　Ｂ、　Ｓ、　５ｐｒｏａｔおよびＭ、Ｊ、　Ｇａ１ｔ　ｒＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ：　Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ、　Ｊ第４章、Ｍ、Ｊ、Ｇａ１ｔ　（編集）〜１９８４、　ＩＲＬ　Ｐｒｅｓｓ、０ｘｆｏｒｄ。

３９．　Ｐｒ１ｓｂｅ、Ｅ、Ｊ、　；　Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ、Ｃ，；　ＭｃＧｅｅ、Ｄ、Ｐ、Ｃ，；　Ｂａｒｋｅｒ、Ｍ、Ｆ、　；　Ｓ＋ｉｅｅ、Ｄ、Ｆ、　；　Ｄｕｋｅ、Ａ、Ｅ、　；　Ｍａｔｔｈｅｖｓ、Ｔ、Ｒ，；およびＶｅｒｂｅｙｄｅｎ、　Ｊ、　Ｐ、　Ｈ，Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、１９８６．２９．６７１−６７５゜４０、Ｄｕｋｅ、Ａ、Ｅ、　；　Ｓｍｅｅ、Ｄ、Ｆ、　；　Ｃｈｅｒｎｏｗ、Ｍ、　；　Ｂｏｅｈｍｅ、Ｒ，：およびＭａｔｔｈｅｖｓ、　Ｔ、　Ｒ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１９８６．６．２９９−３０８゜４１、　Ｒｅ１ｓｔ、　Ｅ、　Ｊ、　；　Ｓｔｕｒｍ、　Ｐ、　Ａ、　；　Ｐｏｎｇ、　Ｒ，Ｙ、　；および５ｉｄｙｅｓｓ、Ｒ，Ｗ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９８９．８．９１９−９２２゜４２、５ｉｄｖｅｌｌ、　Ｒ，Ｗ、　；　Ｈｕｆｆｍａｎ、　Ｊ、　Ｈ，；　Ｂａｒｎａｒｄ、　Ｄ、　Ｌ、　；およびＲｅ１ｓｔ、　Ｅ、　Ｊ、　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、　１９８９．８゜８３３−１１３６゜４３、５ｔｉｌｌ、　Ｗ、　Ｃ，；　Ｈａｈｎ、　Ｍ、　；およびＭｉｔｒａ、　Ａ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　１９７８、４３、２９２３−２９２５゜４４、Ｒ，Ａ、Ｊｏｎｅｓ　ｒＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｊｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ：　Ａ　Ｐｒａｅｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ、」第２章、２５−２７ページ、Ｍ、　Ｊ、Ｇａ１ｔ　（編集）、１９８４、　ＩＲＬ　Ｐｒｅｓｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ、０ｘｆｏｒｄ４５、Ｅ、Ａ、Ｊｏｎｅｓ　ｒＯｌｉｇｏｎｕＣｌｅｏｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ：　Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ、　Ｊ第２章、２７−２８ページ、Ｍ、　Ｊ、Ｇａ１ｔ　（編集）、１９８４、　ＩＲＬ　Ｐｒｅｓｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ、０ｘｆｏｒｄ。

４６、　Ｊｏｎｅｓ、　Ｇ、　Ｈ，；　Ｆｌａｍａｍｕｒａ、　Ｅ、　Ｋ、　；およびＭｏｆｆａｔｔ、　Ｊ、　ＧＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９６８、５５、５７３１−３４゜４７、　Ｃｕ５ａｅｋ、　Ｎ、　Ｊ、　；　Ｒｅｅｓｅ、　Ｃ，Ｂ、　；　Ｒ１５ｉｕｓ、　Ａ、　Ｃ，；およびＲｏｏｚｐｅｉｋａｒ　Ｂ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７６．３２．２１５７−６２゜４８、　ＥＩＡｍｉｎ、　Ｂ、　；　Ａｎａｎｔｈａｒａｍａｉａｈ、　Ｇ、　Ｍ、　；　Ｒｏｙｅｒ、　Ｇ、　Ｐ、　；およびＭｅａｎｓ、　Ｇ、　Ｅ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、１９７９．４４．３４４２−３４４４゜４９、Ｃｈｕ、Ｃ，Ｋ、　；　Ｍａｔｕｌｉｃ−Ａｄａ＋ｅｉｃ、Ｊ、　；　Ｈｕａｎｇ、Ｊ、−Ｔ、　：　Ｃｈ。

ｕ、　Ｔ、　−Ｃ，；　Ｂｕｒｃｈｅｎａｌ、　Ｊ、　Ｈ，；　Ｆｏｘ、　Ｊ、　Ｊ、　；およびＷａｔａｎａｂｅ、Ｋ、Ａ、Ｃｈｅｔ　Ｐｈａｒｔ　Ｂｕｌｌ、、１９８９．３７．３３６−３３９゜５０、　Ｗａｔａｎａｂｅ、　Ｋ、　Ａ、　；　Ｒｅｉｃｈｍａｎ、　Ｕ、　；　Ｈｉｒｏｔａ、　Ｋ、　；　Ｌｏｐｅｚ。

Ｃ９；およびＦｏｘ、　Ｊ、　Ｊ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ、１９７９．２２．２１−２４゜５１、ａ、Ｔａｎｎ、Ｃ，Ｈ，；　Ｂｒｏｄｆｕｅｈｒｅｒ、Ｐ、Ｒ，；　Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ、Ｓ、Ｐ、　；　５ａｐｉｎｏ、　Ｊｒ、、　Ｃ，；およびＨｏｖｅｌｌ、　Ｈ：　Ｇ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈａｔ、１９８５．５０．３６４４−３６４７．ｂ、Ｈｏｖｅｌｌ、Ｈ，Ｇ、；　Ｂｒｏｄｆｕｅｈｒｅｒ、Ｐ。

Ｒ，；　Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ、　Ｓ、　Ｐ、　；　Ｂｅｎ１ｇｎ１．　Ｄ、　Ａ、　；および５ａｐｊｎｏ、　Ｊｒ、、Ｃ，Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｌｌ、、　１９８８．５３．８５−８８゜５２、ｖａｎ　ｄｅ　５ａｎｄｅ、Ｊ、Ｈ，：　Ｒａ＋ｍｓｉｎｇ、Ｎ、Ｂ、；　Ｇｅｒｗａｎｎ、Ｍ、Ｗ、；　Ｅｌｈｏｒｓｔ、Ｗ、　；　Ｋａｌｉｓｃｈ、Ｂ、Ｗ、　；　Ｋｉｔｚｉｎｇ、Ｅ、Ｖ、　；　Ｐｏｎ、Ｒ、Ｔ、　；　Ｃｌｅｇｇ、　Ｒ，Ｃ，；およびＪｏｖｉｎ、　Ｔ、　Ｍ、　５ｃｉｅｎｃｅＳＬ９８８．２４１、５５１−５５７゜５３、　Ｔ、　ＡｔｋｉｎｓｏｎおよびＭ、　Ｓｍ１ｔｈ　ｒＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ：　Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ、　Ｊ第３章、Ｍ、　Ｊ、　Ｇａ１ｔ　（編集）、１９８４、　ＩＲＬ　Ｐｒｅｓｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ、０ｘｆｏｒｄ。

５４、Ｅ、ｄｅ　ｌ／ｒｉｅｓら、Ｍｏ１．　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐａｒａｓｉｔｏｌ、１９９１．　４７．４３−５０゜５５、　Ｗ、Ａ、　Ｒｅｔｓｅｒｓ　＜＊集）　、Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ、　１９８４、Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

５６、　Ｒ，Ｚ、５ｔｅｒｚｙｃｋｉら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｌｌ、、１９９０．３３．２１５０−２１５７゜補正書の写しく翻訳文）提出書く特許法第１８４条の８）

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉの改変オリゴヌクレオチドおよびその立体異性体およびその塩であって；各Ｂは独立にプリン塩基あるいはピリミジン塩基あるいはその改変形であり；各Ｚは独立に非立体障害的な置換基、水素あるいは保護基であり；各Ｒ５は独立に水素、ヒドロキシル、フッ素、Ｏ−メチル、Ｏ−アリル（ａｌｌｙｌ）、Ｓ−メチル、Ｓ−アリルであり；各Ｙは独立にＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２あるいはＳＲ４であって、各Ｒ４は独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フェニル、アルキル（４−１８Ｃ）あるいは置換アルキル（１−１８Ｃ）であり；Ｘは酸素および硫黄から選択され；ｎは１から３０までの整数である；ただし、（ｉ）少なくとも１つのＷがＣＨ２であり、（ｉｉ）Ｂがチミンでありｎが１あるいは２であるとき、Ｒ５がすべてＨとは限らない、（ｉｉｉ）Ｂがアデニンでありｎが１から９までの整数であるとき、Ｒ５がすべてＯＨとは限らない、（ｉｖ）Ｂがウラシルでありｎが１であるとき、Ｒ５がすべてＯＨとは限らない、（ｖ）ｎが１であり５′Ｂがウラシルであり３′Ｂがアデニンであるとき、Ｒ５がすべてＯＨとは限らない、改変オリゴヌクレオチドおよびそのステレオアイソマーおよびその塩。
２．ＹがＯ−、ＯＨあるいはＯＲ４である、請求項１に記載の改変オリゴヌクレオチド。
３．Ｘが酸素である、請求項２に記載の改変オリゴヌクレオチド。
４．改変オリゴヌクレオチドが二量体、三量体あるいは四量体である、請求項３に記載の改変オリゴヌクレオチド。
５．請求項３に記載の改変オリゴヌクレオチドであって、第一のヌクレオチド配列が少なくとも３個のヌクレオチド残基を包含し、該配列が３′から５′へあるいは５′から３′への両極，およびその組み合わせを有し、第二のヌクレオチド配列が少なくとも１個のヌクレオチド残基を包含し、該第二の配列が第一の配列とは逆の極性を包含する、改変オリゴヌクレオチド。
６．請求項３に記載のオリゴヌクレオチドであって、標的の二重鎖ＤＮＡと三重鎖を形成することができるオリゴヌクレオチド。
７．請求項３に記載のオリゴヌクレオチドであって、標的の二重鎖ＤＮＡと共有結合的に架橋を形成することができるオリゴヌクレオチド、。
８．Ｒ５が水素、ヒドロキシルあるいはフッ素である、請求項３に記載の改変オリゴヌクレオチド。
９．次式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩを有する化合物およびその立体異性体およびその互変異性体であって、Ｂがプリン塩基あるいはピリミジン塩基あるいはその改変形であり；Ｒ６が水素、ヒドロキシル、フッ素、Ｏ−ベンジル、Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｏ−ＤＭＴおよびＯ−ＭＭＴであり；そしてＲ７が水素、Ｏ−アリル、Ｓ −アリル、Ｏ−メチル、Ｓ−メチルあるいはフッ素であり、あるいはＲ６およびＲ７の両方が、各々が結合する炭素原子に共に結合するとき、２′、３′エポキシド基あるいは炭素−炭素二重結合を形成し；各Ｙが独立にＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２あるいはＳＲ４であって、Ｒ４が独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フェニル、アルキル（４−１８Ｃ）あるいは置換アルキル（１−１８Ｃ）であり；Ｘが酸素およびイオウから選択される、化合物およびその立体異性体およびその互変異性体および対応する塩、両性イオンおよび溶媒和化合物。
１０．Ｒ６がヒドロキシル、Ｏ−ＤＭＴあるいはＯ−ｔ−ブチルジメチルシリルであり；Ｒ７が水素であり；Ｘが酸素であり；そして、Ｒ６がリボースの３′ヒドロキシル基に対応するαエピマーの立体配置を有するという条件で、各Ｙは独立にヒドロキシル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ブチルあるいはＯ−フェニルである、請求項９に記載の化合物。
１１．Ｂがグアニンである請求項１０に記載の化合物。
１２．Ｂがアデニンである請求項１０に記載の化合物。
１３．Ｂがシトシンである請求項１０に記載の化合物。
１４．Ｂがイノシン、ウラシル、キサンチン、ヒポキサンチン、５−ヨードウラシル、５−ヨードシトシン、５−エチルウラシル、５−プロビニルウラシル、５ −フルオロウラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、５−ブロモビニルウラシル、５−プロビニルシトシン、５−メチルシトシン、８−ヒドロキシ−Ｎ６− メチルアデニン、アジリジニルシトシン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、３−デアザグアニン、６−クロロプリン、７−デアザアデニン、８−ブロモアデニン、７−デアザグアニン、３−デアザアデニン、６−ヒドロキシルアミノプリンおよび６−チオプリンである請求項１０に記載の化合物。
１５．Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であり、Ｘが酸素であり、そしてＲ６がリボースの３′ヒドロキシル基に対応するαエピマーの立体配置を有するという条件で、各Ｙは独立にヒドロキシル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ −イソプロピル、Ｏ−ブチルあるいはＯ−フェニルである、請求項９に記載の化合物。
１６．Ｂがチミンである請求項１５に記載の化合物。
１７．Ｂがアデニンである請求項１５に記載の化合物。
１８．Ｂがシトシンである請求項１５に記載の化合物。
１９．Ｂがイノシンである請求項１５に記載の化合物。
２０．Ｂがグアニン、ウラシル、キサンチン、ヒポキサンチン、５−ヨードウラシル、５−ヨードシトシン、５−エチルウラシル、５−プロビニルウラシル、５ −フルオロウラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、５−ブロモビニルウラシル、５−プロビニルシトシン、５−メチルシトシン、８−ヒドロキシ−Ｎ６− メチルアデニン、アジリジニルシトシン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、３−デアザグアニン、６−クロロプリン、７−デアザアデニン、８−ブロモアデニン、７−デアザグアニン、３−デアザアデニン、６−ヒドロキシルアミノプリンあるいは６−チオプリンである請求項１５に記載の化合物。
２１．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを有する請求項９に記載の化合物およびその立体異性体であって、Ｂ、ＹおよびＸが請求項９で与えられる意味のいずれをも有している、請求項９に記載の化合物および立体異性体およびその対応する塩およびその溶媒和化合物。
２２．式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶを有する請求項９に記載の化合物およびその立体異性体であって、Ｂ、ＹおよびＸが請求項９で与えられる意味のいずれをも有している、請求項９に記載の化合物および立体異性体およびその対応する塩およびその溶媒和化合物。
２３．Ｘが酸素である請求項２２に記載の化合物。
２４．Ｂがアデニンである請求項２３に記載の化合物。
２５．Ｂがシトシンである請求項２３に記載の化合物。
２６．Ｂがチミンである請求項２３に記載の化合物。２６．Ｂがグアニン、ウラシル、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、５− ヨードウラシル、５−ヨードシトシン、５−エチルウラシル、５−プロビニルウラシル、５−フルオロウラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、５−ブロモビニルウラシル、５−プロビニルシトシン、５−メチルシトシン、８−ヒドロキシ−Ｎ６−メチルアデニン、アジリジニルシトシン、２−アミノプリン、２，６ −ジアミノプリン、３−デアザグアニン、６−クロロプリン、７−デアザアデニン、８−ブロモアデニン、７−デアザグアニン、３−デアザアデニン、６−ヒドロキシルアミノプリンあるいは６−チオプリンである請求項２３に記載の化合物。
２７．式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖを有する請求項９に記載の化合物であって、Ｙが請求項９で定義される意味を有しており；Ｂがグアニン、アデニン、シトシン、チミン、ウラシル、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、５−ヨードウラシル、５−ヨードシトシン、５−エチルウラシル、５−プロビニルウラシル、５−フルオロウラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、５−ブロモビニルウラシル、５−プロビニルシトシン、５−メチルシトシン、８−ヒドロキシ−Ｎ６−メチルアデニン、アジリジニルシトシン、２ −アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、３−デアザグアニン、６−クロロプリン、７−デアザアデニン、８−ブロモアデニン、７−デアザグアニン、３−デアザアデニン、６−ヒドロキシルアミノプリンおよび６−チオプリンから成る群から選ばれる、請求項９に記載の化合物。
２８．Ｂがグアニンである請求項２７に記載の化合物。
２９．Ｂがアデニンである請求項２７に記載の化合物。
３０．Ｂがシトシンである請求項２７に記載の化合物。
３１．Ｂがチミンである請求項２７に記載の化合物。
３２．Ｂがウラシルである請求項２７に記載の化合物。
３３．Ｂがイノシンである請求項２７に記載の化合物。
３４．Ｂがキサンチン、ヒポキサンチン、５−ヨードウラシル、５−ヨードシトシン、５−エチルウラシル、５−プロビニルウラシル、５−フルオロウラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、５−ブロモビニルウラシル、５−プロビニルシトシン、５−メチルシトシン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、３−デアザグアニン、６−クロロプリン、７−デアザアデニン、８−ブロモアデニン、７−デアザグアニン、３−デアザアデニン、６−ヒドロキシルアミノプリンあるいは６−チオプリンである請求項２７に記載の化合物。
３５．式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩを有する請求項９に記載の化合物であって、Ｙが請求項９で定義される意味を有しており；Ｂがグアニン、アデニン、シトシン、チミン、ウラシル、キサンチン、ヒポキサンチン、５−ヨードウラシル、５−ヨードシトシン、５−エチルウラシル、５− プロビニルウラシル、５−フルオロウラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、５−ブロモビニルウラシル、５−プロビニルシトシン、５−メチルシトシン、８−ヒドロキシ−Ｎ６−メチルアデニン、アジリジニルシトシン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、３−デアザグアニン、６−クロロプリン、７− デアザアデニン、８−ブロモアデニン、７−デアザグアニン、３−デアザアデニン、６−ヒドロキシルアミノプリンおよび６−チオプリンから成る群から選ばれる、請求項９に記載の化合物。
３６．式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩを有する化合物およびその立体異性体であって、Ｂがプリン塩基あるいはピリミジン塩基あるいは改変形であり、そしてＲ８がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物およびその立体異性体。
３７．ＢがＮ２−イソブチリルグアニン、Ｎ４−ベンゾイルシトシン、Ｎ６−ベンゾイルアデニン、チミン、ウラシルあるいはアデニンである請求項３６に記載の化合物。
３８．式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩを有する化合物であって；Ｂがプリン塩基あるいはピリミジン塩基あるいは改変形であり；Ｒ９が水素、ＤＭＴあるいはＴＢＳであり；Ｒ１０が水素、メチル、フェニル、ＴＢＳ、アルキル（２−１８Ｃ）あるいは置換アルキル（１−１８Ｃ）であり；そしてＲ１１が水素、フェニル、＋ＨＴＥＡ、Ｎａ＋、メチル、アルキル（２− １８Ｃ）あるいは置換アルキル（１−１８Ｃ）である化合物および対応する塩および両性イオンおよび溶媒和化合物。
３９．Ｂがグアニン、アデニン、シトシン、チミン、ウラシル、Ｎ２−イソブチリルグアニン、Ｎ４−ベンゾイルシトシンあるいはＮ６−ベンゾイルアデニンである請求項３８に記載の化合物。
４０．ウィルス感染症あるいは悪性症状の治療に有用な薬学的組成物であって、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて請求項１の化合物の有効量を含有する、組成物。
４１．ウィルス感染症あるいは悪性症状の治療に有用な薬学的組成物であって、請求項９に記載の化合物の有効量を薬学的に受容可能な担体と組み合わせて含有する薬学的組成物。
４２．単位投薬形である請求項９に記載の組成物。
４３．単位投薬形である請求項２７に記載の組成物。
４４．寄生虫感染症あるいは悪性症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする個人に請求項９に記載の化合物の有効量を投与することを包含する治療方法。
４５．ウイルス感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする個人に請求項９に記載の化合物の有効量を投与することを包含する治療方法。
４６．５′および３′の両末端のヌクレオチド残基に２個あるいはそれ以上の５ ′メチレンホスホネート結合を有することによりエキソヌクレアーゼに対して安定である、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
４７．各Ｂが独立にアデニン、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、アジリジニルシトシン、８−ヒドロキシ−Ｎ６−メチルアデニン、チミン、ウラシル、プソイドイソシトシンおよびイノシンである、請求項１に記載の改変オリゴヌクレオチド。
４８．腫瘍あるいは寄生虫感染症の治療に有用な薬学的組成物であって、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて請求項９に記載の化合物の有効量を含有する薬学的組成物。
４９．腫瘍あるいは寄生虫性感染症の治療に有用な薬学的組成物であって、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて請求項２７に記載の化合物の有効量を含有する薬学的組成物。
５０．式（ＩＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸを有する請求項９に記載の化合物であって、Ｙが請求項９で定義される意味を有しており；そしてＢがグアニン、アデニン、シトシン、チミン、ウラシル、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、５−ヨードウラシル、５−ヨードシトシン、５−エチルウラシル、５−プロビニルウラシル、５−フルオロウラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、５−ブロモビニルウラシル、５−プロビニルシトシン、５−メチルシトシン、８−ヒドロキシ−Ｎ６−メチルアデニン、アジリジニルシトシン、２ −アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、３−デアザグアニン、６−クロロプリン、７−デアザアデニン、８−ブロモアデニン、７−デアザグアニン、３−デアザアデニン、６−ヒドロキシルアミノプリンおよび６−チオプリンから成る群から選ばれる、請求項９に記載の化合物。
５１．Ｂがグアニンである請求項５０に記載の化合物。
５２．Ｂがアデニンである請求項５０に記載の化合物。
５３．Ｂがシトシンである請求項５０に記載の化合物。
５４．Ｂがチミンである請求項５０に記載の化合物。
５５．Ｂがウラシルである請求項５０に記載の化合物。
５６．Ｂがイノシンである請求項５０に記載の化合物。