JPH06508129A - 新規のベンゾピリドピペリジリデン化合物、組成物、製造法および使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のペンゾビリドビペリジリデン化合物、組成物、製造法および使用法関連出 願照会 本出願は、１９８９年４月２６日に出願された国際出願筒ＰＣＴ／ＵＳ８９１０ １６８８号明細書で１９８９年１１月２日に公開された国際公開第ＷＯ３９／１ ０３６９号明細書に関連し、そして本明細書中に参考として開ｚｌ（が包含され ている１９８８年４月２８日に出願された米国特許出願第１８７．６０４号明細 書に対する優先権を有する。

発明の背景 国際公開策ＷＯ３９／１０３６９号明細嘗は、式％式％ Ｒ１またはＲ２は同じであってよいしまたは異なってよく、それぞれ独立して合 したベンゼン環を形成することができ；Ｒ１０はＨ、アルキルまたはアリールを 表わし；Ｒ１２はアルキルまたはアリールを表わしニー緒になって、ベンゼンに 環に対して縮合した飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７環をは＝Ｓを表わすことができ ； Ｔは炭素または窒素を表わし、Ｔに結合した点線は、Ｔが炭素である場合の任意 の二重結合を表わし； ｍおよびｎは、ｍ＋ｎの合計が０〜３であるような０．　１．　２または３の整 数ｍ＋ｎが０である場合、Ｘは、ｍ＋ｎが１であるための任意の置換基でありう るし、そして更に、Ｘは直接結合、シクロプロピレンまたはプロフェニレンであ りうるし： ｍ＋ｎが３である場合、Ｘは直接結合であり；各Ｒは同じであってよいしまたは 異なってよ（、それぞれ独立してＨ１低級アルキルまたはフェニルを表わし： Ｚは＝Ｏ１＝Ｓまたは＝ＮＲ１３を表わし、但し、Ｒ１３はＲ１０または−ＣＮ であり、式中、Ｒ１０は前記に定義の通りであり、（ａ）ＺがＯである場合、Ｒ は、前記に定義のＲ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８と結合していてよいしまたはＲは Ｈ、アルキル、アリール、づＲ１２、−Ｎ　（Ｒ）　２、シクロアルキル、アル ケニル、アルキニルまたは一〇を表わし、但し、Ｄはへテロシクロアルキル、（ 式中、ＲおよびＲは前記に定義の通りであり、Ｗは０、ＳまたはＮ　Ｒ１０であ り、そしてＹはＮまたはＮＲ１１である）を表わし、該シクロアルキル、アルキ ル、アルケニルおよびアルキニルは、場合により、ハロ、−（ＣＨ）ＯＲまたは −（ＣＨ）　Ｃｏ　Ｒ１０であり、式中、ｒは２ｒ　２ｑ　２ １〜４であり、ｑは０〜４である）から選択される１〜３個の基で置換され；該 アルケニルおよびアルキニル基Ｒは、それぞれ二重または三重結合中の炭素上に 一０Ｈ１−８Ｈまたは−Ｎ（Ｒ１０）　を含まないし、そして（ｂ）Ｚが＝Ｓで ある場合、Ｒは、上記の基Ｒの他にアリールオキシまたはアルコキシを表わし； そして （ｃ）Ｚが＝ＮＲ１３である場合、ＲはＨ、アルキル、アリール、Ｎ（Ｒ）２、 シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わす］を有する化合物を開示 している。

ＷＯ３９／１０３６９号明細書は、一般的に、構造［式中、ＺはＯでありうるし 且つＲは （式中、ＹはＮＲでありつるし、Ｒ１１は一〇−でありうる）でありうる］ を有することができる化合物を開示しているが：しかしながら、この構造を有す る具体的な化合物は開示されていない。

ピラインスキ（Ｐｉｗｉｎｓｋｉ）らによる１９８９年５月２日発行の米国特許 第４．８２６，８５３号明細書は、１９８８年５月５日公開のＷＯ３８１０３１ ３８号明細書に関する優先権書類である。ＷＯ３８１０３１３８号明細書は、式 を有する化合物を開示している。種々の置換基がＷＯ３８１０３１３８号明細書 の２〜３頁に記載されている。例えば、ＸはＮまたはＣを表わし、Ｃは炭素原子 １１に対する任意の二重結合を含んでいてよいし；炭素原子５および６間の点線 は任意の二重結合を表わし、そして二重結合が存在しない場合、ＡおよびＢは特 にＲ２でありうるし；Ｚは特にＯでありうるし、そしてＲは特にアルキルまたは でありうる。

１９９０年４月３０日に出願された、１９８９年５月１日出願の米国特許出願第 ３４５．６０４号明細書に対して優先権を主張しているＰＣＴ／ＵＳ９０１０２ ２５１号明細書で１９９０年１１月１５ＥＩｌこ公開されたＷＯ９０／１３５４ ８号明細書は、ＷＯ３８１０３１３８号明細書で開示された化合物と構造が似て いる化合物を開示しており、その違いは、基Ｒが式（り、（ｔ　ｉ）、（ｉ　ｉ 　ｉ）または（１ｖ） （ｉ）　（ｉｉ）　（ｉｉｉ） （式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、特にＨでありうる）を有するＮ−オキシ ド複素環式基を表わしていることである。

１９９０年１２月１０日出願の同時係属米国特許出願筒６２５．２６１号明細書 は、Ｗ０９０／１３５４８号明細書に関連している。

以下の文献は、分子の３環部分の橋頭の酸素または硫黄を開示した。

（１）サンドラ・パテンツ・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　ＰａｔｅｎｔｓＬｔｄ 、）の名義で公開されたカナダ特許出願筒７８０．４４３号明細書：（２）１９ ６４年４月５日にサンドラ・バテンツ・リミテッドの名義で公開されたアイルラ ンド共和国特許第１７７６４号明細書：（３）１９８２年３月１０日公開の欧州 特許出願束８１８１．６３３７．６号明細書、サンドラＡ、Ｇ、。

（４）１９６４年４月２１日公開のベルギー特許出願第６３８，９７１号明細書 、サンドラＳ、Ａ、。

（５）１９６４年８月２０日公開のベルギー特許出願第６４４．１２１号明細書 、サンドラＳ、　Ａ、。

（６）ハスパチャ−（Ｈａｓｓｐａｃｈｅｒ）による１９８６年９月２日発行の 米国特許第４，６０９．６６４号明細ｔ：（７）カーター（Ｃａｒｔｅｒ）によ る１９７６年６月２９日発行の米国特許第３．９６６．９４４号明細書： （８）ビラニ（Ｖｉｌｌａｎｉ）による１９７４年４月９日発行の米国特許第３ ．８０３．１５３号明細書： （９）トラッカー（Ｄｒｕｋｋｅｒ）による１９７４年４月９日発行の米国特許 第３．８０３，１５４号明細書：および（１０）エティンセン（Ｅｔｔｉｎｓｅ ｎ）らによる１９６７年６月１３日発行の米国特許第３．３２５．５０１号明細 書。

上記の文献（１）〜（１０）で、本発明の化合物に関して以下に記載したのと同 様のビペリジリデン窒素での置換を開示しているものはない。

発明の概要 驚いたことに、そして意外にも、Ｗ○８９／１０３６９号明細書において一般的 に開示されたが具体的には開示されながった化合物のある特定の基が抗ＰＡＦお よび抗ヒスタミン活性の極めて望ましい組合わせを有することが開示された。

下記の式■によって表わされる化合物のこの特定の基は、概して、抗ＰＡＦ対抗 ヒスタミン活性が既知の化合物よりも効力が等しく、そしてこの活性は長期間持 続する。

本発明は、式■ （式中、ＲはＨまたは、Ｃ１％Ｂｒ、ＦおよびＩから成る群より選択される）１ ０ゲン原子を表わす） によって表わされる化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和 化合物を提供する。好ましくは、ＲはＣ１である。

当業者は、Ｎ−オキシド複素環式環を として等しく表わすことができることを理解する。

本発明は、更に、式Ｉによって表わされる化合物および薬学的に許容しうる担体 を含む薬剤組成物を提供する。

更に、本発明は、喘息、アレルギーおよび／または炎症の治療を必要としてｔす る哨乳動物、好ましくはヒトにおいて喘息、アレルギーおよび／または炎症を治 療する方法であって、それぞれ抗喘息、抗アレルギーおよび／または抗炎症有効 量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む上記方法を提供する。好ましくは 、化合物は本発明の薬剤組成物として投与される。

粋な状態およびラセミ混合物を含む混合物双方でのこの種の異性体全部を包含す る。

式Ｉを有する本発明の化合物は、非溶媒和状態並びに半水和物などの水和状態を 含む溶媒和状態で存在しつる。概して、水、エタノール等のような薬学的に許容 しつる溶媒との溶媒和状態は本発明の目的の非溶媒和状態と同等である。

本発明の化合物は事実上塩基性であり、すなわち、化合物はいずれもピリジン環 を有する。したがって、それらは薬学的に許容しうる塩、例えば、酸付加塩を生 成することができる。例えば、ピリド−窒素原子は強酸と塩を生成することかで きる。環生成に適当な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、 メタンスルホン酸並びに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は 、遊離塩基形を、慣用的な方法で塩を生じるのに十分な量の望ましい酸と接触さ せることによって製造される。遊離塩基形は、塩を適当な希塩蓄水溶液、例えば 、希水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム水溶 液で処理することによって再生することができる。遊離塩基形は、ある種の物理 的性質、例えば極性溶媒中の溶解性がそれらのそれぞれの塩の形とはある程度具 なるが、その他の点で塩は本発明の目的のそれらのそれぞれの遊離塩基形と同等 である。

このような塩基塩はいずれも（例えば、ピリジニル窒素塩）、本発明の範囲内の 薬学的に許容しうる塩であることを意味し且つ酸および塩基塩はいずれも本発明 の目的の対応する化合物の遊離形と同等であると考えられる。

以下の工程を用いて式■を有する化合物を製造することができる。

好ましい方法において、式ＩＩ（式中、Ｒは式Ｉにおいて定義した通りである） を有する化合物をカップリング剤、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロプル ）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）　、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキ シルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ、Ｎ’　−カルボニル−ジイミダゾール （ＣＤＩ）の存在下においてイソニコチン酸Ｎ−オキシドと結合して式Ｉを有す る化合物を製造することができる。

通常、反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン中に おいてＯ℃〜還流温度、通常は室温で行なわれる。カップリング剤がＤＣＣまた はＤＥＣである場合、反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ　Ｔ） の存在下で行なうのが好ましい。

プロセスＢ 更に、式１１を有する化合物を塩基の存在において式Ｉ１１の化合物と反応させ て式Ｉを有する化合物を製造することができる。

塩基の代表的な例はピリジンおよびトリエチルアミンである。Ｌは適当な脱離基 を示す。例えば、式ＩＩＩを有する化合物はアシルノ１ライドであってよいしく 例えば、ＬはＣ１である）、その場合、化合物ＩＩ＋は塩化オキサリルを用いて 対応するカルボン酸から生成することができる。

プロセスＣ 式１の化合物は、更に、式ＩＶの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させること によって製造することができる。

好ましくは、この反応は不活性溶媒（例えば、トルエン、ジオキサンまたはキシ レン）中において適当な核試薬（例えば、Ｌｉ１等）の存在下でおこなうことが できる。適当な塩基、例えば、トリエチルアミンを加えてよいし、通常、加熱を 必要とすることがある。典型的に、溶媒の沸点に応じて約５０〜約１５０℃（好 ましくは、約１００〜約１２０℃）の温度を用いることができる。

一般式ＩＩを有する化合物は、カルバメート基（ＣＯＯＲ’　、式中、Ｒ″はア ルキル基、例えばエチルまたはアリール基、例えばフェニルである）を、式■を 有する対応するカルバメートから開裂することによって製造することができる。

これは、Ｒ′が開裂反応を妨げない基である限りにおいて（例えば、Ｒ′はメチ ルまたはエチルなどのアルキル基でありうる）、酸加水分解（例えば、ＨＣｌ） または塩基加水分解（例えば、ＫＯＨ）を含む様々な方法によって達成すること ができる。或いは、当業者によって決定されるＲ′の性質に応じて、式ＩＩの化 合物を製造するように式■の化合物を有機金属試薬（例えば、ＣＨ３Ｌ　ｉ　、 式中、Ｒ′はエチルなどのアルキル基である）または還元試薬（例えば、酸中の Ｚｎ。

但し、Ｒ′は２．　２．　２−４リクロロエチルである）で処理することができ る。

（Ｖ）　（＋＋） 弐■の化合物の製造 式Ｖを有する化合物は、式ＩＶを有する化合物をＲ′を有する適当なりロロ力ル バメート（例えば、ＣＩ　Ｃ０ＯＲ’　）で処理することによって式ＩＶを有す る対応するＮ−メチル化合物から製造することができる。通常、反応は、式ＩＶ の化合物を不活性溶媒、例えばトルエン中においてクロロカルバメートの存在下 、場合によりトリエチルアミンなどの塩基と一緒に加熱することによって高温（ 例えば、約７０〜約１００℃）で行なうことができる。この方法は米国特許第４ ゜２８２．２３３号明細書および同第４．３３５，０３６号明細書で類似の化合 物に関して記載されており、それぞれの開示は本明細書中に参考として包含され ている。

Ｃトζ　ＣＯＯ日“ （ＩＶ）　（Ｖ） 式Ｖｌおよび式Ｖｌｌの化合物の製造 当業者は、式ＩＶの化合物を式１１の化合物に変換する他の方法が存在すること を理解する。例えば、式ＩＶの化合物をホスゲンで処理して式Ｖｌの化合物を製 造した後に水性酸で加水分解することにより式ＩＩの化合物を製造することがで きる。或いは、式ＩＶの化合物をフォンブラウン反応条件によって臭化シアン（ すなわち、ＢｒＣＮ）で処理することにより下記に例示の式Ｖｌｌを有するニト リルが提供された。引続き水性塩基性かまたは水性酸性条件下において式ＶＩ■ のニトリルを加水分解することにより、式ＩＩの化合物を生じた。

式ＩＶの化合物の製造、方法１工程（ａ）〜（ｅ）（ａ）式ＩＶの化合物は、当 該技術分野において周知の方法によって酸性かまたは塩基性条件を用いることに より式Ｖｌｌｌを有する対応するアルコールから製造することができる。例えば 、式Ｖｌｌｌの化合物をトリフルオロメタンスルホン酸で処理し且つその混合物 を加熱（約４０〜約６０℃）することにより、アルコールの脱水が引起こされて 式ＩＶを有するオレフィンを生じる。他の酸、例えば、ポリリン酸または硫酸を 用いてもよい。

（ｂ）式Ｖｌｌｌを有するアルコールは、式ＩＸを有するケトンを、テトラヒド ロフランなどの不活性溶媒中においてＮ−メチル−４−クロロピペリジン由来の グリニヤール試薬で処理することによって製造することができる。当該技術分野 において知られている他の有機金属試薬、例えば、Ｎ−メチル−４−リチオピペ リジンを用いてもよい。反応は室温またはそれ未満（例えば、約−１５〜約２５ ℃）で行なうことができるが、しかしながら、必要ならば反応混合物を還流する ことができる。反応を温和な酸（例えば、塩酸水溶液）または水で急冷すること により式Ｖｌｌｌを有するアルコールを生じる。グリニヤール試薬は当該技術分 野で周知の方法を用いて対応するハロ誘導体から製造することかできる。

（ＶＩＩＩ） （Ｃ）式ＩＸを有する置換ケ；・ンの製造に用いることができる当該技術分野に おいて知られている多数の方法がある。例えば、式ＩＸを有するケトンは、式Ｘ を有する対応するニトリルの分子内環化によって製造することができる。この転 換は強酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸を室温で用いて達成することが できる。他の温度、例えば、約−１５〜約１００℃を用いてもよい。用いること ができる他の酸としては、硫酸またはポリリン酸がある。水または酸水溶液を反 応混合物に加えることは、得られたイミンを加水分解して式ＩＸを有する対応す るケトンにするために環化後に必要である。或いは、式ＸＩを有する酸塩化物の 分子内フリーデル・クラフッアシル化も式ＩＸを有する望ましいケトンを提供し た。反応は不活性溶媒中および塩化アルミニウムなどのルイス酸存在下の通常の フリーデル・クラフッ条件下において行なうことができる。式ＸＩを有する必要 な酸塩化物は式Ｘを有するニトリルから、そのニトリルを酸水溶液（例えば、加 熱を伴う塩酸水溶液）で対応するカルボン酸に加水分解した後、当業者に周知の 標準的な条件（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）によってそれを式 ＸＩを有する酸塩化物に変換することによって得ることができる。

（ｄ）式Ｘを有する化合物は、概して、式Ｘ１ｌ（式中、Ｘはハロゲンまたは当 該技術分野において知られている他の脱離基である）を有するアルキルハライド と式Ｘ１ｌｌを有するフェノールとの反応によって製造することができる。当業 者は、これらの置換か塩基および適当な極性溶媒の存在下において様々な温度（ 通常、室温〜１００℃）で行なうことができることを理解する。フェノール性プ ロトンを除去するのに用いることができる塩基の代表的な例としては、（アセト ンを極性溶媒として用いることができる）炭酸セシウムまたは（テトラヒドロフ ランを極性溶媒として用いることができる）水素化ナトリウムがある。この方法 において、式Ｘｌｌを有するアルキルハライドを式ＸＩＩＩを有するフェノール に結合して式Ｘを有するニトリルを製造することができる。

或いは、式Ｘ１１を有する化合物においてＸがヒドロキシル基である場合、それ は、当該技術分野において知られているミツノベ条件を用いて式Ｘ１ｌｌを有す るフェノールと結合することができる。例えば、式Ｘｌｌおよび式Ｘ１ｌｌを有 する化合物を、テトラヒドロフランなどの不活性乾燥溶媒中においてトリフェニ ルホスフィンおよびジエチルアザジカルボキシレートを用いて結合して式Ｘを有 する化合物を生じることができる。通常、反応は０℃またはそれ未満（例えば、 約−１５〜約Ｏ℃）で行なうことができるが、しかしながら、反応を還流するま で加熱してもよい。

（ｅ）式ＸＩＩ（式中、Ｘはハロゲンである）を有する必要なアルキルハライド は、式ＸＩＶを有する対応する３−メチル−２−シアノピリジンから得ることが できる。式ＸＩＶを有する化合物のハロゲン化は遊離基条件下で最もよく達成さ れて、例えば、Ｎ−ブロモスクシンアミドを用いて臭化物（Ｘ＝Ｂｒ）を生じま たは塩化スルフリルを用いて塩化物（Ｘ＝ＣＩ）を生じることができる。これら の反応は四塩化炭素などの不活性溶媒中においてアザ（ビス）イソブチロニトリ ル（ＡＢ　Ｉ　Ｎ）などの開始剤および熱（約＞５０℃）がまたは光の存在下で 行なわれる。或いは、Ｘがヒドロキシル基である式Ｘｌｌを有する化合物は、当 該技術分野において周知であるように、シアン基の還元を引起こさない還元条件 （例えば、テトラヒドロフラン中のジボラン）を用いて式ＸＶを有する対応する カルボン酸から得ることができる。

上記の方法において、反応中にある種の基を保護することが望ましいおよび／ま たは必要な場合がある。慣用的な保護基は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、Ｔ。

Ｗｏ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ （Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）、＝ニーヨーク、１９８１に記載され たように操作可能であり、その開示は参考として本明細書中に包含されている。

１種類または複数の反応後、保護基を標準的な方法によって除去することができ る。

本発明の化合物は血小板活性化因子（ｒＰＡＦＪ　）およびヒスタミン拮抗性を 有する。したがって、本発明の化合物は、ＰＡＦおよび／またはヒスタミンが疾 患または障害の因子である場合に有用である。これにはアレルギー性疾患、例え ば、喘息、呼吸窮迫症候群、しんま疹並びに炎症性疾患、例えば、慢性関節リウ マチおよび変形性関節症がある。例えば、ＰＡＦは血小板凝集、平滑筋収縮（特 に、肺組織中）、血管透過性および好中球活性化などの過程の重要な媒体である 。

最近の症例は、気道の過剰反応性に関与した根本的な因子としてＰＡＦに関係し ている。

これらの化合物のＰＡＦ拮抗性は、以下に記載の標準的な薬理試験法を用いるこ とによって実証することができる。これらの試験法は、ＰＡＦ拮抗活性を決定し 且つＰＡＦの生物学的作用に対抗するための該化合物の有用性を評価するのに用 いられる標準的な試験である。インビトロ検定は簡単なスクリーニング試験であ るが、インビボ試験はＰＡＦアンタゴニストの臨床的使用を模擬して、本明細書 中に記載の化合物の臨床的使用を模擬するデータを提供する。

血小板活性化因子（ＰＡＦ）は、受容体依存性機序により血小板の凝集を引起こ す。したがって、ＰＡＦ誘導血小板凝集は、ＰＡＦ拮抗作用に関する化合物をス クリーンする簡単で且つ好都合な検定を提供する。

ヒト血液（５０ｍＬ）を健康な男性提供者から、クエン酸ナトリウム（３，８％ ）およびデキストロース（２％）を含む抗凝血物質溶液（５ｍＬ）中に採集［５ た。血液を１１０ｘｇで１５分間遠心分離し、その上澄みの富血小板血漿（ＰＲ Ｐ）をポリプロピレン試験管中に注意深く移１．た。貧血小板血漿（Ｐ　Ｐ　Ｐ ）は、ＰＲＰを１２．ＯＯＯｘｇで２分間遠心分離（ベツクマンミクロフユージ （Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）Ｂ）することによって製造された。Ｐ ＲＰは血液を採取して３時間以内に用いた。

ＰＡＦをクロｏホルム：メタ、バール（１：　１．　ｖ／ｖ）中に２ｍｇ／ｍｌ の濃度で溶解させ且つ一７０℃で貯蔵した。この溶液のアリコートをポリプロピ レン試験管に移し、そして窒素ガス流下で乾燥させた。乾燥試料に対してヘペス ー食塩水−ＢＳＡ　（ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン）緩衝液（２５ｍＭへペス、 ｐＨ７゜４．１２５４ｍＭ　ＮａＣ１，０，７ｍＭ　ＭｇＣｌ２および０．　１ ％ＢＳＡ）を加えて１ｍＭ溶液を得、そしてパスソニケーター中で５分間音波処 理した。この原液をヘベスー食塩水−ＢＳＡｌｌ衝液中で適当な濃度まで更に希 釈した。コラーゲン（シグマ（Ｓ　ｉ　ｇｍａ））およびアデノシンニリン酸（ ＡＤＰ）（シグマ）を溶液として購入した。試験化合物を最初にジメチルスルホ キシド（ＤＭＳＯ）中に５０ｍＭ濃度で溶解させた後、ヘペスー食塩水−ＢＳＡ 緩衝液で適当な濃度に達するまで更に希釈した。

ＰＡＦなどの凝集剤をＰＲＰに加えると血小板が凝集する。血小板凝集計で、Ｐ ＰＰおよびＰＲＰを介する光（赤外）透過を測定し且つ比較することによってこ の凝集を定量する。凝集検定は二チャンネル血小板凝集計（４４０型、クロノ・ ログ・コーポレーション（Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ　Ｃｏｒｐ、）、ハーバ−タウ ン、ＰＡ）を用いて実施した。血小板凝集社用キュベツト中のＰＲＰ　（０，４ ５ｍＬ）を絶えず撹拌した（３７℃）。試験化合物またはビヒクルの溶液（５０ μｌ）をＰＲＰに加え、２分間インキュベーション後、ＰＡＦ溶液のアリコート １０〜１５μｌを最終濃度１〜５ｘｌＯ−８Ｍに達するまで加えた。種々の実験 において、凝集応答はＰＡＦの濃度を変更することによって規定の限界内で保持 された。インキュベーションは、光透過の増加が最大に達するまで（通常、２分 間）続けた。血小板凝集を反映しているこの光透過の増加を、クロノ・ログ８１ ０型ＡＧＧＲＯ／ＬＩＮＫインターフエースによって計算機に送信する。ＡＧＧ ＲＯ／ＬＩＮＫは透過変化の勾配を計算し、それによって凝集速度を与える。阻 害値は、化合物の不存在および存在下において得られた凝集速度比較することに よって計算された。各実験に関して、標準ＰＡＦアンタゴニスト、例えば、８− クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−アセチル−４−ビペリジリデン）＝ ５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへブタ［１，２−ｂ］　ピリジンを陽性対照とし て用いた。

ＰＡＦ誘導凝集を阻害する化合物を、コラーゲン（０，２ｍｇ／ｍｌ）およびＡ ＤＰ　（２μＭ）を含むいくつかの他の凝集剤に対して試験した。これらの凝集 剤に対して活性を示さない化合物を特異的ＰＡＦアンタゴニストであると考えた 。

結果を下記の表１に示す。

Ｂ、インビボ試験・アゴニスト誘導応答モルモットにおけるスパスモーゲン誘導 気管支痙掌雄のバートリー（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（４５０〜５５０ｇ） をチャールズ・リバー・ブリーディング・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ ４ｖｅｒＢｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手した。被験動 物を一晩中絶食させ、その翌日に、（ジアリルバルビッール酸０．１ｇ／ｍｌ、 エチル尿素０．４ｇ／ｍｌおよびウレタン０．４ｇ／ｍｌを含む）シアル引／タ ン０゜ｇｍＬ／ｋｇを腹腔内に用いて麻酔した。左頚静脈に化合物投与用のカニ ユーレを挿入した。気管にカニユーレを挿入し、そして被験動物に奮歯類動物用 人工呼吸器によってストローク容量４ｍＬを５５ストロ一ク／分で通気した。気 管用カニユーレのサイドアームを圧力変換器に接続して膨張圧を連続測定した。

気管支収縮を、スパスモーゲンの試験投与後５分以内にピークに達した膨張圧の 増加百分率として測定した。被験動物にヒスタミン（１０μｇ／ｋ　ｇ）かまた はＰＡＦ（０，２５％ＢＳＡ含有等張食塩水中０．　４μｇ／ｋｇ）を静脈内に 試験投与した。各被験動物にスパスーゲンを１回だけ試験投与した。化合物の気 管支痙常に対する効果を、膨張圧の増加の対照群における増加と比較した阻害百 分率として表わす。結果を下記の表１に示す。

表１において、「番号」の欄は「化合物番号」を表わし、表１の化合物番号１〜 ４は、 （ａ）化合物番号１は上記で論及したＷＯ３８１０３１３８号明細書に開示され ており、構造 （ｂ）化合物番号２は上記で論及したＷＯ３９／１０３６９号明細書に開示され ており、構造 （ｃ）化合物番号３は上記で論及したＷＯ９０／１３５４８号明細書に開示され ており、構造 を有し；そして （ｄ）本発明の化合物である化合物番号４は、構造を有する を指している。

表１のデータは、本発明の化合物（例えば、表１の化合物番号４）が、（１）Ｐ ＡＦおよびヒスタミンのアゴニストとしての活性を有し。

（２）ＰＡＦおよびヒスタミンの二重アンタゴニストとして当該技術分野におい て知られている化合物よりも効力が等しい抗ＰＡＦおよび抗ヒスタミン活性を有 し；そして （３）抗ＰＡＦ活性持続期間が、ＰＡＦおよびヒスタミンの二重アンタゴニスト として当該技術分野において知られている化合物よりも長いということを実証し ている。

したがって、本発明の化合物は、ＰＡＦおよびヒスタミンの二重アンタゴニスト として当該技術分野において知られている化合物よりも効力力く等しく且つＰＡ Ｆおよびヒスタミンの二重アンタゴニストとして長い持続性（長（１持続期間） 活性を有する。

本発明によって記載された化合物から薬剤組成物を製造するのに、不活性の薬学 的に許容しうる担体は固体かまたは液体でありうる。固体製剤として（嘘、散１ １ＦＩ。

錠剤、分散しつる顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤がある。散剤および 錠剤は活性成分約５〜約７０％から成りうる。適当な固体担体は当該技術分野（ こおいて知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム 、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は経 口投与に適した固体剤形として用いることができる。

坐剤の製造には、低融、ａろう、例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカ オ脂を最初に溶融し、そしてその活性成分を撹拌などによってその中に均一（こ 分散させる。次に、溶融均一混合物を好都合な寸法の金型に注ぎ入れ、冷却し、 それによって凝固させる。

液体製剤としては、液剤、懸濁剤および乳化剤がある。−例として、非経口注射 用の水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。

更に、液体製剤として鼻腔内投与用の液剤を挙げることができる。

吸入用に適したエアゾル製剤として、薬学的に許容しうる担体、例えば、不活性 圧縮ガスとの組合わせであることができる液剤および粉末状態の固体を挙げるこ とができる。

更に、経口かまたは非経口投与用の液体製剤に使用直前に変換するための固体製 剤が挙げられる。このような液体としては液剤、￥濁剤および乳化剤がある。

本発明の化合物は、更に、経皮的に送達可能でありうる。経皮用組成物は、クリ ーム剤、ローンヨン剤、エアゾル剤および／または乳化剤の形をとることができ るし、しかも当該技術分野においてこの目的に慣用的であるマトリ・ｙクスまＩ はレザバー型の経皮バッチ中に含まれることができる。

好ましくは、化合物を経口によって投与する。

好ましくは、製剤は単位剤形である。このような形での製剤は適当な量の活ｉ成 分、例えば、望ましい目的を達成する有効量を含む単位用量に細分されてい。

単位用量の製剤中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、約０．　１ ｍｇ〜１０００ｍｇ、更に好ましくは、約１ｍｇ〜５００ｍｇに変更または調整 することができる。適当な投薬量は、化合物の活性と既知の抗ヒスタミン化合物 、例えば、米国特許第４．２８２，２３３号明細書に開示されている化合物であ る８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキシカルボニル−４−ピ ペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］　シクロへブタ［１，２−ｂ］　ピリ ジンと比較することによって決定することができる。

用いられる実際の投与量は、患者の必要条件および治療される症状の苛酷さに応 じて変更することができる。具体的な状況に適当な投与量の決定は当該技術の範 囲内である。概して、治療は、化合物の最適用量より少ない少量の投与量で開始 される。次に、投与量を、その状況下において最適の効果が達せられるまで少量 ずつ増加させる。便宜上、所望ならば、全日用量を当日中に少量ずつ分割し且つ 投与してよい。

本発明の化合物およびその薬学的に許容しつる塩の投与量および投与回数は、担 当臨床医の判断により、患者の年齢、症状および体格並びに治療される症状の苛 酷さなどの因子を考慮して調節される。典型的な推奨される投与計画は、症状の 軽減を達成するように、１０ｍｇ〜１５００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜７５ Ｑｍｇ／日を２〜４回の分割量で経口投与することである。この投与量範囲内で 投与した場合、化合物は無毒性である。

以下の実施例は本発明を例証するためのものであるが、本発明を制限するための ものではない。

Ａ、２−シアノ−３−（ブロモメチル）ビリジン２−シアノ−３−メチルビリジ ン（１１，８ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）　（２６，８ｇ、１． ５当ｆｆ１）およびアザ（ビス）イソブチロニトリル（ＡＢＩＮ）（１８０ｍｇ ）を乾燥ＣＣ１４（３００ｍ　Ｌ）中で混合する。混合物を一晩中還流する。

混合物を水に注入し、ＮａＯＨで塩基性にし、モしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。

有機部分を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、そして濃縮して液 体を得る。生成物をクロマトグラフィーによって分離し、ヘキサン中３０％ジエ チルエーテルで溶離する。適当な画分を一緒にしてモノブロモ化合物（５，０１ ｇ）を帯黄色固体：ｍ、ｐ、４１．　５〜４２．５℃として得る。

８、　２−シアノ−３−（３−クロロフェノキシメチル）ピリジン上記Ａ部分の 標題化合物（０，７１ｇ、３．６ミリモル）　、Ｎａ　ｌ　（５４ｍｇ。

０．１当量）およびＣ５２Ｃｏ３（１，１７ｇ、１．’　Ｏ当量）の乾燥アセト ン（１７ｍ　Ｌ　、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥）中の溶液を室温で５分間撹拌し た後、３−クロロフェノール（４６３ｍｇ）をシリンジによって加える。

油浴上で４．５時間還流する。

濾過し、モして濾液を乾燥アセトンで洗浄する。濾液を濃縮し、ジエチルエーテ ル中に懸濁させ、そして再濾過して、標題化合物である褐色固体を粗製状態で得 る。ペンタンで摩砕し、木炭を含むジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）中に再 懸濁させ、そして蒸気浴上で加熱する。

溶媒を濾過し且つ蒸発させて標題化合物を得、それは結晶化して白色固体（６４ ０ｍｇ）：ｍ、ｐ、７０〜７２℃を生成する。

Ｃ，８−クロロ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４，３−ｂ］上１ ＥＢＩＩ分の標題化合物（６，１ｇ）をｃＦ３ｓｏ３Ｈ（６０ｍＬ）中において 室温で３時間撹拌する。終了時に８２０および濃ＨＣＩ（３Ｑ％）で急冷し、そ して０．５時間撹拌を続ける。

３５℃まで０．５時間加温する。Ｎａ０Ｈ（２５％）で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ ２（２Ｘ）で抽出する。ブライン（２Ｘ）で洗浄し、濾過し且っＮａ２ＳＯ４上 で乾燥させ、そして真空中で濃縮して半固体を得る。

得られた半固体（６，３５ｇ）をジイソプロピルエーテルで摩砕し、そして異性 体をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって分 離する。適当な画分を一緒にして標題化合物を固体（４，９０２ｇ）　・ｍ、ｐ 。

１３９．５〜１４０．５℃としておよび１０−りｏ０化合物を固体（４９８ｍｇ ）＋ｍ、ｐ、１００〜１０２℃として得る。

Ｎ−メチル−４−クロロピペリジン由来のグリニヤール試薬（１１，９ｍＬ。

１．２Ｍ）を、上記Ｃ部分の標題化合物（３，４７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラ ン（３７ｍＬ）中撹拌溶液に対して徐々に加える。添加後３０分間、溶液を撹拌 する。

反応を氷およびＮＨ４Ｃｌで急冷する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出し、 乾燥させ、濾過しそして濃縮して標題化合物を得る。生成物をシリカゲル上にお 、２５時間保持する。室温まで冷却し、そして混合物を氷水に注入する。希酢酸 エチル中において木炭と混合することによって精製した後、溶媒を濾過し且つ除 去して帯黄褐色固体を得る。

酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して、標題化合物をオフホ ワイト固体（５４０ｍｇ）：ｍ、ｐ、１６８〜１７０℃として得る。

Ｆ、１−エトキシカルボニル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ［１］ペ ンゾキセビノ　［４，３−ｂ］　ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ上記Ｅ 部分の標題化合物（４７４ｍｇ、１．４５ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）中 に溶解させ、トリエチルアミン（０，６５６ｍＬ）を加える。反応を８０〜８５ ℃で加温し且つ保持し、そしてクロロギ酸エチル（１，２４２ｍＬ）を徐々に加 える。反応を撹拌しながら８０〜８５℃で３時間保持する。

反応をＨ２Ｏで急冷し、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出する。ブラインで 洗浄し、分離し、そしてＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させる。溶媒を除去し、 フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中４０→６０％酢酸エチルで溶離 して精製して標題化合物をオフホワイト固体として生成し、それをペンタンおよ びジイソプロピルエーテルで摩砕することによって精製して粉末（４２８ｍｇ） ＋ｍ。

９．１１８〜１２０℃を得ることができる。

Ｇ、４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセビノ［４，３−ｂ ］　ピリジン−１１−イリデン）ピペリジン上記Ｆ部分の標題化合物（３３３， ８ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、１４％ＫＯＨ水溶液を加える。

アルゴン雰囲気下で１９時間還流する。

反応をＨＯで急冷し、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（３Ｘ１００で抽出する。ブライン（ Ｉ　Ｘ　１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過する。

溶媒を除去してガラス状オフホワイト固体を生成する。

酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで再結晶して、標題化合物をオフホワイト 粉末（１６１，５ｍｇ）：ｍ、ｐ、１６６〜１７６℃（分解）として生成する。

イソニコチン酸Ｎオキシド（０，９０ｇ、６．４７ミリモル）を、ジクロロメタ ン（２５ｍＬ）中の８−クロｏ−５，１１−ジヒドｏ−１ｌ−（４−ピペリジニ リデン）　［１コベンゾキセピノ−［４，３−ｂ］　ピリジン（１，１９ｇ、３ ゜８０ミリモル）に対して窒素雰囲気下０℃で加える。１−ヒドロキシベンゾト リアゾール水和物（０，８７ｇ、６．４７ミリモル）および１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１，２４ｇ、６．４７ミ リモル）を加える。反応混合物を徐々に加温し、室温で２２時間撹拌する。ｌＮ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加え、層を分離する。水性部分をジクロロメタン（２Ｘ ４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機部分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。泡状固体をジクロロメタン中に 溶解させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離して、２７００１７ ２９７％メタノールに続いてジクロロメタン中１０％メタノールで溶離する。適 当な画分を一緒にし、そして減圧下で濃縮してベージュ色泡状固体を得る。その 固体をエタノール中に溶解させ、エタノール中２０重量％ＨＣＩを１．　１当量 加える。溶媒をロトエバポレート除去する。生成物（１，５０ｇ）を高真空下（ ０゜０５トル）において室温で１６時間乾燥させて標題化合物を、３／４モルエ タノールおよび１／４モル水を含む溶融範囲が１９４〜２００℃の褐色粉末とし て得る。

以下は、本発明の化合物を含むことができる製剤側形の例である。本明細書中で 用いられる「活性化合物」という用語は、化合物４−（８−クロロ−５，１１− ジヒドロ［１コベンゾキセピノ　［４，３−ｂ］　ピリジン−１１−イリデン） −１−（４−ピリジニルカルボニル）ピペリジンＮ１−オキシドを示すのに用い られる。本発明の製剤組成物態様における発明の範囲は、構造式ｌを有する他の いずれの化合物も製剤組成物実施例に置き換えることができるので、与えられた 実施例によって制限されない。

番号　成分　ｍｇ／錠剤　ｍｇ／錠剤 １　活性化合物　１００　５００ ２　ラクトース、米国薬局方　１２２　１１３３　コーンスターチ、食品用銘柄 、　３０　４０精製水中１０％ペーストとして ４　コーンスターチ、食品用銘柄、　４５　４０５　ステアリン酸マグネシウム 　３７ 合計　３００　７００ 製造方法 項目番号１および２を適当なミキサー中で１０〜１５分間混合する。混合物を項 目番号３と一緒に造粒する。必要ならば、湿った顆粒を粗めスクリーン（例えば 、１／４’　）によって微粉砕する。湿った顆粒を乾燥させる。必要ならば乾燥 顆粒をスクリーンし、そして項目番号４と混合し且つ１０〜１５分間混合する。

項目番号５を加え、１〜３分間混合する。混合物を適当な錠剤成形機で適当な寸 法および重量に圧縮する。

実施例Ｂ ２　ラクトース、米国薬局方　１０６　１２３３　コーンスターチ、食品用銘柄 、　４０　７０４　ステアリン酸マグネシウム、４７ 合計　２５０　７００ 目番号４を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を適当なカプセル封入機で適当 な三部分硬質ゼラチンカプセル中に充填する。

本発明をそのいくつかの具体的な実施態様に関して記載したが、多数の変法、修 正および変更を行なうことができることは当業者に明らかである。このような変 法、修正および変更はいずれも本発明の精神および範囲内に含まれるものである 。

国際調査報告 国際調査報告 ＩＪＳ　９２０４００３ Ｓ＾　６０Ｂ９０ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

−ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（Ｂ Ｆ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、Ｔ Ｇ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＵＳ （７２）発明者　グリーン、マイケル・ジエイアメリカ合衆国ニューシャーシー 州０８５５８゜スキルマン、メドウ・ラン・ドライヴ　４３

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ＲはＨおよびハロゲン原子か ら成る群より選択され、該ハロゲン原子は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩから成る群 より選択される）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和 化合物。
2. ２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。
3. ３．請求項１かまたは請求項２に記載の化合物を薬学的に許容しうる担体と一緒 に含む薬剤組成物。
4. ４．喘息の治療を必要としている哺乳動物に対して抗喘息有効量の請求項１かま たは請求項２に記載の化合物を投与することを含む喘息の治療法。
5. ５．アレルギーの治療を必要としている哺乳動物に対して抗アレルギー有効量の 請求項１かまたは請求項２に記載の化合物を投与することを含むアレルギーの治 療法。
6. ６．炎症の治療を必要としている哺乳動物に対して抗炎症有効量の請求項１かま たは請求項２に記載の化合物を投与することを含む炎症の治療法。
7. ７．喘息、アレルギーまたは炎症の治療用の薬剤の製造に関する請求項１かまた は請求項２に記載の化合物の使用。
8. ８．喘息、アレルギーまたは炎症の治療に関する請求項１かまたは請求項２に記 載の化合物の使用。
9. ９．請求項１かまたは請求項２に記載の化合物を薬学的に許容しうる担体と混合 することを含む薬剤組成物の製造法。
10. １０．請求項１に記載の化合物の製造法であって、（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ）式ＩＩを有する化合物をカップリング剤存在下でイソニコチン酸Ｎ−オキ シドと結合し； （Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式ＩＩを有する化合物と式 ＩＩＩを有する化合物とを反応させ；または（Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式ＩＶを有する化合物と式 ＩＩＩを有する化合物とを反応させることを含む上記方法。
11. １１．式Ｉを有する前記の化合物が請求項２に記載の化合物である請求項１０に 記載の方法。