JPH06508121A - 側鎖エポキシド基を有するビタミンｄ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 鎖エポキシド基を　するビタミンＤ誘導体本発明は、新規なビタミンＤ誘導体、 これらの誘導体を調製する方法、およびその治療上の応用に関する。

ビタミンＤは、カルシウム、ミネラル、および骨のリンの代謝のための、最も重 要な生物学的調節剤の１つである。カルシトニンおよび副甲状腺ホルモン（ＰＤ Ｈ）の２つのペプチドホルモンに関連して、ビタミンＤは、ミネラルおよび骨の ホメオスタシスの制御および保持を担っている。。

現在、ビタミンＤは、性質上部分的にはステロイド性のホルモンと考えられてい る。より正確に言うならば、とりわけ肝臓および腎臓の間の連続的な代謝の後に 、生物学的に活性な化合物である、１−アルファ、２５−ジヒドロキシ−ビタミ ンＤを生み出す、プロホルモンと考えられている。この後者のホルモンは、複雑 な内分泌システムの主要な要素である。このホルモンは、典型的な標的組織（腸 、骨、腎臓、および副甲状腺）に作用してリン−カルシウム代謝で役割を果たす ばかりでなく、多くの他の正常組織あるいはガン組織における重要な細胞のプロ セス（増殖、分化、および種々の生物学的機能）の制御にも役割を果たしている （１−３）。

一般的なビタミンＤという用語は、野菜に由来するビタミンＤ、（エルゴカルシ フェロール）お、及びｌａ中の天然のビタミンＤ−（コレカルシフェロール）の 両方に用いられる。ヒトでは、これらの２つの型のビタミンＤは、非常に似通っ た生物学的役割を有Ｉ−でいる。従って、これらを別々に考えることはそれほど 重要ではない。ビタミンＤ群は、セコステロイドと定義されている。これは、Ｂ 環がＣ−９およびＣ−１０炭素の部分で開いている、ステロイドの核の４つの環 により化学的に特徴づけられている。

従って、本発明では、我々は、ビタミンＤという用語をビタミンＤａおよびビタ ミンＤ、のこととして理解している。

ヒトにおいては、ビタミンＤの主な由来は由来性であり、ビタミンＤ３．の型で ある。ビタミンＤｓは、７−ジヒドロコレステロールを出発として作られる。こ の前駆体は、日光の紫外線の影響下、表皮で合成される。日光カタ足りな（Ｘ場 合１よ、外からのビタミンＤＪよびビタミンＤ、の供給により補償される。

ビタミンＤの構造： ビタミンＤは、最初の代謝による成分置換を受け、２５位で最初（こヒドロキシ ル化され、２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ（以下、２５−　（ＯＨ）Ｄと呼」ζ ）カダできる。これは、循環しているビタミンＤの主要な型である。この代謝産 物１よ、ＤＢＰ　（ビタミンＤ結合タンパク質）と呼ばれる血漿タン、ｆり質キ ャｔツアー１こ高い親和性を有するが、ビタミンＤの細胞内レセプターには弱０ 親和性し力）な（Ｘ０ヒドロキシル化の後、腎臓において、２５−ヒドロキシー ヒ゛タミンＤｌｔ、１−アルファ位で１−アルファ、２５−ジヒドロキシ−ビタ ミン岨ご変換される。これは、ビタミンＤの生物学的に活性な型であり、１−ア ルファ、２５−（ＯＨ）　２Ｄ、と略される。この代謝産物は、ＤＢＰには弱い 親和性しか示さず、細胞内レセプターには、強い親和性を有する。この血中レベ ルは、非常に狭い範囲内に調節されている。

ビタミンＤの代謝により、一群の他の代謝産物ができ、その生理学的役割は、未 だ不明である。２５−　（ＯＨ）Ｄの活性化に関与する酵素である１−アルファ ーヒドロキシラーゼもまた、胎盤、腸、胸、表皮（ケラチン生成細胞）、（未発 達のおよび正常の）骨細胞、ある種の造血細胞（マクロファージおよび単球）お よび肉芽腫の疾病における、肉腫のような、肉芽腫組織に存在している。

ビタミンＤの主要な薬学的役割は、典型的な標的組織中のカルシウムおよびリン の代謝の制御である。ビタミンＤは、カルシウムおよびリンの腸および腎臓にお ける吸収、これらのミネラルの骨中での代謝（再吸収あるいは鉱物化）を刺激す る。さらに、腎臓の１−アルファーヒドロキシラーゼを制御する副甲状腺ホルモ ンの分泌を調節する。従って、上皮小体亢進症の患者では、ビタミンＤの過剰産 生（カルシウム過剰血症、カルシウム過剰尿症、およびそれらの結果により生じ る）が観察される。

ビタミンＤレセプターは、多くの正常組織において確認されている。それは、皮 膚、筋肉、膵臓、脳、甲状腺、胎盤、腸、骨（骨芽細胞）、胸腺、および免疫系 細胞（単球、マクロファージ、および活性化ＢおよびＴリンパ球）などである。

すべての起源由来の多くのガン細胞は、ビタミンＤレセプターを有している。例 えば、このガン細胞は、白血球の単球（ミニロイド）あるいはリンパ球（リンホ ーマ）起源、メラノーマおよび腸、骨、および胸のカルシノーマである。これら の組織では、ビタミンＤは、エストロゲンおよびグルココルチコイド、およびビ タミンＡと同様にして、細胞増殖および分化の制御、ならびに免疫系の制御およ び調節に重要な役割を果たしている。ビタミンＤは、正常細胞の増殖および分化 （胚発生）およびガン細胞の増殖および分化（増殖の停止および／あるいは細胞 の増殖の誘導）を調節している。ビタミンＤはまた、免疫調節物質として作用す る（例えば、単球による非特異的免疫刺激、特異的リンパ球免疫の阻害）。

ビタミンＤは、多くの天然の生物学的プロセスにおいて、基本的な役割を果たす 。ビタミンＤ代謝の供給あるいは調節のすべての異常により、多力）れ少なかれ 、重要な病状が現われる。現在、ビタミンＤに関連する病状は、ビタミンＤ欠乏 あるいはビタミンＤ過剰のものに分類される。

ビタミンＤの欠乏あるいは不足は、日光不足と食物による摂取不足との結びつき 、あるいは吸収不良症候群におけるビタミンＤ代謝異常、あるいはビタミンＤが 作用できない組織、によるものである。代謝異常は、以下の問題に関連して０る 。

（ａ）２５−　（Ｏ）（）Ｄの産生（肝臓疾患、抗痙牽薬あるいはコルチコイド の長期間の使用）； （ｂ）１−アルファ位のヒドロキシル化がないかあるいは欠乏していることによ る、１−アルファ、２５−　（ＯＨ）、Ｄ、の産生（ビタミン耐性骨軟化症■型 の場合のように）、あるいは （Ｃ）ビタミンＤの細胞レセプターの非存在下あるいは不足による生物学的作用 （ビタミン耐性骨軟化症ＩＮ型の場合のように）。

ビタミン耐性骨軟化症は、遺伝性である。ビタミンＤの代謝はまた、他の疾病の なかにおいても妨害され得る。特に、家族性低リン酸血性骨軟化症（リン酸塩の 輸送のための腎臓の管の疾患）、慢性腎不全（腎骨ジストロフィー）、糖尿病（ 骨減少症の影響の増加、オステオポロ−ンス、および骨折）、上皮小体機能低下 症およびある種のガン（多発性ミエローマ）、あるいは薬学的な処置、特に抗て んかん薬およびコルチフ・イドによるものである。

ビタミンＤ欠乏の臨床の症状は、骨に最も明らかに現われる。子供の向傷病、成 人の骨軟化症、およびおそらくオステオポローシス現象にも関連して（Ｘる。他 のそれほど明白でない問題もまた存在する。例えば、カルシウム血症およびビタ ミンＤ不足あるいは血管および内分泌の問題に関連する、拘便病の子供の免疫不 全、ある種のガン（特に腸の）に対する高い影響である。

ビタミンＤ過剰は、特にビタミンＤ中毒あるいは活性な代謝産物の異所性産生で 起こる。例えば、肉芽履の問題（サルコイド）における場合である。同じ問題が 、１−アルファ、２５−　（ＯＨ）、Ｄ、の過剰産生を刺激する、上皮小体機能 亢進症で起こる。

通常のビタミンＤ不足は、ビタミンＤの摂取により簡単に回復する。もし代謝異 常、特に腎不全の場合、ビタミンＤの活性な誘導体、および特に１−アルファ、 ２５−　（ＯＨ）、Ｄ−を投与するべきである。誘導体は、投与と同時にビタミ ン中毒がしばしば起こり、はとんど治療上の効果をあげない。一方、１−アルフ ァ、２５−　（ＯＨ）、Ｄ、は、半減期が短＜、３日２回の用量に適している。

さらに、長期にわたる処置により、カルシウム過剰血症、カルシウム過剰尿症、 およびそれらの合併症が、特に肝臓および腎臓に現われる。従って、異なる薬学 的性質、およびより好ましい治療効果を有する誘導体の研究が重要な課題である 。

ビタミンＤの特殊な調節の役割、特に、細胞増殖および分化における役割により 、ビタミンＤ代謝に関する問題の直接の結果として現われない、ある種の疾病の 制御に有用に用いられ得る。

新規なビタミンＤアナログの開発により、すでに知られている応用の分野におけ る可能性が開ける。例えば、第二上皮小体機能亢進症（１−４）、特に、乾せん （７−１２）、角化異常、およびアクネ等の皮膚の疾病、閉経期後のオステオポ ローシス、老人性オステオポローシス、あるいはコルチコイド過剰によるオステ オポローシス（１３，１４）などのオステオポローシス、あるいは、膵臓のイン スリン分泌の調節などの可能性のある内分泌学的応用、自己免疫疾患あるいは移 植臓器の免疫調節（１５，１６）などのような免疫学的応用、あるいは白血病、 リンパ腫１、を髄形成異常症候群（１７−１９）などのようなガンにおける応用 である。

ビタミンＤアナログの生物医学的可能性は、基本的に、異なる生物学的な活性型 、特に、カルシウム血症への影響と細胞−＼の影響とを区別あるいは分けること ができるかどうかにかかっている。

本発明の目的は、このような区別を行なうことができるような、ビタミンＤの側 鎖のある種の修飾型を提供することである。すなわち、天然のホルモンと同様あ るいはより優れた生物学的活性を保持しつつ、一方では特に骨組織中のカルシウ ム血症 １−アルファ、２５−　（ＯＨ）ｅＤｓおよびその前駆体である１−アルファー 〇Ｈ−Ｄ、は、腎不全およびオステオポローシスの状況で用いられる（１３．１ ４）。

Ｌｅｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａのカルンボトリオール、すなわち、２２− 工二／−２４−シクロプロピル−１−アルファ、２４−　（ＯＨ）２Ｄ、（１１ ，１２）もまた、乾せんの処置のために提案されている。他の誘導体についても 、研究および開発が進められている。これらの治療上の使用により、ヒトの医薬 におけるビタミンＤアナログへの関心が増大している。

現在のところ、上記のように、これらのビタミンＤの最初の合成アナログによっ て得られた結果が興味深く期待できるものであっても、同時にそれらの治療上の 効果は、限られている。

本発明の目的は、新規なビタミンｐのアナログを提供し、ビタミンＤアナログの 生物学的選択性および治療上の可能性の改良を行なうことである。

より詳細には、本発明の目的は、標的の調節されべき細胞と分離されべき細胞中 で異なる生物学的ビタミンＤ活性を有する、新規なアナログを提供することであ る。これは、例えば、細胞分化の領域には活性な化合物を提供し、リンーカル／ ウム代謝の領域には、より低い活性の化合物を提供し、投与可能な用量力；増加 でき、そして目的の治療上の指令のための治療上のインデックスの幅を広げるよ うなアナログである〇 従って、本発明の目的は、ビタミンＤのＤサイクｌしの１７位に側鎖を有する、 ビタミンＤの誘導体、あるいはそのアナログの誘導体である。この側鎖は、少な くとも２つの原子（好ましくは２つの炭素原子）の直鎖により、１７位と離れて いるエポキシ基を有する。

特に、以下の式を有する化合物である。

このような基とは、 はハロゲンの１つ以上の基により置換されていてもよい。

て、 ・この鎖および路上の異なる基は、すべての異性体の型であり得、・エポキシ基 は、Ｘの１３個の炭素原子、特にその末端のいずれにも結合でき、ここで、・Ｒ １、Ｒ９、およびＲ，は、同一あるいは異なっており、水素、直鎖状あるいは分 枝状、飽和あるいは不飽和のＣ１からＣ１゜のアルキル基で、ハロゲン、ヒドロ キシ、あるいはシクロアルキル、のうちの１つ以上の基により置換されていても よく、そしてまた、それはハロゲン、あるいはヒドロキシ基により置換されてお いてもよく、 ・Ｒ１およびＲ２は、炭素環あるいはへテロ環のような、同じ環の一部を形成し 得、この時Ｒ１は、上記と同じ意味であり、・Ｒ２およびＲ３は、炭素環あるい はへテロ環のような、同じ環の一部を形成し得、この時Ｒ１は、上記と同じ意味 であり、・エポキシドの異なる異性体型が可能性がある。

残りのビタミンＤあるいはビタミンＤアナログは、以下の基本的な骨格構造の化 合物を含んでいる。

この完全な式は、環りの１７位以外のすべての場所に置換基を有し得る。

特に、■は、ＥＰ３４１１５８の出願に記載されている、Ｃ２１での誘導を有し ているアナログの一部；ｕ、ｓ、１９９１６７およびＥＰＯ５０３２５に記載さ れている、Ｃ，６−Ｃ，７の間の二重結合を有する誘導体の一部；ＥＰ８］７９ ３、ＥＰ７８７０４に記載されている、Ｃ６およびＣ１Ｏの間にヘテロ環を有す る化合物の一部；Ｗ０９０／１０６２０に記載されている、Ｃ，およびＣ２で様 々な誘導を有する誘導体の一部を表し得る。

本発明の化合物は、最も頻繁には、以下の式に対応する。

ここで、Ｘ、Ｒ，からＲ３は、上記と同様の意味を有し、＝は、−重結合あるい は二重結合を表し、Ａは、水素、メチル、あるいはメチレン基＝ＣＨ，を表し、 Ｙは、同じあるいは異なっており、ＨｌｏＨ、エステル基、特に、Ｒ’○であり 、あるいはエーテル、特にＲ’Ｏであり、ここで、Ｒ’は、上記と同じ意味を有 する。

特に、Ｘが２個から６個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、ここで炭素原子 が結局酸素原子に置き換わった化合物が好ましい。この鎖は、おそらくは置換さ れており、特に、メチル、ヒドロキシル、エーテル、特にＲ，Ｏ基によって置換 されており、および／あるいは炭素−炭素二重結合あるいは三重結合による不飽 和であり、エポキシ基がアルキル鎖Ｘ、Ｒ，、Ｒ２およびＲ１の末端に結合して おり、これらは同じかあるいは異なっており、水素、ヒドロキシ、アルキル基、 特に、メチル、エチル、あるいはヒドロキシアルキルを表す。

特に、以下の式ＩＩに対応する化合物が特記され得る。

Ｉ そして、特に、４つの異性体型が、純粋あるいは混合物として、特記され得る。

ここで、Ｚは、０個から３個の炭素原子を有する、飽和あるいは不飽和のアルキ ル鎖であり、上記のＸど同様に置換あるいは修飾されていてもよく、特に、１つ あるいはそれ以上の炭素原子の位置で、ヒドロキシ、メチルあるいはエチルのよ うなアルキルで置換されている。そして、Ｒ８からＲ３およびＲ’は、上記と同 様の意味を有し、エポキシ基は、２の末端に結合している。

これらの後者の図では、式ＩＩの化合物、特に、ＩｌａあるいはＩＩｂは、以下 のとおりである。

Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｚ ＣＨｓ　Ｅ　ＩＩＩ　−ＣＨｚ−ＣＨｚｃＨ３ＨＨ−ＣＨｔ−Ｃｌｌｌ０Ｈ− ＨＣＨ３ＣＨ３−ＣＬ− ＨＨＨ−Ｃ（ＣＥｓ）ｔ− ＣＩｌ、　ＨＨ−Ｃ＜一 本発明の化合物は、当業者に公知の方法によって調製され得る。

本発明の目的はまた、本発明の化合物を調製する方法にある。これは、基本的な 骨格構造に式ＩＶを有する組成物から得られるアニオンにより特徴づけられる。

そして、ｎ−ブチルリチウムは、基本骨格構造に式ＩＩＩを有する化合物と反応 するようにされる。

ここで、ＩＩＩおよびＩＶの骨格に結合している反応基は、おそらく保護されて おり、そして、それぞれ、おそらく反応基が保護されている。Ｘ、Ｒ，、Ｒ２、 Ｒ、は、上記と同様の意味を持ち、後に、この反応基の保護、特に、Ｘ、Ｒ，、 Ｒ２、Ｒ１の保護２．および１位および３位のヒドロキシル化の保護は、除去さ れる。

このタイプの結合は、文献に記載されている（２８）。

同様に、式ＩＶの誘導体の合成が記載されている（２９）。

特に、ＹがＯＨあるいはＯＲ’を表す式１ｂの誘導体は、より得られ得る。

構造ＩＩＩの化合物は、いくつかの方法、特に後述するスキーム１ａにより得ら れ得る。

第一の道筋は、以下の段階を含む。

ａ）式ＩＶの構造的骨格の化合物であって、ここで、Ｔｏｓは、トシレート基、 Ｒ２は、水素、あるいはアルコール保護基、およびＸは、上記と同様の意咋を持 ち、そしておそらくは特に保護された型のヒドロキシである反応基を持ち、そし て、ＷおよびＺ′は、Ｘの一部を形成する炭化水素鎖を表し、例えばＸは、ｗ− ｚ’　を表し、Ｘ鎖は、それぞれの１つの末端で結合したＷ鎖およびＺ°鎖でで きており、ＷおよびＺ′は、Ｘと同様の意味を持ち、特にＺ″はＺを表し得、そ の中の例えばヒドロキシのような反応基は、必要であれば保護されている、化合 物と、Ｍｅｔがリチウムあるいはハロゲン化マグネシウムである式Ｖｌｌの有機 金属とを反応させる。

ｂ）次に、このようにして得られたオレフィンをエポキシド化し、そして、Ｃ） 式ＶＩＩＩのような、基本的な構造上の骨格を有する誘導体から保護基を除第二 の道筋は、以下の段階を含む。

ａ）骨格ＶＩの化合物を、弐ＸＸの有機金属誘導体と反応させ、加水分解してケ トン基を遊離させる。

ｂ）次に、それを硫黄イリドと反応させる。

Ｃ）そして、誘導体ＶＩＩＩから保護基を取り除いた後、上記のように酸化を行 なう。

さらに、以下の道筋の１つあるいはそれ以上を用いることもできる。すなわち、 式Ｘの有機金属誘導体をトシレー）ＸＩあるいはＸＩＩと反応させ、そして次に 、例えば上述のように、それぞれエポキシド化する。この最後の方法は、有利で ある。なぜならば、Ｗ（従って、Ｘ）は、１つの炭素原子が酸素、硫黄、あるい は窒素により置換されている、炭化水素鎖だからである。この場合、有機金属誘 導体Ｘは、好ましくはＸａより調製され、ここでＨ″″とマークされた水素は、 脱プロトン化により、酸素、硫黄、あるいは窒素に結合される。そうでなければ 、Ｘは、金属転移により、ハロゲン誘導体ｘｂより、調製され得る。

留意することは、誘導体（ＶＩ、ＸＩ、およびＸＩＩ）中のトシレートの代わり に、例えばヨウ化物のような他の脱離基を用い得ることである。

Ｖｌ　ｉ、ＩＸ、ＸＩ、およびＸＩＩＴは、以下の基は、Ｚ゛鎖のどの位置にも 、特に末端に、つなぎ得る。

この化合物の別の調製方法は、以下の実施例により明らかとなる。

本発明はまた、本発明の化合物を薬剤として用いるという目的を有している。

本発明のビタミンＤアナログは、側鎖のエポキシド基の存在により特徴づけられ ている。これは、治療の目的のためのビタミンＤのこのタイプの修飾の第一の基 を構成している。エポキシド基は、ヒドロキシル基と置き換わり易く、ビタミン Ｄの活性型の特徴となっており、２５位に位置する。その結果、本発明では、ビ タミンＤのすべての生物学的に活性なアナログは、側鎖、特に２５位に、少なく とも】つのヒドロキシル基を有している。本発明によって、ビタミンＤの側鎖に 位置するエポキシド基により、生物学的に活性なアナログとなること、この場合 、得られる側鎖中にヒドロキシル基が必ずしも存在し２なくてもよいことが発見 された。さらに、このエポキシド基は、この基をもたない対応する生成物に、特 に興味深い生物学的性質を与える。従って、エポキシド基は、それ自体に生物学 的活性を与え、この活性は、ヒドロキシ基によって与えられるものとは異なるよ うである。

ある面では、エポキシド基は、ビタミンＤの不活性な代謝産物である１−α−ヒ ト牛シービタミンＤに、活性を与え、その生物学的活性は、活性型の１−α、２ ５−　（ＯＨ）　２Ｄ、の特徴である。例えば、誘導体１−α、ヒドロキシ、２ ５．２６−エボキシー１−ビタミンＤ、（化合物２４）は、ヒト白血病細胞（Ｈ Ｌ−６０）を分化させる能力について、１−α−０ＨＤ、の１００倍の活性をも っている。

別の面では、エポキシド基は、側鎖の２５位にヒドロキシル基を有する通常のビ タミンＤアナログとは無関係の生物学的活性を与える。

細胞分化の性質については、エポキシドアナログは、ビタミンＤの活性な代謝産 物と同様の一般的な方法で作用する。これらは、１−α、２５−　（ＯＨ）、Ｄ 。

以上でないにしても、これと同等の活性があるようである。

特に、ヒト白血病細胞および表皮細胞（ヒトケラチノサイト）の分化、並びに腫 瘍細胞、例えば、ＭＣＦ−７に対する抗増殖作用については、特記され得る。

リン−カルシウム代謝については、アナログのカルシウム血症の作用は、かなり 減少しくかろうじて活性がある）、ニワトリの骨軟化症モデル系では存在しない 。アナログはまた、培養したヒト、骨芽細胞によるオステオカルシンの分泌を刺 激しに（い。

このエポキシドアナログの場合においてみられるカルシウム過剰血症型の副作用 の減少（ｄｉｍｉｎｕａｔ　１ｏｎ）によって、オステオポローシスに関連する 、化合物の効果は妨げられない。その結果、カルシウム血症の作用には関係しな いこのような状況下で、治療上の効果により骨細胞の分化の効果が得られる。

従って、エポキシド誘導体は、他の型の生物学的活性とカルシウム血症の作用と を切り離すことができる。例えば、エポキシドアナログ、および特に誘導体２６ ａ　：　（２４Ｓ、２５Ｒ）−１−アルファ、２４ジヒドロキシ−２５，２６− ！ポキシ、ビタミンＤ）は、白血病細胞あるいは表皮細胞の分化を、カルシウム 血症の作用を誘導することなく、刺激し得る。このカルシウム血症の特筆すべき 減少によって、これらのアナログは、ビタミンＤあるいはその活性な代謝産物に 対して、ある種の利点を有する。特に、リン−カルシウム代謝に影響を与えるこ となく、投与され得る化合物の濃度を上昇させることができ、多くの適用におい て治療上のインデックスを増大させることができるなどの利点である。

従って、本発明には、本発明の化合物を薬剤として応用するという目的もある。

より正確には、本発明には、この薬剤を、以下の疾病の治療および／あるいは予 防に使用するという目的がある。

−皮膚病、特に、乾せん、角化異常、アクネ、脱毛症および日射および日光によ る影響を含む皮膚の老化ニ ー第二期上皮小体機能低下症； 一白血病、リンパ腫、症候群、を椎形成異常症候群、メラノーマ、乳ガン、肺ガ ン、腸ガン、およびそれらの転移； −糖尿病の「メリタス（ｍｅｌｌｉｔｕｓ）Ｊのようなエンドジッパシー（ｅｎ ｄｏｓｃｊｎｏｐａｔｈｉｅｓ）　、多発性硬化症などの神経学的疾病、紅斑性 狼そう、糸球体腎炎のような全身性疾患を含む、自己免疫疾患； −関節リュウマチ、関節炎、および喘息のような炎症プロセス；−糖尿病あるい はフルチコイド処置を伴う、老人性オステオポローシスを含む、オステオポロー シス； 一動脈高血圧症； −例えば、自己免疫疾患および臓器移植の場合の炎症プロセスなどの治療および 予防に用られる免疫系の調整（リンパ球の抑制および増殖、単球の分化など）。

従って、本発明の化合物は、単独で、あるいはサイクロスポリンＦＫ５０６など の他の化合物と同時に用いることにより、移植片の拒絶を防ぐのに用いること本 発明の他の特徴および利点は、以下の説明および側力）ら明らかである。

以下の例では、式■の誘導体は、以下のスキーム１ｂに記載の一般的方法のうち の１つにより得られる。

３つの段階に分けられ得る。

（ａ）おそらくは保護されている基（エポキシド基の導入を容易にする）を含む 側鎖の７ラグメントの導入；フラグメントの導入は、ｌａ中のトシレートの置換 により都合よく行なわれ、この方法は、文献（３ｏ）に記載されている。

（ｂ）従来のエポキシド化法のうちの１つによる、タイプＡ′のオレフィンに由 来し得るエポキシドの導入、あるいは、例えば、ｙｌｕｒｅｓを用いた方法であ って、鎖の部分の導入により同時にエポキシドが与えられる方法の使用による、 タイプＡ”　のケトン由来のエポキシドの導入；（Ｃ）おそらくは環のヒドロキ シル基の脱保護の後に、ヒドロキシルを酸化してケトンにする。一般的には、形 成されるエポキシドは、適当に分離され得る２つの異性体の形で存在することに 留意すべきである。

Ｃ−２０（構造１１ｃ、Ｉ　Ｉｄを参照のこと）における異性体の型は、同様に 、しかしトシレートから調製される。これは、ｌｂに対応する一級異性体アルコ ールから得られる。この後者は、以下の道筋で、１ａより得られ得る。

（ａ）例えば、ビリジニウムヒドロプロミドパーブロミドにより、ｌａの一級ア ルコールを酸化； （ｂ）ジアザバイシクロ−ウンデセンのような塩基によるアルデヒド２ａの異性 化； （Ｃ）水素化ホウ素ナトリウムによるアルデヒド２ａおよび２ｂの混合物の還元 およびアルコール１ａおよび１ｂの分離。

アルデヒド２ａはまた、ジメチルスルホキシド中でトシレート１ｃの直接酸化に よっても得られ得る。

本発明のビタミンＤ、の誘導体のＶ前駆体の合成は、実施例、およびスキーム２ において、さらに詳述する。

ジアステレオ異性体５ａおよび５ｂの混合物の形で得られたエポキシド５は、ト シレート１ｃから得られる。トシレート１ｃは、ピリジン中、アルコール１ａと トンルクロリドから調製される。アルコール１ａは、文献（３１）に記載の方法 に従って、ビタミンＤよあるいはビタミンＤ２酢酸塩のオゾン分解の後、水素化 ホウ素ナトリウムによる還元により得られる。次にトシレートＩＣを結合する。

Ｃ−２０（構造Ｉ　Ｉｃ、Ｉ　Ｉｄを参照のこと）における異性体の型は、同様 に、しかしこのトシレートから得られる。これは、１ｂに対応する一級異性体ア ルコールから得られる。この後者は、以下の道筋で、１ａより得られ得る。

（ａ）例えば、ピリジニウムヒドロプロミドバーブロミドにより、１ａの一級ア ルコールを酸化； （ｂ）ジアザバイシクロ−ウンデセンのような塩基によるアルデヒド２ａの異性 化； （Ｃ）水素化ホウ素ナトリウムによるアルデヒド２ａおよび２ｂの混合物の還元 およびアルコール１ａおよび１ｂの分離。

アルデヒド２ａは、ジメチルスルホキシド中で、トシレート１ｃの直接酸化によ り得られ得る。

本発明のビタミンＤ１の誘導体の■前駆体の合成は、実施例、およびスキーム２ において、さらに詳述する。

ジアステレオ異性体５ａおよび５ｂの混合物の形で得られたエポキシド５は、ト シレートＩＣから得られる。トンレート１ｃは、ピリジン中、アルコール１ａと トンルクロリドから調製される。アルコール１ａは、文献（３１）に記載の方法 に従って、ビタミンＤ２あるいはビタミンＤ２酢酸塩のオゾン分解、水素化ホウ 素ナトリウムによる還元により得られる。次に、ＬｉｒＣｕＣｌ、の存在下、ト ンレー）１ｃを、４−クロロ−２−メチル−１−ブテンの有機マグネシウム誘導 体と結合させる。これは、この誘導体について文献に記載されている方法（３２ ）に従って行なう。このようにして得られたオレフィン３のエポキシド化は、室 温にて、ジクロロメタン中で、ｍ−クロロ過安息香酸により、常法により行なわ れる。このようにして得られた２つのエポキシド４ａおよび４ｂの混合物は、ジ クロロメタン中で、ピリジンジクロメートにより都合よく酸化される。

側鎖中に補助的な基を有するエポキシドｌｌａは、オレフィン３より、選択的な 方法で調製され得る。トリメチルシリシリツクエーテル（ｔｒｉ＋ｅｅｔｈｙｌ ｓｉｌｙｓｉｌｉｅｅｔｈｅｒ）の形で二級アルコールを保護した後、側鎖の２ ４位をジクロロメタン中第三ブチルヒドロペルオキシドの存在下で、二酸化セレ ンにより酸化する。得うれたアルコールジアステレオ異性体７ａおよび７ｂの混 合物は、この段階では分離しない。

その結果、５ｈａｒｐｌ　ｅｓｓ法（３３）によるエポキシド化により、この場 合、第三ブチルヒドロベルオ牛シトおよびＴｆ　（ｉ　Ｐｒｏ）ａ由来のく−） −ジイソプロピル−Ｌ−ｆｉ石酸の存在下、アルコール７ｂは無変化のまま、ア ルコール７ａのエポキシド８ａへの選択的な変換が行なわれる。アルコール７ｂ は、結局、例えばオレフィン３で記載した様にして、エポキシド化に用いられ得 る。二級アルコールの脱保護の後、ジオール９ａの環に付加したヒドロキシル基 を選択的に酸化する。最後に、ケトン１０ａの側鎖のヒドロキシル基を保護して 、トリメチルシリシリツクエーテル（１１ａ）の形にする。これは、結合の可能 性があるからである。

同様にして、ｌｌａのステレオ異性体である、保護されたエボ牛シーケトン１５ ｂを、オレフィン６から調製する。アリル基の酸化の後、アルコール７ａおよび ７ｂの混合物を脱保護する。この時、ジオール１２ａおよび１２１）の混合物の ５ｈａｒｐｌｅｓｓ酸化を行なう。１２ａを変化させないまま、１２ｂの選択的 なエボ牛シｌ’化ヲ、（−）　−ジイソプロピル−Ｄ−酒石酸、第三ブチルヒド ロペルオキシドおよびＴｉ（ＴＶ）イソプロポキシドの存在下にて行なう。次に エポキシド１３ｂを酸化し、ケトン１４ｂ上のフリーのヒドロキシ基をトリメチ ルシリシリツクエーテルの形で保護する。１５ｂの結合の可能性のためである。

１８″　ａおよび１８°　ｂのように、エポキシド１８ａＳ１８ｂの合成もまた 、トシレート１ｃを出発として行なわれる。トシレート１ｃが、テトラヒドロフ ラン中のイソペンテニルクロリドよりＬｉ　２Ｃｕ（ｌ　Ｉ）Ｃ１，の存在下得 られるグリニヤール誘導体により、処理された場合、予想されるオレフィン１６ および異性体のオレフィン１６′の混合物が得られる。

後者は、重要な産物ではない。なぜならば上述の段階で、トシレートの代わりに ３つ化物が遊離基として用いられるからである。従来法によるエポキシド化を行 なった後、エポキシドの混合物が得られ、それは分けることができる。このよう にして、１７ａ、１７ｂ誘導体、および一方で、１７″　ａ、１７″　ｂ誘導体 の二級アルコールのエポキシド化が行なわれる。ケトン１８ａ、１８ｂおよび１ ８’ａ、１８”　ｂは、即座に結合の段階ζご用（洩られ得る。

最後に、３−ブチン−２−オンのアセタールシカ）ら得られる１ノチウムイヒし た誘導体による置換によって、アセチレン２２ａ、２２ｂをトシレート力）ら得 る。アセタールの１９位を脱保護した後、ケトンを、ト１ノメチルスルホニウム イオダイトから得られるｙｌｕｒｅで処理する。ジオステレオマ−型の２１ａ、 ２１ｂを酸イヒし　、対応するケトン２２ａ、２２ｂを即座に結合させ得る。

誘導体Ｖを誘導体ＩＶのアニオンとを結合すること客こより、ビタミンＤ３．の 誘導体ＩＩの合成をスキーム３に従って行なう。

５　ａ　／　５　ｂおよびＩｌａのような、側鎖にエポキシド基を有するケトン と誘導体ＩＶのアニオンとを結合させると、それぞれ２３　ａ　／　２３　ｂお よび２５ａのような保護された誘導体が得られる。結合した誘導体から保護基を 除去すると、最終的に式ＩＩに由来のアルコールが得られる。

例えば、ＴＨＦ中のホスホネートＩ■とｎ−ブチルリチウムから得られるリチウ ム塩とジアステレオ異性体５ａおよび５ｂの混合物の一７８℃における縮合によ って、トリエン（ｔｒ４ｅｎｅｓ）　２３　ａおよび２３ｂの混合物が得られる 。シリシリツクエーテル基の脱保護は、テトラブチルアンモニウムフルオリドに より都合よく行なわれる。エポキシドｌｌａの場合、同様の結合で、２５ａがで き、脱保護の後、トリオール２６８ができる。

全く同様にして、エポキシド１５ｂは、２７ｂを経て、２８ｂになる。ジアステ レオ異性体混合物１８ａおよび１８ｂＳ１８’ａおよび１８’り、ならびに２２ ａおよび２２ｂは、結合および脱保護により、それぞれ、ジオール混合物、３０ ａおよび３０ｂ、３０°　ａおよび３０’　ｂ、ならびに３２ａおよび３２ｂに なる。

実ｍ例１：エポキシーアルコール４ａ、４ｂの合成３　（０，１６ｇ、０．６１ ＋ｎｏｌｅｓ）を含む無水ジクロロメタン溶液（７ｍｌ）に、メタ−クロロ過安 息香酸（＋ＣＰＢＡ、０．２３５ｇ、　１．３６ｍｍｏｌｅ、２．２等量）を加 え、得られた溶液を、１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。炭酸カルシウムを加え 、１０分間撹拌を続け、次に反応混合物を、ｎ−へ牛サン／酢酸エチル（７：　 ３）混合物を用いて、Ｍｅｒｅｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０およびセライトの ベッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、油状の残滓を、ｎ−へ牛サン／酢酸 エチル（８：　２）を溶離剤として、／リカカラム１０μｍによるＨＰＬＣで精 製した。これにより、白色固体のジアステレオ異性体４ａおよび４　ｂ　（０， １４６ｇ、０．５２＋＋ｗｏｌｅ、　８６％）を得た。

特徴：Ｒｆ：（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、７：３）　：０．３１゜４ａ、４ｂ のスペクトル分析結果：　ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）　：３４２４（ｓ）　、２ ９４３（Ｓ）　、２８７２（ｓ）、２２８５．１４６１．１４４４．１３９０． １３７３．１２６６．１１７０．１０６６．９９５．９４３．８９８．８８７　 、８５８．８３５．８０２．７３７、および７０２ｃｍ−’　；’Ｉｆ　ＮＭＲ （ＣＤＣ１，，３６０ＭＨｚ）：４．０７　（ＬＨ，Ｑ、　２．６　Ｈｚ）、　 ２．６１　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　４．９．２D９　Ｈｚ）。

２．５７　（１１（、ｄ、　４．９　Ｈｚ＞、　１．９９　（ＩＨ，ｌ）、　１ ．８２　（３１ｍ）、１．３０　（３１！、　Ｓ）、　０．X２　（３ Ｈ，ｓ）および０．９０　（３Ｈ，ｄ、　６．５　Ｈｚ）　ｐｐｍ；　ＭＳ　： 　謀／ｚ　２６２　（１）、　２４７　（２）、　２３４　i１）。

１８０　（１）、　１７９　（４）、　１６２　（４）、　１５１　（９）、　 １３５　（１４）、　１２５　（１６）、　１１１　（ｔｏ潤j、　９６ （２７）、　８１　（４０）、　６７　（３６）、および５５　（７５）。

去立己し：エボキシーケトン５ａ、５ｂの合成４　ａ　、　４　ｂ　（０，１４ ６ｇ、０．５２ｍ＋１ｏｌｅｓ）を含む無水ジクロロメタン溶液（９ｍｌ）に、 ピリジニウムニクロム酸（ＰＤＣ，０，４９４ｇ、　１．３１＋ｕｏｌｅ、２． ５等量）を少量のピリジニウムパラートルエンスルホネ−１−（ＰＰＴＳ）とと もに加え、得られた懸濁液を、４時間、アルゴン雰囲気下で、室温にて撹拌した 。次に１０ｍ１になるようにエーテルを加え、５分間撹拌を続け、次に反応混合 物を、エーテルを用いて、　Ｍａｒｅｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０およびセラ イトのベッドで濾過した。そしてクロム塩の沈殿物をエーテルで数回洗浄し、そ して濾過した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残滓を、ｎ−ヘキサン／酢酸エ チル（８５：１５）を溶離剤として、シリカカラム１０μｍによるＨＰＬＣで精 製した。このようにして、油状のジアステレオ異性体５ａおよび５　ｂ　（０， １３９ｇ、０．５ｍｍｏｌｅ、９６％）を得た。

特徴：Ｒｆ：（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、７：３）　：Ｏ４０゜５ａ、５ｂの スペクトル分析結果：　ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）　：３０３４．２９５６（ｓ ）　、２８７３（ｓ）、１．７１４（Ｓ）、１４５６．１３７８．１３０７．１ ２５５．１２３４．１１８７．１１５２．１１０７．１０５６．９４３．９０２ ．８３８．７９５．７３７、および７０３ｃ＋＊−’　；”）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１，，３６０ＭＨｚ）：２．６１　＜ＩＨｌｄｄ、　４．９．２．８　Ｈｚ） 、　２．５８　（ＩＨ，ｄ、４．９　gｚ）。

２．４４　（１８，ｄｄ、　１１．６．７．５　Ｈｚ＞、　２．２６　（２）１ ．＋ｏ）、　２．１２　（ＩＨ，ｄｄｄ、　１２．４．１．Q．５　Ｈ ｚ）、　２　（ＩＨ，＋ｉ）、　１．９０　（２Ｂ、　ｍ）、　１．７８　（Ｉ Ｈ，ｍ）、　１．３１　（３Ｂ、　ｓ）、　０．９６　（３g，６，６ １Ｈｚ＞、および０．６３　（３Ｈ，ｓ）　ｐｐｍ；　ＭＳ　：　ｍＨｚ　２７ ８　（Ｍ−、１）、　２５３　（２）、　２５０　（２）、@２ ３５　（２）、　２０４　（２）、　１７？　（４）、　１５９　（４）、　１ ２５　（２４）、　１１１　（３６）、　ｉｔｓ　（２４）A　８１　（５２） 。

６７　（３９）、および５５　（１００）。

９：　２５（Ｓ）−１−アルファーヒドロキシ−２５，２６−ニポキシービタミ ンＤ　３（２４ａ）および２５Ｒ−１−アルファーヒドロキシ−２５，２６−ニ ポキシービタミンＤｓ（２４ｂ）の合成ＴＶ　（０，０５３ｇ、　０．０９ｉｎ ＋ｏｌｅ、　１．３等量）を含む無水テトラヒドロフラン（Ｑ、５ｉ＋１）溶液 を、アルゴン雰囲気（１，１ｂａｒ）に置き、−７０”Ｃに冷却し、ｎ−ブチル リチウム（２，４１Ｍｎ−へ牛サン溶液、０．０３７ｍ１．０．０８７ｍｍｏｌ ｅ）を加えた。得られた黒っぽい溶液を３０分間撹拌した。そして、無水テトラ ヒドロフラン（０，９■ｌ）に溶解したケトン５ａおよび５ｂを滴下した（０． ０２ｇ、　０．０７２＋＋ｍｏｌｅ）　。この混合物を、−７０℃で１時間半撹 拌し、２時間半かけて室温に戻した。この赤い溶液に、２または３滴の水を加え 、溶媒の大部分をアルゴンフラックスで除去した。飽和炭酸水素ナトリウム（２ ＋ａｌ）の溶液を加え、ジエチルエーテル（２＋ｉｌ）で３回抽出し、合わせた 抽出物をＭｅｒｅｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　１００　（３５〜７０メッシニ）の ベッドで濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ｎ−へ牛サン／酢酸エチル （８５：１５）を溶離剤として、シリカ１０μ園のＨＰＬＣカラムによる高速ク ロマトグラフィにかけた。得られた油（２３ａと２３ｂとの混合物）を、即座に 、無水テトラヒドロフラン（０，３＋ａｌ）にとり、フッ化テトラブチルアンモ ニウム（ＴＢＡＦ、テトラヒドロフラン０．２５５＋＊ｌの１Ｍ溶液）を加え、 得られた溶液を、光を遮って、アルゴン雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。溶 媒をアルゴンフラックスで除去し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９： ｌ）を溶離剤とするＭｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０によるクロマトグラ フィにかけた。ＲＰＬＣ（１０μｍシリカ、ジクロロメタン／メタノール　９２ ．５ニア、５）によってさらに精製を行うことによって、ジアステレオ異性体２ ４ａと２４ｂとの混合物を得た（０．０１９ｇ、　０．０４６ｍ＋５ｏｌｅ、　 ６４％）。

特徴：Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール９：１）　：０．４１２４ａ、　２４ ｂのスペクトル分析結果側Ｖ（ＭｅＯＨ）２ｖｌｌａｘ　＝　２６１ｎ＋ｉ；　 ＩＲ（ＩＢｒ−フィルム）・３３８０（ｓ）、　３０４８．２９４６（ｓ）、　 ２８７０（ｓ）、　１６４４．１４４６．１３７７．１２６６、１２１８．１１ ４８．１０５T゜ ９５７、１１９８．７９９．７３７および７０３ｃ＋ｉ−’　；１ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１３，３６０ＭＨｚ）：　６．３８　（ＩＨ，ｄ、　１１．２　Ｈｚ）、　 ６．０１　（ＩＨ，ｄ、　１１．２　Ｈｚ）A　５゜ ３２　（ＩＨ，ｍ）、　５　（ＩＨ，ｍ）、　４．４４　（ＩＨｌｄｄ、　？、 　４．３　Ｈｚ）、　４．２２　（ＩＨ，ｄｄｄ、　１０．V．４ Ｈｚ）、２．８２　（ＩＨ，ｄｄ、　１１．５．３．５　Ｈｚ）、　２．６１　 （Ｉｌｌ、　ｄｄ、　４．８．２．３　Ｈｚ）、　２４７　iＩＨ。

ｄ、　４．８　Ｈｚ）、　２．３１　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｈ，４，６，６Ｈｚ）、 　１．８１−２．０５　（４Ｈ，ｍ）、　１．３１　（３ＨCｓ）。

０．９３　（３１１１，ｄ、　６．４　Ｈｚ）および０．５４　（３Ｈ，ｓ）　 ｐｐ＋＊：　ＭＳ　：　ｍＨｚ　４１５　（Ｍ＋、　１．２j、　３９ ７　（２）、　３７８　（２）、　２８７　（１）、　２６７　（２）、　２５ １　（３＞、　１９７　（３）、　１７１　（５）、　１５Q　（２４）、　１ ３４　（６０）、　１０５　（３１）、　９１　（４２）、　８１　（４０）、 　７９　（４０）、　６７　（３５）および５５　（１００j。

寒湾！レエ：アルコール７ａおよび７ｂの合成３　（６０ｈ＋ｇ、　２．２７１ １１ｍｏｌｅ）およびＮ−（トリメチルシリル）−イミダゾール（９５３ｍｇ、 　６゜８１　ｍｍｏｌｅ、　９９７μｍ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２　（ｋｌ）溶 液を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣を得、これを即座に クロマトグラフィィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、　１６：１）にかけて、油状の６ を得た（６７ｋｇ、　８８％＞。

特徴：Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　８：２）　：　０．９５．６のスペクトル 分析結果：　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３６０ＭＨｚ）　：　０．０５　（９Ｈ ，ｓ）、　０．８８　（３［１゜ｓ）、　０．８９　（３Ｈ，ｄ、　６．６４　 Ｈｚ）、　１．７１　（３Ｈ，ｓ）、　３．９９　（ＩＨ，＋ｓ）、　４．６６ 　（ＩＨ，ｂ刀j、　４ ６ｇ　（１Ｂ、　ｂｓ）　ｐｐｍ。

二酸化セレン（３３＋＋＋ｇ、　０．３０＋ｉｍｏｌｅ）　、ｔ−ブチルヒドロ ペルオキシド（９０％、　９ｂｇ。

０、９Ｏｎ＋＋ａｏｌｅ）および無水ＣＨ２Ｃ］２　（４＋ａｌ）の混合物を、 ２５℃で半時間撹拌した。

数分間の過程の中で、６　（２００ｍｇ：　０．６０ｍ＋１ｏｌｅ）を含む無水 ＣＨ２Ｃｌ２　（４１１）の溶液を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、 ２５°ｃ′ｃ半時間撹拌した。約−２０”Ｃで２２時間撹拌を続けた。室温にな るまで反応を続け、硫化メチル（１＋ａｌ）を加え、得られた混合物を２５〜３ ０°Ｃで５時間撹拌した。この反応混合物を、小量のシリカゲルで濾過し、濾過 物を濃縮して得た残渣を、即座に、クロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　 １６：１）にかけ、６　（９ａｇ、　４．５％）および油状のジアステレオ異性 体７ａと７ｂとの混合物（６３ｍｇ、　３０％）を得た。

特徴：Ｒｆ（ヘキサ７／ＥｔＯＡＣ，９：１）　：　０．３６．　［α］２６Ｄ 　＋４５．８３°　（ｃ　１．８５？、　ＣＨＣｌ３）。

７ａおよび７ｂノスペクトル分析結果：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．３６０　Ｍ Ｈｚ）：　０．０４　（９Ｈ，ｓ）、　Ｏ。

♂７　（３Ｈ，ｄ、　６．５１　Ｈｚ）、　１．７２　（ＳＨ，Ｓ）、　４　（ ２Ｈ，ｌ）、　４．８３　（ＬＨ，ｄ）、　４．９２　（Ｉh（、ｍ） ｐｐｍ。

塞亘皿ｌ：アルコール７ｂおよびエポキシド８ａの合成４人モレキュラーシーブ の反応性粉末（２７ｍｇ）を、７ａ、　７ｂ　（９０＋ｉｇ、　０．２５６ｉｎ ｏｌｅ）および（＋）−酒石酸ジイソプロピル（９＋ｇｇ、０．０３８＋ｎｏｌ ｅ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２　（１，５ｍ１）溶液に加えた。この混合物を撹拌 して、窒素雰囲気下におき、−１０から一２０’Ｃに再冷却し、チタンイソプロ プロキシド（ｉｓｏｐｒｏｐｒｏｘｉｄｅ）　（ＩＶ）　（７，４ｍｇ、　０． ０２６　ｍ＋＊ｏｌｅ）で処理し、−２０°Ｃで３０分間撹拌した。そして、こ の反応物を、３級プチルヒドロベルオ牛シトを含むイソオクタン（７Ｍ、　０． １７８　ｍｍｏｌｅ、　２６μｍ、３Ａベレフトで乾燥、添加３０分前に新たに 活性化）の溶液で処理し、これは注射器を用いて加えた。

この反応物を約−２０’Ｃで２７時間撹拌した。硫化鉄および酒石酸の水溶液（ ２ｍｌ）を、０℃に冷却し、滴下して反応溶液で処理した。この二相混合物を１ ａ分間撹拌し、水溶液を２倍量のエーテル（４＋１１）で抽出した。有機相を、 前もって０℃に冷却した２＋＋＋１の３０％ＮａＯＨ溶液を含む飽和食塩水で処 理した。この二相混合物を、０℃で１時間激しく撹拌し、水（３＋ｉｌ）で希釈 した後、相を分離し、水層をエーテル（２ＸＩＯＩＩＩ）で抽出した。有機混合 物相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮を行った後、 残渣を得、これをＨＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、　９：１）で分離して、純 粋な７ｂ　（２７ｍｇ）の油、および８ａの粗生成物を得た。後者を、ＨＰＬＣ （ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９．５：１）で精製して、純粋な８ａの生成物を白色 結晶の形で得た（３８ｍｇ）口 化合物７ｂ： 特徴：Ｒｆ（ヘキｆ７／ＥｔＯＡｃ、　８：３）　＝０．７２；　［α］２２Ｄ 　＋５６．Ｏ１２（ｅ　１．１４０．　ＣＨＣｌ３）スペクトル分析結果：　Ｉ Ｒ（ＫＢｒ−フィルム）＋　３３６０　（Ｓ、　ｂｒ）、　３０７２　（ｖ）、 　１６５０．９０８（ｓ）　Ｃ１１−１： １ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）：　０．０５　（９Ｈ，ｓ）、　０ ．８１１　（３１ｓ）、　０．９０　（３Ｈ，ｄ、　６．５R　Ｈ ｚ）、　１．７２　（３Ｈ，ｓ）、　３．９９　（２Ｈ」）、　４．８３　（ｉ ｌｌ、　ｔ＞、　４．９３　（ＩＨ，ｔ）　ｐｐｍ；ＭＳ　F　ａｈ／ｚ ３３４　（２）、　３０９　（３）、　２６２　＜１）、　２２３　（８）、　 １９７　（１２）、　１１１３　（７５）、　７３　（１０f）。

化合物８ａ： 特徴：Ｒｆ　（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、　８：３）　・０．５５：　［α］２０ Ｄ　＋　４６．８１’　（ｃ　１．１７７、ＣＨＣ１３）；　ｍｐ　＋　６５− ６６℃。

スペクトル分析結果：　ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）　＋　３４７９　（ｓ、　ｂ ｒ）、　１２５０　（Ｓ）、　８３９　（Ｓ）。

フ４５　ｃｍ−１；　’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ１１２．　ＣＤＣ１３）：　０．０ ４　（９１１，ｓ）、０．８７　（３Ｈ，ｓ）、０．９１　i３Ｈ。

ｄ、　６．５７　Ｈｚ）、１．３４　（３１１，Ｓ）、２．６１　（１！Ｉｔ、 ｄ、４．７）　［１２＞、２．８９　（ＬＨ，ｄ、４．７７@１１２＞。

３．５６　（１１＋＊）、３．９９　（ＩＬ　ｍ）　ｐｐｍ：　ＭＳ　：　ｍＨ ｚ　３６ｇ　（Ｍ”、、１）、２９５　（２）、２２３　（R＞。

１９７　（１１）、　１！１３　（６６）、　７３　（１００）。

実鳳週ｌニジオール９ａの合成 りａ　（３４＋ａｇ、　Ｏ，Ｇ２　＋ｎｏｌｅ）およびフッ化テトラブチルアン モニウム（ＬＭのＴＩＩＦ溶液、０．４６　ｍｍｏｌｅ、４６０μｌ）を含むＴ ＨＦ　（２＠ｌ）の溶液を、室温で２．５時間撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去 した後、残渣をエーテルで処理し、混合物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥 した。濾過および濃縮を行った後、残渣を得、これをクロマトグラフィ（ヘキサ ン／ＥｔＯＡｅ、　５：４）にかけて、油状で粘性の化合物９ａを得た（２ｂｇ 、　９６％）。

特徴：Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、　６：４）　：Ｏ４０゜９ａのスペクトル 分析結果：　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＢ２．　ＣＤＣ１３）：　０．９２　（３Ｈ ，ｄ、　ｌｉ、２６１（ｚ）。

０．９２　（３１Ｓ）、　１．３４　（３Ｌ　Ｓ）　２．６０　（ｉｌｌ、　ｄ 、　４．７８１１ｚ）、　２．８８　（ＩＬ　ｄ、　４．７W１１２）。

３．５５　（ＬＨ，ｍ）、　４．０７　（ＬＨ，ｍ）　ｐｐｍ、ｍ工：エポキシ ケトン１０ａの合成 ９ａ　（２５ｍｇ、　０．０８４＋ｕｅｏｌｅ）　、ニクロム酸ピリジニウム（ ４７ｍｇ、　０．１２５ｍｍｏｌｅ＞および無水ＣＨ２Ｃｌ２　（２ｌｌ）の混 合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。この混合物をり０７トグラフイ （へ牛す７：ＥｔＯＡＣ／ＣＨ３ＣＯＣＨ３，６：４：０．５）　ｌこ力）Ｃす 、１０ａの粗生成物を得て、これをＨＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｅ、　６：４ ）で精製して、純粋な油１０ａを得た（２ｈ＋ｇ、　８１％）。

特徴：Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、　６：４）　；０．３６゜１０ａのスペク トル分析結果：　ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）：　３４４４　（Ｓ、　ｂｒ）、　 １７０９　（Ｓ）、　１２３６゜９０６、８１２　ｃｒａ−１：　’ＨＮＭＲ（ ５００ＭＢ２．　ＣＤＣ１３）：　Ｑ、６３　（３８，ｓ）、　０．９７　（３ Ｈ，ｄ、　６D２２ Ｈｚ）、　１．３４　（３Ｈ，ｓ）、　２．４５　（ＩＨ，ｄｄ、　７．４５　 Ｈｚ、　１１．７０■Ｚ）、　２．６０　（ＩＩｌ、　ｄ、@４．８１ Ｈｚ）、　２．８７　（１Ｂ、　ｄ、　４．８１　Ｈｚ）、　３．５５　（ＩＨ ，ｄ、　８４６　Ｈｚ）　ｐｐｔ夾惠外ｌ：保護エポキシケトンｌｌａの合成Ｌ Ｏａ　（１８ｍｇ、　Ｑ、（１６１ｍｍｏｌｅ）およびＮ−（トリメチル−シリ ル）−イミダゾール（２６ｍｇ。

０．１１１６ｍｍｏｌｅ、　２７μｌ）を含む無水Ｃ［Ｉ２Ｃ１２（１，５ｍ１ ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。この混合物をクロマトグラ フィ（へキサン／ＥｔＯＡｃ、　９：１）にかけ、油状の化合物１１ａを得た（ ２０ｍｇ、　８９％）。

特徴：Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、　８：２）　！０．４ｇ。

１１ａのスペクトル分析結果：　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）： 　０．０９　（９■、　ｓ）、　０．６３　（３Ｈ。

ｓ）、　０．９６　（３Ｌ　ｄ、　６．０６　Ｈｚ）、　１．２８　（３１１， ｓ）、　２．４４　Ｃｌ１１．　ｄｄ、　７．４８１１１ｚA　１１．６４　Ｈ ｚ）、　２．５６　（１１ｄ、　５．１２　Ｈｚ）、　２．６ｓ　（１）！、　 （１，５，１２１１２＞、　３．１ｆｆ　（ＩＬ　ｄｄ、　R．２９　Ｈｚ、。

１１．８８　Ｈｚ）　ｐｐＨ。

東舅［９：　（２４Ｓ、　２５Ｒ＞−１−アルファ、２４−ジヒドロキシ−２５ ，２６−エポキシ−ビタミンＤ３（２６ａ）の合成 ホスフィンオキシトＩＶ　（５７＋＊ｇ、　０．０９１１＋ａｍｏｌｅ）を含む 無水ＴＨＦ　（０，Ｉｌｌａｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、−８０ ℃で、ｎ−ＢｕＬｉ　（２，４６Ｍのへキサン溶液、　０．０９８ｍ冒ａｌｅ、 　４０μｍ）を加え、黒っぽいオレンジ色の溶液を得た。この混合物を１時間再 撹拌した。化合物Ｌｌａ　（１８Ｂ、　０．０４９＋ａ＋＊ｏｌｅ）を含む無水 ＴＢＦ　（０，８＋＊１）をこの溶液番二滴下した。得られた混合物を一８０℃ で２時間撹拌した。この溶液を、室温までゆっくりと再加熱し、その間に、色が 薄い黄色に変わり、最後には実質的に無色となった＠この混合物をクロマトグラ フィ（ヘキ毎ン／ＥｔＯＡｃ、　１２：１）にかけて粗生成物を得、これをＨＰ ＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、　１４：１）によって精製して、油状の純粋な生 成物２５ａを得た（３２ｍｇ、８９％）。

特徴：Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｅ、９：１）　＝０．７８゜２５ａ　（３２＋ ａｇ、　０．０４４ｍｍｏｌｅ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（０， ４４＋ｕ＋ｏｌｅ。

４４０μ１．　ＬＭのτＨＦ溶液）を含むＴ）ＩＰ　（Ｚ＋ｉｌ）の溶液を、室 温で、窒素雰囲気下、暗所で３．５時間撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニ ウム（ＩＭ溶液４４０μｍ、　０．４４ｕ＋。

ｌｅ）を加え、得られた混合物を６時間撹拌した。エーテルを加え、混合物を食 塩水で洗浄し、水相をエーテルで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で 乾燥した。

濾過および製線の後、残渣を得、これを、１００μｍの５％ＣＨ３０１１を含む ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによって、小型のシリカゲルカラムで濾過した。濾 過物を濃縮することによって残渣を得、これをＨＰＬＣ（ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３ ０［１９５：５）で精製して、純粋な生成物２６ａを得た（１６＋ｓｇ、　８５ χ）。

特徴：　Ｒｆ　（ＣＨＣ１２／ＣＨ３０Ｈ９，５：０．５）　＝０．３０゜２６ ａのスペクトル分析結果：　ＵＶ　（ＣＨ３０Ｈ）　：　ａ＋ａｘ　ＩＬ２６３ 　ｎｍ　：　ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）：３３７９　（Ｓ、　ｂｒ）、　１６４ ３　（ｂｒ）、　１０５９　（Ｓ）　８９６．８００．７３６　ａｍ−’　、　 ’ＨＮＭＲ（５００Ｍgｚ。

ＣＤＣｌ５）　：　０．５４　（３Ｈ，ｓ）、　０．９５　（３Ｈ１ｄ、　６． ５２　Ｈｚ）、　ＩＪ４　（３１（、Ｓ）、　２．６０　（hＨ，ｄ。

４．７８　Ｈｚ）、　２．８８　（ＩＨ，ｂｓ）、　５．３２　（ＩＨ，ｂｓ） 、　６．＋１１　（Ｉｌｌ、　ｄ、　１１．２６Ｈ２）、　U．３７　（Ｉ Ｈ，ｄ、　１１．２６　Ｈｚ）　ｐｐｍ　；　ＭＳ　：　ｍＨｚ　４３１　（Ｍ −；　−１，２）、　３９４　（１）、　３８２　（２）、@３５５　（２）。

３３７　（２）、　２８５　（１）、　２５１　（４）、　２２７　（３）、１ ９７　（５）、　１１４　（１００）。

実施例１０ニジオール１２ａ、１２ｂの合成３１ｍｇ　（０，２８ｍ＋ｘｌｅ） の二酸化セレニウム、８３ｕ；　（０，９３＋ｕｏｌｅ）の３級ブチルヒドロペ ルオキシド（９０％）　、およびＳｍｌのジクロロメタンの混合物を、窒素雰囲 気下、約２５°Ｃで０５時間撹拌した。１．８５ｍｇ　（０，５５ｎ＋ｍｏｌｅ ）の６を含む、５ｌｌのジクロロメタンの溶液を数分間にわたって加えた。得ら れた混合物を約２５℃で０．５時間撹拌した。

撹拌は一２０℃で２２時間続けた。１ｌｌの硫化メチルを加え、この混合物を２ ５〜３０６Ｃで４時間撹拌した。回転式蒸発装置を用いてジクロロメタンを除去 した。４＋ｉｌのアセトンを加え、ｐ１１３になるまで１０％の塩酸を滴下する 。この混合物を２５°Ｃで１時間撹拌し、飽和Ｎａ）ｌｃＯ３水溶液で中和し、 エーテルで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。これを濃縮することによって残渣 を得、これをフラ・ツシュクロマトグラフイ（へ牛サン／ＥｔＯＡｃ　：　１０ ／３）にかけて、白色結晶状の６３ｍｇ　（４１％）の１２ａ、　１２ｂを得る 。

Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　：　７／３）　：　０．３８：　［α］ｏ１ｇ　 ＋　３５．８２°　（ｅ　＝　１．３２９；　ＣＨＣｌ３）；　ｐｆ　９４−１ ０８℃ １２ａ、　１２ｂのスペクトル値：ＩＲ（にＢｒ−フィルム）　、　３４０８　 （Ｆ、大）、　３０７２　（ｆ）、１５Ｓｏ、　８９９　ｃｍ’。

’）Ｉ−ＲＭＮ　（３５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）：　０．９１　（ｄ、　ＬＳ Ｓ　’ｄｚ、　３１）、　０．９３　（ｓ、　３Ｍ）、　１D７２　（ｓ、　３ Ｈ）、　４．０１　（ｔ、　ＩＨ）、　４．０７　（ｓ大、　ＩＨ）、　４．８ ３　（ｄ、　ＩＨ）、　４．９２　（ｍ、　１ｌｌ）　ｐｐ■ Ｂ：アルコール１２ａおよびエポキシド１３ｂの合成９０＋ｍｇ　（０，３２＋ ＋ＩＩｏｌｅ）の１２ａ、　１２ｂおよび１１．２３ａｇ　（０，０４８ｍａ＋ ｏｌｅ）の（−）−酒石酸ジイソプロピルを含む２ｌｌの無水ジクロロメタンの 溶液に、室温で、４Ａ粉砕され活性化された、２７＋ｃｇのベレットを加える。

この混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、−ｉｏから一２０℃に冷却し、９．０９＋ ＊ｇ　（０，０３２ｍｍｏｌｅ）のＴｔ　（ｏ−ｉ−Ｐｒ）　４で処理し、続け て一２０℃で３０分間撹拌する。この反応混合物を、気密注射器を用いて加えた 、３級ブチルヒドロペルオキシドを含むイソオクタン（７，００Ｍ：　０．２２ ４＋ａｍｏｌａ；　３２μＩ、　３Ａベレツトで乾燥、添加前に３０分分間穴に 活性化）の溶液で処理する。この反応混合物を、一定温度に保った浴内で、約− ２０℃で２３時間撹拌する。反応混合物を、氷水、−１の硫化鉄および酒石酸の 水性懸濁液の浴を用いて、約０℃に冷却する。このエポキシド化反応混合物を、 約Ｏ℃まで暖まるよう放置し、冷却され撹拌された硫化鉄を含むビーカーにゆっ くりと注ぐ（この添加の間、またはその後に、外部から再冷却する必要はない） 。混合物を、約１０分間撹拌して二相に分け、デカンテーション用ビーカーに移 す。相を分離し、水相は６ｌｌのエーテル２回分で抽出する。

合わせた有機層は、３０％ＮａＯＨを含む、好ましくは冷却した（０℃）飽和食 塩水３ｍｌで処理する。この二相混合物を、１時間激しく撹拌する。デカンテー ション用ビーカーに移し、３１１１の水で希釈した後、相を分離して、水層を１ ５＋＊１のエーテル２回分で抽出する。合わせた有機層を、飽和ＮａＣ１水溶液 で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。

これを濾過し、濃縮して、残渣を得、これをｉ！ＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ：　７／４）で分離して、３２＋＊ｇの視覚的に純粋な白色結晶状の１３ｂを、 ４ｓ＋Ｈの１３ｂのステレオ異性体（１Ｆｌ−ＨＭＡによって特徴付け）を、そ して、異性体２４−（Ｒ）　（５００ＭＨｚにおける’！１−ＲＭＮによる）を も含有する、５５冨ｇの白色結晶状の粗製１２ａを得る。粗生成物Ｌｅａを、第 二動力学５ｈａｒｐｌｅｓｓ分離にかけ、３３ｓ＋Ｈの視覚的に純粋な１２ａを 得る。

１２ａについて：Ｒｆ（へ牛サン／ＥｔＯＡｃ　：　１／ｌ）：　０．６１　： 　［（！］Ｄ１８＋　３２．５８°（ｃ　＊　１゜０１６　：　ＣＨＣｂ）　： 　ｐｆ　１２１．５−１２３．Ｓｏ。

スペクトル値：ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）　：　３３７４　ＣＰ、大）、３０フ ３　（ｆ）、　１６５１　（ｆ）、　！１９９Ｃ−一１、 ＩＥｌ−ＲＭＮ　（５００ｋｌＨ２，ＣＤＣｌ５）　：　０．９１　（ｄ、　６ ．５６　Ｈｚ、　３１１＞、　０．９３　（ｓ、３Ｈ）、　P．７２　（ｓ。

３Ｈ）、　４．０２　（ｔ、　ＩＨ）、　４．０７　（ｓ大、ｆｉｌｌ）、　４ ．８３　（ｔ、　ＩＨ）、　４．９２　（ｔ、１ｌｌ）　Ｉjｐ諺。

ＳＭ　：　ｍＨｚ　２８０　（Ｍ”　＋　０．０４）、　２６２　（１０，８） 、　２４７　（５，８＞、　２２９　（５，７）、　１９０@（６，３＞、　１ ６３　（１５，９＞、　１３５　（４３，２）。

１３ｂについて：Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　：　１／１）　：　０．４４　 ：　［α］ｏ２０＋　４０．８９°（ｃ　；１゜０１０　；　ＣＨＣｌ３）　； 　ｐｆ　９７−９８℃。

Ｃｌ８Ｈ３２０３の理論的分析値：　ｃ−７２，９７：　Ｈ＝１１０．８１　； 実測値：　ｅ　露？２．８３　：　Ｈ冨１０．８５゜スペクトル値：　ＩＲ（Ｋ Ｂｒ−フィルム）　：　３４４０　（Ｆ、大）、　Ｉ　２６７、９４２．７５６ 　ｃｒａｌｌ（−ＲＭＮ　（５００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　：　０．９３　（ ｓ、３Ｈ）、１．３４　（ｓ、３Ｈ）、２．６０　（ｄ、　４．７１P　Ｈｚ。

ＩＨ）、　２．８９　（ｄ、４．７８　Ｔｌｚ、ＩＨ）、３゜６１．　（ｍ、Ｉ ＩＩ）、４．０７　（ｓ　大、　ＩＨ）　ｐｐｍ−５Ｍ　：　ｍＨｚ　２７ｇ　 （０，７）、　２６３　（１，３）、　２６０　（０，７）、　２４５　（０， ７）、　１９３　（２）、　１V７　（４，７）。

１６１　（７，３）、　１３５　（１７，４）、　１１１　（１００）。

爽惠凱ｕ：エポキシケト石４ｂの合成 ２５＋ａｇ　（０，０８４ｍｏｌｅ）の１３ｂ、　６３Ｈ１ｇ　（０，１６８＋ ｕｏｌｅ）のニクロム酸ピリジニウム（ＤＣＰ）および２．５議ｌのジクロロメ タンの混合物を、窒素雰囲気下、０°Ｃで４時間撹拌する。１６ｍｇ　（０，０ ４３ｍｍｏｌｅ）のＤＣＰを加え、この反応混合物を室温に戻し、その後２時間 撹拌する。そして、この混合物を、即座に、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ　：　６／４）にかけ、２１ｇの白色結晶状の１４ｂを得る（ ８０％）。

Ｒｆ　（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　＋　６／４）　：　０．３３　：　ｐｆ　８４ −８５℃。

１４ｂのスペクトル値：　ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）　：　３４４６　（Ｆ、大 ）、１７１１　（Ｆ）、１２６６、９４２、　８１４　ｃｍ　。

ＩＨ−ＲＭＮ　（３６０Ｍｚ、　ＣＤＣ１３）　：　０．６４　（ｓ、　３８） 、　０．９７　（ｄ、　５．５３　Ｈｚ、　３Ｈ）、　１．R４　（ｓ。

３Ｂ）、　２．４５　（ｄｄ、　１１．６４　Ｈｚ、　７．４８　Ｈｚ、　ＩＨ ）、　２．６０　（ｄ、　４．７５　Ｈｚ、　ＬＨ）、　２D８９　（ｄ、　４ ７５　Ｈｚ、　ＩＨ）　３．６１　（ｄ、　ＬＨ）。

夾血凱胆：エボキシケトン１５ｂの合成２０ｍｇ（０，０６８＋ｍ５ｏｌｅ）の １４ｂとｌｂｇ（０，１３６ｍｍｏｌｅ；　２０ｔｔ１）のＮ−（トリメチルシ リシリツク）イミダゾールを含む２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の溶液を、窒素雰囲気下 、室温で１時間撹拌する。この混合物を、即座に、フラッシュクロマトグラフィ （ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：　９／１）　＋ｉ：かけ、２ｂｇ（７）油状（７）１ ５ｂを得る（１１１１％）。

Ｒｆ（ヘキサ７／ＥｔＯＡｃ　：　８／２）　：　０．４９゜１５ｂノスベクト ル値：　１［１−ＲＭＮ　（５００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　：　０．０９　（ｓ 、　９［１）、　Ｏ４０（ｓ、　３Ｈ）。

０．９６　（ｄ、　５．９８Ｈｚ、３■）、　１．２８　（ｓ、　３Ｈ）、　２ ．４５　（ｄｄ、　１１．６１　Ｈｚ、　７．４９　Ｈｚ、@ＩＮ）、　２゜ ５６　（ｄ、　５．１２　Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．６７　（ｄ、　５．１２　Ｈ ｚ、　ＬＨ）、　３．２２　（ｄｄ、　８．５６　Ｈｚ。３D６２［１ｚ。

ＩＨ）　ｐｐｍ。

実宏１シ４　：　２８ｂ　（２４Ｒ，２５Ｓ）−１α、　２４−’；　ヒＩ’　 ｏ＋フシ−５，２６−ｚホ＋　シーヒ９　；、　ンＤ３ｆ）■ 成 ５４ｍｇ　（０，０９３ｍｏｌｅ）のホスフィン１ｖオ牛シトを含む０．６ｍｌ の無水Ｔ）ＩＰに、窒素雰囲気下、−８０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ　（２，５Ｍのへ 牛サン溶液；　０．０９３ｍｍｏｌｅ　：　３１ｕ　１）を加え、黒っぽいオレ ンジ色の溶液を得る。この混合物を、上記の条件で１時間撹拌する。

１７ｍｇ　（０，０４６ｍｍｏｌｅ）の１５ｂを含む、０．８ｍｌの無水ＴＩＰ をこの溶液に滴下する。得られた混合物を、−８０°Ｃで２時間撹拌する。この 溶液を、ゆっくりと室温に戻し、この間に、色が薄い黄色になり、最後には実質 的に無色になる。この混合物を、即座に、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ　：　１２／ｌ）にがけ、粗製の２７ｂを得、これをＨＰＬｃ（ へ牛サン／ＥｔＯＡｃ　：　１８／１）で精製して、２８ｍｇ　（８２％）の純 粋な油状の２７ｂを得る。

Ｒｆ（へ牛サン／ＥｔＯＡｃ　＋　９／ｌ）　＋　０．７４゜２８ｍｇ　（０， ０３８ｍＩＮｏｌｅ）の後者の化合物と（ｎ−Ｂｕ）４ＮＦ　（ＬＭのＴ）ＩＰ 溶液；　０．７５ｍｍｏｌｅ；　７６０μｌ）を含む、１から５＋ｓｌのＴＨＦ を、光を遮って、窒素雰囲気下、室温で９時間撹拌する。この混合物を、即座に 、１０％ＣＨ３０Ｈを含む１００＋ａｌ（７）ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として、短 いシリカゲルカラムで濾過する。濃縮して、得られた残渣を、ＨＰＬＣ（ＣＨ２ Ｃ１２／Ｃ８３０Ｈ：　９５１５）で分離して、１２ｍｇの白色固体状の純粋な ２８ｂを得る（７３％）。

Ｒｆ　（ＣＨ２ＣＩ２／ＣＨ３０Ｈ：　９．５１０．５＞　０．２９　＋　［（ Ｚ］ｏ１８□　３２．３７°Ｃ（ｃ　＝１．０３５．　ＣＨbｌ３）。

２８ｂのスペクトル値：　ＵＶ　（ＣＨ３０Ｈ）　：　ラムダｗａｘ　＝２６２ 　ｎｔｌＨ−ＲＭＮ　（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　：　０．５５　（ｓ、　 ３Ｈ）、　０．９４　（ｄ、　６．５０　Ｈｚ、　３Ｈ）、　１．R４　（ｓ。

３１１）、　２．３１　（ｄｄ、　１３．４３　Ｈｚ、６．６３　Ｈｚ、１．Ｈ ）、　２．６０　（ｄ、　４．７７　Ｈｚ、ＩＨ）、２．８X　（ｄ、４゜ ７７　Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．６１　（ｍ、　１Ｂ）、　４．２２　（ｓ大、　 ＩＨ）、　４．４３　（ｓ大、　１１）、　５．００　（ｓ蛛B ＩＢ）、　５．３２　（ｔ、　ＩＨ）、　８．０２　（ｄ、１１．２７　Ｈｚ、 １Ｂ）、　６．３８　（ｄ、１１．２７　Ｈｚ、ＩＨ）　ｐ垂香B ＳＭ　：　ｍＨｚ　３９４　（２）、３３６　（２）、２５１　（３）。

ｍ：　ａｌｃａｎｏｌ　１６および１６°の合成０、４７ｇ＜１．２８ｍｍｏｌ ｅ）の１６を含む５．ｈｌのＴ）ＩＦの溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で 、６１の１．２５Ｍ塩化イソペンテニルマグネシウム（７，５ｇ＋＋ａｏｌｅ； 　６等量）を、続いて、６゜４ＩＩｌの０．１Ｍジリチウムコツパー（１１）テ トラクロリド（０，５４ｍａｏｌ　：　０．５等量）を含むＴＨＦを滴下する。

得られた反応混合物を室温に戻し、１６時間撹拌し、その後、塩化アンモニウム ５０＋ａｌの飽和溶液にあける。水層を、ジエチルエーテルで数回抽出し、合わ せたエチル層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫化マグネシウムで乾 燥して、減圧下で濃縮する。残渣を、イソオクタン／酢酸エチル（９／１）の混 合物を溶離剤として、シリカゲルカラムおよびＨＰＬＣシリカ１０μｍカラムの クロマトグラフィにかけ、いずれのカラムの場合にも、異性体ａｌｃｅｎｏｌ　 １６および１６’　（０，３１ｇ：　９２％）を混合物（’Ｈ−ＲＭＮスペクト ル値によると３７７混合物）の形で得る。

Ｒｆ　（イソオクタン／酢酸エチル・９／１）　＋　０．２０゜１６のスペクト ル値：　ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）　：　３４０３　（Ｆ）、　２９３６　（Ｆ ）、　２８５７　（Ｆ）、　１６４１、１４４５．１３７６．１２６ｇ、１２３ ４．１１６５．　ｌ　１１１１．１０６５．１０３５．９９０．９４２゜９１２ 、８８６．８５８．８２２．７８１．７２５．６９８および６６８０鳳−１１Ｈ −ＲＭＮ（ＣＤＣ１３：　３６０　ＭＨｚ＞　＋　５．０９　（１Ｂ、　ｔ、　 ７．１　Ｈｚ、　ＬＲ１，４Ｈｚ）、　４．０７　（Ｉg，ｓ大）。

２．０１　＜２８．　ｍ）、　１．８３　（４Ｈ，ｍ）、　１．５８　（３Ｈ， ｓ大）、　１．６０　（３８，ｓ大）、　０．９３　（３ＨB Ｓ）および０．９１　（３）１．　ｄ、　６．５　Ｈｚ）；ＳＭ　：　ｍＨｚ　 ２６４　（Ｍ”　：　２）、　２４９　（３）、　２４６　（３）、　２３１　 （４）、　１７９　（７）、　１６１　i１２）、　１５１ （２６）、　１３３　（２２）、　１２５　（１１）、　１１１　（２ｇ＞、　 ９５　（２１＞、　８４　（４３）、　６９　（４６）、　T５　（４４）お よび４９　（１００）。

１６゛のスペクトル値（１６／１ａ°の３／７混合物として）：ＩＲ（ＫＢｒ− フィルム’）　：　３４２０　（Ｆ）、３０８１　（Ｆ）、　２８６１１　（Ｆ ）、　１６５６．　１６８３．１５４６゜１４５３、１４１３．１３１Ｂ、　１ ３６１．１２６ｇ、　１２３４．１１Ｂ５．１０６６、１０３２．９９１．９５ ９゜９４１、９０８．８８５．１１５ｇ、　８２０．７８５．７２５および６９ ２ｃ−一１゜１Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３．３６０　ＭＨｚ）　：　５．７９　（ ＩＨ，ｄｄ、　１７．８．１０．４　Ｈｚ）、　４．８９　（ＩＨ，＋ｍj、　 ４．８ ５　（ＩＨ，ｓ大）、　０．９８　（３Ｈ，ｓ）、　０．９７　（３Ｈ，ｓ）、 　０．９３　（３Ｈ，ｓ）および０．９１　（３Ｈ，ｄ。

６．５　Ｈｚ）。

ＳＭ　：　＋ｉ／ｚ　２６４　（Ｍ”　＋　２）、　２４９　（４）、　２４６ 　（４）、　２３１　（５）、　１７９　（９）、　１６１@（１５）、　１５ １ （３４）、　１３３　（２７）、１２５　（１Ｂ）、　１１１　（６０）、　９ ５　（３４）、　８１　（３９）、　６９　（７４）、　５T　（８２）お よび４３　＜１００）。

爽血己限：エボキシアルコール１７ａ、１７ｂおよび１７°ａ、　１７゛ｂの合 成０、２９ｇ（１，１ｍｍｏｌｅ）の１６と１６°との３７７混合物を含む、１ ３ｍ１の無水ジクロロメタン溶液に、０．４３ｍｇ（２，１＋１ｒＡｏｌｅ）の −クロロ過安息香酸（ＡｍＣＰＢ）を加え、この溶液を室温で３時間撹拌する。

０．５ｇの炭酸カリウムを加え、１５分間撹拌を続け、反応混合物を濾過して、 得られた固体物質をジクロロメタンで洗浄して、濾過する。合わせた濾過物を減 圧下で濃縮し、残渣を、イソオクタン／酢酸エチルの３７２混合物を溶離剤とし て、シリカゲルカラムおよびＨＰＬＣシリカ１０μｇカラムで精製し、いずれの カラムの場合にも、０．２１ｇ（６８％）の１７ａ、　１７ｂ、および１７°ａ １１７°ｂを混合物の形で得る。

Ｒｆ　（イソオクタン／酢酸エチル：　８／２）　：　０．１８この混合物を、 メタノール／水の８７２混合物を溶離剤とする、１ｏｐｓのＲ５１ｌＣＩ８）Ｉ ＬのＨＰＬＣカラムによる逆相クロマトグラフィにかけて、０．１３１ｇのジア ステレオ異性体１７°ａおよび１７゛ｂを得る。得られた物質を、イソオクタン ／酢酸エチルの８７２混合物を溶離剤とする、）ＩＰＬＣカラムシリカ１０μｍ でさらに精製して、０．０２５ｇのジアステレオ異性体！７ａおよび１７ｂを得 る。

訂（イソオクタン／アセトン：　９／１）　＋　１７ａ、　１７ｂ　：　０．１ ９　；　１７’ａ、１７°ｂ　：　０．２３１７ａ、　１７ｂのスペクトル値： 　ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）　：　３４６５　（Ｆ）、　２９３３　（Ｆ）、ｌ 　４５５゜１３７ｇ、１３２７．１２６６、ｌ　２５１．　１１ｇ０．　１１６ ６、　１１１８．　１　Ｇ６６、　ｌ　０３５．　９９２．　９４３゜８９９． ８５９．７９２．７３７．７０１および６８０　ｃｍ−’。

１Ｈ−ＲＭＩＩ　（ＣＤＣ１３，３６０ＭＨｚ）　：　４．０７　＜１１　ｓ大 ）、　２．６１１　（ｉｌｌ、　ｔ、　６、ＯＨｚ）、　１D９９　（１ １１、ｄｍ、１１．９　Ｈｚ）、１．９３−１．７５　（３１ｍ）、１．３０　 （３Ｈ，Ｓ）、　１．２６　（３■、　ｓ）、　０．９３　i３Ｈ。

Ｓ）および０．９１　（３Ｈ，ｄ、　６．５　Ｈｚ）。

ＳＭ：　璽／ｚ　２８０　（Ｍ”　：　１）、２６５　（３）、２６２　（５） 、２４７　（３）、　２２９　（４）、２１９　（４）、１V９ （５）、１６１　（１０）、　１５１　（２０）、　１３３　（２０）、１２５ 　（１６）、　１１１　（６Ｇ）、　９５　（３２）、　８P　（４１）。

６７　（３ｇ）、　５５　（７２）および４３　（１００）。

１７’ａ、　１７°ｂのスペクトル値：　ＩＲ（ｒＢｒ−フィルム）　：　３４ ５４　（Ｆ）、　２９３Ｇ　（Ｆ）、　２　ｇ７０　（Ｆ）、　１４７２．１４ ０３．　１３７５．１３６２．　］、　２６７、　１１６７、１０６７、１０３ ３．１０１８．９９２、９４２．９１３．８８６．８５９．８３５．７８４．７ ２２．６８８．５６８および６５８　ｃｗｉ−”。

’Ｈ−ＲＭＮ　（ＣＤＣｌ２．３６０　ＭＨｚ）　：　４．０６　（ＩＨ，ｓ大 ）、　２．７４　（１１ｄｄ、　４．０．３．０　Ｈｚ＞、@２ ６２　（２Ｈ，ｍ）、　２．００　（ＩＨ，ｄｗｒ、１３．２　Ｈｚ）、１．９ ２　（ＩＨ，＋ｍ）、１．８１　（２Ｈ，ｍ）、　０．９９@＋　０２ ９７　（３１Ｚ　Ｘ　ｄ、　６．２　Ｈｚ＞、　０．９６　（３１１，８）、　 （０，８９＋　０．８７）　（３Ｂ、　２１　Ｓ’）およびO．８ ３　＋　０．８１　（３Ｈ，２Ｘ　Ｓ）。

ＳＭ　：　ｍＨｚ　２６２　（１）、２４７　（２）、　２１９　（＋）、２０ ３　（１）、１９１　（２）、１７９　（４）、１６２　（U）。

１５１　（８）、１３５　（１５）、　１２５　（１９）、　１１１　（６６） 、　９５　（３４）、　８１　（３７）、　６９　（４５）■謔■T５ ＜ｔａｏ）。

爽ａ皿ｕ：エポキシケトン１８ａ、　１８ｂの合成０、０２１ｇ（０，０７５１ １１＋０１　ｅ）の１７ａ、　１７ｂを含む、２．Ｏｗｌの無水ジクｏｏメタン 溶液に、０゜０７９ｇ（０，２１ｍｍｏｌｅ：　２．８等ｊｌ）のニクロム酸ピ リジニウム（ＰＤＣ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（！ ’ＴＳＰ）を加え、得られた懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で４．５時間撹 拌する。３１のジエチルエーテルを加え、続けて５分間撹拌し、この反応混合物 を、エーテルを用いたＣｅ１ｊｔｅ／シリカゲルのベッドで濾過し、沈澱した塩 をエーテルで数回洗浄し、濾過する。合わせた濾過物を、減圧下で濃縮し、残渣 を、イソオクタン／アセトンの９７１混合物を溶離剤とした、シリカｌＯμａｈ ラムによる）ＩＰＬＣで精製する。このようにして、０．０１７ｇ（８０％のジ アステレオ異性体１８ａおよび１ｌｌｂの混合物を、油の形で）得る。

Ｒｆ（イソオクタン／アセトン：　９／１）　：　０．２５゜１８ａ、　１８ｂ のスペクトル値：　ＩＲ（ＸＢｒ−フィルム）　：　２９５ｇ　（Ｆ）、　２８ ７５　（Ｆ）、　１７１４（Ｆ）、　１４６２．１３７８．１３２４．１３０８ ．１２４２．１２２３．１１９１．１１７２．１１２０．１　Ｏ５６、９４３， ９００，８６７、８３７，７９４および６８０ｃｍ−”。

１Ｂ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ２．３６０　Ｍ［［ｚ）　：　２．６７　（ＩＨ，ｔ、 　ｓ、ｏ　Ｈｚ）、　２．４５　（１１１１，ｄｄｄ、　１P．５．７．２゜ ２．９　Ｈｚ）、　２．３２−２．１６　（２Ｌ　ｉ＋）、　２．１１　（１１ ｄｔ　１３．２１１ｚ）、　２．０５−１．８２　（３■、■j。

１゜７３　（ＩＬ　ｍ）、　１．３０　（３Ｈ，ｓ）、　１．２６　（３■、　 Ｓ）、　０．９７（３■、　ｄ、　６．０　Ｈｚ）および０D６４ （３Ｈ，ｓ）。

ＳＭ：　ｍＨｚ　２７１１　（Ｍ”　二　２）、２６０　（３）、２３５　（３ ）、２０５　（６）、１９２　（６）、１７７　（８）、１S９ （２４）、　１３５　（１０）　１２４　（２０）、　１１１　（４Ｇ）、　９ ６　（３６）、　Ｉｌｌ　（４８）、　５７　（３Ｂ）、５T　（７２）およ び４１　（１００）。

Ｗシ、８　：　２４（Ｓ＞−１−アルファーヒドロキシ−２４，２５４ポキシー ビタミ：／Ｄ３（３０ａ）および２４　（Ｒ）　−２４，２５４ポキシ−１−７ ＪＩ／７７−０）１−ビタミ”Ｄ３（３０ｂ）の合成０．０６　ｇ（０，１０３ ｍｍｏｌｅ　：　２．０５等量）の＋Ｖを含むＬ　Ｏｗｌの無水τＩＩＦ溶液を 、−７（１”ｃに冷却し、１．１ｂａｒのアルゴン雰囲気下において、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液を含む、ｎ−ヘキサン（０，０９６■５ｏｌｅ）　０． ０３９■ｌを加える。得られた黒っぽい赤色の溶液を３０分間撹拌する。　０． ０１４ｇ　（０，０５ｍ＋＊ｏｌｅ＞のケトン１８ａおよび１８ｂを０．５ｍｌ の無水ＴＨＦに溶解したものを滴下する。この混合物を、−７０℃で１．５時間 撹拌し、２．５時間かけて室温に戻す。２から３滴の水を、まだ赤色の溶液に加 え、溶媒の大部分をアルゴン流内で除去する。２．ｈｌの炭酸水素ナトリウムの 飽和溶液を加え、２ｍｌのジエチルエーテルで数回抽出する。合わせた抽出物を 、Ｍｅｒｃｋ　）［ｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０のベッドで濾過し、減圧下で溶媒を 除去する。残渣を、すばや＜、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの８５／１５混合物を 溶離剤とする、ＨＰＬＣシリカ１０μｍカラムによるクロマトグラフィにかける 。

得られた油（２９ａと２９ｂとの混合物）を、即座に、０．４ｍｌ無水ＴＨＦに とり、０．２ｍｌの１輩フツ化テトラブチルアンモニウム（ＦＴＢＡ）を含むＴ ）ＩＰ溶液を加え、得られた溶液を、光を遮って、アルゴン雰囲気下、室温で１ ９時間撹拌する。溶媒を、アルゴン流内で除去し、残渣を、ジクロロメタン／メ タノールの９７１混合物を溶離剤とする、Ｍａｒｅｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６ ０によるクロマトグラフィにかける。さらにＩＩＰＬｃによる精製（シリカ１０ μｍ：　ジクロロメタン／メタノールの９５７５混合物）によって、０．０１８ ｇ（８６％）のジアステレオ異性体３Ｇ＠および３０ｂの混合物を、ガラス状物 質の形で得る。

Ｒｆ　（ジクロロメタン／メタノール：　９／１）　：　Ｏ４０゜３０ａ、　３ ０ｂのスペクトル値： ＵＶ　（ＭｅＯＨ）ラムダｍａｙ　＝　２６３　ｎｔＩＲ（にＢｒ−フィルム） 　：　３４０９　（Ｆ＞、　２９５１　（Ｆ）、　２２９ｇ　（Ｆ）、　ｌ　６ ４７．　１４４７．　Ｌ　３７９D １２６５、１０５６．９５８．８９６．８００．７３８および７０３　ａｍ−’ 。

’Ｈ−ＲＭＮ　（ＣＤＣｌ２．３６０　ＭＨｚ）　：　６．３７　（ＬＨ，ｄ、 　１１．２１（ｚ）、　６．０１　（ＩＨ，ｄ、　１１．２@Ｈｚ）。

５Ｊ２　（ＩＨ，ｍ）、５．００　（ＩＨ，＋ｍ）、４．４３　＜ＬＨ，ｓ）、 ４．２２　（ＩＨ，ｍ）、２．８２　＜ＩＨ，ｄｄ、１１゜８、３．７　Ｈｚ＞ 、　２．６８　（ＩＬ　ｔ、　６．０　Ｈｚ）、２．５９　（Ｉｌｌ、　ｄｄ、 １３．２．３．５　Ｈ２）、　２．３１@（ＬＨ。

ｄｄ、　１３．２．６．５　Ｔｌｚ）、２．０５−１．８５　（５Ｂ、　ｍ）、 　ＩＪＩ　（３Ｈ，ｓ）、１．２６　＜３Ｈ，ｓ）、　０．X４ （３）！、　ｄ、　６．３　Ｈ２）および０．５５　（３Ｈ，ｓ）。

ＳＭ　：　ｍＨｚ　４１４　＜Ｍ”　：　７）、　３９６　（４５）、　３７ｇ 　（３４）、　２１ｉ９　（５）、　２５１　（９）、１９T　（Ｓ）、　１１ １ １　（５）、１７１　（７）、１６９　（６）、　１６１　（８）、　１５９　 （９）、　１５７　（１２）、　１５５　（１６）、１５２@（１９）、 １３４　（６１）、　１０５　（２８）、　９１　（２７）、　ｆｉｌ　（２４ ）、　７１　（２２）、　５５　（４１）および４３（１０O）。

大施廻１９　：エポキシケトン１８°ａ、、１８°ｂの合成０、０９６ｇ（０， ３４ｍ５＋ｏＬｅ）の１７’ａ、　１７’ｂを含む８．ＣｌｍＬの無水ジクロロ メタンの溶液に、０４６ｇ（０，９５＋＋ｎｏｌｅ；　２．８等量）のニクロム 酸ピリジニウム（ＰＤＣ）と、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ ＰＴＳＰ）を加え、得られた懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で４．５時間撹 拌する。１（１＋＋１のジエチルエーテルを加え、撹拌を５分間続ζブ、この反 応混合物を、エーテルを用いてＣｅ１ｉｔｅ／シリカゲルベツドで濾過し、クロ ム沈澱物の塩をエーテルで数回洗浄し、濾過する。合わせた濾過物を減圧下で濃 縮し、残渣を、イソオクタン／アセトンの９５１５混合物を用いて、シリカ１０ μ貫カラムによるＨＰＬＣで精製する。０．０７０ｇ（７４％）の油状のジアス テレオ異性体１８“ａおよび１８゛ｂの混合物を得る。

Ｒｆ　（イソオクタン／アセトン：　９５１５）　：　０．１６゜１ｇ’ａ、ｉ ｌｌ°ｂのスペクトル値：Ｉｒ　（ＫＢｒ−フィルム）：　２９６０　（Ｆ）、 ２３４＋１　（Ｆ）、　２２８２　（Ｆ）、　１７１４　（Ｆ）、１４７０．　 １３７９、　ｌ　３０８．１２４６．１２２５．１０５？、　９４３．９１３． ８４０および７３３　ｃｍ−’。

ＩＨ−ＲＭＮ　（ＣＤＣ１３，３６０ＭＢ２）：　２．７３　（１）１．　ｔ、 　３．５　Ｈｚ）、　２．６１　（２［１，ｍ）、　２．４S　（ＩＨ，ｄ ｄ、　１１．７．７．５　Ｈｚ）、　２．３１−２．１６　（２Ｈ，ｌ）、　２ ．１３　（１１ｄｌ、　１３．２　Ｈｚ）、　２．０４−１D８１ （３］１１．　ｌ）、　１．７１　（Ｉｌｌ、　ｌ）、　１．３０　（２Ｈ，ｍ ）、１．０９　（１１ｄｄｄ、　１４．１．１０．８．８．R　Ｈｚ）。

１．０４÷１．０２　（３Ｌ　２　Ｘ　ｄ、６．７　＋Ｉｚ）、　ＤＪ？　＋　 ０．８５　（３Ｌ　２　Ｘ　Ｓ）、　０．８４　＋　０．８Q （３Ｈ，２Ｘ　Ｓ）および０．６６　＋　０．５５　（鉗、　２　ｘ　ｓ）。

ＳＭ　：　ｍＨｚ　２７８　（Ｍ”　：　ｌ）、　２４ｇ　（１）、　１９３　 （１２）、　１７ｇ　（８）、　１６３　（７）、　１４９@（１４）、　１３ ５　（１４）、　１２４　（２２）、１１１　（３６）、　９５　（３０）、　 ８１　（４３）、　６９　（３６）および５５　（１００）B 寡亘何主１：　２４　（Ｓ）−１ａ−ヒトａキシ−２４，２５−ｆｆ−ホキシー ２５．２５−ジノル−２３，２３−ジメチル−ビタミンＤ３（３０’　ａ）及び ２４（Ｒ）−２４，２５−エポキシ−２５，２５−ジノル−２３，２３−ジメチ ル−１α−０Ｈ−ビタミンＤ３（３０’　ｂ）の合成。

無水ＴＨＦ　１．４　ｍｌ中にＩ　Ｖｏ、０８５ｇ　（０，１４６ｍｍｏｔｅ　 ：　２．０３当量）を含有する溶液を、１．１バールのアルゴン大気条件下に置 き、ｎ−へキサン中２，５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液０．０５６　＋＊１　（ ０，１ｍｍｏｌ、ｅ）を加える。

得られた暗赤色の溶液を３０分間撹拌する。無水ＴＨＦ０．８＋ａｌに溶解した ケトンｌ　８’　ａ　、　１８’　ｂ、　Ｏ，，０２ｇ　（０，０７２ｍ＋５ｏ ｌｅ＞を滴状で加える。この混合液を一７０℃で１．５時間撹拌した後、２．５ 時間の間に通常温に戻す。依然として赤色の溶液に水を２，３滴加え、アルゴン 気流条件下で溶媒の大部分を除去する。重炭酸ナトリムで飽和した溶液２．０＋ ｉｌを加え、ジエチルエーテル２．Ｏｗｌで数回抽出する。Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅ ｓｅｌｇｅｌ　６０ベツドで混合抽出物を濾過し、減圧条件下で溶媒を除去する 。溶離剤として８５／１５のｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合物を使用し、１０μ ｍのＨＰＬＣカラムを用いて、残分を速やかにクロマトグラフィーにかける。得 られた油（２９’ａと２９゛　ｂの混合物〉を直ちに無水ＴＨＦ０．５ｍｌ中に とり、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（ＦＴＢＡ ）溶液０．２５ｍ１を加え、その溶液をアルゴン及び遮光条件下、通常温で３０ 分間撹拌する。アルゴン気流下で溶媒を除去し、溶離剤として９７／１のジクロ ロメタン／メタノール混合物を使用し、Ｍｅｒｅｋ　Ｋｉｅｓｓｌｇｅｌ　６０ を用いて残分をクロマトグラフィーにかける。ＨＰＬＣ（シリカ１０μｍ、９５ １５のジクロロメタン／メタノール混合物）により更に精製すると、ガラス状物 質のジアステレオ異性体３０′　ａと３０°　ｂの混合物０．０２３ｇを生じる 。

Ｒｆ（ジクロロメタン・メタノールｌ／１）　：０．４ｉ。

３０’　ａ、３０’　ｂのスペクトル値：ＵＶ（メタノール）λｍａｘ＝２６３ ｎｍＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）：３４０４　（Ｆ）　、２９５０　（Ｆ）　、２ ２５０．１６４２．１４４４．１３７８．１０５４．９５８．９１０．８３３． ８００及び７３５ｃｍ−’。

’Ｈ−ＲＭＮ　（ＣＤＣＩ３．３６０ＭＨｚ　）：６．３７　（ＩＨ，ｄ、１１ ．２Ｈｚ　）、６゜０２（ＬＨ，ｄ、１１．２Ｈｚ）　、５．３２（ＩＨ，ｓラ ージ）　、４．９９　（ＩＨ，ｓラージ）、４．４２　（ＩＨ，ｍ）　、４．２ ２　（Ｌ　Ｈ，ｍ）　、２．８１　（ＬＨ，ｄｄ、　１１．８．３．８　Ｈｚ　 ）　、２．７５　（ＬＨ，ｄｄ、　４．０．３．０Ｈｚ　）　、２．６１　（３ Ｈ，ｍ）　、２．３１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　１３゜４、６．４　Ｈｚ　’）　、 ２．０５−１．８７　（５Ｈ，ｍ）　、１．０７　（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄｄ、　１４ ．１．１１．９．８゜３　Ｈｚ　）　、１．０２＋１．ＯＯ（３Ｈ，２ｘｄ、　 ６．５　Ｈｚ　）　、０．８９＋０．８７　（３Ｈ，２ｘ　ｓ）、０．８３＋０ ．８１　（３Ｈ，２ｘ’ｓ）及び０．５８＋０．５７　（３Ｈ，２ｘ　ｓ）。

ＳＭ：４１４　（Ｍ”　ニア）におけるｍ／ｚ、３９６　（６４）　、３７８　 （３６）、３６７　（６）　、３５２　（５）　、２８５　（６）　、２６９　 （７）　、２５１　（１０）、２０９　（１０）　、１９５　（９）　、１５２ 　（２７）　、１３４　（８３）　、１０５　（３８）　、９５　（２７）　、 ９１　（３４）　、８１　（３１）、６９　（５１）及び５５（１００）。

夾樋己灸上二ケトン２０の合成 参考文献３２の類縁物質生成物について記述されているＵｓｋｏｋｏｖｉｃ操作 方式に従って、トシレートＩＣから出発し、３−１）ｑｔｙｎｅ　２−。ｎｅの アセタールから得られるリチウム銹導体との反応でアセタール１つを生じる。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４７５，２９３５．２８６７．２２０７．１６７５ｅ＋＊ −”。

硫酸の存在下、ジオキサン水中で加水分解を行う。ケトン２０は下記の分光値を 示す： ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）：３４７５．２９３５．２８６７．２２０７．１６７ ５ｃｍ−１゜”　Ｈ−ＲＭＮ　（３６０ＭＨ２、ＣＤＣｌ３　）：４．０９　（ ｍ、ＬＨ）　、２゜４１　（ＩＨ，ｄｄ、　１７．２．３．６　Ｈｚ　）　、２ ．３３　（３Ｈ，ｓ）　、２．２１　（ＩＨ，ｄｄ、　１７．２．７．６　Ｈｚ ）　、１．０５（３Ｈ，ｄ、６．６　Ｈｚ）　、０．９３（３Ｈ，ｓ）Ｉ）１） ｍ。

ｍ主２−：エポキシド２１ａ、２１ｂの合成ヨウ化トリメチルスルホニウム１３ １　ｍｇ　（０，６２４■＋５ｏｌｅ）　、水酸化カリウム粉末５４　ｍｇ　（ ０，９６４謬冨ｏｌｅ＞及びアセトニトリル１■ｌの混合物を、窒素条件下、６ ０℃で撹拌する。アセトニトリル１ｍｌ中２０　（０，１６０ｕ＋ｏｌｅ）の溶 液５０■ｇを加えると橙色を生じる。得られた混合液を１時間４０分撹拌すると 黄色に変色する。溶離剤としてヘキサン中５０％のエタノール２２０■ｌを使用 し、短いシリカゲル・カラムを用いて、この混合物を直ちに濾過する。濃縮によ り残分が得られ、これをＨＰＬＣ（ヘキサン／エタノール：　８／２）で分離す ると油状の２１ａ、２１ｂを１３叫ｇ（３０％）生じる。

２１ａ及び２１ｂのスペクトル値： ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）：３４５６　（Ｆ、ラージ）　、３０４７　（ｆ）　 、２２４０　（ｆ）　、１２７１　（Ｆ）　、９４３　（Ｆ）　、７６０ｅ＋ｅ −１゜１Ｈ−ＲＭＮ　（３６０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３　）：０．９３　（ｓ、３ Ｈ）　、１．０４　（ｄ、６゜５８Ｈ２，３Ｈ）　、１．５４　（Ｓ、　３Ｈ） 　、２．０２　（ｍ、　ＬＨ）　、２．２５　（ｍ、　ＬＭ）　、２．７２（ｄ 、　５．５５Ｈｚ、ＩＨ）　、２．９７　（ｄ、　５．５５Ｈｚ、　ＬＨ）　、 ４．０１１　（ｓラージ、ＩＨ）Ｉ）ｐｍ。

ＳＭ：ｍ／ｚ　２６１　（１，７）、２４３（２，１＞、１６３　（１０，３） 　、９５　（４０，２）、８１　（６０，３）。

！ｃｌ１ｍ：エポキシケトン２２ａ、２２ｂの合成２５ｍｇ　（０，０９１＋ｕ ｏｌａ）の２１　ａ　、　２　ｌ　ｂ　、　１０３ｍｇ　（０，２７４＋ｕｏｌ ｅ）のＰＤＣ及び２ｍｌのジクロロメタンの混合物を、窒素条件下で４時間撹拌 する。溶離剤としてヘキサン中２５％のエタノール２００ｍ１を使用し、短いシ リカゲル・カラムを用いて、この混合物を直ちに濾過する。濃縮により残分が得 られ、これをＨＰＬＣ（ヘキサン／エタノール：　８／２）で精製すると油状の ２２ａ、２２ｂが１９＋＊ｇ（７６％）得られる。

Ｒｆ（ヘキサン／エタノール：８／２）　：０．３３２２ａ、２２ｂのスペクト ル値：ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム）：２２３９　（ｆ）、１７１２　（Ｆ）　、１ ２７１．８５７．７６３ｃ＋ｍ　。

１ＨＲＭＮ　（３６０ＭＨｚ　、ＣＤＣ１３）：０．６３　（Ｓ、３Ｈ）　、１ ．０９　（ｄ、６．２０Ｈｚ、３Ｈ）　、１．５４　（Ｓ、　３Ｈ）　、２．４ ７　（ｄｃｌ、　１１．６１　Ｈｚ、７．５１Ｈｚ、　ＩＨ）　、２゜７３（ｄ 、５．５５Ｈｚ、ｌＨ）　、２．９７（ｄ、５．５５Ｈｚ、ＬＨ）ｐｐｍ。

ｍ土：ビタミンＤ３誘導体３２ａ、３２ｂの合成窒素条件下、−８０℃で、無水 ＴＨＦ１＋ａｌ中でホスフィン＋Ｖオキシド７７　＋ｉｇ　（０１３２龍ｏ１ｅ ）を撹拌した溶液に、ヘキサン混合物中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液５３ ■ｌを加えると、暗橙色の溶液を生じる。この溶液を上記条件下で１時間撹拌す る。この溶液に、無水ＴＨＦ０．８ｍｌ中の２２　ａ１２２　ｂ　１　ｇ＋＊ｇ 　（０，０６６ｍｖａｏｌｅ）を滴状で徐々に加える。得られた混合物を一８０ ℃で２時間撹拌する。この溶液を徐々に通常温に戻すと、その間に淡黄色に変色 し、最終的にほぼ無色になる。この混合物を直ちにフラッシユ・クロマトグラフ ィー（ヘキサン／エタノール：９／１）にかけて粗生成物を得、これをＨＰＬＣ （、へ牛サン／エタノール：１８／１）で精製すると、油状の完全に純粋な３１ ａ、３１ｂを３７ｍｇ（８８％）生じる。

Ｒｆ（ヘキサン／エタノール：９／１）　：０．６４ＴＨＦ１．！＋＋１中に３ ７ｍｇ　（０，０５８＋ｎｏｌｅ）の３１ａ、３１ｂを含む溶液並びに（０，７ ０ｍ＋ｏｏｌｅ）　Ｔ　ＨＦ中に（ｎ−Ｂｕ）４ＮＦＩＭを含む溶液ＩＭ７００ μｍを遮光し、窒素条件下で８時間撹拌する。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中８％ のＣＨ３０Ｈを１００ｍ１使用し、シリカゲル・カラムを用いて、この混合物を 直ちに濾過する。濃縮により残分が得られ、これをＨＰＬＣ（ＣＨ２Ｃ１２／Ｃ Ｈ３０Ｈ：９６／４）で分離すると白色固体状の純粋な２０が１９■ｇ（８０％ ）得られる。

Ｒｆ　（ＣＨ２Ｃ１２／　ＣＨ３０Ｈ：９．５１０．５）：０．３８３２ａ、３ ２ｂのスペクトル値： ＵＶ　（ＣＨ３０Ｈ）：λｍａｘ＝２６２ｎｗ＋ＩＲ（ＫＢｒ−フィルム”）： ３３０４　（Ｆ、ラージ）　、２２３９　（ｆ）　、１６４７　（ラージ）　、 １２７１．１０５４　（Ｆ）　、９１１．８６３．８００．７３７ｃ＋＊−１゜ ＩＨＲＭＮ　（３６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１３）　：０．５４　（ｓ　、　３Ｈ ）　、１．０６　（ｄ、　６．５１Ｈｚ、３Ｈ）　、１．５４　（Ｓ、　３Ｈ） 　、２．２８　（ｍ、２Ｈ）　、２．５９　（ｍ、Ｉ　Ｈ）　、２．７３（ｃｌ 、５．５６Ｈｚ、ＩＨ）　、２．８３（ｍ、ＩＨ）　、２．９７（ｄ、５．５６ Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）　、４．２２（ｍ、ＩＨ）　、４．４２　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　 、４．９９　（Ｓラージ＋　Ｉ　Ｈ）　、ｓ、　３２　（ｓ　ラージ。

Ｉ　Ｈ）　、６．０１　（ｃｌ、１１．２５　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）　、６．３７　 （ｄ、　１１．２５　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）　ｐｐｍ０５Ｍ：ｍ／ｚ　４１０　（Ｍ ”　：１６）、３９２　（２８）　、３７４　（２５）　、３５９　（３）　、 ３１５　（３）　、２９７　（４）　、２７９　（３）　、１３４　（１００） 。

大違を野り這ニジオール１ｂの合成 ジクロロメタン中にピリジニウム・Ｉ）−トルエンスルホネートが存在する条件 下で、ピリジニウム・ジクロメート（ＰＤＣ）によりジオールを酸化する。酸化 は選択的ではないため、ヒドロキシケトン、ケトアルデヒド及びヒドロキシアル デヒド２ａの混合物が得られる。ヒドロキシアルデヒド２　ａ　（Ｒｆ　：　０ ．２２：酢酸エチル／ヘキサン：　１／１）をシリカゲルで精製した後、これを ジクロロメタン中の触媒量のジアザビシクロ−ウンデセンで処理する。３時間後 、これをエーテルで処理する。エーテル化した溶液を５％塩酸２ｍｌで洗浄する 。Ｎａ２ＳＯ４による乾燥、濾過及び濃縮の後、アルデヒド２ａ及び２ｂの混合 物が得られる（ＩＨ−ＲＭＮによれば、それぞれ３６／６４）。

Ｒｆ（エーテル／ヘキサン：　１／１）：０．２Ｂ。

この混合物１０１　ｍｇ　（０，４８ｙｓｖａｏｌｅ”）をメタノール１０ｓ＋ １に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム９０＋ｓｇ　（２，３８＋ａｍｏｌ ｅ）で処理する。３０分後、真空木下で濃縮し、エーテル２０■１を加える。５ ％塩酸１園ｌ及び水で有機層を洗浄した後、真空条件下で濃縮することにより得 られた残分を乾燥しくＮａ２ＳＯ４）　、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ ーで精製する（ベンゼン／ヘキサン／エーテル：３／２１５ン。異性体１　ａ　 （Ｒｆ　：０．１６）と類似した、Ｒｆがｏ、１８である異性体１ｂは、このよ うにして得られる。

２ａのスペクトル値： １Ｈ−ＲＭＮ　（３６０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ５）：９．５？（ＩＨ，ｄ、３．１ ８Ｈ２）　、４．１１（ＩＨ，ｍ）　、１．１０（３Ｈ，ｄ、６．ｌ１３Ｈｚ） 及び０．９８　（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ０２ｂのスペクトル値： ９．５３　（１）（、ｄ、　４．９６Ｈｚ　）　、４．０９　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、 １．０２　（３Ｈ，ｄ、　６．８２Ｈｚ　）及び０．９５　（３Ｈ，Ｓ）ｐｐｍ 。

１ｂのスペクトル値： ４．０８　（ＬＨ，ｍ）　、３．７２　（Ｌ　Ｈ，ｄｄ、　３．５．１０．７　 Ｈｚ　）　、３．４５　（ＩＨ，ｄｄ。

６．９．１０．５　Ｈｚ　）　、０．９５５　（３Ｈ，ｓ）　、０．９５４　（ ３Ｈ，ｄ、　６．６　Ｈｚ　）　ｐｐｍ。

実施例２６：トシレート１ｃから出発するヒドロキシアルデヒド２ａの合成。

ジメチルスルホキシド（３ｍｌ＞中にトシレート１．　ｃ　（１００ｍｇ、　０ ．２７　＋ａｍｏｌｅ）及びコリジン（６６ｍｇ、０．５５　ｍｍｏｌｅ）を含 有する溶液を、アルゴン下、１５０℃で３０分間撹拌する。冷却後、水を加える 。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機層を洗浄（ＮａＣ１）及び乾燥する。濃縮後 、次段階を直ちに開始する。ＲＭＮ分析後、比率が３：１の２ａと２ｂの混合物 が得られる。

害ｍｆ１１２６：生物学的評価のための実験モデル１）白血病細胞の分化に関す る研究 ＲＰＭ１１６４０培地（加熱及び抗生物質で不活化した、１０％ウシ胎仔血清を 含有）１ｍｌ当たり１．２Ｘ１０５個の密度まで、ヒト白血病細胞ＨＬ−６０（ 前骨髄球起源）をＴ−２５フラスコ内で、また濃度が漸増する１α、２５−　（ ＯＨ）２Ｄ３または類縁体の存在下で培養する。空気中にＣＯ２５％を含有する 大気中、３７℃で４日間、細胞をこの方法で培養する。前骨髄細胞のマクロファ ージへの分化を測定するため、ｏｓｔｒｅ■ら［２３］の方法に従って、ＮＢＴ 還元試験にトロブルー・テトラゾリウムの塩）により細胞の成熟を評価する。血 球計を使用して細胞をカウントすることにより、ホルマザン（黒色）顆粒を含有 する細胞の割合をめる。

２）ヒト表皮細胞における分化の研究 −次培養におけるヒト表皮細胞又はケラチノサイトで、細胞分化の薬理学的特性 を同様に試験する。Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら［２４］が記述した方法に従って、皮 膚フラグメントからケラチノサイトを分離する（生検、外科的切除）。■ｌ当た りジスパーゼ１００ｕを含有する緩衝食塩液（１５０ｍＭＰ　Ｂ　Ｓ　５ｐＨ７ ，４）ノ存在下、４℃チー晩、これらの皮膚フラグメントをインキュベートする 。次に真皮から表皮を分離し、続いて０．２５％トリプシン溶液、０．０２％Ｅ ＤＴＡが存在する条件下、室温で１ａ分間処理する。１０％ウシ血清を含有する ＰＢＳを加えることにより、反応を停止する。次に遠沈で細胞を２回洗浄し、完 全培地に再懸濁し、さらに空気中にｃ。

２５％を含有する中、Ｔ−２５フラスコ内で、３７℃で培養する。完全培地は、 血清を含有せず、ウシ下垂体抽出物及び表皮増殖因子を含有する、改良型ＭＣＤ Ｂ１５３培地（Ｇｉｂｃｏ）である［２４］。２４時間後、表皮細胞は支持体に 膠着し、次第に増殖する。

本化合物の生物学的活性を試験するため、二次継代以降に得られる細胞をマルチ カップ・トレー（２４又は９６カ７プ）で、５〜８ｘ１０４細胞／ｅ＋ｓ２の細 胞密度で培養する。２４時間後、１α、２５　（ＯＨ）２Ｄ３濃度が上昇するの で培地に類縁体を加える。異なるイン牛ユベーシフン時間の後、下記の評価パラ メーターにより、細胞増殖及び分化を決定する。

（ａ）細胞生存能［Ｂｆｏ−Ｒａｄプロトコールに沿ったＭＴＴ又はテトラゾリ ウム塩試験；ＬＤＨの測定］ （ｂ）総蛋白［ＢＣＡ法又はＰｉｅｒｃｅビシンコニン酸］（Ｃ）細胞増殖〔ト リチウム標識チミジンの取り込み〕（ｄ）表皮分化［ローダニル・ブルーに対す る細胞ケラチンの分別染色、特異的モノクローナル抗体によるフラグメントィに の細胞化学的検出］ ３）リンパ細胞の増殖に対する影響 この試験は、ある化合物またはビタミンＤ類縁体が、フィト＾、マグルチニンで 予め刺激されたリンパ細胞の増殖（繁殖）を阻止する能力を測定する。

Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ　（軟層技法）でヘパリン処理したヒト血液を遠心す ることにより白色層細胞を分離する。前述のプロトコールに従って軟層細胞をフ ィトヘマグルチニンで処理し、次に濃度が漸増する化合物及びトリチウム標識チ ミジンが存在する条件下で培養する［２５］。インキュベーシヲンの終わりに、 細胞関連の放射能を測定する。細胞増殖は、化合物の存在下における細胞関連の 放射能と、対照細胞関連の放射能との関係と定義されており、パーセンテージで 表される０４）ヒト腫瘍細胞における抗増殖作用の研究ビタミンＤ類縁体の抗腫 瘍特性を測定するため、異なる腫瘍細胞株を使用する。

これは主として、黒色腫（ＭＭ−９６）由来の乳房（ＭＣＦ−７，Ｔ−４７Ｄ） 、結腸（ＣＸＩ）　、肺（ＬＸＩ）の腺癌に起因するヒト細胞株に関連がある。

試験期間中、９６ウエルの多中空トレーで細胞を培養する。実験持続期間中、対 数増殖期の細胞を維持するため、予想される系統により、初期細胞密度はカップ 当たり２〜５０００細胞である。２４時間後、濃度が漸増するビタミンンＤ及び その類縁体が存在する条件下で、様々な期間、細胞をインキュベートする。各イ ンキュベーシヲンの終わりに、トリチウム標識チミジンの取り込み及び細胞生存 能試験（ＭＴＴ及びＬＤＨ）と共に、蛋白濃度を測定する（ＢＣＡ又はＰｉｅｒ ｃｅ法）。これらの異なるパラメーターにより、細胞増殖及び化合物の細胞傷害 作用を評価できる。抗腫瘍活性は、対照細胞に関する、増殖阻止のパーセンテー ジとして表される。

５）くる病ニワトリにおけるカルシウム血作用ニワトリのくる病モデルにより、 特に腸（カルシウム吸収）及び骨組織（鉱化）におけるリン酸カルシウム代謝に 対するビタミンＤの薬理学的作用を評価できる。

このモデルはビタミンＤのカルシウム血作用の研究に関連がある［２６］。

誕生時から遮光条件下、カルシウム不足の飼料で飼育することにより、くる病ニ ワトリを獲得する。３週間後、毎日１回の筋肉内注射により、この動物をビタミ ンＤ又はその類縁体で１０日間処理する。処理の終わりに、この動物を屠殺する ；血清、腸及び骨組織を除去する。原子吸光により血清中及び骨中のカルシウム 濃度を測定する；特異的抗体を使用し、放射免疫学的ＲＩＡ試験により、２種の ビタミンＤ依存性蛋白である血清オステオカルシン及び蛋白腸管性カルビンジン −２８ｋを測定する。

求めたパラメーターは、リン酸カルシウム代謝を明確に表す。血清及び腸管性カ ルビンジンの存在は、カルシウムの腸管吸収に対するビタミンＤの作用を示す。

骨中及び血清オステオカルシン中のカルシウム含量は、鉱化及び骨形成を表示す るものである。

６）ヒト骨癌におけるイン・ビトロ分化に関する研究ヒト骨癌由来の細胞株ＭＧ −６３は、骨芽細胞の特徴を示す（骨基質の細胞）。

この系統の細胞を使用して、骨組織におけるビタミンＤのカルシウム血及びオス テオカルシン作用を評価する。

この試験では、濃度が漸増する化合物の存在下で、細胞をインキュベートする。

インキ二ベーシ廖ンの４８時間後、細胞内カルシウム（フレーム分光測定）及び オステオカルシン（ＲＴＡ）の−ａＩｆを測定する。オステオカルシンは、骨形 成中に骨芽細胞により生産される特異的蛋白である；このパラメーターは骨細胞 に対する刺激作用を明確に表す。

７）培地中の骨髄から出発する多核細胞の形成に関する研究骨では、ビタミンＤ は骨再吸収に影響を及ぼし、破骨細胞数を増加させる。イン・ヒドロでの骨細胞 に対するビタミンＤ活性を評価するため、異なるシステムが記述されてきた。特 に有効なシステムでは、ビタミンＤ及びその類縁体の誘導効果の下で、骨髄培養 由来の多核細胞形成を測定する。この条件下で形成された多核細胞は、骨芽細胞 の全ての機能的及び形態学的特徴を示す。

使用する方法はｌ５ｈｆｚｕｋａらが記述した方法である［２７］。簡単に記述 すると、マウス大腿骨から骨髄を除去し、加熱により予め不活化した１０％ウシ 胎仔血清を含有する培地ＭＥＭ　（最小必須培地）に再懸濁する。細胞懸濁液を ２４カツプの多中空ディツシュに入れ、カップ（１ｍｌ）当たり１０６細胞にす る。空気中に５％ＣＯ２を含有する大気中、３７°Ｃでこの細胞をインキユベー トする。１日培養した後、全く新鮮な培地（培養対照）又は異なる濃度のビタミ ンＤ及びその類縁体を含有する培地（培養試験）により、培地を取り替える。３ 日毎に培地を新しいものと取り替える。培養の途中で、反転相対照顕微鏡を使用 してカウントすることにより、多核細胞数（〉３核／細胞）を測定する。細胞の 形態学的試験を可能にするため、８日目にメタノールで固定し、０１ｅｌＳ！で 染色する。

寒凰週ｌＬＦ本発明に沿った、ビタミンＤ類縁体の生物学的特性Ａ）エポキシド 基は、類縁体である１−α−ヒドロキシ−ビタミンＤに、ビタミンＤの活性代謝 物の特徴的な性質を与える実施例として、白血病細胞ＨＬ−６０の分化のための 誘導試験で、ビタミンＤ及び１−α−ヒドロキシ−ビタミンＤのエポキシド誘導 体の生物学的活性を比較してきた。

この試験では、細胞増殖を１−α−０ＨＤ３で僅かに阻止するだけである。３Ｘ 　１０−’Ｍまで上昇した細胞外濃度で、１−α−０ＨＤ３の５０％阻止作用（ ＥＤ　５０）が得られる。例えば化合物２４（１−α−ヒドロキシ２５．２６− エポキシ、ビタミンＤ３）の場合のように、２５位の１−α−０ＨＤ３エポキシ ド基を加えると、明らかに低濃度で白血病細胞の阻止及び完全分化が可能になる 。従って、１００分の１の濃度である３Ｘ１０−８Ｍで生物学的作用が得られる 。

このように、１−α−ヒドロキシ−ビタミンＤの両側にエポキシド基が存在する と、両側鎖のビタミンＤのヒドロキシル化活性代謝物（１−α、２５−（０Ｈ） ２Ｄ３）により、生物学的特性、即ち細胞分化が現れる。

Ｂ）ビタミンＤエポキシ類縁体は、２５位でヒドロキシル化した、ビタミンＤの 活性な自然代謝物に関して、生物学的活性を明白に分離させる。

実施例として、ヒト表皮細胞（ケラチノサイト）、骨芽細胞及び白血病細胞に関 するイン・ビトロ試験並びにニワトリ（る病モデルのイン・ビボ試験で、エポキ シド類縁体の生物学的活性を、１−α２５−　（ＯＨ）２Ｄ３のそれと比較する 。

１、白血病細胞の分化 白血病細胞ＨＬ〜６０の分化試験の誘導で、１−α、２５−ジヒドロキシービタ ミンＤ３及びビタミンＤのエポキシド類縁体により、細胞増殖が著明に阻止され る。細胞外濃度１．２４ｘ　１０−８Ｍ　テ、１−α２５　（ＯＨ）２Ｄ３　の ５０％阻止作用が得られる。エポキシド誘導体も−６０の増殖を著明に阻止する 。例えば、化合物３２（１−α−ヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロ−２５， ２６−エポキシビタミンＤ）の阻止濃度は１．３４Ｘ　１０−８Ｍである。

このように、ｌ−α−ヒドロキシ−ビタミンＤの両側鎖にエポキシド基が存在す ることを特徴とするエポキシ類縁体により、細胞分化に関するビタミンＤの特性 が維持され、また２５位にヒドロキシル基が存在しない場合でもこの特性を示す 。

２、ヒト表皮細胞の分化 表皮細胞の増殖に対する１−α−〇ＨＤ３エポキシド類縁体の比較作用を、ヒト ・ケラチノサイトの一次培養で試験した。

細胞外濃度１０”７Ｍで、この濃度まで試験したエポキシド類縁体は培地中のケ ラチノサイト増殖を少なくとも４５％阻止する。例えばそれぞれ化合物３ｏ（１ −αヒドロキシ−２４，２５−エポキシ−ビタミンＤ３）及び３２の細胞外濃度 ６．２　Ｘ　１０−’Ｍ及び２．１１　ｘ　１０−’Ｍ　”Ｃ’、ケラチノサイ トノ増殖に対する５０％阻止作用が得られる。同じ試験で、ビタミンＤの活性代 謝物である１−α、２５−（０Ｈ）２Ｄ３が表皮細胞の増殖に及ぼす作用は明ら かに少な（、そのＥＤ５０は３．０Ｘ１０＝である。エポキシド類縁体の顕著な 阻止作用は、１０−８Ｍという濃度で既に確認されており、この場合、１−α、 ２５−　（ＯＨ）２Ｄ３は限界作用のみを示す。例えば化合物２６ａ　（（２４ ｓ、２５１）−１−ａ、２４−ジヒドロキシー２５．２６−エボキシービタミン Ｄ３）は１０−８Ｍで３５％まで阻止作用を示す。

得られる結果は、培地中のヒト・ケラチノサイトに対してエポキシド類縁体の優 れた阻止力を示すが、これは１−α、２５−　（ＯＨ）２Ｄ３のそれより明らか に勝っており、例えば化合物３０（１−αヒドロキシ−２４，２５−エポキシ− ビタミンＤ３）及び３２（１−αヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロ−２５， ２６−エポキシ−ビタミンＤ３）の場合、それぞれ５倍及び１０倍という率であ る。

３、ヒト骨癌に対するイン・ビトロにおける分化作用具なる濃度の１−α、２５ −　（ＯＨ）２Ｄ３及びエポキシド類縁体が存在する条件下で、骨癌を起源とす るヒト骨芽細胞ＭＧ−６３をインキユベートする。４８時間後、培地中のオステ オカルシン分泌を測定する。通常条件下では、ＭＧ−６３細胞はオステオカルシ ンをほとんど又は全く生産しない。

ｌ−α、２５−　（ＯＨ）２Ｄ３は細胞内オステオカルシン分泌を急速に誘導す る（ＥＤ５０＝ＩＪ　Ｘ　１０−１°Ｍ）；濃度１０−９Ｍで至適作用が得られ る。エポキシド類縁体の活性はｌ−α、２５　（ＯＨ）２Ｄ３より明らかｊこ低 い。エポキシド類縁体における５０％の生物学的活性は、非常に高値の細胞外濃 度で確認される。

実施例として、化合物２８ｂ　（２４Ｒ，２５Ｓ）−１−α、２４−ジヒドロキ シー２５．２６−エポキシ−ビタミンＤ３）は、４．９　Ｘ　１０−９Ｍの濃度 で、ＭＧ−６３による最大オステオカルシン分泌の５０％を誘導するにすぎない 。

このようにビタミンＤにおける骨芽細胞刺激特性は、１−α−０ＨＤ３の両側鎖 のエポキシド誘導により影響される。エポキシド類縁体の生物学的作用は明らか に高濃度で得られる；高濃度で、類縁体は１−α、２５−　（ＯＨ）２Ｄ３とし て作用する。しかし、作用が減弱する骨起源の細胞に対する作用と、ケラチノサ イトや白血病細胞など、作用が維持されるか幾らか増大する場合の方が多い、そ の他の細胞に対する作用の間には相違がある。

４、（る病ニワトリにおけるカルシウム血作用ニワトリのくる病モデルで、イン ・ビボにおけるビタミンＤ及びその誘導体の生物学的活性を試験した。（る病ニ ワトリを１−α、２５−　（ＯＨ）２Ｄ３又は１−α−０ＨＤ３のエポキシド類 縁体で１ｏ日間処理した後、カルシウム及びオステオカルシンの血清濃度を測定 した。

１−α、２５−（０Ｈ）２Ｄ３の場合、血中カルシウム濃度は投与量に比例して 上昇し、日用量８０　ｎｇ／ｋｇで、くる病が認められないニワトリで得られた 正常値に達した。血清カルシウムはビタミンＤで誘導された腸内カルシウム吸収 を表す。

エポキシド類縁体の場合、薬理学的作用が特に低い。例えば、日用量１６０ｎｇ ／ｋｇの誘導体２６ａ　（（２４３，２５Ｒ）−１−ａ、２４−ジヒドロキシー ２５゜２６−エポ牛シービタミンＤ３）の場合、腸内カルシウム再吸収は認めら れない。

オステオカルシンは特に骨細胞で生産され、骨代謝の優れたパラメーターを示す 。

１−α、　２５−　（ＯＨ）２Ｄ３は傑出した方法で骨代謝を刺激する；日用量 ４０ｎｇ／ｋｇで血清オステオカルシンに対する最大作用が得られる。エポキシ 誘導体は骨組織に対する薬理学的作用をほとんど又は全く示さない。実施例とし て、化合物３２（１−αヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロ−２５，２６−ニ ポキシービタミンＤ３）は完全に不活性である（　１６０　ｎｇ／ｋｇまで試験 済）が、化合物２４（（２４Ｓ、２５Ｒ）−１−α、２４−ジヒドロキシー２５ ．２６−エポキシビタミンＤ３）は、濃度１６０ｎｇ／ｋｇで限界活性のみを有 する。このように１−α−ヒドリ牛クシ−ビタミンＤ両側鎖に対して加える修飾 は、リン酸カルシウム代謝に関して、１−α、２５　（ＯＨ）２Ｄ３の主要な薬 理学的特性にかなり影響を及ぼす。類縁体の高カルシウム血作用は非存在の限界 である。

Ｃ）ビタミンＤのエポキシ類縁体の生物学的特性は、その各々の異性体により調 整できる。

１−α−ヒドロキシ−ビタミンＤのエポキシ類縁体の場合、エボ牛シ基でも両側 鎖でも、異なる異性型が可能である。類似したエポキシ異性体の生物学的特性に 対する作用も試験してきた。例えば、化合物２６ａ及び２８ｂを、それらの表皮 細胞分化特性及びヒト腫瘍細胞に対する抗増殖作用に関して比較した。

ヒト表皮細胞を考えると、化合物２６ａは３．Ｉ　Ｘ　１０−７Ｍの細胞外濃度 で、ケラチノサイトの増殖を５０％阻止する（ＥＤ５０）。化合物２８ｂに関し ては、これは２倍不活性で、そのＥＤ５０は６．４　Ｘ　１０−７Ｍである。化 合物２６ａを用いるとＩＯＭの濃度で、顕著な阻止作用（３５％）が得られるが 、化合物２８は限界作用さえ示さない。

ヒト腫瘍細胞における抗増殖作用に関しては、化合物２６ａはｌｏ−７Ｍの濃度 で７日間インキュベートした後ＭＣＦ−７細胞の増殖を５０％近く阻止する。こ れと同じ濃度で、化合物２８ｂの抗増殖作用は少なくとも３分の１に低下する。

このように、ビタミンＤのエポキシ類縁体の両側鎖異性体、特にエポキシ基にお けるものは、エポキシドの細胞性生物学的活性に顕著な影響を及ぼす。これらの 結果は混合物中の異性体の型よりむしろ、純粋なエポキシド類縁体の異性体の型 を考える興味をも示す。

Ｄ）１−α−ヒドロキシ−ビタミンＤのエポキシ類縁体の生物学的活性は、１− α、２５−ヒドキシービタミンＤのそれに勝ると考えられる。

ビタミンＤ及びエポキシド類縁体の興味深い生物学的特性の中で、一方ではヒト 表皮細胞分化に対する影響、他方では腫瘍細胞ＭＣＦ−７に対する抗増殖作用を 考えてきた。例えば化合物３２はビタミンＤの活性代謝物、１−α、２５−（０ Ｈ）２０３に関する優れた細胞増殖阻止剤である。

ヒト表皮細胞では、化合物３２はケラチノサイトを分化する上で、１−α、２５ −（０Ｈ）２Ｄ３の少なくとも１０倍有効で、そのＥＤ５０はそれぞれ２．ｌｌ Ｘ１０−７Ｍ及び３．ＯＸ　１．　Ｏ＝Ｍである。また、培地中のＭＣＦ−７細 胞では、抗増殖作用もエポキシ類縁体に有利である。１０〜８の濃度で、１−α ２５−　（ＯＨ）２Ｄ３は不活性であるが、化名物３２の場合、同時におよそ２ ０％の細胞阻止が得られる。この類縁体の５０％生物学的活性は、５゜９ＸＩＯ ＝の細胞外濃度で確認される。

このエポキシド類縁体で明らかなように、１−α−ヒドロキシ−ビタミンＤの両 側鎖にエポキシド基を加えると、ｌ−α、２５−ヒドキシービタミンＤの細胞性 生物学的活性を維持するばかりでなく（Ｂ参照）、ビタミンＤの特徴である、あ る一定の細胞特性を増大する。

Ｅ）１−α−ヒドロキシ−ビタミンＤのエポキシド類縁体の一般的な生物学的特 性。

両側鎖にエポキシド基が存在することを特徴とするビタミンＤ類縁体は、特に興 味深いイン・ビトロ及びイン・ビボ生物学的特性を有する。エポキシド基は、活 性代謝物及びビタミンＤ類縁物質の特徴であるヒドロキシル基を好都合に置換す る。これは特に生物学的特性を与えるため、１−α、２５−　（ＯＨ）２Ｄ３の エポキシド誘導体と、その主類縁体とを特に区別できる。このようにエポキシド 基はカルシウム血作用と他種の生物学的活性を分離させることができる。

１−α−ヒドロキシ−ビタミンＤのエポキシド類縁体は、一般にビタミンＤの特 徴的な細胞特性を有する。特に、白血病及び表皮細胞の分化、並びに癌及び白血 球に対する抗増殖作用である。エポキシド類縁体は表皮及び癌細胞に特に有効で ある。同時に、骨芽細胞を起源とする細胞によりオステオカルシンの分泌を僅か に刺激するだけである。リン酸カルシウム代謝に関しては、類縁体のカルンウト 血作用はかなり低く（限界活性）、ニワトリのくる病モデルでは存在しない。

カルシウム血作用の顕著な低下は、ビタミンＤ又はその活性代謝物に関して、エ ポキシド類縁体を有利にし、特にリン酸カルシウム代謝に影響を及ぼさずに投与 できる化合物の２１１度を上昇させる。この活性の分離は、例えば危険で有毒な カルシウム血作用を同時に誘導することなく、白血病又は表皮細胞の分化を刺激 することを可能にする。

乾釘などの皮膚疾も、続発性上皮小体機能亢進（慢性腎疾患）、及びある種の癌 （白血病、リンパ腫、を髄形成異常症候群、黒色腫、乳癌等）の治療において、 又は免疫調節剤として（１９７８球の増殖抑制、単球の分化等）、特に自己免疫 疾患及び皮膚髄又は臓器移植の炎症過程に対して、エポキシド類縁体の治療的適 用を、この結果から予想することができる。

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ＤｅＬｕｃａ、　Ｈ，Ｆ、、とＲｉｇｇｓ、　Ｂ、Ｌ、（１９ｇ２）　Ｐｒｏｃ 、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ　７９゜３３２５−３３２９゜ １４、　Ｇａｌｌａｇｈｅｒ、Ｊ、Ｃ，とＧｏｌｄｇａｒ、Ｄ、（１９９０）　 Ａｎｎ、Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｍｅｄ、１１３゜１５、　Ｌｅｍｉｒｅ、Ｊ、Ｍ、と Ａｒｃｈｅｒ、Ｄ、Ｃ，（１９９１）　Ｅｉｇｈｔ　Ｗｏｒｋｓｈｏｐ　ｏｎ　 Ｖｉｒｔａｓｉｎ　ｏ。

（ビタミンＤに関する８つのワークショップ）　Ｐ２７３゜１６、　Ｖｅｙｒｏ ｎ、　Ｐ、、ＰａｍｐｈｉＩｅ、　Ｒ，、Ｂｉｎｄｅｒｕｐ、　Ｌ、とＴｏｕｒ ａｉｎｅ、　Ｊ、Ｌ、（１９９１）Ｅｉｇｈｔ　Ｗｏｒｋｓｈｏｐ　ｏｎ　Ｖｉ ｒｔａｍｉｎ　Ｄ、（ビタミンＤに関する８つのワークショップ）　Ｐａ４゜ １７、Ｚｈｏｕ、　Ｊ、−Ｙ、、　Ｎｏｒｍａｎ、　ＡＪ、　Ｃｈｅｎ、　Ｄ、 Ｌ、、　Ｓｕｎ、　ＧＪ、、　Ｌｌｓｋｏｋｏｖｉｃ、　ＭB とＫｏｅｆｆｌｅｒ、　Ｈ，Ｐ、（１９９０）　Ｐｒｏｅ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃ ａｄ、　Ｓｅｔ、　ＵＳＡ　ｌｉ７．　３９２９−３９３２| １８、Ｇｕｎｎｉｎｇｈａｔ　Ｄ、、　Ｇ１１ｃｈｒｉｓｔ、　Ｎ、Ｌ、、　Ｃ ｏｖａｎ、　Ｒ，Ａ、、　Ｆｏｒｒｅｓｔ、　Ｇ、Ｊ、、とＭｃＡｒｄｌｅ、　 Ｃ，Ｓ、、（１９８９）　Ｂｒ、　Ｍｅｄ、　Ｊ、　２９１．１１５３−１１５ ５゜１９、Ｋｏｅｆｆｌｅｒ、　Ｈ，Ｐ、、　Ｈｉｒｊｉ、　Ｋ、、とＩｔｒｉ 、　Ｌ、　（１９８５）　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、　Ｒｅ５吹B ６９、１３９９−１４０７゜ ２０、　Ａｂｅ、Ｊ、、Ｍｏｒｉｋａｖａ、Ｍ、、Ｍｊｙａｍｏｔｏ、Ｋ、、に ａｊｈｏ、Ｓ、、Ｆｕｋｕｓｈｉｉ＋ａ、Ｍ、。

Ｍｉｙａｕｒａ、Ｃ−、Ａｂｅ、　Ｅ、、　５ｕｄａ、　ＴとＮ１５ｈｉｉ、Ｙ 、（１９ｇ？）　ＦＥＢＳ　Ｌａｔｔｅｒｓ。

２２６、　５８−６２゜ ２１、　Ｂｉｎｄｅｒｕｐ、Ｌ、、とＢｒａｓｓ、　Ｅ、（１９１１８）　Ｂｉ ｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒ＋ｅａｃｏ１．　３７．８８９−８X５゜ ２２、　Ｚｏｕ、　Ｊ、Ｙ、、　Ｎｏｒｍａｎ、　Ａ、’１．．　Ｌｕｂｂｅｒ ｔ、　Ｍ、、　Ｇｏｌｌｉｎｓ、　Ｅ、Ｄ、、　Ｕｓｋｏｋ盾魔奄■ 、Ｍ、ｌ？、とＫｏｅｆｆｌｅｒ、　Ｈ，Ｐ、（１９８９）　Ｂｌｏｏｄ、７４ ．８２−９３゜２３、　Ｏｓｔｒｅｍ、　Ｖ、Ｌ、Ｔａｎａｋａ、Ｙ、、Ｐｒａ ｈｌ、Ｊ、、ＤｅＬｕｃａ、Ｈ，Ｆ、　とＩｋｅｋａｖａ、Ｎ。

（１９８７）　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、ＵＳＡ　８４． ２６１０−２６１４゜２４、　Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ、　Ｋ、、Ｈａｓｂｉｙａｏ ｔｏ、　Ｋ、、　ｌ：ｆｙｏｋｉ、　Ｍ、、Ｙａｍａｍｏｔｏ、　Ｍ、とＹｏｓ ｈ奄汲≠魔＝B に、（１９９０）　Ｊ、　Ｄｅｒ■ａｔｏ１．１７．９７−１０３゜２５、　Ｖ ａｎｈａｍ、　Ｇ、、Ｖａｎ　Ｂａｅｌｅｎ、　Ｈ，、Ｔａｎ、　Ｂ、に、、と Ｂｏｕｉｌｌｏｎ、　Ｒ，（１９８Ｂ）　Ｊ。

５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｔ　２９．３１１１−３８６゜２６、　Ｂｏｕｉ ｌｌｏｎ、　Ｒ，、Ｖａｎ　Ｂａｅｌｅｎ、　Ｈ，、とＤｅ　Ｍｏｏｒ、　Ｐ、 （１９８０）　Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｔ　１３．１０２９−１０３４ ゜２７、　ｌ５ｈｉｚｕｋａ、　Ｓ、、　Ｋｕｒｉｂａｒａ、　Ｎ、、　Ｈａｋ ｅｄａ、　Ｓ、、　Ｍａｅｄａ、　Ｎ、、　Ｉｋｅｄａ、に、B Ｉｕｍｅｇａｖａ、Ｍ、、　とＮｏｒ＋＊ａｎ、Ａ、１１．（１９８Ｂ）　）： ｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１２３．　７８１−７８６゜２１１．　Ｌｙｔｈｇｏｅ　 Ｂ、、１ｌｋ）ｒａｎ　Ｔ、、Ｎａｍｂｕｄｉｒｙ　Ｍ、、Ｔｉｄｅｓｖｅｌｌ 　Ｊ、、ｆｒｉｇｈｔ、Ｐ、；Ｊ、Ｃｈｅｗ、Ｓａｃ、、Ｐｅｒｋｉｎ　２．　 ５９０−５９５　（１９７ｇ）。

２９、　Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ　Ｅ、、　Ｌａｃｏｂｅｌｌｉ、　Ｊ、、　Ｈｅ ｎｎｅｓｓｙ、　Ｂ、、　Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ　Ｍ、；　ＪA　Ａｔ Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、１０４．　２９４５−２９４８　（１９８２）。

３０、　Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ、Ｊ、、Ｆａｂａｒ　Ｓ、、Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ　 Ｍ、；　Ｈａｌｖ、Ｃｈｉｔ　＾ｃｔａ、５７．　７６４−７７１　（１９７４ ）。

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３３、　Ｇａｏ、Ｙ、、　Ｈａｎｓｏｎ、Ｒ，Ｍ、、Ｋｌｕｎｄｅｒ、Ｊ、　Ｍ 、、Ｋｏ、Ｓ、Ｙ、、　Ｍａｓａｓｕｎｅ　Ｈ，。

５ｈａｒｐｌｅｓｓ、　Ｋ、Ｂ、　；　Ｊ、　Ａｔ　Ｃｈｅｔ　ＳｏＣ，１０９ ，５７６５−５７８０（１９８７）。

国際調査報告 ）−一向一―醒１−マーー噛彎細−−１噛−一一−−怜癲一一一一一時帆＝＝ｐ 、、、＋＝、ｔ：’０ｆ６ｃｅ　＊：ｗ　ｗａｙ’１ｌａｋｌ＋　１ｗ　ｔｍｓ ＊＝Ｚ　Ｅ’＝ｉｅｍ　ｌｅｒ　ｄｗ工１．−０、フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５９　 ＡＤＵ　７４３１−４Ｃ３７１０２ＡＥＥ　８３１４−４Ｃ Ｃ０７Ｄ　３０３／２２　７２５２−４Ｃ（７２）発明者　デクラーク、ビニー ル・ジャンベルギー国ベー−９０００ゲント、ヴアイヴエールメールスパルク２ ２番 （７２）発明者　ピルソン、フィリップベルギー国べ一−１９７０ヴエツェムベ ークーＩ （７２）発明者　ヴアンデヴアール、マウリッツベルギー国ベー−９０００ゲン ト、ネッカースバーグラーン７番 （７２）発明者　ボートリハイ、マルクベルギー国ベー−１４１０ワーテルロー 、アヴエニュー・デ・リベリュール１５番

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．特にビタミンＤのＤ環の１７位に移植された両側鎖を有し、上述の両側鎖に 移植されたエポキシド基を含むことを特徴とし、そのエポキシド基は少なくとも ２個の原子の直鎖により１７位で分離されている、ビタミンＤ又はその類似体の １つから誘導された化合物。
2. ２．Ｄ環の１７位に移植された両側鎖を有し、上述の両側鎖が下記の式のエポキ シドを含有する、ビタミンＤ又はその類似体の１つから誘導された化合物。 （Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ここで、 −Ｖは、１７位が空位のビタミンＤ又はその類似体の１つを表す；−Ｖの１７位 に移植されたＸは、２〜１５個の炭素原子を有し、たぶん置換もしくは修飾され ており、特に１ヵ所以上に１個以上の基を含有すると考えられる炭化水素鎖、特 にアルキル鎖を表す。 ●ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロゲン、望ましくはフッ素、●エステル、特 に、Ｒ１が直鎖又は分岐鎖、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ７のアルキル又はアルコ キシで、特に１個以上のヒドロキシ、ハロゲン、望ましくはフッ素基で多分置換 されているＲ１ＣＯＯ基、●エーテル、特に、Ｒ１が直鎖又は分岐鎖、飽和又は 不飽和で、１個以上のヒドロキシ、ハロゲン基で多分置換されているＣ１〜Ｃ７ のアルキル又はアルコキシを表すＲ１−Ｏ基、 ●ケトン型のオキソ、 ●環又は複素環、特に、上述の全ての基及び修飾を伴うこともある、飽和又は不 飽和、芳香族又はヘテロ芳香族のシクロアルキル及び／又は、●上述の鎖Ｘは、 その１個以上の炭素原子の代わりに、窒素又はイオウ原子を含むこともあり、 ●上述の鎖Ｘは１個以上の二重又は三重炭素−炭素結合を有する不飽和でもよく 、この不飽和鎖は上述の全ての基及び修飾を伴うこともあり、さらに●上述の鎖 及び鎖上に位置する様々な基は、全ての異性体の型を採用してもよく、●エポキ シド基 ▲数式、化学式、表等があります▼ は、Ｘの１３個の炭素原子のいずれの１個、特にその末端に移植されてもよく、 そのエポキシド基は ●Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一であっても異なってもよく、水素、直鎖又は分岐、 飽和又は不飽和で、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル基で多分 置換されており、またハロゲン又はヒドロキシ基で多分置換されているＣ１〜Ｃ １０アルキル基を表す； ●Ｒ１及びＲ２が、炭素環又は複素環など、同じ環の一部を形成することもあり 、Ｒ３の場合は上記と同じ意味を有する；●Ｒ２及びＲ３が、炭素環又は複素環 など、同じ環の一部を形成することもあり、Ｒ１の場合は上記と同じ意味を有す る；●エポキシドの異なる異性型が可能である。
3. ３．下記の式に相当することを特徴とする、請求項２に沿った化合物Ｉｂ▲数式 、化学式、表等があります▼ここでＸ、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１に示された意味を 持ち、Ａは水素、メチル又はメチレン基＝ＣＨ２を、−−−は単結合又は二重結 合を表し、Ｙは又はＯＨ或いはエステル基、特にＲ１ＣＯＯ、あるいはエーテル 、特にＲ１Ｏを表すが、ここでＲ１は特許請求項１に示したものと同じ意味を持 つ。
4. ４．請求項２又は３に沿った化合物で、Ｘが２〜６個の炭素原子を有するアルキ ル鎖を表すことを特徴とし、１個の炭素原子が酸素原子で置き換えられることも あり、特に１個以上のメチル、ヒドロキシル基により多分置換されている、一特 にＲ１Ｏ基によるエーテル、またＸは二重又は三重炭素一炭素結合を有する不飽 和でもよく、 −Ｘの一端に移植されたエポキシド基、▲数式、化学式、表等があります▼ また、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素、ヒドロキシル又はメチル、エチル又はヒドロ キシアルキルなどのアルキル基を表す。
5. ５．下記の式に相当することを特徴とする請求項２〜４の１つに沿った化合物で あり、 （ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ここでＺは、０〜３個の炭素原子を 有し、ヒドロキシ、メチルやメチルなどのアルキルにより、上述の１個以上の炭 素原子上で多分置換されており、エポキシド基がＺの一端に移植されている飽和 又は不飽和のアルキル鎖を表す。
6. ６．異性体の式ＩＩａ又はＩＩｂに相当することを特徴とする、請求項５に沿っ た化合物； ＩＩａ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ＩｂＲ１　Ｒ２　Ｒ３　Ｚ ＣＨ３　Ｈ　Ｈ　−ＣＨ２−ＣＨ２ ＣＨ３　Ｈ　Ｈ　−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−Ｈ　ＣＨ３　ＣＨ３　−ＣＨ２− Ｈ　Ｈ　Ｈ　−Ｃ（ＣＨ３）２− ＣＨ３　Ｈ　Ｈ　−Ｃ≡Ｃ−
7. ７．骨格の基本構造式ＩＶを有する化合物から得られるアニオンを特徴とする前 述の請求項のいずれかに沿った化合物の製造過程▲数式、化学式、表等がありま す▼またｎ−ブチルリチウムを、骨格構造式が式ＩＩＩである化合物と反応させ る▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、上述のＩＩＩ及びＩＶの骨格上に移植した反応基は多分保護され、また 反応基が多分保護されているＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１〜５に示されてい るものと同じ意味を持ち、次に、上述の反応基、特に１位及び３位のＸ、Ｒ１、 Ｒ２、Ｒ３及びヒドロキルは多分脱保護されている。
8. ８．薬剤として使用するための、請求項１〜６の１つに沿った化合物。
9. ９．白血病、リンパ腫、骨髄形成異常症候群、黒色腫、乳房、肺及び結腸癌並び にその転移など、癌の治療及び／又は予防方法に使用するための、請求項１〜６ の１つに沿った化合物。
10. １０．乾癬及び角化不全症の治療及び／又は予防方法に使用するための、請求項 １〜６の１つに沿った化合物。
11. １１．単独、或いはシクロスポリンやＦＫ５０６など他の化合物と一緒に使用す る移植片の拒絶を防止するため、免疫調節剤として使用するための、請求項１〜 ６の１つに沿った化合物。
12. １２．自己免疫疾患の治療及び／又は予防方法に使用するための、請求項１〜６ の１つに沿った化合物。
13. １３．骨粗鬆症の治療及び／又は予防方法に使用するための、請求項１〜６の１ つに沿った化合物。
14. １４．上皮小体機能亢進、特に続発性及び腎不全症の治療及び／又は予防方法に 使用するための、請求項１〜６の１つに沿った化合物。