JPH06507886A - ロイコトリエン・アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】

ロイコトリエン・アンタゴニスト 発明の分野 本発明はロイコトリエン・アンタゴニストとして有用な二置換キノリンに関する 。さらに詳しくは、これらのキノリンは、ロイコトリエンＢ４関連の疾患の治療 に有用性を有する２、７−二置換化合物であって、ここで該治療はこれらの２゜ ７−二置換キノリンのそのアンタゴニスト活性によってなされるものである。 臓血管および胃腸系にて薬理効果を発揮する。ロイコトリエンは、一般に、２つ のサブクラス、すなわち、ペプチドロイコトリエン（ロイコトリエンＣ４、ＤＪ およびＲ４）とヒドロキシロイコトリエン（ロイコトリエンＢ４）に分けられる 。本発明は生にヒドロキシロイコトリエン（ＬＴＢ）に関するものであるが、こ の特定のロイコトリエン群に限定されるものではない。 ペプチドロイコトリエンは［アナフィラキシ−の遅反応性物質Ｊ　（ＳＲ３−Ａ ）に付随する生物学的応答に関連する。この応答は、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて、 冠状動脈血管収縮のような心臓血管作用および他の多くの生物学的応答にて遷延 気管支収縮として表れる。該ペプチドロイコトリエンの薬理作用は平滑筋収縮、 心筋抑制、血管透過性の増加および粘液生成の強化を包含する。 比較すると、ＬＴＢ４は白血球およびリンパ球機能の刺激を介してその生物学的 作用を発揮する。それは、化学走性、ケモキネシスおよび多形核白血球（ＰＭＮ ｓ）の凝集を刺激する。それは、臨界的には、介在する多（の型の心臓血管疾、 ［！ｌ、肺疾患、皮膚疾患、直腸疾患、アレルギー疾患および炎症性疾患、例え ば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、乾瘤および炎症性腸疾患に関与 する。 ロイコトリエンＢ４　（ＬＴＢ４）は、最初、ボルギートおよびサミュエルシン （ＢＯｒｇｅａｔおよびＳａｍｕｅｌｓｓｏｎ）によって１９７９年に記載され 、その後、コレイ（Ｃｏｒｅｙ）らによって、５（Ｓ）、１２（Ｒ）−ジヒドロ キシ−（Ｚ、　Ｅ、　Ｅ、　Ｚ）−６，８，１０，１４−エイコサテトラエン酸 （Ｆｉｇ、Ｉ）であることが明らかにされた。 該化合物は、ＬＴＡ、を酵素加水分解することにより得られるアラキドン酸カス ケードの生成物である。肥満細胞、多形核白血球、単球およびマクロファージに より生成されることが判明した。ＬＴＢ４は、化学走性およびケモキネシス移動 、付着、凝集、脱顆粒、超酸化物生成およθ細胞毒性の増加を引き起こす、ｉｎ 　ｖｉｖ。 におけるＰＭＮ白血球に対する強力な刺激剤であることがわかった。ＬＴＢ４の 効果は、高度の立体特異性を表す、白血球表面の異なるレセプター部位を介して 媒介される。ヒト血液中のＰＭＮ白血球についての薬理研究は、ペプチド化学定 性因子に特異的なレセプターと異なる２つのクラスのＬＴＢ４−特異的レセプタ ーの存在を示す。レセプターのセットが、各々、別々のＰＭＮ白血球機能のセッ トにカップリングすることは明らかである。カルシウム動員ガ両方の機構に関与 している。 ＬＴＢ４は、ｉｎ　ｖｉｖｏにおける炎症伝達物質として確立されている。さら に、ＬＴＢ４はイヌにおける気道過応答に付随しており、重度の肺機能障害を有 するヒトの肺洗浄物中に高レベルで見つかった。加えて、他のロイコトリエンの ように、ＬＴＢ、は炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、通風および転層に関連す る。 本発明の化合物および医薬組成物は、末端器官、例えば気道平滑筋でＬＴＢ４、 または他の薬理上活性な伝達物質の効果を拮抗することによって、ロイコトリエ ンがキーファクターである、ヒトまたは動物を包含する対象における疾患の治療 において価値がある。 発明の要約 本発明は、式Ｉ ［式中、 Ｒ１はＣＨｓ（ＣＨｚ）ｎＨＯＨＣ−またはハロであり：および Ｒ２はＨＯＣＨｚ（ＣＨｚ）ｒＣＨＯＨＣＨｚ−１ＸＯＣ（ＣＨ２）ｒＣＨＯＨ ＣＨｚ−１ＸＯＣ（ＣＨ２）ｑ−２ＣＨ＝ＣＨ−１ＸＯＣ（ＣＨ２）ＱＣＨ２− １ｃｏｘ（ここで、ＸはＯＨまたはエステル形成基またはアミド形成基である） 、ｒは１〜５、ｑは１〜】０、ｔは０，１または２で、Ｒ４は−ＣＯＸを意味す る］て示される二置換キノリンまたはその塩あるいはＮ−オキシドに関する。 別の態様にて、本発明は本発明の化合物と医薬上許容される賦形剤を含有下る医 薬組成物を包含する。 ロイコトリエン、特にＬＴＢ、または末端器官で薬理上活性な関連伝達物質に関 連するまたはそれらによって引き起こされる疾患の治療は本発明の範囲内である 。この治療は、式Ｉの１またはそれ以上の化合物を、単独でまたは医薬上許容さ れる賦形剤と組み合わせて投与することにより行うことができる。 さらに別の態様において、本発明は、後記のスキームにておよび本明細書に示さ れる実施例にて説明されている式Ｉの化合物の製法に関する。加えて、この場合 は・ ａ）塩を形成させるか、または ｂ）エステルを塩または遊離酸に加水分解するが、またはＣ）エステルを形成さ せるが、または ｄ）アミドを形成させるが、または ｅ）キノリンをアルキル化するが、またはｆ）トリフラート中間体によって２位 のＲ２基を挿入するが、またはｇ）Ｒｚ基の二重結合を還元する ことを包含する式Ｉの化合物の製法に関する。 発明の詳細な記載 次の定義は、本発明を記載し、定義するのに用い、発明者らが本明細書の発明で あると信じていることを述べるのに用いる。 「低級アルキル」なる語は、いずれの異性体形の炭素数１〜６のアルキルであっ てもよいが、とりわけ、ノーマルまたはりニア−な形態を意味する。「低級アル コキン」なる語は、低級アルキル−〇−基を意味する。「ハロ」は、フルオロ、 クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。 エステル形成基は、酸素がカルボニル炭素および別の炭素原子に共有結合し、得 られた基がエステルと称されるような基をいう。同様に、アミド形成基は、窒素 がカルボニル炭素に結合し、その他が１個あるいは２個の水素であるがまたは１ 個あるいは２個の炭素原子に結合し、その結果、アミドと同定される基が得られ る基を意味する。そうして製造されたエステルまたはアミドはすべて、疾患の治 療においてまたは他の工業的使用においてい（らが有用な活性を保持している。 「医薬上許容されるエステル形成基」または「医薬上許容されるアミド形成基」 なる語を用いる場合、ヒトまたは動物の医薬分野において用いることができるす べてのエステルまたはアミドに言及する意図である。好ましいエステルは、式： ＣＨ３（ＣＨ２）Ｌｌ−０（ｕはＯ〜６）で示されるエステルである。最も好ま しいアミドは、窒素が水素だけでまたは１または２個の低級アルキル基で置換さ れているアミドである。ジエチルアミドが特に好ましい。 塩を形成しつるに十分な酸性または塩基性を有する酸性または塩基性の官能基が ある場合、本発明は工業的使用を有するそのような塩も包含する意図である。 ［医薬上許容される塩」なる語を用いる場合、それはヒトおよび動物の医薬分野 において使用および適用を有する塩を包含する意図である。 塩は、適当な溶媒中、標準方法により製造される。適当な溶媒中の親化合物を、 塩基性の官能基の場合、過剰の有機または無機酸と、またはＸがＯＨである場合 、過剰の有機または無機塩基と反応させる。 Ｎ−オキシドもまた選択された酸化剤によって製造できる。これらのオキシドは 、式１の化合物を製造する際の中間体反して有用であり、それ自体がおよびそれ 自体で用途を有する。かくして、例えば、ＬＴＢ、または類似のロイコトリエン に関連するまたは引き起こされる疾患に感受的であるまたは患っている対象に式 ＩのＮ−オキシドを投与できる。 置換基をいくらか組み合わせることにより、キラル中心が本発明の化合物中にク リエートされるかまたは他の形態の異性体中心がクリエートされ、本発明はこの ようなすべての異性体（類）形を包含する意図である。これらの化合物はラセミ 体混合物として用いてもよく、または該ラセミ体を分離し、個々のエナンチオマ ーを単独で用いてもよい。 これらの化合物は、ロイコトリエン・アンタゴニストとして、ロイコトリエン、 特にＬＴＢイに付随する、またはその起源または情動がロイコトリエン、特にＬ ＴＢ４に帰属する種々の疾患の治療に用いることができる。すなわち、これらの 化合物は胚性および非肺性アレルギー疾患の治療に使用できる。例えば、これら の化合物は、抗原誘発のアナフィラキシ−の治療において有用であろう。該化合 物は喘密、およびアレルギー鼻炎の治療に有用である。ブドウ膜炎、アレルギー 性結膜炎のような眼の疾患もまたこれらの化合物で治療できる。該化合物はまた 、抗炎症活性を有し、乾瘤の治療において有用であると考えられる。 好ましい化合物は、Ｒ３が、ＣＨｓ（ＣＨりｎＨＯＨＣ−（ｎは６〜１ｏである ）およびＪが　ＣＯＸ、ＨＯＣＨｚ（ＣＨｔ）ｒｃＨＯＨｃＨｌ−１ＸＯＣ（Ｃ Ｈ，）Ｑ−ＣＨｔ−１ＸＯＣＨｔ（ＣＨｚ）ｒＣＨＯＨＣＨｔ−１ＸＯＣ（ＣＨ りＱ−ＩＣＨ＝ＣＨ−ＣＨｔ−１（ここで、ｑは２〜５、およびｒは２〜４であ る）であるか、またはの１つであり、ｔが０．１または２である化合物である。 さらに好ましくは、Ｒ１がＣＨ３（ＣＨ２）ｎＨＯＨＣ−（ｎは７．８または９ である）またはは低級アルコキシテあル）：およびＲ，が−ＣＨｚ（ＯＨ）（Ｃ Ｈｚ）ｒｃＨｔＯＨ。 Ｘ　ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｒ　ＣＨＯＨＣＨ２−１ＸＯＣ（ＣＨｚ）ＱＧＨｚ−ま たはＸ０Ｃ−（ＣＨ２）Ｑ−２ＣＨ＝ＣＨＣＨ！　（ここで、ｒは３、およびｑ は５である）であるか、またはＲ２が の１つであり、Ｒ４がＣ０ＯＨであって、３または４位で、最も好ましくは３位 で置換されている化合物またはその塩である。好ましい化合物は、その医薬上許 容される塩を包含する。最も好ましい化合物は：２−（２−ヒドロキシペンクン −５−カルボキンラード）−７−（１−ヒドロキシノニル）キノリン： ２−（６−カルボキシ−１−ペンテニル）−７−（１−ヒドロキシノニル）キノ リン： ２−（６−カルポキノー１−ペンチル）−７−（１−ヒドロキシノニル）キノリ ン。 ２−（２，６−シヒドロキシー〇−ヘキシル）−７−（１−ヒドロキシノニル） キノリン。 ３−［１−ヒドロキシ−２−［７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニル ］エチルコ安息香酸。 ３−［１−ヒドロキシ−２−［７−［１−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェ ニル）ベンチルコー２−キノリニル］エチル〕安息香酸；４−［１−ヒドロキシ 〜２−［７−［１ニヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンチル］−２ −キノリニル］エチル］安息香酸；３−［２−［７−（１−ヒドロキシノニル） −２−キノリニル〕エチル〕安息香酸。 ３−［１−チア−２−［７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニル］エチ ル］安曹香酸。 ４−［［［７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニル］メチル］スルフィ ニル〕安い、香酸、および ７−（１−ヒドロキシノニル）キノリン−２−カルボン酸である。 血球 これらの化合物は、以下の反応フローチャートに示す、出発物質、中間体および 試薬により製造できる。これらのフローチャートは、公知出発物質から所望の生 成物に誘導するためのロードマツプとして用いる意図である。これらの個々の出 発物質、中間体および試薬は、一般的なケースを説明するためにのみ適用され、 そによって説明されている化学作用に限定されるものではない。試薬、中間体、 温度、溶媒、反応時間、後処理はすべて、所定の化合物を製造するために個々の 条件を最適にするのに要求される工程にて相違を適応させるように変えることが できる。かかる変形は化学者にとって明らかであるが、または個々の工程につい て、条件および試薬を最適にするための最小限の実験以上の実験は要求されない 。 スキームＩは、有用な中間体の製法および該中間体を本発明の数個の化合物に変 形する方法を説明する。 ７−メチルキノリンは公知である。該化合物は、酸化剤により、例えば、高温で 二酸化セレンを用いることによりアルデヒド２に酸化される。３の化合物は、３ を形成させるのに必要な適当な１−ハロアルカンを用い、グリニヤール試薬によ り該アルデヒドより製造される。ついで、アルコール基をシリルオキシ基による 保護のようなある手段により保護する（４）。この場合、好ましいシリルオキシ 基はｔ−ブチルジメチルシリルオキシである。シリルオキシ付加物を形成させる のに用いる好ましい出発物質である試薬は、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフル オロメタンスルホナートである。ついで、該保護アルコールを、不活性雰囲気下 、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、メチルリチウムおよびテトラ メチレンジアミンの溶液に加え、ついで該溶液を室温に加温することにより、４ の化合物をメチル化する（５）。ついで空気を反応容器中に導入し、その後、酸 素を該容器中に泡立たせる。ついで、これらの化合物（５）を、２−メチル基か らカルボアニオンを形成させる試薬（例えば、チタンクロリドトリイソブロボキ ンド）および塩基により６に変え、その後、ω−ホルミルアルカン酸エステルを 加える。好ましくは、これらの工程を、不活性雰囲気下、低温（例えば、−７８ ℃）で行う。ついで、該シリルオキシ基護基を切断しくＨＦ−ピリジン）、エス テルを得、それを塩基で加水分解して対応する塩（７）を得るか、または生成物 を回収する前に溶液が酸性化されているならば酸を得る。 化合物８は、６の化合物を約室温で塩化アンモニウムで処理することにより脱水 させ、つづいて７−位の置換基にあるシリルオキシ保護基ならびに２−位の置換 基にあるエステルを除去することにより、６の化合物より誘導される。接触水素 添加により、完全に飽和状態の側鎖のキノリン９が得られる。化合物８はまた、 ６をテトラブチルアンモニウムクロリドと反応させることにより製造でき、初期 ラクトンを形成させ、つづいて脱離を経て、ラクトンを開環して対応する酸（８ ）を得る。 １０の化合物は、α、ω−アルカンジオールの一方のヒドロキシル基をまず保護 し、ついで他方のヒドロキシル基をアルデヒドに酸化することにより化合物５か ら製造される。例えば、１．５−ペンタン−ジオールを、５−ｔ−ブチルジフェ ニルシリルオキシ−１−ペンタノールを形成させる条件下、ｔ−ブチルジフェニ ルシリルクロリドのようなシロキサンと反応させる。ついで、酸化剤を用いて対 応するアルデヒドを製造する。例えば、クロロクロム酸ピリジニウムのようなり ロム酸塩を用い、アルゴンのような不活性雰囲気下、反応を行うに十分な時間、 反応を実施する。ついで、このアルデヒドを５の溶液に加え、それにｎ−ブチル リチウムのような塩基を加える。この反応において、試薬は、通常、不活性雰囲 気下、低温、例えば、−７８℃で加えられ、ついでその溶液を約室温にまで加温 させ、その後、生成物を単離する。この工程で１０を得る。 これらのある種の化合物を製造する別法をスキームＨに示す一連の工程により説 明する。 スキーム■ トリフラート１１を生成させるために、まず、対応するヒドロキシベンズアルデ ヒドおよびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドがら、必要なトリフ ルオロメチルスルホニル−置換ベンズアルデヒドを製造する。ついで、ｎ−ブチ ルリチウムを加えてすでに調製されている５の溶液に、このトリフラートを加え る。低温（例、−７８℃）および不活性雰囲気下、反応物を混合し、反応を行う 。しかし、トリフラートを加えた後、温度を上げてもよい。Ｐｄ　（ＯＡｃ）＊ および１．１−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下で一酸化炭素を トリフラートの溶液に通気することにより、トリフラートはエステルに変換され 得る。ついで、フッ化物イオンを使用して保護基（テトラブチルアンモニウムク ロリド）を除去し、該エステルを水酸化リチウムのような塩基でけん化すること により該塩を得る。スキームＩＩに示す他−の化学では、導入しようとする置換 基と合わせるために特定の試薬を変化させる以外は、スキームＩに記載と同じ型 の試薬および方法を用いて７位に置換基を導入する。２−１３−および４−　（ １−ヒドロキシエチル）安息香酸基の導入では、１２．１４および１６の製造に ついて記載したのと同様の化学に従う。 さらに、スキームＩで製造された中間体から出発する、これらの化合物の幾つか のもう１つの製造法をスキームＩＩＩに示す。 スキームＩＩＩ 化合物１９および２０は、まず、スキームｒおよびＩＩに記載のとおり、７位の 基を導入し、ついでヒドロキシル基を保護することにより製造する。この時点で は、Ｎ−オキシド１７が製造される。ｍ−クロロ過安息香酸のような酸化剤を使 用することができる。２位に−ＯＨ基を導入する手段として、このＮ−オキシド をアミンおよび無水トリフルオロ酢酸で処理する。ついで、スキームＩＩに記載 したのと同様の条件を用いてトリフラート１８を得る。メチル−３−エチニルカ ノνボキノラートをトリフラートの溶液に加え、ついでビス（トリフェニルホス フ／ン）パランラム（ＩＩ）クロリドおよびヨウ化銅を導入することにより、こ のトリフラートから１９を製造することができる。この反応は、不活性雰囲気下 、室温で行うことができる。接触水素化により、エチニル基を還元し、その後上 記のとおり、まずシリルオキシ保護基を除去し、ついで該エステルをアルカリ金 属塩基で加水分解することにより２０を製造する。核酸（塩としてではなく）は 、該溶液をけん化反応の後で酸性化することにより製造することができる。 本明細書中に開示するさらにもう１つの小群を製造するための一連の化学を追加 的にスキームＩｖに示す。 二二に示す最初の２個の化合物は、上記スキームに記載した方法により製造する 。還元剤を使用して、エステル２１をアルデヒド２２に還元する。例えば、この 試薬の標準的条件下、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用することができる 。２３を得るために、標準的条件下アルデヒド２２を水素化ホウ素ナトリウムの ような還元剤で処理する。該アルコールのプロミド２４への変換は、四臭化炭素 および（Ｐｈ）ｓＰを使用して行う。この反応は、約０℃で行う。不活性溶媒中 、２４をメルカプトベンゾアートで処理することによりメルカプト基を導入する 。該反応はやや低温、例えば約−１０℃〜＋１０℃で行うことができる。ついで 上記のとおり、７位置換基の保護基を除去し、ベンゼン環上のエステルを塩基で 加水分解して塩を回収してもよい。あるいは、該溶液を酸性化して遊離酸を得る 。ｍ−クロロ過安息香酸のような緩和な酸化剤を使用して該チオエーテルを酸化 して、対応するスルフィニルまたはスルホニル体を得ることができる。２１を塩 基で処理して該エステルを加水分解することにより、酸塩２７を製造することが できる。該溶液を酸性化して遊離酸を得ない場合は、塩が得られる。 配車 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤およびロイコトリエンの作用の阻 害を示すのに十分な量の式■の化合物またはその医薬上許容今れる塩（例、アル カリ金属塩）よりなる。 医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で使用する場合、適切な医薬担体または希 釈剤には、例えば、水系には水；非水系には、エタノール、グリセリン、プロピ レングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、流動ｄラフ インおよびそれらの水との混合物：固体系には、乳糖、カオリンおよびマンニト ール；およびエアゾール系には、ジクロロジフルオロメタン、クロロトリフルオ ロエタンおよび圧縮二酸化炭素が包含される。また、該医薬担体または希釈剤の 他に、本組成物は、例えば安定化剤、抗酸化剤、保存剤、滑沢剤、懸濁化剤、粘 度調節剤などの他の成分を含んでいてもよい。ただし、該添加成分は本組成物の 治療作用に有害な影響を及ぼすものであってはならない。 勿論、該組成物の性質および医薬担体または希釈剤は、意図する投与経路（例、 非経口的、局所的、経口的または吸入）に依存する。 一般に、特に喘息の予防的治療のためには、該組成物は、吸入による投与に適切 な形態であってもよい。このように、該組成物は、通常の噴霧器による投与のた めの有効成分の水中懸濁液または溶液よりなる。あるいは、該組成物は、圧縮エ アゾル容器から投与される、有効成分の通常の液化噴射剤または圧縮気体中の懸 濁液または溶液よりなるものであってもよい。また、該組成物は、粉末吸入装置 からの投与のため固体希釈剤で希釈された固体有効成分よりなるものであっても よい。上記組成物においては、担体または希釈剤の量は一様でないが、好ましく は有効成分の懸濁液または溶液の大きな方の割合を占める。該希釈剤が固体であ る場合、それは固体有効成分より少量、等量またはより大量に存在してもよい。 非経口投与には、該医薬組成物は、例えばアンプルまたは水性または非水性の液 体懸濁液のような滅菌注射液の形態である。 局所投与には、該医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローショ ン剤、パスタ剤、および皮膚、眼、耳または鼻への投与に適した滴剤の形態であ る。 経口投与には、該医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、ベレット剤、トロー チ（ａｔｒｏｃｈｅ）、トローチ剤、シロップ剤、液剤または乳剤の形態である 。 通常、式Ｉの化合物は、ロイコトリエンが要因である疾病の症状を阻害するのに 十分な非毒性量よりなる組成物で対象に投与する。この様にして使用される場合 、該組成物の用量は、各投与あたり有効成分の５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲か ら選択する。便宜のため、１日投与を約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇから選択し 、毎日１〜５回、等用量を投与する。 これら記載の医薬製剤は、所望の最終生成物に適するように、製薬化学者の通常 の技術に従い製造される。 治療上有効量の式Ｉの化合物を、好ましくは医薬製剤の形態で、対象に投与する ことよりなるＬＴＢ４により媒介される疾患の治療方法が、本開示の範囲に包含 される。例えば、メディエータ−の放出の結果起こるアレルギー反応の症状を有 効量の式Ｉの化合物の投与により抑制することは、本開示の範囲内に包含される 。該投与は、投与単位にて適切な間隔で、または必要な単一用量にて行ってもよ い。通常、この方法は、症状の軽減が特に必要な場合に実施される。しかし、該 方法はまた通常、連続的または予防的治療として行われる。症状の重篤さの程度 または治療される疾患などの要因を考慮して、上記の用量範囲から投与される有 効用量を日常的な実験により決定することは、当業者の技術の範囲内である。 また、医薬組成物およびその使用法は、式Ｉの化合物とＨ１遮断薬との組み合わ せを包含する。該組み合わせは、抗原誘導呼吸アナフィラキシ−または同様のア レルギー反応を治療するのに十分な量の両化合物を含有する。ここで有用な代表 的なＨ１遮断薬は、クロモリンナトリウム、エタノールアミン類（ジフェンヒド ラミン）、エチレンジアミン類（ピリルアミン）、アルキルアミン類（クロルフ ェニラミン）、ピペラジン類（クロロシフリジン）およびフェノチアジン類（プ ロメタシン）からの化合物を包含する。２−　［４−（５−ブロモ−３−メチル ビリド−２−・イル）ブチルアミノ］−５−［（６−メチルピリド−３−イル） メチル〕−４−ピリミドンのようなＨ１遮断薬は、本発明のこの態様においては 特に本発明の多数の化合物のアンタゴニスト活性の特異性は、塩化カリウム、カ ルバコール、ヒスタミンおよびＰＧＦ２のようなアゴニストに対する比較的低レ ベルの拮抗作用により証明されている。 本発明の方法で使用される化合物の受容体結合親和性は、該化合物がヒトＵ９３ ７細胞膜上の［’Ｈ］−ＬＴＩ３．結合部位に結合する能力により測定する。本 発明の方法で使用される化合物のＬＴＢ、アンタゴニスト活性は、それらが、フ ラー２　（ｆ　ｕ　ｒａ−２）　、蛍光カルシウムプローブで測定されるＬＴＢ 、誘導カルシウムトランジエントに用量依存的に拮抗する能力により測定される 。用いる方法は以下の通りである。 Ｕ９３７細胞培養条件 ジョン・ボマラスキー（Ｊｏｈｎ　Ｂｏａ＋ａｌａｓｋｉ）博士（メディカル・ カレッジ・オブ・ペンシルベニア（Ｍｅｄｉｃａｌ　ＣｏＣｏ１１ｅ　ｏｆ　Ｐ ＾））およびジョン・ジー（Ｊｏｈｎ　Ｌｅｅ）博士［スミスクライン＆フレン チ（ＳＫ＆Ｆ）　、デパートメント・オブ・イムノロジー］からＵ９３７細胞を 得、１０％（ｖ　／　ｖ　）熱不活性化ウシ胎児血清を補足したＲＰＭＩ−１６ ４０培地中、３７℃、５％ＣＯｔ、９５％空気ノ湿ツタ環境中で増殖させた。細 胞は、Ｔフラスコおよび撹拌培養中の双方で増殖した。ジメチルスルホキシドに よるＵ３９７細胞の単球様細胞への分化のためには、１゜３％ジメチルスルホキ シドを含有する上記培地中にｌＸ１０５細胞／ｍｌの濃度で該細胞を接種し、４ 日間インキュベーションを続けた。該細胞は、一般に、０゜７５〜］、、、２５ Ｘ１０６細胞／ｍｈの密度であり、８００ｘｇＴ＋７）１０分間の遠心分離によ り収穫した。 Ｕ９３７細胞膜強化画分の調製 収穫されたＵ９３７細胞を、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸酢酸有する５０ｍＭ 　トリス−ＨＣＬ　ｐＨ７，４，２５℃（緩衝液Ａ）で洗浄した。細胞を、５Ｘ １０７細胞／　ｍ　ｌ　（７）１度テＷＡＩＮ液Ａ＋、−再懸ｍＬ、０℃、１ｅ 分間の７５ｏｐｓｉでのパールボンベによる窒素キャビテーションにより破裂さ せた。破壊された細胞調製物を、１．０００Ｘｇで１０分間遠心分離した。上清 を５０，０００Ｘｇで３０分間遠心分離した。該ベレットを緩衝液Ａで２度洗浄 した。該ベレットを、５０ｍＭｔ−リス−ＨＣｌ５ｐＨ７，４，２５℃で約３ｍ ｇ膜タンバグ質／ｍｌにて再懸濁し、アリコートを迅速に凍結させ、−７０’Ｃ で貯蔵した。 ［’Ｈ］　−ＬＴＢ、のＵ３９７膜受容体に対する結合様々な濃度のＬ　Ｔ　Ｂ 　４またはＳＫ＆Ｆ化合物の存在下（または不存在下）、１０ｍＭＣａＣ１，， １０ｍ　Ｍ　Ｍ　ｇ　ＣＩ　２、［’Ｈ］　−ＬＴＢ４、Ｕ９３７細胞膜タンパ ク質（標準条件）を含有する５ｅｍＭトリスーＨＣｌ　（ｐＨ７，５）緩衝液中 、［３Ｈ］−ＬＴＢ４結合測定を２５℃で行った。それぞれの実験得点は、３通 りの測定の平均を示す。非標識ＬＴＢ４の２μＭの存在下または非存在下で、［ ３Ｈ］−ＬＴＢ、の全体のおよび非特異的な結合をそれぞれ測定した。全体と非 特異的結合の差として特異的結合を算出した。０．２ｍｌの反応容量中で約０． ２μＭの［”Ｈ］−ＬＴＢ４．２０〜４０μｇのＵ９３７細胞膜タンパク質、増 加させる濃度のＬＴＢ４　（０，１μＭ〜１０ｎＭ）または他の競合リガンド（ ０，１ｕＭ〜３０μＭ）を使用して、標準的条件下で放射リガンド競合実験を行 い、２５℃で３０分間インキュベートした。真空濾過技術により、膜結合リガン ドから非結合の放射リガンドおよび競合薬を分離した。液体シンチレーションス ペクトロメトリーにより、フィルター上の膜結合放射活性を測定した。 標準条件下、０．２ｍｌの反応容量中で約１５〜５０μｇのＵ９３７細胞膜タン パク質および増加させる濃度の［”Ｈ］　ＬＴＢ４（０，０２〜２．０ｍＭ）を 使用して、Ｕ９３７についての飽和結合実験を行い、２２℃で３０分間インキユ ベートシた。非特異的結合を測定するために、インキュベーション管の分離セッ ト中にＬＴＢ４（２μＭ）を含有させた。飽和結合実験からのデータをコンピュ ーター支援非線形最小二乗カーブフィティング分析に付し、さらにスキャッチャ ードの方法により分析した。 分化Ｕ９３７細胞によるフラー２の取り込み０、］、％ＢＳＡ　（ＲＩ　Ａブレ イド）　、１．１ｍＭ　ＭｇＳＯ４，１，、ＯｍＭ　ＣａＣｌ２および５ｍＭ　 ＨＥＰＥＳ　（ｐＨ７，４、緩衝ｅ、Ｂ）を含有するタレブス・リンガ−・ヘン ゼライト緩衝液に、２Ｘ１０’細胞／ｍｌ濃度で、収穫された細胞を再懸濁した 。フラー２のジアセトメトキシエステル（フラー２／ＡＭ）を加えて最終濃度２ μＭにし、暗所で３０分間、３７℃で細胞をインキュベートした。 該細胞を８００ｘｇで１０分間遠心分離し、新鮮な緩衝液Ｂｌ：２Ｘ１０６細胞 ／ｍｌにて再懸濁し、３７℃で２０分間インキュベートして、捕捉されたエステ ルを完全に加水分解した。該細胞を８００ｘｇで１０分間遠心分離し、冷新鮮緩 衝液Ｂに５Ｘ１０’細胞／ｍｌにて再懸濁した。蛍光測定に使用するまで、細胞 は暗所中、水上で維持した。 Ｕ９３７を含有するフラー２の蛍光を、ジョンソン・ファンデーション・バイオ メディカル・インスッルメンテーンヨン・グループ０ｏｈｎｓｏｎ　Ｆｏｕｎｄ ａｔｉｏｎ　Ｂｉ。 ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ　Ｇｒｏｕｐ）により設計さ れた蛍光光度計で測定した。蛍光光度計は、キュベツトホルダー下に温度制御お よびマグネティックスクーラーを有する。波長は、励起には３３９ｎｍ、発光に は４９９ｎｍに設定する。実験はすべて、絶えず撹拌しながら３７℃で行った。 新鮮な緩衝液でｌＸｌ０’細胞／ｍｌの濃度になるまでＵ９３７細胞を希釈し、 暗所中、氷上で維持した。細胞懸濁液のアリコート（２ｍｌ）を４ｍｌキュベツ トに入れ、温度を３７℃に上げた（３７℃、水浴中で１０分間維持した）。キュ ベツトを蛍光光度計に移し、刺激剤またはアンタゴニストの添加前の約１分間、 ついで刺激の後約２分間、蛍光を測定した。アゴニストおよびアンタゴニストを ２μｍアリコートとして加えた。 潜在的アゴニスト活性を検出するために、まず、蛍光光度計中の細胞にアンタゴ ニストを加えた。ついで約１分後、１０ｎＭ　ＬＴＢ＋　（最大有効濃度に近い ）を加え、以下の式を用いて最大Ｃａ”“動員［Ｃａ”］　ｉを算出した。 ［Ｃａ２＋］土　−２２４（Ｌｊシ己りｌ（Ｆｍａｘ−Ｆ） Ｆは、サンプルの最大相対蛍光測定値であった。Ｆ　ｌ１ｌａｘは、細胞を１０ μｍの１０％トリトンＸ−１００（最終濃度０．０２％）で溶解することにより 測定した。ＦＩｌｌａｘを測定した後、６７μｍの１００ｍＭ　ＥＤＴＡ溶液（ ｐＨ１０）を加えて、Ｃａ”をすべてキレート化し、フラー２のシグナルを消光 し、Ｆ　ｗｉｎを得た。アンタゴニストの不存在下での１０ｎＭＬＴＢ４につい ての［Ｃａ”］ｉ値は１００％であり、基準［Ｃａ”］ｉは０％であった。ＩＣ ，、濃度は、１０ｎＭＬＴＢ、誘導［Ｃａ２４］ｉ動員の５０％を遮断するアン タゴニストの濃度である。 ＬＴＢ、で誘導された［Ｃａ”］］ｉ員の増加についてのＥＣ，。は、最大増加 の半分についての濃度であった。カルシウム動員についてのに１は、以下の式を 用いて決定した。 記載の実験においては、ＬＴＢ、濃度は１０ｎＭ、ＥＣｓ。は２ｎＭであった。 本発明の幾つかの化合物を、１以上の上記アッセイで試験した。実施例中の化合 物についての値の範囲を図ＩＩＩに示す。 図３ 範囲０．１２−２５　０．０２−３６　０．０４５−３１害芳μ 以下、実施例により本発明の化合物の製造および使用を説明する。これらの実施 例は、損に実施例に過ぎず、本発明の範囲を限定するもので１よなＬＡｏこの文 書により本発明者が保有するものを限定するためには、請求の範囲力（参照され る。 実施例１ ２−（２−ヒドロキシペンタン−５−カルボキシレート）−７−（１−ヒドロキ シ−メチルキノリン（２６，０ｇ、　０．１８ｍｏｌ）を１６０℃に加熱し、二 酸化セレン（１３，０ｇ、　０．１１７ｍｏ１）を添加した。反応混合物を１５ ０〜１５５℃で１２時間維持し、次いで、室温に冷却し、ＣＨｔＣｒｘで希釈し 、次いで、濾過した。濾液にヘキサンを添加し、得られた沈殿物を濾過し、ヘキ サンで洗浄した。合わせた有機濾液を真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマト グラフィー（シリカ、１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、 アルデヒドを得た。’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ４）：δ７．５　（ｄｄ、 ＩＨ，５−キノリニル）、７．９　（ｄ、ＩＨ，６−キノリニル）、８．０５　 （ｄｄ、ＩＨ，３−キノリニル）、８．２　（ｂｒ　ｄ、ＩＨ，４−キノリニル ）、８．５５　（ｓ、ＩＨ，８−キノリニル）、９．０５　（ｄｄ、ＩＨ，２− キノリニル）、１０．２　（ｓ、ＩＨ。 添加の間、穏やかな還流を維持しつつ、テトラヒドロフラン（４０ｍ１．）中の マグネシウム屑（０，９ｇ、　３７．　Ｏａｍｏｌ）に１−ブロモオクタン（５ ，９ｇ、３０゜５ｍｍｏｌ）を添加した。該マグネシウムを溶解した後、該溶液 を一１５ｃＣに冷却し、温度を−１．５℃に維持しつつ、テトラヒドロフラン（ ２０ｓｌ）に溶解した７−ホルミルキノリン（４，０ｇ、　２５．５ｍｍｏｌ） を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温に加温し、Ｈ２Ｏを添加し、反応 混合物をＨ，０および酢酸エチルに分配した。有機抽出物をＨ２Ｏ，ＮａＣ１（ 飽和）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２　Ｓ　Ｏ４）。 フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）に よる精製によってヒドロキシキノリン４．２ｇを得た。ヘキサンから再結晶して 、オフホワイト色の結晶性固体として所望の生成物を得た：’ＨＮＭＲ（９０Ｍ Ｈｚ。 ＣＤＣ４）：δ０．９　（ｔ、３Ｈ，脂肪族）、１．２５　（ｂｒ、１２Ｈ，脂 肪族）、１．６５−２．０　（ｍ、２Ｈ，脂肪族）、２．９　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ ，ＯＨ）、４．９（ｂｒ　ｔ、ＩＨ，ＣＨＯＨ）、７．３５　（ｄｄ、ＩＨ，５ −キノリニル）、７．６（ｄｄ、ＩＨ，６−キノリニル）、７．８　（ｄ、ＩＨ ，３−キノリニル）、８．０（ｂｒｓ、ＩＨ，８−キノリニル）、８．１５　（ ｄｄ、ＩＨ，４−キノリニル）、８．８５　（ｄｄ、ＩＨ，２−キノリニル）。 元素分析（Ｃ＋５ＨｚｓＮＯ）：理論値：Ｃ７９，６６、Ｈ９，２９，Ｎ　５． １６；測定値：Ｃ７９，３４，Ｈ９，３４，Ｎ　５゜０３゜ ＩＣ，７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）キノリン７−（１− ｔニトロキシ−ノニル）キノリン（４，０ｇ、１４．３＋ａ＋ａｏｌ）をＣＨｔ （Ｊｔ（６０ｍｌ）と混合し、−１０℃に冷却し、２．６−ルチジン（４，３ｍ Ｌ　３．９５ｇ、３７．０ｍ＋ｏｏｌ）を添加し、次いで、ｔ−ブチルジメチル シリルトリフルオロ−メタンスルホネート 室温に加温し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨ　Ｃ　Ｏ　ｓ　 （水溶液）、Ｈ！ＯＳＮａＣｌ　（飽和）で洗浄し、乾燥した（ＮａｔＳ　０４ ）。フラツシュカラムクロマトグラフィ−（シリカ、ヘキサン）による精製によ って、保護ヒドロキシキノリンを得た。 ＩＤ．　７−（１づ二カ王Ｚぴ瀝？槽玄セヱヨ空」二ど酉乱伍？ アルゴン雰囲気下、テトラメチルエチレンジアミン（４．５ｍｌ、２　９．　８ ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００１１）を０℃に冷却し、メチルリ チウム（１。 ４Ｍ、２１．４１１１、３　０．　Ｏｍｍｏｌ）を添加した。０℃で数分間撹拌 した後、テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に溶解した７−（１−ｔ−ブチルジメ チルン１ノルオキシ−ノニル）キハン（３．　８　５　ｇ、２　、　６　０　ｍ ｌ！ｌａｌ）を滴下し、反応混合物を室温１こ加温し、次いで、空気に暴露した 。該溶液中に酸素を１時間通気し、混合物をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに分配した 。有機層を分離し、Ｈ，Ｏ，ＮａＣＡ（飽和）で洗浄し、乾燥した（ＮａｔＳＯ ，）。フラ・ツシュカラムクロマトグラフイー（シ１ツカ、２％酢酸エチル／ヘ キサン）による精製によって標記生成物を得た。 ＩＥ．チタン・クロリド・トリイソプロポキシドアルゴン雰囲気下、チタン・テ トライソプロポキシド（２３．６６ｇ，０．０８ｍｏｌ）を０℃に冷却し、四塩 化チタン（５．　２　８　ｇ，　０．　０　３＠ｏｌ）を５分間かけて添加し、 次いで、室温に加温した。蒸留して（１０．　５　ｔｏｒｒ）、９５〜１００℃ で生成物画分を回収することによって精製を行った。族１後、所望の生成物が結 晶化した。 テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した、ｎ−ブチルリチ ウム（２　５Ｍ、Ｑ，１３ｍｌ、Ｑ，　３　３ｍｍｏｌ）を含有する火炎乾燥フ ラスコニ、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した７二（１−ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシノニル）−２−メチルキノリン（１０　９ｍｇ，　ｏ．　２　 ５ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン （２　ｍｌ）に溶解したチタン・クロリド・トリイソプロポキシド（７９ｍｇ、 ０．　３　０＋ｕ＋ｏｌ）を添加し、混合物を一７８℃で２．５時間撹拌した。 この反応混合物に、テトラヒドロフラン（２ｉ１）に溶解した４−ホルミルブタ ン酸メチル（４　０ｍｇ，　０．　３１　ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一７８ ℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌し、−７８℃に 冷却し、次いで、Ｈ２Ｏで急冷した。反応混合物をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに分 配し、有機層を分離し、ＮａＣｌ　（飽和）で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｍｇ ＳＯ４）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１〜１０％酢酸エチ ル／ヘキサン）に付して精製して、生成物を得た：’Ｈ　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ。 Ｃ　Ｄ　ＣＪ！ｓ）δ　０．２５　（ｓ．６Ｈ，ＣＨｓＳｉ）、１．１５　（ｓ ．９Ｈ．ｔ−ＢｕＳｉ）、０、８５−２．２　（ｍ．　２１Ｈ，脂肪族）、２． ５６　（ｍ．２Ｈ．ＣＨｔＣＣｈＣＨａ）、３、０５　（ｄｄ．ＬＨ．ＣＨキノ リニル）、３．２８　（ｄ，　ＩＨ）、３．８　（ｓ．　３Ｈ．ＣＨｓＣＯｚ） 、４．３５　（ｍ，　ＩＨ）、４．９５　（ｂｒ　ｔ．　ＩＨ）、５　９（ｂｒ 　ｓ．　ＩＨ）、７．３５　（ｄ，　］、Ｈ，　５−キノリニル）、７．６６　 （ｄｄ，　ＩＨ。 ６−キノリニル）、７．９　（ｄ．　ＬＨ．　３−キノリニル）、７．９６　（ ｂｒ　ｓ，　１Ｉ（，８−キノリニル）、８．２　（ｄ、ＩＨ，４−キノリニル ）；ＭＳ　（ｍ／ｅ、比強度）＋７３　（１００）、５３０　（９８）。 ７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−（２−ヒドロキシル −５−カルボメトキシペンチル）キノリン（１００ｍｇ、　０．１９ｍｍｏｌ） をＣＨｓＣＮ　（１１ｍｌ）と混合し、次いで、ＨＦ−ピリジンの溶液（１，１ ■ｌ）を添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２０分間撹拌 し、溶媒を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５ ％ＣＨ！ＯＨ／　ＣＨ！　Ｃｉ　１　）に付して精製して、黄色油状物として生 成物を得た。ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ／ｓ）：６０．８２　（ｔ、３ Ｈ，ＣＨ，脂肪族）、１．Ｊ、−１゜９５　（ｍ、１８Ｈ，脂肪族）、２．４． ８（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ０２Ｈｓ）、２．９７（ｄｄ、］、］Ｈ，ＣＨ−キノリ ニル、３．’０８　（ｂｒ　ｄｄ、ＩＨ，Ｃｌ４−キノリニル）、３．６５　（ Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３０２Ｃ）、４．１９　（ｍ、ＩＨ，ＣＨＯＨ）、４゜８５　（ ｔ、１１４．　ＣＨＯＨ）、７．２０　（ｄ、ＩＨ，５−キノリニル）、７．５ ３（ｄｄ、ｉＨ，６−キノリニル）、７゜７５　（ｄ、ＩＨ，３−キノリニル） 、７．９０　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ，８−キノリニル）、８．０５　（ｄ、ＩＨ，４ −キノリニル）。 元素分析（ＣｚｓＨ３ｔＮＯ４弓／８　Ｈ２Ｏ）　理論値　Ｃ７１，８７，Ｈ８ ，９９゜Ｎ３．３５；測定値・Ｃ７１，５９，Ｈ８，５９，Ｎ　３．２１゜１． １のテトラヒドロフラン／Ｈ２０（２■ｌ）に２−（２−ヒドロキシ−５−カル ボメトキノペンチル）−７−（ｉ−ヒドロキシノニル）キノリン（６０ｍｇ、　 ０．１４ｍｍｏｌ）を溶解し、次いで、水酸化リチウム・−水和物（３］、ｍｇ 、　０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し 、次いで、ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、Ｏへ・７０％ｃＨｓＯＴ−１／ＨｚＯ ）に付して精製し、生成物画分を合わせ、凍結乾燥し゛Ｃ標記生成物を得た・’ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ。 ＣＤｌ０Ｄ）：δ０．８５　（ｔ、３Ｈ，ＣＨＩ脂肪族）、１．１５−１．９５ 　（ｍ。 １８Ｈ１脂肪族）、２．１６　（ｔ、２Ｈ，ＣＨＩＣｏ！　ＬＸ）、３．０２　 （ｄｄ、ＩＨ。 ＣＨキノリニル）、３．１１　（ｄｄ、ＩＨ，ＣＨキノリニル）、４．１０（ｍ 、ＩＨ，ＣＨＯＨ）、４．８０　（ｔ、ＩＨ，ＣＨＯＨ）、７．４４　（ｄ、Ｉ Ｈ，５−キノリニル）、７．５５　（ｄｄ、ＩＨ，６−キノリニル）、７．８５ 　（ｄ、ＩＨ，３−キノリニル）、７．９０　（ｓ、ＩＨ，８−キノリニル）、 ８．２２　（ｄ、ＩＨ，９−キノリニル）；ＭＳ（ｍ／ｅ、比強度）：　４０２ 　（１００）。 実施例２ ２−（６−カルポキシー１−ペンテニル）−７−（１−ヒドロキシノニル）キノ リンおよび２−（６−カルボキシ−１−ペンチル）−７−（１−ヒドロキシノニ ル）キノリンの製造 ２Ａ、７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−（６−カルボ キシ−１−ペンテニル）−キノリン アルゴン雰囲気下で一７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（２鳳１）中のｎ　 −ブチルリチウム（２，５Ｍ、　０．５６＋ｅｌ、　１．４ｍｍｏｌ）を含有す る火炎乾燥フラスコに、テトラヒドロフラン（１０欝１）に溶解した７−（１− ｔ−ブチルジメチルだ。−７８℃で２０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（ ４■１）に溶解したチタン・クロリド・トリイソプロポキシド（０，３６ｇ、　 １．３８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を、−７８℃に維持しつつ、２，５時間 撹拌し、た。テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解した４−ホルミルブタン酸メ チル（０，１８ｇ、１．３６關ｏ１）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した 。溶液を室温に加温し、１２時間撹拌し、塩化アンモニウムで処理し、次いで、 Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＮａＣ１（飽和）で洗浄 し、次いで、乾燥した（ＭｇＳＯＪ。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ リカ、２％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨ！（Ｊりに付して精製して標記生成物を得た：ＭＳ 　（ｍ／ｅ、比強度）：２５７　（２６）、３６４（２０）、３６６　（９８） 、３６７　（２４）、３８４（２３）、４４０（５５）、４８２（４２）、４９ ６　（２３）、４９８　（１００）。 ２Ｂ、２−（６−カルポキシー１−ペンテニル）−７−（１−ヒドロキシノニル ）上Ｚユ？ テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノ ニル）−２−（６−カルボキシ−１−ペンテニル）キノリン（１００ｍｇ、　０ ．２０ｍ５＋ｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。この溶液にフッ化テトラブチル アンモニウム（テトラヒドロフラン中ＩＭ、１．Ｑｅｌ、１．０＋１ｌｏｌ）を 添加し、得られた溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温に加温した。室温で ４８時間撹拌した後、混合物を１１２０および酢酸エチルに分配し、有機層を分 離し、ＮａＣＩ（飽和）で洗浄し１、乾燥した（　Ｎａ２Ｓ　Ｏ４）。フラッシ ュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨｚＣ／２）に付し て精製して、白色の結晶性固体として所望の生成物を得た：ＭＳ　（ｍ／ｃ、比 強度）：３６６　（７１）、３８２　（２０）、３８４　（１００）。 元素分析（Ｃ２４Ｈｓ　ｓ　Ｎ　Ｏｓ・１／２　Ｈ，Ｏ）：理論値：Ｃ７３，４ ４，Ｈ８，７３、Ｎ　３．５７　；測定値：Ｃ７３，５４，Ｈ８，９９，Ｎ　３ ．７０゜２Ｃ，２−（６−カルポキノー１−ペンチル）−７−（１−ヒドロキシ ノニル）キｌ及ン エタノール（３■ｌ）に溶解した２−（６−カルポキシルー１−ペンテニル）− ７−（１−ヒドロキシノニル）キノリン（１８ａ＋ｇ、　０．０３ｍｍｏｌ）に Ｐｄ／Ｃ（５％、２０ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｐ　ａｒｒ水素添加器（６０ ｐｓｉ、Ｈｚ）で２時間、水素添加した。溶媒を濃縮し、残留物を乾燥して生成 物を得た：’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ　Ｈｚ、ＣＤ　３０　Ｄ　）　δ０．８７　（ ｂｒ　ｔ、３Ｈ，ＣＨｓ脂肪族）、１．０２（ｔ、２Ｈ，脂肪族）、］、、１５ −１．．５５　（ｍ、１４Ｈ，脂肪族）、１．５５−１゜９５　（ｍ、４Ｈ，脂 肪族）、２．２５（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ０２Ｈ）、２．９５　（ｔ。 ２Ｈ，ＣＨ２キノリニル）、４．８　ｃｔ、］、、Ｈ，ＣＨＯＨ）、７４（ｄ、 ＩＨ１５−キノリニル）、７．５６　（ｄｄ、ＩＨ，６−キノリニル）、７．８ ５　（ｄ、ＩＨ。 ３−キノリニル）、７．９１　（ｂｒ　ｓ、ｉＨ，８−キノリニル）、８．２（ ｄ、１８、　４−キノリニル）；ＭＳ　（ｍ／ｅ、比強度）：　１４３　（４１ ）、２９８（２８）、３４２（５０）、３８６　（１００）。 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ａｌ）に溶解し、０℃に冷却した１、５−ペ ンタンーンオール（２，０ｇ、　］、　９．２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ｔ−ブチ ルジフェニルシリル（５，２８ｇ、１．９．２！ｌ■ｏｌ）およびイミダゾール （１，９６ｇ、２８．８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に加温し、反 応が終了するまで（ｔｌｃ）撹拌した。混合物を酢酸エチルおよびＮ７“０に分 配し、有機抽出物を分離し、ＨｚＯ，、ＮａＣＩ（飽和）で洗浄し、乾燥した（ Ｎａ２ＳＯ１）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％酢酸エチ ル／ヘキサン）に付して精製してモノシリル化物質を得た。’ＨＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ、ＣＤＣＪ、）：δ　１．０５　（ｓ。 ９Ｈ，ｔ−ＢｕＳｉ）、１．３−１．６７　（ｍ、５Ｈ，脂肪族）、３．６１　 （ｂｒ　ｔ。 ２　Ｈ、ＣＨ２０Ｈ）、３．６９　（ｔ、２Ｈ，ＣＨｚＯ３ｉ）、７．４　（ｍ 、６Ｈ，芳香族）、７．６８　（ｍ、４Ｈ，芳香族）。 ３Ｂ、５−１−ブチルジフェニルシリルオキシペンタナールアルゴン雰囲気下、 ＣＨ２Ｃｈ　（１０＋ａｌ）に５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキソ− ピリンニウム（１．　２　６　ｇ，　５．　８　４ａｕｓｏｌ）で処理した。得 られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を介 して濾過した。濾液をヘキサンと一緒に粉砕し、再度、濾過した。溶媒を濃縮し 、残留物をフラ・ツシュカラムクロマトグラフィ−（シリカ、２％酢酸エチル／ ヘキサン）によって精製して所望のアルデヒドを得た。 ３Ｃ．　２−（６−ｔ−ブチル９フエニルシリルも気に１乳二見旦と±Ｚ二旦ニ ヘキシル）−７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ｎ−ノニル）キノ１ ノン□−一一一一一■噌ーー甲雫一一岬嗣−−１−一一ーー１ー―ーーーー■■ 胛−一−−一一閾一ーー苧一ーー喝Ｉ■ーー神４−一群一一一Ｍk−一一 ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ５Ｏ，２２馬１，０．５５■腸ｏ１）およびテト ラヒドロフラン（２ｉ＋１）を含有し、アルゴン雰囲気下で一７８℃に冷却した 火炎乾燥フラスコに、テトラヒドロフラン（３曹１）に溶解した７−（１−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−メチルキノリン（２００ｍｇ１０． ５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色溶液を一７８℃で２０分間撹拌し、テ トラヒドロフラン（３１１１）に溶解した５−１−ブチルジフェニルシリルオキ シペンタナール（１８’７ｍｇ。 ０５５關ｏ１）を一度に添加した。−７８℃で２０分間撹拌した後、溶液を室温 に加温し、塩化アンモニウムを添加し、混合物を酢酸エチルおよびＨ，Ｏに分配 し、有機層を分離し、ＮａＣ１（飽和）で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ、Ｓ ｏ、）。 フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１〜５％酢酸エチル／ヘキサン ）に付して精製して所望の物質を得た。　−３Ｄ、２−（２，６−シヒドロキシ ー〇−ヘキシル）−７−（１−ヒドロキシ−ｎ−ノニル）キノリン ２−（６−ｔ−プチルジフェニルシリルオキシー２−ヒドロキシ−〇−ヘキシル ）−７−（１−１−プチルジメチルンリルオキシー〇−ノニル）キノリン（２０ Ｑｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、０℃に 冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中Ｉ　Ｍ、　１．１ｍｌ、１ ．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、４８時間撹拌し、Ｈ２ Ｏおよび酢酸エチルに分配し、分離し、有機層をＨ２Ｏ、ＮａＣｌ　（飽和）で 洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュカラムクロマトグラフ ィー（シリカ、２％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃｚ２）に付して精製して、白色の結晶 性固体として生成物を得た二ＩＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）：δ−０， ７−２，１（ｍ、２３Ｈ，脂肪族）、２゜６５　（ｄｄ、ＩＨ，ＣＨキ／Ｕ二） Ｉ、）、２．９　（ｄ、ＩＨ，ＣＨキ／リニル）、３、６５　（ｍ、２　Ｈ，Ｃ Ｈ２０Ｈ）、４．１５　（ｍ、ＩＨ，ＣＨＯＨ）、４．８５（ｂｒ　ｔ、ＩＨ） 、７．２　（ｄ、Ｈ（、５−キノリニル）、７．５　（ｂｒ　ｄ、ＩＨ，６−キ ノリニル）、７．７５　（ｄ、ＩＨ，３−キノリニル）、７．９　（ｂｒ　ｓ、 ＩＨ。 ８〜キノリニル）、８．０５　（ｄ、ＩＨ，４−キ／！Ｊ−１−ル）。元素分析 （Ｃ２４ＨＳ　？Ｎｏｔ・３／４　Ｈ，Ｏ）：理論値：Ｃ７１，８７，Ｈ９，６ ８，Ｎ　３．４９；測定値：Ｃ７１，８０，Ｈ１０，０２，Ｎ　３．７４゜実施 例４ ３−［１−ヒドロキシ−２−［７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニル ］乾燥ＤＭＦ　（２ｍｌ）　ｌ：３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０，５ｇ、 ４．０龍０１、アルドリッチ（Ａ　１ｄｒｉｃｈ））を溶解し、水素化ナトリウ ム（６０％油分散、０．１９　ｇ、　４．４ｅｑ）で処理した。これに、乾燥テ トラヒドロフラン（１０ｉ１）中にＮ−フェニルトリフルオロ−メタンスルホン イミド（１，７５ｇ、　４．９＋ｍｏｌ、アルドリッチ）を含有する溶液を滴下 した。゛反応混合物を室温で１２時間撹拌した。 該反応混合物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、ＨＩＯｌ ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。該化合物をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）によ って精製して生成物を得た：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）　６１０ ．０５　（Ｓ。 ＩＨ，ＣＨＯ）、８．０　（ｄ、ＩＨ，芳香族）、７．８０（ｄ、ＩＨ，芳香族 ）、７６５　（ｔ、ＩＨ，芳香族）、７．５５　（ｄｄ、ＩＨ，芳香族）。 ４Ｂ、３−［１−ヒドロキシ−２−［７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シノニル）−２−キノリニル］エチル］ベンゼン・トリフルオロメチルスルホニ ル上 テトラヒドロフラン（２＋ａ１．）に７−（１−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオ キシノニル）−２−メチルキノリン（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を溶解した 。この溶液を、アルゴン下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ　（０，２２＋＊１．０ ．６６ｅｑ、テトラヒドロフラン中２．５Ｍ）のテトラヒドロフラン（２ｆｆｉ ｌ）中溶液に滴下した。得られた紫色の反応混合物をさらに１時間撹拌し、次い で、３−（トリフルオロメチルスルホニル）−ベンズアルデヒドを添加した。淡 黄色の反応混合物を一７８℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に加温し、さらに１ 時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層 を水、ＮａＣｆ（飽和）で洗浄し、乾燥した（ＮａｚＳＯ４）。生成物をフラッ シュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）によって 精製して生成物を得た：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ８．１． 　（ｄ、ＬＨ芳香族）、８．０　（ｓ、ＩＨ，芳香族）、７．８　（ｄ、ＬＨ， 芳香族）、７．７−７．１　（ｍ、６Ｈ，芳香族：キノリニル）、５．４　（ｍ 、ＩＨ，メチニル）、４．９　（ｔ、ＩＨ，ＣＨＯ３ｉ）、３．３　（ｄ、２Ｈ 。 ＣＨ２キノリニル）、１．８−１．３　（ｍ、１７Ｈ，脂肪族）、０．９　（ｍ 、９Ｈ。 ｔ−ブチル）、０．１　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＳｉ）、　０．１　（ｓ、３Ｈ，Ｃ ＨｓＳｉ）。 ４Ｃ，３−［１−ヒドロキシ−２−［７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノ リニルコーエチル］安息香酸 前記で製造したトリフレート（１８０＋ａｊ、　０．２關０１）、ＤＭＳＯ（１ ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、Ｅｔ、Ｎ（８゜４μｍ、２．２ｅｑ）、Ｐｄ（Ｏ Ａｃ）ｔ　（２，２ｍｇ、　０．０４ｍＩｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニ ルホスフィノ）ブロノ（ン（４，２ｆｆｉｇ、　０．０５　閣ｍｏｌ　）を含有 する溶液をＣＯで飽和させ、７０℃で３２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチ ルで希釈し、水、ＮａＣＩ（飽和）で洗浄し、次いで、乾燥しｔコ（Ｎａ２　Ｓ 　Ｏ４）。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中 酢酸エチル　２％を１００＋ｏｌ、３％を２００１１１．４％をＩＱＯｍｌ、次 ＬＸで、５％を３００ｍ１）に付して精製して、３−［１−ヒドロキシ−２−［ ７−（１−ｔ−ブチルツメチルノリルオキツノニル）−２−キノリニル］−エチ ル］安息香酸メチルを得た。 該エステルを、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１ｏｌ）に溶解し、０ ℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中ＩＭ１２ １０μｌ、２．２ｅＱ）で処理した。添加後、冷却浴を外し、反応を室温で３時 間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、ＮａＣＩ（飽和）で洗浄し、 乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ ＨＩＣＩりに付して所望の生成物を得た。 該メチルエステルをテトラヒドロフラン（１１１）−メタノール（２滴）−水（ １ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。反応を室温で２４時間撹 拌し、生成物をＭＰＬＣクロマトグラフィー（ＲＰ−１８逆相シリカ、７０　： 　３０ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）ｌニー付して精製シテ、凍結乾燥固体を得た：ｌＨＮ ＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）：δ８．１５　（ｄ、ＩＨ，芳香族）、８． ０７　（ｓ、ＩＨ，芳香族）、７．９８　（ｓ、ＩＨ，キノリニル）、７．８　 （ｍ、　２Ｈ，キノリニル）、７゜６　（ｄ、ＩＨ，芳香族）、７．４　（ｄ、 ＩＨ，芳香族）、７．３　（ｍ、２Ｈ，キノリニル）、５．３　（ｍ、ＬＨ，Ｃ ＨＯＨ）、４．８　（ｍ、ＩＨ，ＣＨＯＨ）、３．４（ｄ。 ２Ｈ，ＣＨ，キノリニル）、１．８−１．３　（ｍ、１４Ｈ，脂肪族）、０．９ ９（ｍ。 ３Ｈ，脂肪族）；ＭＳ　（ＦＡＢ）＋　４３６　（Ｍ十Ｈ）。 実施例５ ３−［１−ヒドロキシ−２−［７−［１−１＝ドロキシ−５−（４−メトキシフ ェニル）ペンチルコー２−キノリニル］エチル］安息香酸、リチウム塩の製造５ Ａ、７−（１−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンチル）キノリン アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に７−ホルミル−キノリ ン（０，３ｇ、　２ｍｍｏｌ）を溶解し、−１５℃に冷却した。温度を一１５℃ に維持しつつ、この溶液に、テトラヒドロフラン（２０１１１）に溶解した臭化 ４−（ｐ−メトキシフェニル）ブチル−１−マグネシウムＣ４，−（ｐ−メトキ シ−フェニル）ブチル−１−プロミド０．５６ｇおよび（Ｍｇ）　７０　ｍｇか ら調製した）を滴下した。 ２０分間撹拌した後、冷却浴を外し、反応を室温にし、水で急冷し、酢酸エチル で抽出し、有機層を水、ＮａＣＩ（飽和）で洗浄し、乾燥した（ＮａｚＳＯ４） 。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸 エチル）に付して精製して、生成物を得た　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ ４）：δ８．９（ｄｄ、ＩＨ１２−キノリニル）、８．１３　（ｄｄ、ＬＨ，４ −キノリニル）、８．０８　（ｓ、ＩＨ，３−キノリニル）、７．８　（ｄ、Ｉ Ｈ，５−キノリニル）、７゜６　（ｄｄ、ＩＨ，６−キノリニル）、７．４　（ ｄｄ、ＩＨ，３−キノリニル）、７゜１　（ｄ、２Ｈ１芳香族）、６．８　（ｄ ｄ、２Ｈ，芳香族）、４．９　（ｔ、ＩＨ。 ＣＨＯＨ）、３．８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、２．５　（ｔ、２Ｈ，ＣＨｚＣ ｓＨｓ）、１゜８−１．４　（ｍ、６Ｈ，脂肪族）。元素分析（Ｃｚ＋ＨｔｓＮ Ｏｔ）：理論値：Ｃ７ｇ。 ４７．Ｈ７，２１，Ｎ　４．３６；測定値：Ｃ７８，５６，Ｈ７，２５，Ｎ　４ ．４２゜ アルゴン雰囲気下、ＣＨ，（Ｊ、に７−（１−ヒドロキシ−５−（４−メトキシ フェニル）ペンチル）キノリンを溶解し、−１０℃に冷却し、２．６−ルチジン （１，７１１，１４，８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。この溶液にｔ−ブ チルジメチルシリルトリフレート（１，６３＋１．７．１　ｍｍｏｌ、　１．２ ｅｑ）を滴下した。添加終了後、冷却浴を外し、反応が終了するまで、該溶液を 室温で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯｓ、水、ＮａＣ１（飽和）で洗浄Ｃ１ 乾燥した（ＮａｌＳＯＪｏ生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ カ、ヘキサン）に付して精製して、トリフレートを得た。。 アルゴン雰囲気下、子トラヒドロフラン（４０Ｌｌｌ）中のテトラメチルエチレ ンジアミン（２，２＋ｎｌ、１４　、４　ｍ１ｌｌｏｌ）を０℃に冷却し、メチ ルリチウム（ヘキサン中１．．４Ｍ、１３．　］、ｍＬ　１４．４ｍｍｏｌ）で 処理した。０℃で数分間撹拌した後、７−（１，−１−ブチルジメチルシリルオ キシー５−（４−メ［・キシフェニル）ペンチル）キノリン（２，１ｇ、　４． ８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を含有する溶液を滴下し、 得られた反応混合物をＶ温に加温し、空気に暴露した。 該溶液中に酸素を１時間通気し、次いで、混合物をＨｔＯおよび酢酸エチルに分 配した。有機抽出物を水、ＮａＣ７！　（飽和）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２Ｓ Ｏ４）。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ソリ力、ヘキサン中２％酢酸 エチル）に付して精製してメチルキノリンを得た　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、 ＣＤＣ／、）：δ　８．０８　（ｄ、ＩＨ，８−キノリニル）、８．０　（ｄ、 ＩＨ，４−キノリニル）、７．８　（Ｃ１，ＩＨ，５−キノリニル）、７．６　 （ｄｄ、ＩＨ，６−キノリニル）、７゜２　（ｄ、ＩＨ，３−キノリニル）、７ ．１　（ｄ、２Ｈ，芳香族）、６．８　（ｄ、２Ｈ。 芳香族）、４．９　（ｔ、ＩＨ，ＣＨＯＨ）、３．８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ） 、２．６（ｓ、３８．　２−ＣＨ，キノリニル）、２．５　（ｔ、２Ｈ，ベンジ ル酸）、１．８−１．４　（ｍ、６Ｈ，脂肪族）、領９　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチ ルＳｉ）、０．３　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓＳｉ）、　０．１　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ ＨｓＳｉ）。 ５Ｄ、３−［１−ヒドロキシ−２−［７−［１−ｔ−ブチルシリルオキシ−５− （４テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に７−（１−ｔ−ブチルシリルオキシ−５ −（４−メトキシフェニル）ペンチル）−２−メチルキノリン（０，７７ｇ、１ ．７龍ｏ１）を溶解し、アルゴン雰囲気下で一７８℃に冷却した、ｎ−ＢｕＬｉ 　（２，５Ｍ、０゜７５＋！Ｌｌ。１ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（７ｍｌ ）を含有する溶液に添加した。反応混合物を２０分間撹拌し１５次いで、テトラ ヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した３−（トリフルオロメチル−スルホニル） ベンズアルデヒド（０，４８ｇ。 ］、　、　９　ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応を一７８℃で５分間、次いで 、０℃で２０分間撹拌し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応を酢酸エチル（ ７５ｉ＋１）で希釈し、水、ＮａＣＩ（飽和）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ＊Ｓ　 ０４）　；フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサ２９０〜８％ 酢酸エチル）に付して生成物を得た・’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３戸 ６８．１５　（ｄ、ＩＨ，４−キノリニル）、７．９５　（ｓ、１．８．　８− キノリニル）、７．８　（ｄ、］−Ｈ，５−キノリニル）、７．６−７．４　（ ｍ、４Ｈ，芳香族）、７．２　（ｄ、２Ｈ，３，６−キノリニル）、７．１　（ ｄ、２Ｈ，芳香族）、６．８　（ｄ、２Ｈ，芳香族）、５．４（ｍ、１）（、Ｃ ＨＯＨ）、４．９　（ｍ、ＩＨ，ｃｉ−ｉｏＨ）、３．８　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ Ｏ）、３゜３　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２キノリニル）、２．５　（ｔ、２７−（、ベ ンジル酸）、１．８−１゜４　（ｍ、６Ｈ，脂肪族）、０．９　（ｓ、９Ｈ，ｔ −ＢｕＳｉ）、０．３　（ｓ、３Ｈ。 ＣＨ３Ｓ　１　）、　０．１　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３５ｉ）。 フェニル）ペンチル〕−２−キノリニル］エチル１安、［ｔ■、＋）５−ｆｙｌ −膿３−［１−ヒドロキシ−２−［７−（１−ｔ−ブチルジメチル−シ１ノルオ キシノニル）−２−キノリニル］エチルコ安息香酸メチルの製造にお

【するｇ己 載１こ従って、パラジウム触媒カルボニル化によって、３−［１−ヒドロキシ− ２−［７−［１−ｔ−ブチルシリルオキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペン チル］−２−キノ１ノニル］エチル］−ベンゼン・トリフルオロメチルスルホネ ート５ｍｍｏｌ）をメチルエステルに変換した。フラッシュカラムクロマトグラ フィー（シリカ、ヘキサン中５％および１０％酢酸エチル）（こ付して精製して 、所望の生成物を得た。 前記に従って、１−ブチルジメチルシリルムクロマトグラフイー（シリカ、ヘキ ・ナシ中２０％および４０％酢酸エチル）の後にジオールを得た。 前記に従って、メチルエステル（２　５　０ｍｇ，　０．　５ｍｍｏｌ）を加水 分解しくＬｉＯＨ、テトラヒドロフラン、ＭｅＯＨｓ水）、ＭＰＬＣ　（ＲＰ− １８　シ１ツカ、０〜４０％Ｃ　Ｈ　ｓ　Ｏ　Ｈ　、　Ｈ　２　０　）によって 精製して、凍結乾燥固体を得ｔこ：１ＨＮＭＲ　（２　５　０ＭＨｚ．　ＣＤ３ ０Ｄ）　６　８．１５　（ｄ．　ＬＨ，　４−キノ１ノニル）、８、０　（ｓ． 　１．１−１．　計キノリニル）、７．９　（ｓ．　ＩＴ−１．芳香族）、７． ８（ｄ。 ２Ｈ．３．５−キノリニル）、７．６　（ｄ．　ＬＨ．芳香族）、７．４　（ｄ ，　ＬＨ，芳香族）、７．３　（ｍ．　２Ｈ．芳香族，６ーキノ１ノニル）、７ ．０（ｄ、２Ｈ．芳香族）、６．７　（ｄ．　２Ｈ．芳香族）、５．３　（ｔ． ＩＨ．ＣＨＯＨ）、４．８　（ｔ，　ＩＨ．ＣＨＯＨ）、３．７　（ｓ．３Ｈ， ＣＨｓＯ）、３．３５　（ｍ．２Ｈ，ＣＨｔキノリニル）、２．５　（ｔ．　２ Ｈ，　ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、１．８−１．３　（ｍ，　６Ｈ，　Ｍ脂肪族）。 元素分析（Ｃｉｏ）４３＋ＮＯｓ　・２　１／　２　Ｈ２０）　：理ｉｉ値：Ｃ 　６７、９１，　Ｈ　６。 ８３、　Ｎ　２．６４　；測定値　Ｃ　６７、９５．　Ｈ６．６４，　Ｎ　２． ３６。 実施例６ テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解した４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒ ド（２　ｇ．　１　６ｍｍｏ　ｌ）　、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）　、Ｎ ａＨ　（油中６０％分散物、０．７３ｇ，１．１ｅｑＬおよびＮ−フェニルトリ フルオロメタ二）−スルホンイミド（７ｇ．１９．６ｍｍｏ　１）を、先の３− （トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒドの調製に記載したようにし て反応させた。 ７−（１−ｔ−ブチルシリルオキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンチル） −２−メチルキノリン（０．３３ｇ，０．７３ｍｍｏ＋）をテトラヒドロフラン （７ｍｌ）に溶解し、先の３−［１−ヒドロキシ−２−［７−［１−ｔ−ブチル シリルオキシ−５−（４−メトキンフェニル）ベンチルコー２ーキノリニル］エ チル］ベンゼントリフルオロメチルスルホネートの調製にて記載して方法を用い て、ｎ−ＢｕＬｉ　（テトラヒドロフラン中３Ｍ，０．３２ｍ１．１．１ｅｑ） および４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド（０．２１ｇ， ０．８２ｍｍｏ１）で処理し、フラッシュクロマトグラフィーの後、所望の生成 物を得た。１ＨＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ　ｉｇ）：６８．１　（ｄ，　 ＬＨ，　４−キノリニル）。 ７、９　（ｓ．　ＩＨ．　８−キノリニル）、７．７５　（ｄ，　２Ｈ，芳香族 ）、７．６（ｍ。 ３Ｈ．５−キノリニル、芳香族）、７．２　（ｄ，　ＩＨ．　６−キノリニル） 、７．１（ｄ．　２Ｈ．芳香族）、６．８　（ｄ．　２Ｈ．芳香族）、５．４　 （ｔ．　ＩＨ．　ＣＨＯＳ　ｉ）、４．８　（ｔ．ＩＨ．ＣＨＯＨ）　、３．８ 　（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３０）、３．３（ｍ。 ２Ｈ．ＣＨ２　キノリニル）、２．５　ｃｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、１．８ −１．３（ｍ．　６Ｈ．脂肪族）、Ｑ．９　（ｓ．　９Ｈ，　ｔ　Ｂｕ）、０． １．　（ｓ，　３Ｈ，ＣＨｓＳ　ｉ）、−０，１（Ｓ、３Ｈ，ＣＨｍＳ　ｉ）。 ４−〔１−ヒドロキシ−２−［７−［１−ｔ−ブチルシリルオキシ−５−（４− メトキシフェニル）ペンチル］−２−キノリニル］エチル］−ベンゼントリフル オロメチルスルホネート（０，１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキ シド（０，８ｍ１）　、ＣＨ３０Ｈ（０，５５ｍ１）、トリエチルアミン（０， ０７ｍ１）　、Ｐｄ　（ＯＡｃ）！　（１，７５ｍｇ）および１．１−ビス（ジ フェニルホスフィノ）プロパン（３，２ｍｇ）を、先のメチル３−［１−ヒドロ キシ−２−［７−（１−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシノニル）−２−キノ リニル］−エチル］ベンゾエートの調製での記載のごとく反応させ、フラッシュ カラムクロマトグラフィーの後、所望の生成物を得た。これを弗化テトラブチル アンモニウムで処理し、該シリル基を除去し、ついで、前記の如＜ＬｉＯＨで加 水分解した。ＭＰＬＣ（ＲＰ　１８シ’Ｊ力、０　４０％ＣＨｓＯＨ，ＨｔＯ） （７）（＆、生成物フラクションを凍結乾燥し、白色固体を得た。’ＨＮＭＲ（ ２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ８．２　（ｄ、ＩＨ，４−キノリニル）　、７ ．９　（ｍ、４Ｈ，３，８−キノリニル、芳香族）、７．６　（ｄ、ＬＨ，５− キノリニル）、７．４５　（ｄ、２Ｈ，芳香族）。 ７．４２　（ｄ、ＩＨ，６−キノリニル）　、７．１　（ｄ、２Ｈ，芳香族）、 ６．７５（ｄ、２Ｈ，芳香族）、５．２　（ｔ、ＩＨ，ＣＨＯＨ）、　４．８　 （ｔ、ＩＨ，ＣＨＯＨ）、３．７　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＯ）、３．３　（ｍ、２ Ｈ，ＣＨ２キノリニル）。 ２．５　Ｄ、２Ｈ，ＣＨｚＣｓＨｓ）、１．８−１．３　（ｍ、６Ｈ，脂肪族） 。ＭＳ　（ＦＡＢ）４９２　（Ｍ十Ｈ）” 実施例７ ３−　［２−［７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニル］エチル］安息 香酸リチウム塩の調製 ７Ａ、７−（１−１−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−ヒドロキシキ ノリン ７−　（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）キノリン（１，３５ｇ。 ３．５ｍｍｏｌ）をＣＨｔＣ１！（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ｍ−ク ロロバー安息香酸（ＭＣＰＢＡ、８０％、０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し た。 該反応物を１２時間撹拌し、該反応物を徐々に室温まで暖めた。該反応物をＣＨ ＩＣ］ｘ　（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯｓ、Ｈ，０１ＮａＣ１（飽和）で 洗浄し、Ｎａ２５（Ｌで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ カ。 ＣＨ，ＣＩ、、ついでＣＨ，ＣＩ、中１％ＣＨ，ＯＨ）により精製し、そのＮ− オキシドを得た。 ７−　（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）キノリン−Ｎ−オキシド （１，２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、ア ルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、ＥｔｓＮ　（１，２５ｍ１，９ｍｍｏｌ）およ び無水トリフルオロ酢酸（４，２４ｍ１，３０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分撹 拌した後、該反応混合物を５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ、氷および酢酸エチルの混合物 中に注ぎ、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ リカ、ヘキサン、ついでヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製し、生成物を得た 。ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ］　ｓ）　：δ７．７５　（ｄ、ＩＨ，４ −キノリニル）、７゜４５　（ｄ、　Ｈ，芳香族）、　６．６９　（ｄ、ＩＨ， ３−キノリニル）、４．７２（ｍ。 ＩＨ，ＣＨＯ３ｉ）、１．７−１．１　（ｍ、１７Ｈ，脂肪族）、０．８６　（ ｓ、　９Ｈ，ｔ−ＢｕＳｉ）、−０，１３（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＳｉ）、−０，１ ７（ｓ、ＩＨ，ＣＨ，Ｓ　ｉ）。 ７Ｂ、７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−トリフルオロ −メタンスルホニルオキシキノリン ７−　（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−ヒドロキシキノリ ン（０，８４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、乾ピリジン（１５ｍｌ）で処理し、アル ゴン雰囲気下で一２０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１ｍｌ 。 ５ｍｍｏ１）を添加した。該反応物を一２０℃で３０分撹拌し、ついで５℃で３ ０分、そして室温で１２時間撹拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、ＨＩＯ ｌＮａＣＩ　（飽和）で洗浄し、ＮａｔＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムク ロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、ついでヘキサン中１０％酢酸エチル）で 精製し、生成物を得た。’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌｓ）：δ８．３１ 　（ｄ、ＩＨ。 ４−キノリニル）、７．８６　（ｍ、２Ｈ，芳香族）、７．１９　（ｄ、ＩＨ， ４−キノリニル）、７．２０　（ｄ、ＬＨ，３−キノリニル）、４．８２　（ｍ 、ＩＨ，ＣＨＯ３ｉ）、１．８−１．２　（ｍ、１７Ｈ，脂肪族）　、　０．８ ９　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ＢｕＳｉ）、０．０８　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＳｉ）、− ０，１２（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＳｉ）。 ７Ｃ，メチル−３−［２−［７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル ）−２−キノリニルコニチル］ベンゾエート７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシノニル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン（０，２ ７ｇ、０．５ｍｍｏ＋）　、３−エチニル安息香酸メチル（０，０８８ｇ、０． ５５ｍｍｏｌ）、およびＥｔｓＮ　（２ｍｌ）を合−Ｌ、１０分間アルゴンを導 入して脱気した。ついで、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ Ｉ）　（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社、０．００７ｇ、０゜０１ｍｍｏｌ ）およびヨウ化銅（０，００１ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合 物を、アルゴン雰囲気下で６時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃ］ｚ　（５ ０ｍｌ）で希釈し、ＨｔＯＳＮａＣ］　（飽和）で洗浄し、Ｎａ、Ｓ０４で乾燥 した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、ヘキサン中１ −４％酢酸エチル）により生成物を得た。’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ。 ＣＤＣｌ、）：６８．３６−７．４２　（ｍ、９Ｈ，芳香族）、４．８５　（ｔ 、ＩＨ。 ＣＨＯＳ　ｉ）、３．９３　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＯｚＣ）、１．９−１．６　（ ｂｓ、２Ｈ。 ＣＨｚＣＨＳｉ）、１．３　１．２　（ｂｓ、１５Ｈ，脂肪族）　、０．９　（ ｓ、９Ｈ。 ｔ−ＢｕＳｉ）、０．０７　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＳｉ）、−０，１１（ｓ、３Ｈ ，ＣＨ３５ｉ）。 ７Ｄ　メチル−３−［２−［７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル ）−２−キノリニル］−エチル］ベンゾエートメチル−３−［２−［７−（１− ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−キノリニル］−エチル］ベンゾ エート（０，１５３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨｓＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解 し、５％Ｐｄ／Ｃ（０，０１４ｇ）を添加し、該混合物を５０ｐｓｉで３時間水 素化した。触媒を濾別し、溶媒を減圧除去し、生成物を得た。’ＨＮＭＲ（２５ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ８．１−６．９　（ｍ、　９Ｈ１芳香族）、４．８ ５　（ｔ、ＩＨ，ＣＨＯ３ｉ）、３．９　（ｓ、３Ｈ。 ＣＨｓＯｚＣ）、３．２７　（ｍ、４Ｈ，エチレン）、１．８−１．６　（ｂｓ 、２Ｈ。 ＣＨｚＣＨＳｉ）、１．４−１．２　（ｂｓ、１５Ｈ，脂肪族）　、０．９　（ ｓ、　９Ｈ。 ｔ−ＢｕＳｉ）、　０．１　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓＳｉ）、　−０，１（ｓ、　 ３Ｈ，ＣＨｓＳｉ）。 実施例８ ３−［２−［７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニル］エチル］安息香 酸リチウム塩の調製 メチル３−　［２−［７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２ −キノリニル］エチル］ベゾエート（０，２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒ ドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、弗化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロ フラン中ＩＭ、１ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、該反応混合物を°５．５時 間撹拌した。該反応混合物濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、Ｈ ！０１ＮａＣ１（飽和）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥した。フラッシュカラム クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサンついでヘキサン中５％および２５％酢酸 エチル）により生成物を得た。’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌｓ）：δ８ ．０５−７゜１９　（ｍ、９Ｈ，芳香族）　、４．８８　（ｍ、ＩＨ，ＣＨＯＨ ）　、３．９　（ｓ、３Ｈ。 ＣＨｓＯｓＣ）、３．３４　３．１７　（ｍ、４Ｈ，ｘチレ：／）　、２．１９ −０．８３　（１８Ｈ，脂肪族）。元素分析：ＣｚｓＨ！５ＮＯｓ・０．５Ｈｚ Ｏ！：して計算ｍ：Ｃ７５，９８，Ｈ８，２０，Ｎ　３．１６；実測値：Ｃ７６ ，１４，Ｈ８，０６゜Ｎ　２．９５゜ 該エステル（０，１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）お よびＣＨｓＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、Ｌｉ０Ｈ（１水和物、０．０９７．２．３ ｍｍｏ＋）およびＨｔＯ（１ｍｌ）で処理した。該反応混合物を４時間撹拌し、 クロマトグラフィー（ＨＰ　２０．ＨｔＯ，５０％ＣＨｓＯＨ，１００％ＣＨ， ＯＨ）により精製した。その紫外線吸収フラクシヨンを合一し、凍結乾燥し、生 成物を得た。該遊離酸の’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ８．２２ −７゜２６　（ｍ、９Ｈ，芳香族）　、　４．８９　（ｔ、　ＣＨＯＨ）　、　 ３．３７　（ｍ、　２Ｈ。 ＣＨＩＡｒ）、３．２３　（ｍ、２Ｈ，ＣＨＩＡｒ）、１．８６（ｍ、２Ｈ，Ｃ ＨＯＨ）。 １．６−１．２　（ｂｓ、１２Ｈ，脂肪族）　、０．８５　（ｔ、３Ｈ，ＣＨｓ 　脂肪族）。 元素分析：Ｃ２フＨ８！ＬｉＮｏ、・１．７５８ｚＯとして、計算値：Ｃ７２， ２４゜Ｈ７，７７、Ｎ　３．１２、実測値：Ｃ７２，０５，Ｈ７，６３、Ｎ　３ ゜３−［１−チア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニル）エ チル］安息香酸カリウム塩の調製 ９Ａ　メチル７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−キノリン− ２−カルボキンレート ７−　（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−トリフルオローメ タンスルホニルオキシキノリン（Ｉｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６ｍｌ ）、ＣＨ３０Ｈ（４ｍｌ）およびＥ　ｔ、ｓＮ　（０，６７ｍ　１．４．８ｍｍ ｏ　ｌ）に溶解し、Ｐｄ　（ＯＡｃ）　２（０，０１４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ） および１．１−ビス（ジフェニルホヌフィノ）プロパン（０，０２５ｇ、０．０ ６ｍｍｏ　Ｉ）を添加した。該反応混合物に一酸化炭素を５分間吹き込み、該反 応混合物を６５℃に暖め、この温度を３時間保持し、ついで室温にまで冷却し、 ジエチルエーテルで希釈した。生じた溶液を、ＨｔＯ，、ＮａＨＣＯｓ、および ＮａＣ１（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマト グラフィー（シリカ、石油エーテル中５％、１０％、１５％、２０％、および３ ０％酢酸エチル）により生成物を得た。’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　 ｓ）　：δ８．３−７．７　（ｍ、５Ｈ。 芳香族）、４．８７　（ｔ、ＩＨ，ＣＨＯ３ｉ）、４．０９　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ ｓＯｚＣ）。 １、８　１．６５　（ｂｍ、２Ｈ，ＣＨ２脂肪族）、１．２３　（ｂｓ、１５Ｈ ，脂肪族）、０．９　（ｓ、９Ｈ，ｔ−Ｂｕｓｔ）、０．０７４　（ｓ、３Ｈ， ＣＨｍＳｉ）。 −０，１２（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３５ｉ）。 メチル７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）キノリン−２−カル ボキシレート（０，７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＣＨＩＣＩ！　（８ｍｌ）に溶解 し、−７８℃に冷却した。この溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＣＨ 。 ＣＩ、中ＬＭ、２．７ｍｌ、２．７ｍｍｏＩ）を２０分にわたり添加し、得られ た溶液を１時間撹拌し、酢酸エチルおよび酒石酸ナトリウムカリウム溶液で反応 序止した。該有機層を分離し、酒石酸溶液、ＮａＣ１（飽和）で洗浄し、Ｍｇ５ Ｏａで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル 中２−３０％酢酸エチル）により、該アルデヒドを得た。ＩＨＮＭＲ（２５０Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣＩｇ）：δ１０．２３　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ○）　。ＭＳ　（ＤＣＩ 。 ＣＨ，）　・４１４　（Ｍ十Ｈ）”。 ７−　（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）キノリン−２−カルボキ シアルデヒド（０，２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＣＨｓＯＨ（６ｍｌ）に溶解 し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０，０２４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した 。１５分撹拌後、ＮＨ，ＣＩ　（飽和）水溶液で反応停止し、酢酸エチルで希釈 し、Ｈ，０１ＮａＣ１（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除 去し、該アルコールを得た。’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｓ）：δ８ ．１．−７．２３　（ｍ。 ５Ｈ，芳香族）　、４．９　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｚ　キノリニル）、４．８５　（ ｔ、ＬＨ１ＣＨＯ８ｉ）、１．８１　１．６３　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ　脂肪族） 、１．２３　（ｂｓ。 １５Ｈ９脂肪族）、　０．９　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ＢｕＳｉ）、　０．０６６　（ ｓ、　３Ｈ。 ＣＨｓＳｉ）、０．１２５　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓＳｉ）。 ７−　（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−ヒドロキシメチル キノリン（０，２５５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＣＨＩＣＩ！　（２，５ｍ１） に溶解し、０℃に冷却し、ＣＢ　ｒ４（０，５１ｇ、ｉ、　５ｍｍｏ　］）を、 ついで、（Ｐｈ）ｓＰ　（０，４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合 物を２時間撹拌した。室温まて暖めた後、該反応混合物を濃縮し、生成物をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中３−７％酢酸エチル ）により精製し、その臭化物を得た。’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ） ：６８．１５−６．８　（ｍ。 ５Ｈ，芳香族）、４．８２　（ｔ、ＩＨ，Ｃ）ＩＯ３ｉ）、４．７１　（ｓ、２ Ｈ。 ＣＨ２キノリニル）　、１．７　１．６８　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ　脂肪族）、１ ．２３（ｂｓ、１５Ｈ，脂肪族）、０．８９　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ＢｕＳｉ）、０ ．０５５　（ｓ。 ３Ｈ，ＣＨＩＳ　ｉ）、−０，１３５（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３５ｉ）。 ９Ｅ、３−［１−チア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニル ）エチル］安息香酸カリウム塩 ７−　（１−ｔ−ブチルジメチルノリルオキシノニル）−２−ブロモメチルキノ リン（０，１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をツメチルホルムアミド（１，５ｍ１）に 溶解し、０℃に冷却し、３−メルカプトベンゾエート（０，０７７ｇ、０．４６ ｍｍ０１）ついでに２ＣＯ３（０，０６８ｇ、０．４９２ｍｍｏＩ）を添加した 。０５時間撹拌後、該反応混合物をＣＨ，ＣＩ□で希釈し、ＨｔＯ、ＮａＣｌ　 （飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュ力ラムクロマトグラフイ −（シリカ。 石油エーテル中２−３０％酢酸エチル）により生成物を得た。ＩＨＮＭＲ（２５ ０ＭＨｚ、ＣＤＣ］　ｓ）　：δ８．０８−７．２５　（ｍ、９Ｈ，芳香族）、 ４．８０ｔ。 ＩＨ，ＣＨＯ５ｉ）、４．４７　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２５Ａｒ）、３．８７　（ｓ 、３Ｈ。 ＣＨｇ０ｚＣ）、１．６５−１．１７　（ｂｍ、１７Ｈ，脂肪族）、０．８８　 （ｓ、９Ｈ，ｔ−ＢｕＳｉ）、０．０４９　（３Ｈ，ＣＨｓＳｉ）、　−０，１ ４（ｓ、３Ｈ。 ＣＨｓＳｉ）。 該シリルエステル（０，１１ｇ、　０．２ｍｍｏ　Ｉ　）をテトラヒドロフラン （０゜４ｍ１）に溶解し、弗化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン 中ＩＭ。 ０．５ｍ１）で処理し、該反応混合物を４時間撹拌した。ついで、ＣＨＩＣＩ！ で希釈し、ＨｔＯ，ＮａＣｌ　（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラ ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０−４０％酢酸エチル ）により、該アルコールを得た。’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ ８．０９−７．２５　（ｍ、９Ｈ，芳香族）、４．８６　（ｂｔ、ＩＨ，ＣＨＯ Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ，ＣＨｚＳＡｒ）、３．８７　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＯ ｚＣ）、１．８４−１゜６７　（ｍ、３Ｈ，脂肪族およびＯＨ）、１゜２４　（ ｂｓ、１２Ｈ，脂肪族）、０゜８６　Ｄ、３Ｈ，ＣＨｓ　脂肪族）。元素分析： ＣｔｒＨｓｓＮＯｓＳとして、計算値：Ｃ７１，８１，Ｈ７，３７，Ｎ　３．１ ０；実測値：Ｃ７１，９５，Ｈ７゜５１、Ｎ　３．２２゜ 該エステル（０，０６５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＣＨｓＯＨ（０，５ｍ１） およびテトラヒドロフラン（０，５ｍ　ｌ　）に溶解し、アルゴンを導入して脱 気し、ついでＬｉＯＨの１Ｍ溶液（０，４３ｍ１，０．４３ｍｍｏ＋）で処理し た。反応完結してすぐに、溶媒を減圧除去し、生成物をカリウム塩にしく酸性化 、ＣＨＩＣｌ、抽出、濃縮して残渣をＫＨＣＯ３で処理）　、ＭＰＬＣ（ＲＰ− １８シリカ。 ０−１０％ＣＨｓ　ＯＨＨ２０）による精製で生成物を得た。ＩＨＮＭＲ（２５ ０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）　６８．３５−７．２０　（ｍ、９Ｈ，芳香族）、　４ ．９５−４゜８０　（ｍ、ＬＨ，ＣＨＯＨ＋ＣＤｘＯＨ）、４．４６　（ｓ、２ Ｈ，ＣＨｔＳＡｒ）。 １．９０−１．７０　（ｍ、２Ｈ，脂肪族）、１．２７　（ｂｓ、１２Ｈ，脂肪 族）、０゜８６　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３脂肪族）。ＭＳ　（ＦＡＢ）＋　４７６． １　（Ｍ＋Ｈ）’″。 メチル３−　［［［７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２− キノリニル］メチル］スルフィニル］ベンゾエート（０，０６３ｇ、０．１１ｍ ｍｏ　Ｉ）　をＣＨｘＣＩｔ　（１ｍｇ）ｌ：溶解Ｌ、０℃に冷却し、ＭＣＰＢ Ａ　（０，０２２ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を５部に分けて添加した。０．５時 間撹拌後、該反応混合物をＣＨＩＣ１！（３ｍｇ）で希釈し、ＨＩＯ，ＮａＨＣ Ｏ，、Ｎ　ａ　Ｃ１（飽和）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥した。フラッシュカラ ムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）により生 成物を得た。ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ８．２５−７．８０ 　（ｍ、９Ｈ，芳香族）、４．８１（ｔ、ＩＨ，ＣＨＯＳｊ）、４．４０　（ｓ 、２Ｈ，ＣＨｚＳＯＡｒ）、３．８７（ｓ。 ３Ｈ，ＣＨｓＯｔＣ）、１．８８−１．６０　（ｂｍ、２Ｈ，ＣＨｌ　＆肪族） 、１．２５　（ｂｓ、１２Ｈ，脂肪族）、０．９０　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ＢｕＳｉ ）、０．８８（ｔ。 ３Ｈ，ＣＨ，脂肪族）、０．０４９　（３Ｈ，ＣＨｓＳｉ）、　０．１４　（ｓ 、３Ｈ。 ＣＨ３Ｓ　］）、ＭＳ　（ＤＣｌ、ＣＨ４）５８２　（Ｍ十Ｈ）’″。 該シリルオキシエステルをＣＨ，ＣＮ　（０，５ｍ１）に溶解し、ＨＦ−ピリジ ン（０，２ｍ１）を添加し、ついで該反応混合物を２０分撹拌した。これを希Ｎ ａＨＣＯ，中に注ぎ、ＣＨｔＣｈで抽出シ、Ｈ，Ｏ，ＮａＣ１（飽和）テ洗浄し 、Ｍｇ５Ｏａで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油 エーテル中６０−１００％酢酸エチル）により生成物を得た。ＭＳ　（ＤＣＩ、 　ＮＨＪ）４６８　（Ｍ＋Ｈ）　”。元ＸＦ分析：　Ｃｚ７ＨｓｓＮＯ＜Ｓ−０ ，６６ＨｚＯとして計算値：Ｃ６７，７１，Ｈ７，２１，Ｎ　２．９８、実測４ ｔｉ：Ｃ６７，４６，Ｎ　７゜１３、Ｎ　２．７８゜ 該エステル（０，０３６ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＣＨ，ＯＨ（０，２５ｍ１ ）およびテトラヒドロフラン（０，７ｍ１）に溶解し、アルゴンで脱気し、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０，２３ｍ１．０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。該反応物を１ 時間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を、前記のごと＜ＭＰＬＣで精製して生成物を 得た。’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：δ８．２５−７．２５　（ｍ 、９Ｈ。 芳香族）、５．０−４．８　（ｍ、ＩＨ，ＣＨＯＨ＋ＣＤ３０Ｈ）、４．５５　 （ｓ、２Ｈ０ＣＨｚＳＯＡｒ）、１，８８　１．７５　（ｂｍ、２Ｈ，ＣＨ２脂 肪族）、１゜３　（ｂｓ、１２Ｈ，脂肪族）　、０．８８　（ｔ、３Ｈ，ＣＨｓ 　Ｊｌｔ肪族）　、　ＭＳ　（ＦＡＢ）４６０．２　（Ｍ＋Ｈ）″。 〉　実施例１０ ４〜［［［７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニル］メチル］スルフィ ニル］安息香酸リチウム塩の調製 この化合物を、３−　［［［７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニル］ メチル］スルフィニル］安息香酸リチウム塩の調製に用いた方法と同じ方法で調 製した。’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：δ８．２５−７．２０　（ ｍ、９Ｈ１芳香族）　、５．１−４．８　（ｍ、Ｉ　Ｈ，ＣＨＯＨ＋ＣＤ５ＯＨ ）　、４．５０　（ｓ。 ２Ｈ，ＣＨｚＳＯＡｒ）、１．８８−１．７５　（ｂｍ、２Ｈ，ＣＨｌ　脂肪族 ）、１゜２８　（ｂｓ、１２Ｈ，脂肪族）、０．８８−（ｂｔ、３Ｈ，ＣＨ，脂 肪族）　ＤＭＳ（ＦＡＢ）４６０．３　（Ｍ十Ｈ）”。 実施例１１ ７−（１−ヒドロキシノニル）キノリン−２−カルボン酸リチウム塩メチル７− 　（１−１−ブチルジメチルシリルオキシノニル）キノリン−２−カルボキシレ ート（０，１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒト０７う：／（３，５ｍ１） に溶解し、弗化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中ＩＭ。 ０．８５ｍ１．０．８５ｍｍｏｌ）で処理した。該反応物を３時間撹拌し、エー テルで希釈し、ＨｘＯ，ＮａＣｌ　（飽和）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥 した。濃縮して白色固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ リカ、ヘキサン中３０−８０％酢酸エチル）により生成物を得た。 該ヒドロキシエステル（０，９ｇ、０．２８５ｍｍｏ　＋）をテトラヒドロフラ ン（１ｍｇ）　、ＣＨ３０Ｈ（１ｍｇ）およびＨｔＯ（０，５ｍ１）に溶解し、 ＬｉＯＨ・１水和物（０，１２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌 後、ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８ンリカ、Ｉｈ０７０％ＣＨｓ　ＯＨＨ１０）により生 成物を得た。’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌｓ）：δ８．３９−７．６０ 　（ｍ、５Ｈ。 芳ｉ族）、４．８−４．７　（ｍ、ＩＨ，ＣＨＯＨ＋ＣＤ５ＯＨ）　、１．９０ −１．７０　（ｂｍ、２Ｈ，ＣＨｌ　脂肪族）、１．３　（ｂｓ、１２Ｈ，脂肪 族）、０．８８（ｔ、３Ｈ，ＣＨｓ　脂肪族）、ＭＳ　（ＦＡＢ）３２２　（Ｍ 十Ｈ）”。 実施例１２ 本発明化合物の特別な態様として、実施例１−１１の化合物を、生理食塩水に１ ないし１０ｍｇ／ｍ＋となるように溶解し、所望のエアロゾル化された薬剤量が 得られるような空気流量で作動する噴霧吸入器からエアロゾル化させる。 前記実施例１−１１いずれかに記載の化合物を滅菌乾燥粉末として２０ｍｇ含有 する調製物を以下のようにして調製する：２０ｍｇの化合物を１５ｍ】の蒸留水 に溶解する。該溶液を滅菌状態にて濾過し、２５ｍ１のマルチ−ドーズ・アンプ ル（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ　ａｍｐｏｕｌｅ）に入れて凍結乾燥する。該粉末を 、２０ｍ１の５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）を添加することにより、静脈 注射または腹腔的注射用に再構成する。それゆえ、投与量を注射体積にて決定す る。連続希釈を、測容したこの投与単位をさらに注射用Ｄ５Ｗに添加することに より行フてもよく、あるいは測容した投与量を、静脈輸液あるいは他の注射−輸 液システム用のビンまたは袋のような薬剤分配のための別の機構に添加してもよ い。 経口投与用カプセルを、前記実施例１−１１いずれかに記載の５０ｍｇの化合物 を７５ｍｇのラクトースおよび５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合、粉砕 することにより調製する。得られた粉末をふるいにかけ、硬ゼラチンカプセルに 充填する。 実施例１５ 経口投与用錠剤を、２０ｍｇのシュクロース、１５０ｍｇの硫酸カルシウム・２ 水和物および５０ｍｇの前記実施例１−１１いずれかに記載の５０ｍｇの化合物 を１０％ゼラチン溶液と混合し顆粒化することにより調製する。湿った顆粒をふ るいにかけ、乾燥し、１０ｍｇの澱粉、５ｍｇのタルクおよび３ｍｇのステアリ ン酸と混合し、圧縮して錠剤にする。 国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　キックスベリ−、ウィリアム・ディーアメリカ合衆国ペンシル ベニア州１９０８７、ウニイン、パブ・サークル８６５番 （７２）発明者　ペンドラク、イスライルアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９ ４０３、ノリスタウン、ペイトン・ロード２９０旙

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はＣＨ３（ＣＨ２）ｎＨ ＯＨＣ−または▲数式、化学式、表等があります▼であり、ｎは３〜２０、ｍは １〜６、およびＲ３は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロであり；および Ｒ２はＨＯＣＨ２（ＣＨ２）ｒＣＨＯＨＣＨ２−、ＸＯＣ（ＣＨ２）ｒＣＨＯＨ ＣＨ２−、ＸＯＣ（ＣＨ２）ｑ−２ＣＨ＝ＣＨ−、ＸＯＣ（ＣＨ２）ｑＣＨ２− 、ＣＯＸ（ここで、ＸはＯＨまたはエステル形成基またはアミド形成基である） 、または▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼，または▲数式、化学式、表等があります▼ｒは１〜５、ｑは１〜１０、ｔは ０、１または２で、Ｒ４は−ＣＯＸを意味する］で示される二置換キノリンまた はその塩。
2. ２．Ｒ２がＨＯＣＨ２（ＣＨ２）ｒＣＨＯＨＣＨ２−、ＸＯＣ（ＣＨ２）ｒＣＨ ＯＨＣＨ２−、ＸＯＣ（ＣＨ２）ｑＣＨ２−、ＸＯＣ（ＣＨ２）ｑ−２ＣＨ＝Ｃ Ｈ−、ＣＯＸであり、ＸがＯＨ、エステル形成基またはアミド形成基である化合 物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ２がＨＯＣＨ２（ＣＨ２）ｒＣＨＯＨＣＨ２−であり、ｒが２〜４である 請求項２記載の化合物。
4. ４．Ｒ１がＣＨ３（ＣＨ２）ｎＨＯＨＣ−であって、ｎが６〜１０であるか、ま たは▲数式、化学式、表等があります▼であって、ｍが１〜６である請求項３記 載の化合物。
5. ５．Ｒ１がＣＨ３（ＣＨ２）ｎＨＯＨＣ−であって、ｎが７であり、Ｒ２がＨＯ ＣＨ２（ＣＨ２）ｒＣＨＯＨＣＨ２−であって、ｒが３である化合物、２−（２ ，６−ジヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）−７−（１−ヒドロキシノニル）キノリン である請求項４記載の化合物。
6. ６．Ｒ２がＸＯＣ（ＣＨ２）ｒＣＨＯＨＣＨ２−であって、ｒが２〜４である請 求項２記載の化合物。
7. ７．Ｒ１がＣＨ３（ＣＨ２）ｎＨＯＨＣ−で、Ｒ２中のｎが４であって、ＸがＯ Ｈである化合物またはその医薬上許容される塩である請求項６記載の化合物。
8. ８．２−（２−ヒドロキシペンタン−５−カルボキシラート）−７−（１−ヒド ロキシノニル）キノリン、リチウム塩または他の医薬上許容される塩である請求 項７記載の化合物。
9. ９．Ｒ２がＸＯＣ（ＣＨ２）ｑＣＨ２−であって、ｑが２〜５である請求項２記 載の化合物。
10. １０．Ｒ１がＣＨ３（ＣＨ２）ｎＨＯＨＣ−で、ｑが５であって、ＸがＯＨであ る化合物またはその医薬上許容される塩である請求項９記載の化合物。
11. １１．２−（６−カルボキシ−１−ペンチル）−７−（１−ヒドロキシノニル） キノリン、そのリチウム塩または他の医薬上許容される塩である請求項１０記載 の化合物。
12. １２．Ｒ２がＸＯＣ（ＣＨ２）ｑ−２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−で、ｑが２〜５である 請求項２記載の化合物。
13. １３．Ｒ２中、ｑが３で、Ｒ１がＣＨ３（ＣＨ２）ｎＨＯＨＣ−である請求項１ ２記載の化合物。
14. １４．２−（６−カルボキシ−１−ペンテニル）−７−（１−ヒドロキシノニル ）キノリン、そのリチウム塩または他の医薬上許容される塩である請求項１３記 載の化合物。
15. １５．Ｒ１がＣＨ３（ＣＨ２）ｎＨＯＨＣ−で、ｎが６〜１０であるか、または ▲数式、化学式、表等があります▼で、ｍが１〜６であり、Ｒ２が基ｍ２▲数式 、化学式、表等があります▼でＲ４が前記と同じである請求項２記載の化合物。
16. １６．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼で、ｍが２、３または４であり、Ｒ２中のＲ ４基がＣＯＸである請求項１５記載の化合物。
17. １７．３−［１−ヒドロキシ−２−［７−［１−ヒドロキシ−５−（４−メトキ シフェニル）ペンチル］−２−キノリニル］エチル］安息香酸、４−［１−ヒド ロキシ−２−［７−［１−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンチル ］−２−キノリニル］エチル］安息香酸、そのリチウム塩または他の医薬上許容 される塩である請求項１６記載の化合物。
18. １８．Ｒ１がＣＨ３（ＣＨ２）ｎＨＯＨＣ−であり、Ｒ２中のＲ４基がＣＯＸで ある請求項１５記載の化合物。
19. １９．３−［１−ヒドロキシ−２−［７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノ リニル］エチル］安息香酸、そのリチウム塩または他の医薬上許容される塩であ る請求項１８記載の化合物。
20. ２０．Ｒ１がＣＨ３（ＣＨ２）ｎＨＯＨＣ−で、ｎが６〜１０であるか、または ▲数式、化学式、表等があります▼で、ｍが１〜６であり、Ｒ２基が▲数式、化 学式、表等があります▼である請求項２記載の化合物。
21. ２１．Ｒ１がＣＨ３（ＣＨ２）ｎＨＯＨＣ−であり、Ｒ２中のＲ４がＣＯＸであ る請求項２０記載の化合物。
22. ２２．３−［２−［７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニル］エチル］ 安息香酸、そのリチウム塩または他の医薬上許容される塩である請求項２１記載 の化合物。
23. ２３．Ｒ１がＣＨ３（ＣＨ２）ｎＨＯＨＣ−で、ｎが６〜１０であるか、または ▲数式、化学式、表等があります▼で、ｍが１〜６であり、Ｒ２基が▲数式、化 学式、表等があります▼である請求項２記載の化合物。
24. ２４．Ｒ２基中のＲ４がＣＯＸである請求項２３記載の化合物。
25. ２５．３−［１−チア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニル ）エチル］安息香酸、４−［［［７−（１−ヒドロキシノニル）−２−キノリニ ル］メチル］スルフィニル］安息香酸またはそのリチウム塩、あるいは他の医薬 上許容される塩である請求項２１記載の化合物。
26. ２６．Ｒ２がＣＯＸである請求項２記載の化合物。
27. ２７．７−（１−ヒドロキシノニル）キノリン−２−カルボン酸、そのリチウム 塩または他の医薬上許容される塩である請求項２６記載の化合物。
28. ２８．請求項１に記載の式Ｉの化合物と、医薬上許容される賦形剤とからなる医 薬組成物。
29. ２９．請求項１の１またはそれ以上の式Ｉの化合物を単独でまたは医薬上許容さ れる賦形剤と組み合わせて投与することからなる、ロイコトリエンまたは末端器 官で薬理上活性な関連伝達物質に関連するまたはそれによって引き起こされる疾 患の治療方法。
30. ３０．治療すべき疾患がアレルギーである請求項２９記載の方法。
31. ３１．疾患が、抗原誘発アンフィラキシ−、喘息またはアレルギー鼻炎である請 求項３０記載の方法。
32. ３２．疾患が炎症性疾患である請求項３０記載の方法。