JPH06508370A

JPH06508370A - アンジオテンシン２拮抗活性を有する４−（１ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール

Info

Publication number: JPH06508370A
Application number: JP5501488A
Authority: JP
Inventors: ホツジズ，ジヨン・クツク; トツプリス，ジヨン・ゴードン
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1992-05-28
Publication date: 1994-09-22
Anticipated expiration: 2016-04-25
Also published as: CA2110806C; CA2110806A1; US5210211A; CA2371012C; AU656612B2; JP3161732B2; WO1993000341A1; AU2171892A; US5276048A; IE922002A1; CA2371012A1; MX9203074A; EP0643709A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アンジオテンソン■拮抗活性を有する４−（Ｉｌｌ−ビロール−１−イル）イミダゾール発明の背景本発明は、医薬として有用である新規な４−（ＩＩＩ−ビロール−１−イル）イミダゾールの置換誘導体、これらの化合物の製法、これらの化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物および医薬的治療方法ならびに診断道具（ｔｏｏｌ）としてのこれらの化合物の使用に関するものである。本発明の新規な化合物は、哺乳動物における高血圧症、アルドステロン過剰症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、外科手術後の血管再発狭窄症、腎不全および緑内障を抑制するのに有用なアンジオテンシンＩＩ　（ＡＵ）の拮抗薬である。

酵素レニンは、血漿のα２−グロブリン、アンジオテン７ノーゲンに作用してアンジオテンシンＩを生成し、それから、このアンジオテンシン■は、アンジオテンシン−変換酵素によってＡＩＩに変換される。後者の物質は、強力な昇圧剤であってそしてこのものは、ラット、犬およびヒトのような種々な哺乳動物において高血圧を生ずる原因剤として関係がある。アンジオテンシン■は、ま５２（４）：　５４１〜５５２．　１９９０）；およびＳ、　Ｌａｐｏｒｔｅ等（ＦＡＳＥＢ５（４）、　Ｐａｒｔ　Ｉ　：＾８６９．　１９９１）により報告されているように、血管過形成を刺激することが見出されている。本発明の化合物は、標的細胞上の受容体におけるＡｌｌの作用を阻害しそしてがくしてこのホルモン− 受容体相互作用によって生ずる血圧の増大を防止する。本発明の化合物を、ＡＵによる高血圧にかがった哺乳動物に投与することによって、血圧は低下する。本発明の化合物は、また、うっ血性心不全、アルドステロン過剰症、アテローム性動脈硬化症、外科手術後の血管再発狭窄症および緑内障の治療に有用である。

欧州特許出願０２５３３１０は、式のアンジオテンシン■受容体遮断イミダゾールを開示している。

欧州特許出願０２９１９６９は、次式の抗高血圧化合物に対するテトラゾール中間体を開示している。

欧州特許出願４０１０３０は、アンジオテンシン■拮抗薬として有用である式■ およびＩａの置換されたイミダゾール縮合７員環複素環化合物を開示している。

Ｗｏ　９１１００２７７は、アンジオテンシン■ブロッカ−として有用な置換された・イミダゾールを開示している。

しかしながら、上記文献に開示されている化合物は、以下に記載する本発明の化合物に見出される新規な構造的変化の組み合わせを開示も示唆もしていない。

発明の概要本発明は、式Ｉ（式中、ＩＩ、　Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、以下に記載する通りである）の化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩に関するものである。

本発明の好ましい化合物は、Ｒ２が−ｎＣ３Ｒ，または−ｎｃ４Ｆ１ｇであり；Ｒ３が一■、−ＣＯＯＲ５、 −ＣＮ、　−ＣＨｏ、　−ＣＩ２０１＋、　−（ＣＩｌｍ）ｎｃＯＪ’、−ＣＨ＝ＣＩＴＣＯ，Ｒ’または−Ｃ■＝Ｃ（ＣＨ，）Ｃｏ、Ｒ’（式中、Ｒ’は水素または１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキルでありそしてｎは１または２である）であり；Ｒ４力、存在Ｌ　ナイカ＊　タｌｅｔ　２−ＣＩ＋３．２−ＣＯ！Ｒ’、３−ＣＯ，Ｒ５゜２−ｃｎ２ｏｎ、３−ＣＩ、ＯＦＩ、２−ＣＬ　２−Ｏｒ、　２−ＣＯＮ１１０Ｈ１３−ＣＯＮＩ（ＯＨ１２−ＣＯＣＦｓ、２−ＣＯＣＣＡ’！、２ −ＣＩ’！（０１１）ＣＦ３．２−ＣＲ（ＯＨ）ＣＣ４３，２、５−（ＣＪ）ｚ、２．５−（Ｂｒ）　！および２．５−（Ｃ１ｆｌｓ）ｔから選択されたピロール環に結合した１個または２個の置換骨である式■の化合物である。

本発明のより好ましい化合物は、Ｒ２が、−ｎＣ４Ｉ＋、または−ｎＣ３■７であり；Ｒ３が、−１１、−ＣＮ、 −ＣＨ２Ｏ，−ＣＯ＊ＣＬ、−ＣＯ□Ｃ、ＩＩ　、または−ＣＩ２０１＋であり：そしてＲ４が、存在しないかまたは２−Ｃｏ、Ｃ１１３，２−ＣＯＣＦ３．２−Ｃ０２１！、２−Ｃ１（０１１）ＣＦｓ、２．５−（（Ｊ）ｚおよび２．５−（ＣＩｌｍ）　１から選択されたピロール環に結合した１個または２個の置換骨である式Ｉの化合物である。

なおさらにより好ましい本発明の化合物は、次の化合物のリストから選択されたものである。

ル、ン酸、４）２−プロピル−４−（１見−ピロール−１−イル）−１−［（２’−ＣＩＨ −テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸、５）２−ブチル−４−（Ｉｎ−ピロール−１−イル）−１−［（２’−（リーチトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール、６）２−ブチル−４−（Ｉｎ−ピロール−１−イル）−１−［（２’−（Ｈｊ− テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕−１−イミダゾールー５−カルボン酸エチル、７）２−ブチル−４−（ＩＩ＋−ピロール−１−イル）−１−［（２’−ＣＩＨ −テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−１ｌｌ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、８）２−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−４−（ＩＦＩ−ピロール−１−イル）　−１−（（２’−（ＩＩ！−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕−１■−イミダゾール、９）５−シアノ−４−［２−（］−］オキソー２２．２−トリフルオロエチル） −ｔｎ−ピロール−１−イル〕−２−プロピル−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）−メチルコーリーイミダゾール、１０）５−シアノ−４−（２−（１−ヒドロキシー２．２．２４リフルオロエチル） −リービロールー１−イ１１）１−［５−シアノ−２−プロピル−１−（（２’ −ルー２−カルボン酸メチル、１２）１−［５−シアノ−２−プロピル−１−（（２’−ルー２−カルボン酸、ラブ−ルー５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕−−ルー５−カルボン酸メチル、ミダゾール−５−カルボン酸、ビロール−１−イル）　−１−（（２’−（１１−テトラゾ−ミダゾール−５− カルボン酸メチル、ラブ−ルー５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕−ラゾールー５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕−１−ルー５−カルボキシアルデヒド、トラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル〕メチル〕−リーイミダゾール−５ −イル〕−２−プロペン酸メチル、ラブ−ルー５−イル）ヒフエン−４−イル］メチル〕−−イル）−２−プロピル −１−［（２’−（Ｉｌｌ−テＩ・ラブイミダゾール−５−カルボン酸メチル、 −ルー５−カルボン酸、ルー５−イル〕−２−プロペン酸エチル、ルー５−イル〕−２−プロペン酸、 −ルー５−カルボン酸メチル、一イル）ビワエン−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、２９）２−プロピル−４−（１！ｌ！−ビロール−１−イル）−Ｊ　−（（２’ −（１８−テトラゾール−５−イル）ビフエ３０）　４−　（２，５−ジメチル −ＩＨ−ビロール−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−１ −［（２’−（１８−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）ラブ−ルー５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕−〜テトラゾールー５−イル）ビラエン−４−イル）メチル］−１ｒｌ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、− テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕−リーイミダゾールー５−カルボン酸、ラブ−ルー５−イル）ビラエン−４−イル）メチル］−１！！ −イミダゾール−５−カルボン酸、３５）４−　［２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−リービロールー１−イル］−２−プロピル−１酸、３６）２−ブチル−１（２−（１−オキソ−２，２，２−酸、３７）　４−　［２−（］−］オキソー２，２．２−トリフルオロエチル−１Ｈ −ピロール−１−イル〕−２−プロピルー１ン酸メチル、３８）２−ブチル−４−（２−（１−オキソ−２，２，２−ト３９）１−（５− カルボキシ−２−プロピル−１−［（２’−（＋！！−テトラゾールー５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−１！Ｉ−イミダゾール−４−イルツー１ｕ− ビロールー２−カルボン酸、４０）　（Ｅ）−２−メチル−３−（４−（ＩＩＩ−ピロールー−イミダゾール −５−イル〕−２−プロペン酸エチル、−イミダゾール−５−イル）−２−プロペン酸、および４２）　４−　（２，５−ジクロロ−１■−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（１１１−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル）−１＋１−イミダゾール−５−カルボン酸。

本発明の化合物の製造において有用な新規な中間体は、次の通りである。

１）　４−アミノ−２−ブチル−５−シアノイミダゾール、２）４−アミノ−５−シアノ−２−プロピルイミダゾ５）２−ブチル−４−（ｉｌｌ−ピロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸エチル、ル）イミダゾール、一ビロールー１−イル）イミダゾール−５−カルボキシレート、８）５−シアノ−４−（２−（１−オキソ−２，２，２−１−リフルオロエチル）−坤−ピロール−１−イル］−２−プロピルイミダゾール、９）１−（５−シアノ−２−プロピルイミダゾール−−１−イル）−２−プロピルイミダゾール、＋１）４−　［２−（１−オキソ−２，２，２−１−リフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル、＋２）２−ブチル−４−［２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１）１−ピロール−１−イルコイミダゾール−５−カルボン酸メチル、１３）５−ンアノー４−（２，５−ジクロロ−１■−ピロール−１−イル）−２ −プロピルイミダゾール、１４）２−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチルーＩＨ−ピロールー１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メー１−イル）− ２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル、１６）　４−　（２，５−ジメチル−１トビロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、１７）４−（３−カルボキシエチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル１８）　４−　（２，５−ジメチル−１！！−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル、１９）２−プロピル−４−（ＩＨ− ピロール−１−イル）−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、２０）　５ −　（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−４−（］］！！−ピロールー１−イルイミダゾール、２Ｉ）２−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−４−（ＩＨ− ピロール−１−イル）イミダゾール、２２）５−シアノ−４−（２，５−ジメチル−■トビロールー１−イル）−２−プロピルイミダゾール、２３）４−（２− メチル−３−カルボキシメチル−１１１−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル、２４）２−ブチル−４−［２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１＝ピロール−１−イルコイミダゾール−５−カルボン酸メチル、２５）２−プロピル−４−（２，５−ジクロロ−１■−ピロール−１−イル）− イミダゾール−５−カルボン酸メチル、２６）　５−　（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−４−（Ｉｆｌ−ピロール −１−イル）−イミダゾール、２７）４−アミノ−２−シクロプロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル、２８）　５−　（ヒドロキソメチル）−２−プロピル−４−（２，５−ジメチル −１１−ピロール−１−イル）イミダゾール、２９）　（Ｅ）−３−［４−（２，５−ツメチル−１リービロールー１−イル） −２−プロピルイミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸メチル。

アンジオテンシン■は、血管平滑筋の収縮、腎臓からの塩および水の排出、下垂体からのプロラクチンの放出、副腎からのアルドステロン分泌の刺激および心臓および血管組織における細胞生長の可能な調節を包含する種々な組織における種々な応答を媒介する。アンジオテンシン■の拮抗薬として、本発明の化合物は、哺乳動物の高血圧、アルドステロン過剰症、うっ血性心不全、およびアテローム性動脈硬化症および外科手術後の血管再発狭窄症に関連した血管平滑筋増殖を抑制するのに有用である。さらに、本発明の抗高血圧剤は、眼内圧を低下するのに有用であることが証明された。すなわち、本発明の化合物は、また、緑内障を治療および（または）予防するのにも有用である。

特定の重要な一つの方法は、単位投与形態の４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−ＩＩ＋−ピロール−１−イル〕−２−プロピル−１ −（（２’−（ｌｆｌ−テトラゾール−５−イル）−ヒフエン−４−イル）メチル〕−１■−イミダゾール−５−カルボン酸またはそのメチルエステルの治療的に有効な量を高血圧の宿主に投与することからなる高血圧の治療方法である。

本発明は、また、上述した治療方法で単位投与形態の式Ｉの化合物の有効態を投与するための医薬組成物に関するものである。

最後に、本発明は、式■の化合物を製造する方法および合成中間体に関するものである。

発明の詳細な説明は、式の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関するものである。

上記式において、Ｒ２は、−Ｃ２Ｈ，、−ｎＣ３Ｈｔ、−ｎＣ４Ｈ，、−ＣＨｔＣＲ＝ＣＨｚ、− Ｃ１１２ＣＩＴ＝ＣＩｌＣＩ＋　３、または−ＣＨ２ＣＨｚｃ１１＝ｃ１１　ｔであり；（ＣＩ！２）。ＣＮ、　−（ＣＩｔ　ｔ　）。Ｃ，０、Ｒ’、　−（ＣＩＩ　、　）。ＣＯＮＨ２、−（Ｃ１１ｚ）。Ｃ０ＮＲ０１１，または−Ｃ１１＝Ｃ１１Ｃ０２１’ｌ’、−Ｃ＝Ｃ（ＣＩ＋３）ＣＯ，Ｒ５（式中、Ｒ６は、水素または１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキルでありモしてｎは１または２である）であり、そしてＲ４は、存在しないかまたは２−　Ｃ１１３，２−Ｃｌ１．Ｃ１１３，２−Ｃ１１２Ｃ１１２Ｃ１１３，２−ＣＦ３．２−ＣＯ２Ｒ５，２−ＣＩＩＯ１２−ＣＩＩ　、Ｏ１１，２−ＣＨ２０ＣＲ５，２−ＮＯ２，２−（Ｊ、　２−Ｂｒ、　２ −Ｉ、２−ＣＯＣＦ３、曙２−ＣＯＣＣＩ３．２−ＣＨ（０１（）ＣＦ、、２−ＣＨ（０１１）ＣＣ４！ｓ、２−ＣＯＮＨ２，２−ＣＯＮＨｏｌｌ、３−Ｃｌ３．３−ＣＩ、Ｃｌ３．３− ＣＦ３．３−Ｃ０２Ｒ’、３−ＣＨＯ１２−ＣＯＪ’−４−ＮＪ、’１−ＣＯＣＣ４３−４−ＮＯ２，２−ＣＯＣＦ３−４−Ｎｏ、、２−Ｃ０２Ｒ５−４−（Ｊ、　２−ＣＯＣＣＩ、−４−ＣＩ、　２−ＣＯＣＦ、−４−Ｃ１゜２−ＣＯＣＦ、−４−Ｃ１，２−Ｃ０２Ｒ５−４−Ｒｒ、　２−ＣＯＣＣＩｓ−４−Ｂｒ。

２−ＣＯＣＦ、−４−Ｂｒ、２−Ｃ０２Ｒ’−４−Ｉ、２−ＣＯＣＣＩ３−４− １゜２−ＣＯＣＣＦ３−４−１．２−８０２−４−ＣＯ２Ｒ’、２−Ｃ１−４− ＣＯ□Ｒ５，２−Ｂｒ−４−Ｃ０２Ｒ５，２−Ｉ−４−Ｃｏ、Ｒ’、２−ＣＩ＋３−３−ＣＯ，ＲＳ。

２、５（ＣＨ３）　２．２．５−ＣＯＣＦ３．２．５−（Ｃｎ２ＣＩ＋３）　２．２−Ｃ１１２Ｃ／Ｉｔ、ＣＬ−５−ＣＬ、２．５−（Ｃ（！ｈ、２．５−（Ｏｒ）　２、および２．５−（１）２（式中、Ｒ５は水素または１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキルである）から選択されたピロール環に結合している１１１１または２個の置換骨である。

本発明のある種の化合物は非溶媒和物の形態及び水和物を含む溶媒和物の形態で存在できる。一般に、水和物の形態を含む溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、本発明の範囲に包含されるものである。

本発明のある化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有しそしてそれぞれの中心は、Ｒ（Ｄ）または５（Ｌ）配置として存在することができる。本発明は、すべてのエナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにこれらの適当な混合物を包含する。

式Ｉの化合物において、“低級アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味しそして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。

ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素である。

式Ｉの化合物は、さらに、医薬的に許容し得る酸付加塩および（または）塩基塩を形成することができる。これらの形態は、すべて本発明の範囲内にある。

式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、亜燐酸から誘導された塩、ならびに、非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオイック酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ　ａｃｉｄ）　、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包含する。このような塩は、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、酸性硫酸塩、亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、第二燐酸塩、第一燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩などおよびグルコン酸塩、ガラクトウロン酸塩も企図される。

〔例えば、Ｂａｒｇｅ　Ｓ、ＩＩ、等、−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ″、ＪｏｕｒｎａｌｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ６６二ｌ〜１９（１９７７）参照］。

」二記の塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で、遊離塩基形部を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより製造される。遊離塩基形態は、普通の方法で塩形態を塩基と接触させそして遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、ある物理的性質、例えば極性溶剤中における溶解度において、それぞれの塩形態と若干異なっているけれども、塩は本発明の目的に対して遊離塩基と均等である。

医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロ力インである（例えば、上述したＢｅｒｇｅ　Ｓ、１１．等の−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ”参照）。

上記の酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。遊離酸形態は、普通の方法で塩形態を酸と接触させそして遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、ある物理的性質、例えば極性溶剤中の溶解度において、それぞれの塩形態と若干異なっているけれども、塩は本発明の目的に対して遊離酸と均等である。

式Ｉの化合物はスキームＩ−Ｖｌに記載された合成によって製造することができる。これらのスキームはしばしは正確な構造を示すけれども、これらの方法は、有機化学の技術において標準化されている方法による反応性の官能基の保護および脱保護を適当に考慮して、式Ｉの同様な化合物に広く適用することができる。

式ｌの化合物を製造する方法は、ビフェニルフラグメントによる４−（ｌｉ＋− ビロール−１−イル）イミダゾールフラグメントのＮ（１）アルキル化からなる。スキーム１１■、■、■およびＩＶａは、種々な４−（１８−ビロール−１− イル）イミダゾールフラグメントの製造を取り扱う。スキームＶは、いくつかのビフェニルメチルノ１ライドの合成を示しそしてスキーム■は、式Ｉの化合物を与えるための２つのフラグメントの結合およびその後の操作を示す。さらに、ビフェニルフラグメントＮ（１）において結合すると、Ｎ−未置換、４−（ｉｌ＋ −ピロール−１−イル）イミダゾールフラグメントに対して説明されている多くの化学的変性（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）が、また可能でありそしてしばしば好ましい。

スキーム■および■は、２−アルキル−４−（１１１−ピロール−１−イル）イミダゾールを製造する方法を詳述する。両スキームにおける重要な中間体は、（５）であって、このものは３種の方法によって製造することができる。第１の方法（スキームＩ）においては、アルキルオルトエステル（１）を、極性溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で、アミノニトリル（２）と反応させてイミノエーテル（３）を得そして次に反応系内においてメタノール性アンモニアで処理する。環化反応が起り、（５）が得られる。第２の方法（スキーム■）においては、アルキルイミノエーテル（４）を、極性溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で、アミノニトリル（２）と反応させて、単一の工程で（５）を得る。アミノニトリル（２）および（または）アルキルイミノエーテル（４）が酸付加塩として利用される場合においては、反応に使用される酸付加塩のそれぞれの１当量に対して少なくとも１当量のおだやかな塩基、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどを加えることが必要である。第３の方法は、スキーム■に詳述されている。この方法においては、アルキルイミノエーテル（４）を二塩基性燐酸ナトリウムで緩衝化（最適ｐＨ２，５〜６５）シた過剰のシアナミド水溶液と反応させてＮ−シアノ−アルキルイミノエーテル（７）を得る。

さらに、このＮ−シアノ−アルキルイミノエーテル（７）を、トリエチルアミンのような塩基の存在下極性溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で、グリシンエステルの酸付加塩と反応させて、Ｎ−（Ｎ’−シアノアルキルイミドイル）−グリシネートエステル（８）を得る。極性溶剤中でナトリウムメトキシドまたはナトリウムメトキシドなどのようなアルコキシド塩基で処理することによって、重要な中間体（５）への（８）の環化を行う。最後に、還流下で緩衝化酢酸中でスキーム■またはスキーム■により製造された（５）を、２．５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン誘導体で処理して、遊離アミノ基を置換されたまたは置換されないビロールに変換して（６）を得る。酢酸の緩衝化は、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムの２〜１０当量の添加により、もっともよく達成される。（６）への（５）のこの変換は、バールーフノール（Ｐａａｌ−Ｋｎｏｒｒ）ビロール合成の例であり、そして、この方法は、複素環式化学の技術に精通した者によく知られておりそしてＴｈｅＣ！Ｉ且す丼ｒｙ−ｏｆ　１ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、　Ｅ、Ｃ，ＴａｙＬｏｒ。

Ｅｄｉｔｏｒ、　Ｐｙｒｒｏｌｅｓ（Ｐａｒｔ　１）、　Ｒ，＾ｆａｎ　Ｊｏｎｅｓ、　Ｅｄｉｔｏｒ；Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ（１９９０）、　２０６−２９４頁にみられる。

エステル基が５−位に位置している化合物（６）は、スキーム■によってさらに変性して池の４−（１１１−ビロール−１−イル）イミダゾールを得ることができる。水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素リチウムなどのような水素化物還元剤による（６）の還元によってアルコール（９）が得られる。（９）の二酸化マンガン酸化によって、アルデヒド（１０）が得られる。還流ピペリジン中における（１０）とマロン酸とのクノエベナゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）縮合によって遊離酸（Ｉｌａ）が得られる。このようにする代わりに、塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジエチルアミドおよびｌ、８−ジアザビシクロ［５，４，０１ノン−５−エンを使用し、極性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノールおよびエタノール中で、限定するものでないがトリメチルホスボッアセテート、トリエチルホスホアセテートおよび第３ブチルジエチルホスホノアセテートのような試薬を使用したワズウォルスーエモンズ（ｆａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｗｏｎｓ）反応によって（１０）をエステル誘導体（ｌｌｂ）ｌこ変換し、（Ｉｌｂ）の適当なエステルを得ることができる。

ビロール誘導体の電子反応は、Ｔｈｅ　Ｃｈｅ＋＊１ｓｔｒｙ　ｏｆＨｅＬｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ、Ｃ，Ｔａｙｌｏｒ、Ｅｄｉｔｏｒ。

Ｐｙｒｒｏｌｅｓ（Ｐａｒｔ　１）、Ｒ，＾ｌａｎ　Ｊｏｎｅｓ、Ｅｄｉｔｏｒ；　ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ（１９９０）、３２９−４９７頁に詳述されている。

スキーム■およびＮａは、本発明に関係したこのような電子置換の例を示す。（６）のような化合物（スキーム■）を、ＨＮＯｓ／酢酸無水物、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩化トリクロロアセチル、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはトリフルオロ酢酸無水物を包含する普通の電子試薬で処理して、主としてピロール環がニトロ、塩素、トリクロロアセチル、ブロモおよびトリフルオロアセチル基で２ −置換された式（１２）の化合物を得る。二１・口化は、また、若干の３−二トロ異性体を与える。Ｎ−クロロまたはＮ−ブロモスクシンイミドの２当量の使用は、（１２）の４−位における２、５−ジクロロおよび２，５−ジブロモビロール基を与える。

同様に、ピロール環がすでに２−位に電子索引性基を有している式（６ａ）の化合物（スキームＩＶａ）を、普通の電子試薬で処理して、ビロール環上に２．４ −１換パターンを有する式（１２ａ）の化合物を得ることができる。最後に、ピロール環がすてに３−位に電子索引性基を有している式（６ｂ）の化合物（スキームｒＶａ）を、普通の電子試薬で処理して、（１２ａ）上にみられるパターンを補足する２、４−［換−パターンを有する式（１２ｂ）の化合物を得ることができる。

ビフェニルフラグメントの合成（スキームＶ）は、＾。

５ｕｚｕｋ　ｉ等、Ｓｙｎ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　Ｉｆ（７）：　５１３−５１９（１９８１）の方法に基づくものである。パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）および炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液２当量の存在下においてジメトキンエタンまたはトルエン中で加熱することによってＯ−ブロモベンゾニトリル（１３）またはＯ−ブロモ安息香酸メチル（１３ａ）とＩ）−トリルボロン酸（１４）のクロス−カップリングを行って（Ｆ、　Ｒ，ＢｅａｎおよびＪ、Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ。

Ｊ、　−Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　５４＋　４４１５−４４２４　（１９３４）、欧州特許０４７０７９５）、非対称ビフェニル（１５）および（１５ａ）を得る。

それから、ビフェニルニトリル（１５）を、２工程の方法によって（１６）に変換する。すなわち（１５）を還流トルエン溶液中でトリメチル錫アジドで処理して、１．３−二極性シフロアブイジョン（ｃｙｃｌｏａｄｄｉ　ｔｉｏｎ）によりテトラゾール環を構成させる。次に、新しく構成されたテトラゾール環上のトリメチル錫基の置換を、ピリジン溶液中でトリフェニルメチルクロライドで処理することにより達成して、（Ｉ６）を得る。トリチル保護されたビフェニルテトラゾール（１６）およびビフェニルエステル（１５ａ）は、還流四塩化炭素中でＮ−ブロモスクシンイミドおよび接触量のラジカル開始剤、例えば２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）または過酸化ベンゾイルで処理することによってそれぞれのベンジル位置において臭素化して、それぞれ重要な中間体（１７）および（１７ａ）を得る。

スキーム■は、ビフェニルおよび４−（ＩＩ−ビロール−１−イル）イミダゾールフラグメントの最終集合体を示す。テトラヒドロフランまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶剤中で、Ｎａ１ＣＯ３、Ｋ、ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムなどのような適当な塩基の存在下において、構造型（６）の４−（１１１−ビロール −１−イル）イミダゾールの何れがの化合物を、（１７）で処理して、（１８）のような保護された生成物を得る。このアルキル化法のレジオケミストリー（ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）は、隣接するピロール環により与えられるＮ（３）に対する立体障害のために、Ｎ（１）アルキル化に対して高度に選択的である。

（１８）への（６）の変換に対する好ましい塩基は、周囲温度で行われるＮ、Ｎ −ジメチルホルムアミド溶剤中のＣ５２ＣＯｓである。化合物（１８）のトリチル保護基は、メタノールと一緒に一夜還流することによって、メタノールおよびおだやかな酸触媒、例えば水性クエン酸と一緒に加熱することによって、または温酢酸で簡単に処理することにより除去して、式■の化合物である（１９）を得る。Ｒ８またはＲ４またはＲ３およびＲ４の両方がエステルである構造（１９）の化合物は、さらに鹸化により脱保護して、式■の化合物である（２０）を得ることができる。ある場合においては、化合物（Ｎ８）および（Ｎ９）に対して示されているようなＲ３およびＲ４における基の反応性を考慮して、式Ｉの他の望ましい化合物を得るために、合成方法を僅かに調節することが必要である。スキーム■のこのような調節は、有機化学の技術の実施者の専門的技術知識の領域内にありそして追加的な保護および脱保護工程の使用および合成工程の順序変更を包含する。複合有機分子を合成する方法は、Ｅ、Ｊ、ＣｏｒｅｙおよびＸｕｅｉｉｎ　ＣｈｅｎｇによってＴｈｅＬｏｇｉｃ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ（１９８９）］に記載されている。

スキーム　■ ４−（ＩＩＩ−ピロール−１−イル）イミダゾールの合成Ｉ？３はＣＮ、　Ｃ０ＪｔまたはＣ０Ｎ１１ｅである。

Ｒ４はＨ，２−ＣＨ３，２−（Ｈ，ＣＨ，，２，５−（ＣＪ）ｔ、３−ＣＦＩ！、３−　ＣＬＣｔｌｓ、２−　ＣＯｚＭｅ、　３−　Ｃ０Ｊｔ、　２−　ＣＬＣＬＣＬ　−５−ＣＨｓまたは２−ＣＦＩｓ−３−ＣＯＪｅである。

スキーム　■ １匹の４−　（ＩＩＩ−ピロール−１−イル）イミダゾールの合成Ｒ５は−Ｃｎ３、−Ｃ２１１５、−Ｃ（Ｃ［３］３である。

Ｒ４は■、２−ＣＨ３，２−ＣＬＣＪＩ、、２．５−　（ＣＨ３）　ｔ、３−（Ｎ３．３−　Ｃ１１，ＣＨ，，２−Ｃ０ｚｉｌｅ、　３−　Ｃ０Ｊｔ１２−　ＣＨｔＣ１１２ＣＦｌｓ　−５−Ｃ１１３または２−　ＣＩ’ｌｓ　−３−ＣＯ２Ｍｅである。

スキーム■ イミダゾール環の変換スキーム■ ビロール環の電子性置換Ｅ＝２−ＮＯ，，３−Ｎｏ、、２−Ｃ１１２５（Ｃ１）ｚ、２−　Ｃ０ＣＣＪ、、２−Ｂｒ、２．５（Ｂｒ）　ｔまたは２−ＣＯＣＦ３スキームＴＶａ置換されたビロールの電子性変性Ｅ　＝　Ｎｏ！、Ｃ１，Ｂｒまたは　■スキーム■ ビフェニルフラグメント合成スキーム■ ビフェニルおよび４−（ＩＦＩ−ビロール−１−イル）イミダゾールフラグメントの結合式■の化合物は、アンジオテンシン■の価値ある拮抗薬である。Ｄｕｄｌｅｙ　Ｄ、Ｔ、等〔菖ｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３８：　３７０−３７７（１９９０）は、ウサギの副腎および子宮におけるおよび組織分布を異にするラットの肝臓におけるアンジオテンシン■結合部位の２つのサブクラスの存在および種々なペプチドおよび非ペプチドリガンドに対する親和性について報告している。すなわち、式■の化合物を、Ｄｕｄｌｅｙ　Ｄ、Ｔ、等　［１１ｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｗａｃｏｌｏｇｙ　３８：　３７０−３７７（１９９０））により記載されている方法によって、ラット肝臓膜に対する［３１］アンジオテンシン■結合を阻害する化合物の能力について試験した（＾Ｔｌ試験）。式Ｉの化合物は、＾Ｔ、試験において活性であって、Ｏ，ｌｎｌ−１，ｎａｉｌの範囲のＩＣｏ値を示す。

また、式■の化合物を、試験管内において機能活性について試験した。すなわち、本発明の化合物を、Ｄｕｄｌｅｙ　Ｄ、Ｔ、等［１１ｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｖａｃｏｌｏｇｙ　３８：　３７０−３７７（１９９０）］により記載されている方法によって、ウサギの大動脈環のアンジオテンシン■誘発収縮に拮抗する化合物の能力について試験した。上述した試験方法を、参照として本明細書に引用する。式■の化合物は、この試験管内機能検査において活性であり、０９Ｉｎ１〜１．０ｐＭの範囲のＩＣ６゜値を示す。

最後に、式■の化合物を、Ｓ、Ｓｅｎ等（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｌ：　４２７−４３４（１９７９）およびＣ１１ｎ、　Ｓｏｃ、　５７：　５３−６２．　１９７９３により記載されている方法によって、腎高血圧ラット（２−Ｋｉｄｎｅｙ、１−　Ｃ１１ｐ　Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ　ｍｏｄｅｌ）における血圧低下作用について生体内試験した。

式Ｉの化合物についての生体内抗高血圧活性の例は、４−（２−（１−オキソ− ２，２，２−）リフルオロエチル）−ＩＨ−ピロール−１−イル〕−２−プロピル−１−（（２’−（１１−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸（実施例１４）に対するデータである。この化合物は、血圧を≧５０−−Ｈｇまで低下しそして上記のけつ歯動物モデルに工いて３０鷹ｑ／ｋｑの単一の経口的投与量で２４時間以上有効である。

本発明の化合物は、広範囲の種々な経口的および非経口的投与形態で製造投与することができる。当業者に明らかであるように、以下の投与形態は、活性成分として、式■の化合物または式Ｉの化合物の相当する医薬的に許容し得る塩を含有することができる。

本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際しては、医薬的に許容し得る担体は、固体であってもまたは液体であってもよい。固体の形態の製剤は、粉剤、錠剤、ピル、カプセル、カシェ−１坐剤および分散性顆粒を包含する。固体の担体は、希釈剤、風味剤、結合剤、防腐剤、錠剤、崩壊剤または封入物質としても作用し得る１種または２種以上の物質である。

粉剤においては、担体は、微細な活性成分と混合される微細な固体である。

錠剤においては、活性成分を、適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさに圧縮する。

粉剤および錠剤は、好ましくは活性化合物５％または１０％〜約７０％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”なる用語は、他の担体を有しているかまたは有していない活性化合物が担体により囲まれそして結果としてかかる担体が活性成分と一緒になったカプセルを与える担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含するように企図されるものである。同様に、カシェ−およびロゼンジを包含される。錠剤、粉剤、カプセル、ピル、カシェ−およびロゼンジは、経口的投与に適した固体の投与形態として使用することができる。

坐剤の製造に際しては、はじめに脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターのような低融点ワックスを溶融しそして活性成分を、例えば撹拌によりその中に物質に分散する。それから、溶融した均質な混合物を都合のよい大きさの型に注入し、冷却しそしてそれにより固化させる。

液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水または水−プロピレングリコール溶液を包含する。

非経口的注射に際しては、製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。

経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして所望の適当な着色剤、風味剤、安定剤および濃化剤を加えることにより製造することができる。

経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠な物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは他の公知の懸濁剤と一緒に、水中に分散することによって製造することができる。

また、使用直前に経口的投与用の液状形態の製剤に変換するように企図された固体形態の製剤も包含される。

このような液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。これらの製剤は、活性成分以外に、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有することができる。

医薬製剤は、好ましくは単位使用形態である。このような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。このような単位使用形態は、包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末のような個別の量の製剤を含有する包装された製剤であることができる。また、単位使用形態は、カプセル、錠剤、カシェ−またはロゼンジそれ自体であってもよく、また、それは包装された形態のこれらの何れかの適当な数であってもよい。

単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の力価によって、０．１−１００ｆｆｉ９、好ましくは０．５〜！００ｍ９に変化または調節することができる。組成物は、また、必要に応じて、池の相容性の治療剤を含有することができる。

治療的使用においては、本発明の医薬的方法に使用される化合物は、１日につきＬｋｑ当り約０．１寓９〜約５０窮すの初期投与量で投与される。１４ｇ当り約０．５冨す〜約３０厘９の１日の投与量範囲が好ましい。しかしながら、投与量は、患者の必要条件、処理される疾患の程度および使用される化合物によって変化することができる。特定の状況に対する適当な投与量の決定は、当業者の熟練の範囲にある。一般に、治療は、化合物の最適の投与量より少ない少量の投与量を使用して開始される。その後、状況下における最適の作用に達するまで、投与量を少しずつ増加させる。便宜のために、必要に応じて１日の全投与量を分割し１日中少量ずつ投与することができる。

以下の実施例は、本発明の中間体および最終生成物を製造する方法を説明する。

これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例　１メチルプロピオンイミデート塩酸塩塩化水素ガスを、ブチロニトリル（２７５，４９）およびメタノール（１６０９）のエーテル溶液（５０Ｔｏｌ）に３時間泡立ち導入した。添加中、温度は、− ４℃から４℃に上昇した。反応混合物を一１℃で１時間撹拌し、それから−２５ ℃で１６時間貯蔵した。得られた懸濁液を一１０℃で撹拌しそしてエーテル（１，８１）を４０分にわたって添加した。混合物を、−６℃で１時間撹拌し、それからＮ、の雰囲気下で濾過した。不溶性生成物を、濾過し、エーテルで洗浄しそして乾燥して、メチルブチルイミデート塩酸塩２８０ｇを得た。濾液を、３０分 −５℃に冷却し、濾過しそして不溶性生成物をエーテルで洗浄して、さらに標記生成物４２ｇを得た。融点８０〜８１℃。ｌｌ５（［１ＥＩ）１０２（１１月）。

実施例　２メチルＮ−シアノブチルイミデート実施例１からのメチルブチルイミデート塩（３２２９゜２．３４モル）を、シアナミド（２３６ｇ、　２．８１モル）の５０％水溶液に溶解しそして水浴中で冷却した。二塩基性燐酸ナトリウム（１６４ｇ、　１．１５モル）を、１時間にわたって少量ずつ、反応混合物に加えた。得られた懸濁液を、室温で２時間撹拌しそして液体を反応混合物から傾瀉分離した。

残留する固体を、水（２１）で希釈しエーテル（３Ｘ６００■ｌ）で抽出した。

合した有機層を、水で洗浄し無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で除去し残留物を高真空下で蒸留して、メチルＮ−シアノブチルイミデート２５８すを得た。Ｉｔｓ（ＤＥＩ）１２７（Ｉｌｌ）。

実施例　３メチルＮ−（Ｎ’−シアノブチルイミドイル）グリシネート実施例２からメチルＮ−シアノブチルイミデート（２４０９、１，９０モル）を、無水のメタノール（１，！Ｍ）に溶解しグリシンメチルエステルＨＣ１（２５０ｇ、　１．９９モル）を反応混合物に加えた。懸濁液を一５℃に冷却しトリエチルアミン（２１１ｇ、　２．０９モル）を、１５分にわたり加えた。得られた溶液を、２０℃で１７時間撹拌し、それから減圧下で濃縮して油状一固体残留物（６９ｈ）を得た。この残留物を酢酸エチルにとり不溶性塩を濾過により除去した。濾液を、水次いでｌＯ％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、無水の硫酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下で蒸発乾固した。この生成物（３７０９）は、さらに精製することなしに、次の工程に使用した。

実施例　４４−アミノ−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル＝２℃の撹拌メタノールに、ナトリウムメトキシド（１０８９，２，０モル）を４０分にわたって少量ずつ加えた。−３℃のこの透明な溶液に、メタノール（６００盲Ｉり中のメチルＮ−（Ｎ’−シアノブチルイミドイル）グリシネート（実施例３．３４４９．１．９モル）の溶液を３０分にわたって加えた。得られたオレンンジ色の溶液を、１時間にわたって１３℃に加温し、それから１時間還流した。この暗色の溶液を、室温に冷却し減圧下で蒸発乾固した。残留物を、水と酢酸エチルとの間に分配した。水性層を酢酸エチル（４Ｘ１／）で抽出しそして合した有機層を′、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。合した有機層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濾液を減圧下で蒸発乾固した。残留物を、 −１０℃で酢酸エチルから再結晶して４−アミノ−２−プロピルイミダゾール− ５−カルボン酸メチル１３１９　（収率３８％）を得た。融点１３３〜１３６℃ 。ＭＳ（ＤＥＩ）１８４（Ｍ＋１）。

実施例　５２−プロピル−４−（１１−ビロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチル８０℃の撹拌酢酸（１，５７）に、５分にわたって、４−アミノ−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例４．１４５ｖ、　０．７９８モル）および酢酸ナトリウム（３８８ｇ、　４．７３モル）の混合物を加えた。混合物を、５分還流下で加熱しそれから２．５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（１１７ｇ、　０．８８５モル）を一度に加えた。得られた暗色の溶液を、２０分還流し、それから氷上に注加した。

ゴム状の混合物をジクロロメタンで抽出し、合した有機層を水で洗浄しそして無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮し残留物をジクロロメタン（２１）に溶解した。このジクロロメタン溶液を、シリカゲル（５００ｇ）で処理しそして懸濁液を、溶離剤としてジクロロメタンを使用してシリカゲル（３００９）の床を通して濾過した。濾液を、減圧下で蒸発乾固し粗製の生成物をエーテル／ヘキサン（２：’１）から再結晶して、２−プロピル−４−（ＩＩＩ− ビロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチル８６ｇ（収率４６％）を得た。融点１３５〜１３８℃。１ｔｓ（ＤＥＩ）２３４（１４１，）。

実施例　６２−プロピル−４−［２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）− １８−ビロール−１−イルコイミダゾール−５−カルボン酸メチル室温のジクロロメタン（５００■り中の２−プロピル−４−（１■−ビロール− １−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例５．２６ｇ、　０．１１モル）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物Ｃ４６，６１ｍ１．０．３３モル）を一度に加えた。得られた溶液を、室温で１８時間撹拌し、それから水浴中で５℃に冷却した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｔｌ）を徐々に加え混合物を１０分撹拌した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、それから無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発乾固し残留物をエーテルにとった。結晶化混合物を一１０℃に冷却し生成物を濾過により集めて、標記化合物２３ｇ（収率６２％）を得た。融点１５８〜１５９℃。ＷＳ（ＤＥＩ）３２９（Ｍ’　）。

実施例　７４−アミノ−２−ブチル−５−シアノイミダゾール酢酸カリウム（２，９４９）　、無水のメタノール（３Ｔｏ／）およびトリメチルオルトバレレート（９，１ｈ）の溶液を、固体のアミノマロノニトリルｐ−トルエンスルホネートで処理し得られた懸濁液を、窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。固体を濾過により除去し無水のメタノール（３０１１／）ですすいだ。合した濾液および洗液を蒸発し残留物を、室温で飽和の無水のメタノール性アンモニア（１００ｗ＃）で処理した。得られた溶液を、１８時間撹拌し、それから、それを約５０ｍ１！に濃縮した。この濃縮物を、活性炭で処理し濾過する。濾液を蒸発し残留物を、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（７０：３Ｇ）を使用してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製して、蒸発によりゴム状物質として純粋な生成物を得た。

このゴム状物質をクロロホルム−エーテル（１：２）、Ｊ再溶解しそして減圧で濃縮して固体を得、この固体を濾過により集めエーテルですすいで、所望の生成物を得た。

融点１１５〜１１６℃。

言１ｌ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣｈ）６９．０（ｂｒ、Ｉｎ）、　４．２（ｂｒ、２Ｈ）、　２．６（ｔ。

２Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３ｒ＋）。

実施例　８２−ブチル−５−シアノ−４−（ｌ）［−ビロール−１−イル）イミダゾール酢酸カリウム（５、Ｏｇ）、酢酸（２２菖ｌ）および４−アミノ−２−ブチル− ５−シアノイミダゾール（実施例７゜１、４５ｑ）の溶液を、還流下で加熱し２．５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（１，２５ｍ１）で処理した。反応混合物を１分還流下に保持し、それから水浴で室温に逆冷却した。

大部分の酢酸を減圧下で蒸発し、それから、残留物を酢酸エチルおよび１０％水性に、ＣＯ，（それぞれ１２０ｍ／）の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しそして蒸発した。残留物を、溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（９０：１０〜８０　：　２０）を使用してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製した。溶剤を蒸発してゴム状物質を得、この物質をジクロロメタンに再溶解し再び一度蒸発する。残留物を真空下に一夜保持してワックス状の固体を得る。

’Ｈ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣ１ｇ）６９．９（ｂｒ、　１８）、　７．４（ｓ、　２１Ｔ）、　６．３（ｓ、　２１１）。

２．７（ｔ、２８）、　１．７（ｍ、２１１）、１．４（ｗ、２Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。

実施例　９２−シアノ−４′−メチルビフェニル窒素を、ジメトキシエタン（４，２Ｎ）中の２−ブロモベンゾニトリル（３０９，４９，１，７０モル）の溶液を通して３０分泡立ち導入し、それから次の試薬を連続的に加えた：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５９，０，０８２モル）：２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１７８，５冒１．３．５７モル）およびｐ−トリルポロン酸（２３９，１ｇ。

１．７６モル）。反応混合物を窒素の雰囲気下で７０〜７８℃で１９時間加熱した。２相混合物を、室温に冷却し層を分離した。有機層を減圧下で蒸発乾固した。水性層をエーテル（３ｘ　１．２１）で抽出し抽出液を有機残留物に加えた。

不溶性物質を濾去しエーテルで洗浄した。濾液を、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で蒸発乾固した。油状残留物を、濾過して固体を除去し濾液を高真空（０，１〜０．２トル）下で蒸留して１３５〜１４０℃で沸騰するフラクションを集めて、２−シアノ−４′−メチルビフェニル３２５ｇを得た。ｍｓ（ＤＥＩ）１９３（Ｍｌ）。

実施例　１ＯＮ−１−リメチルスタニル−５−（４’−メチルビフェニル−２−イル）テトラゾールトルエン（２５＋＋１’）中の２−シアノ−４′−メチルビフェニル（１，９３９）の溶液を、トリメチル錫アジド（２−６５ｇ）で処理し２４時間還流下で加熱した。得られた懸濁液を７０℃に冷却し濾過した。集めた固体を、減圧下で乾燥して標記化合物を得た。

’Ｈ−ＮＩＩＲＣＣＤＣＡ’５）６７．５（ｍ、ｌ）、７、Ｏ（ｑ、４１’ｌ）、２．３（ｓ、３Ｈ）。

０．４（ｓ、　９８）。

実施例　１１Ｎ−トリフェニルメチル−５−（４’−メチルビフェニル−２−イル）テトラゾールＮ−）リメチルスタニル−５−（４’−メチルビフェニル−２−イル）テトラゾール（実施例１０．０．４ｇ）および無水のピリジン（１０＋ｗ／）の混合物を、トリフェニルメチルクロライド（０，３９）で処理し窒素雰囲気下室温で４８時間撹拌した。得られた溶液を蒸発し残留物をジクロロメタンと飽和水性５ｕＳＯ４との間に分配した。有機層をＩｇＳＯ。

で乾燥し蒸発した。残留固体を、ジイソプロピルエーテルを使用してすりつぶし濾過により集めて標記化合物を得た。融点１６３〜１６５℃（分解、ガス発生）。

実施例　１２Ｎ−１−リフェニルメチル−５−（４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イルコテトラゾールＮ−）リフェニルメチル−５−（４’−メチルビフェニル−２−イル）テトラゾール（実施例１１．１２．７ｇ）　、Ｎ　−ブロモスクシンイミド（４，６ｇ）　、四塩化炭素（３００ｖ／）および過酸化ベンゾイル（７５＋＋ｇ）の混合物を、還流下で２．５時間加熱した。冷却した懸濁液を、濾過し濾液を蒸発して、結晶性固体として標記化合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ８．２−６．７（コンプレックス、　２３１１）　。

４、３（ｓ、　２Ｂ）。

実施例　１３４−（２−（１−オキソ−２，２，２−）リフルオロエチル）−ＩＩＩ−ピロール−１−イル〕−２−プロピル−１−（（２’−（１■−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル）−１１−イミダゾール−５−カルボン酸メチル実施例６からの２−プロピル−４−（２−（１−オキソ−２，２，２−）リフルオロエチル）−１１４−ピロール−１−イル〕イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１５ｇ。

００４６モル）を、ＤＭＦ　（５００関りに溶解しＣｓ２ＣＯ３（３２，９ＬＯ１１モル）を加えた。５分後に、Ｎ−トリフェニルメチル−５−（４’−（ブロモメチル）−ビフェニル−２−イルコテトラゾール（実施例１２．２６．ｈ、　０．０４８モル）を加え反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶性塩を除去しＤＩＩＦを高真空下で除去した。残留物を酢酸エチル＜１５ｔｈｌ）と水（５０謂／）との間に分配した。

有機層を食塩水で抽出し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し溶剤を減圧下で蒸発した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：　４）〜酢酸エチル／ヘキサン（１：　１）の勾配溶剤を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、トリフェニルメチル−保護された形態で、標記化合物２５９を得た。

トリフェニルメチル保護基は、１０％水性クエン酸（２８ｍ／）を含有するメタノール（２８０ｖ／）中で４時間還流することにより除去した。

反応混合物を、水（１００ｖ／）で希釈しミルク状の溶液を、ヘキサンで数回抽出した。水性層を酢酸エチルで抽出し合した有機層を食塩水で抽出した。有機層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し溶剤を減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：　１）を使用し再結晶して標記化合物１３．４ｑを得た。

１ｔｓ（ＦＡＲ，チオグリセロール）５６４（Ｍ＋１）。融点１３５〜１３７℃ 。

実施例　１４４−［２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１■−ピロール −１−イル］−２−プロピル−１−（（２’メチル）−１ＦＩ−イミダゾール− ５−カルボン酸実施例１３からの４−［２−（１−オキソ−２，２，２−１−リフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−２−プロピル−１−（（２’ −（１８−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル）−Ｉｎ−イミダゾール−５−カルボン酸エステル（２，５ｇ）を、ＤＩＩＦ　（４５篇ｌ）に溶解する。水（０，４１１）次いで炭酸カリウム（３，１９）を加え反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣは、反応が完了していないことを示す。追加的な炭酸カリウム（０，６９）および水（０，２１１１）を加え反応混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。不溶性物質を、濾過により反応混合物から除去しＤＩＩＦで洗浄した。１０％クエン酸溶液（１０（ｂ／）を濾液に徐々に加え得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し溶剤を減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して標記化合物２、０６９（収率８５％）を得た。融点１８５〜１８８℃。ＭＳ（ＦＡＢ、チオグリセロール）　５５０．３（１１＋１）。

実施例　ｌ５２−ブチル−５−ンアノー４−（Ｉｌｌ−ピロール−１−イル）−１−（（２’ −（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル）−Ｉｌｌ− イミダゾール無水のテトラヒドロフラン（２ＯＮｌｉ中の２−ブチル−５−シアノ−４−（１８−ピロール−１−イル）イミダゾール（実施例８．１．７９）の溶液を、室温で無水のテトラヒドロフラン（２０／）中のカリウム第３ブトキシド（０，９７ｖ）の溶液で処理した。混合物を５分撹拌し、それから、無水のテトラヒドロフラン（２０真１）中のＮ−トリフェニルメチル−５−（４’＝（ブロモメチル）ビフェニル−２−イルコテトラゾール（実施例１２．６．０９）の溶液を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気Ｆ室温で１８時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し濾液を蒸発した。残留物を、溶離剤としてクロロホルム−ヘキサン（９０：１０）を使用してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製して、トリフェニルメチル−保護された形態で、標記化合物を得た。トリフェニルメチル保護基は、メタノール中で２４時間還流することにより除去した。蒸発により残留物を得、このものを、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（５０：　５０）〜酢酸エチルの勾配溶剤を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理することにより精製した。溶剤を蒸発してゴム状物質を得、このものをジクロロメタンに再溶解し蒸発して固体のフオーム状物質として標記化合物を得た。ｌｌ５（ＦＡＢ。

チオグリセロール）　４７０（＋ｕＮａ−１）、４４８（ｍ）。

実施例　１６２−ブチル−４−（目量−ピロールー１−イル）−１−［（２’−（Ｉｎ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕−１■−イミダゾール−５ −カルボン酸２−ブチル−５−シアノ−４−（ＩＩＩ−ピロール−１−イル）　 −１−［（２’−（１■−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕−１■−イミダゾール（実施例１５．　］、４４ｇおよび２　Ｎ　ＮａＯＨ（７５ｍｌ）　（Ｄ混合物を、還流下で２４時間加熱した。冷却した溶液を、クエン酸を少量ずつ添加して酸性にしてｐ［Ｔ３．５にした。得られた沈殿を濾過により集め水でよ（すすいだ。それから、この固体を、溶離剤としてアセトニトリル−水（４０：６０）を使用しＣｌ１１−逆相クロマトグラフィーにより精製した。濃度を３０℃以下に保持しながら、大部分のアセトニトリルを減圧下で純粋なフラクションから蒸発した。残った水性部分を、酢酸エチルで洗浄し有機層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発した。残留物をエーテルに溶解し再び蒸発して無色の粉末として標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ、チオグリセロール＞　４６８（閤＋１）、４２４（曹−ＣＯ，＋１）。

実施例　１７２−ブチル−４−（１Ｂ−ビロール−１−イル）−１−（（２’−（ＩＢ−テトラゾール−５−イル）ビフヱジー４−イル）メチル）−Ｉｌｌ−イミダゾールトルエン（１０ｓ＋１）中の２−ブチル−４−（ＩＨ−ビロール−１−イル’）　 −１−（（２’−（Ｉｆｌ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（実施例１６．５０ｍ１）の懸濁液を、還流Ｆで１時間加熱した。蒸発してゴム状の固体を得、これをエーテルに再溶解し再び蒸発して無色の粉末として標記化合物を得た。

廖Ｈ−ＮＩＲ（ＣＤ（Ｊｓ）６７．９（ｄ、ｌＨ）、　７．６（＋１．２Ｈ）、７．４（ｄ、　２■）。

７．１（ｄ、２Ｈ）、　６．９（ｄ、２１１）、　６．８（ｓ、２■）、　６．５（ｓ、ＩＨ）、　６．１（ｓ。

２旧、　５．０（ｓ、２旧、　２．４（ｔ、２Ｂ）、１．６（＋＊、２１）、１．３（ｗ、２Ｒ）。

０、９（ｔ、　３１１）。

実施例　１８４−アミノ−５−シアノ−２−プロピルイミダゾール実施例７の方法を使用して、トリメチルオルトブチレートをトリメチルオルトバレレートの代わりに使用して、標記化合物を得た。第３ブチルメチルエーテルがら再結晶して分析的に純粋な物質を得た。融点１１７〜１１９℃。

ＩトＮＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄ、）６５．９（ｂｒ、２Ｈ）、５．７（ｂｒ、１ｔｌ）、２．４（ｍ。

２Ｆり、１．３（曽、２旺）、０．９（ｔ、３［［）。

実施例　ｌ９５−シアノ−２−プロピル−４−（１１−ビロール−１−イル）イミダゾール４−アミノ−５−シアノ−２−プロピルイミダゾール（実施例１８）を、実施例８におけるように処理して、クロマトグラフィー溶剤の蒸発後、結晶性固体として標記化合物を得た。

ＩＦＩ−ＮＩＲ（ＣＤＣら）δ１０．１（ｂｒ、１１１）、　７−４（ｓ、２１１）、　６．４（ｓ。

２Ｈ）、　２．７（ｔ、２Ｈ）、　１．８（ｍ、２Ｈ）、　１．０（ｔ、３Ｈ）。

実施例　２０４−アミノ−２−ブチルイミダゾール−５−カルボン酸エチルイミノ吉草酸メチル塩酸塩（４，８ｇ）　、２−アミノ−２−シアノ酢酸エチル蓚酸塩（４，０９）　、無水の酢酸ナトリウム（９，１９）および無水エタノール（７５＊／）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。固体を濾過により除去し濾液を蒸発した。残留物を、酢酸エチルと水との間に分配した。

酢酸エチル層を、飽和ＮａＣ１で洗浄し、ＩｇＳＯ，で乾燥し蒸発した。溶離剤としてジクロロメタン−酢酸エチル（７５：　２５）〜酢酸エチルの勾配溶剤を使用してシリカゲルＬでフラッシュクロマトグラフィー処理して、淡黄色の固体として標記化合物（２，７ｖ）を得た。融点１０３〜１０６℃、３１１ｓ（ＤＥＩ）２１１（１）。

実施例　２１２−ブチル−４−（ＩＩ（−ビロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸エチル４−アミノ−２−ブチルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（実施例２０）を、実施例８におけるように処理して、標記化合物を得た。精製は、溶離剤としてジクロロメタン−酢酸エチル（９０：１０）を使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより達成した。融点７４〜７７℃。ｌｌ５（ＣＩ、　ＣＬ）２６２（ｍ＋１）。

実施例　２２５−シアノ−２−プロピル−４−（ｉｎ−ビロール−１−イル）　−１−（（２ ’−（ｌｌ’ｌ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル］−１ｔｌ−イミダゾール実施例１５に記載した方法を使用して、５−シアノ−２−プロピル−４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）イミダゾール（実施例１９．２．０９）　、カリウム第３ブトキシド（１，２ｇ）およびＮ−トリフェニルメチル− ５−［４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イルゴテトラゾール（実施例１２゜７、０ｇ）を反応させて、クロマトグラフィーによる精製後、トリフェニルメチル−保護された形態で標記生成物を得た。この物質を、メタノール（２００ｔｊ’）に溶解し、１０％水性クエン酸（＋（ｂｌ）で処理し２．５時間加熱還流した。得られた溶液を、水（４０＊／）で希釈しヘキサンで２回洗浄した。メタノール−水層を蒸発し残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発してゴム状物質を得た。このゴム状物質を、第３ブチルメチルエーテルに溶解し蒸発し、得られたゴム状物質を、種子結晶が形成されるまで放置した。第３ブチルメチルエーテルを使用してすりつぶして、結晶性の固体として標記化合物を得た。融点１７９〜１８１℃。ｌ５（ＣＩ、　ＣＨ４＋ＮＨ３）４３５（閣＋１）。

実施例　２３２−ブチル−４−（Ｉｎ−ビロール−１−イル）−１−（（２’　−（１１−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−ＩＩＩ−イミダゾール −５−カルボン酸エチル実施例１５に記載した方法を使用して、２−ブチル−４−（１，１１−ビロール −１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸エチル（実施例２１）およびＮ−トリフェニルメチル−５−［４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イルゴテトラゾール（実施例１２）を反応させ脱保護して標記化合物を得た。

実施例　２４２−プロピル−４−（１８−ビロール−１−イル）−１−（（２’−（Ｉｎ−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボン酸５−シアノ−２−プロピル−４−（１１−ビロール−１−イル）　−１−（（２’−（ＩＩＩ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−ＩＢ−イミダゾール（実施例２２−２．２ｇ）を、２　Ｎ　Ｉｌ：０１１　（７５ｍｌ）で処理しそして還流下で１２時間加熱した。得られた溶液を水浴上で冷却し濃水性肛！（８１１１）で液加処理し次いで１０％水性クエン酸（５０ｔ／）を液加した。得られた沈殿を濾過により集めそれを酢酸エチルと１０％クエン酸との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し次に回転蒸発器で、温度を２５℃以下に保持しながら、濃縮してフオーム状物質を得た。このフオーム状物質をエーテル−ＣＦＩＩＣ／ｌ　（１：　１　）に溶解しヘキサンで濁るまで希釈する。上述したように溶剤を蒸発して、無色の粉末として標記化合物を得た。菖５（ＦＡＢ、チオグリセロール）４５４（ｍ＋１）、４］０（■−ｃｏｔ＋ｉ）　。

実施例　２５２−プロピル−４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−１＝（（２’−（０１−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−１■−イミダゾール実施例１７に記載した方法を使用して、２−プロピル−４−（Ｉｎ−ピロール−１ −イル）　−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル）メチルコイミダゾール−５−カルボン酸（実施例２４）を脱カルボキシル化して、標記化合物を得た。

実施例　２６５−シアノ−４−（２−（１−オキソ−２，２，２−１−リフルオロエチル）− １■−ピロール−１−イル〕−２−プロピルイミダゾールトルエン（６５５！＋中の５−シアノ−２−プロピル−４−（１■−ピロール− １−イル）イミダゾール（実施例１９゜２、２ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（４，８ｍ１）で処理し還流下で２時間加熱した。室温に冷却した後、得られた溶液を酢酸エチル（１０（１＋／）で希釈し１０％　ＫｔＣＯｓ（１００＠ｔ）と−緒に１５分はげしく撹拌した。有機層を分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発した。残ったゴム状物質を、溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（７０：　３０）を使用してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製して、溶剤の蒸発後油状物を得た。この油状物をエーテルに溶解し、ヘキサンで徐々に希釈して結晶化を誘発し、無色の固体として標記化合物を得た。融点１０４〜１０５℃。

’　ｌ’１−ＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊ、）δ７．３（■、２８）、　６．５（ｔ、１１１）、　２．６（ｔ、２１１）。

１．７（ｍ、２Ｈ）、　０．９（ｔ、３Ｈ）。ＩＲ（ＣＤ（Ｊｇ）ｃｍ−’２２４０（ＣＭ）、　１６８５（ＣＯ）。

実施例　２７５−シアノ−４−（２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１１−ピロール−１−イル〕−２−プロピル−１−［（２’−（１■−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−１８−イミダゾールＮ−１−リフェニルメチル−５−（４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イルゴテトラゾール（実施例２６．２．１９）、５−シアノ−４−（２−（１−オキソ−２，２，２−１−リフルオロエチル）−１Ｆ＋−ピロール−１−イル〕−２−プロピルイミダゾール（０，８ｈ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｔ／）および無水のにＩＣ０３（０，５ｖ）を、窒素雰囲気上室温で２４時間撹拌した。

酢酸エチル（５０ｔ／）を加え無機の固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発し大部分の生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー処理（９６：４のトルエン−アセトニトリル）により単離して、トリフェニルメチル− 保護された形態で標記化合物（１，，３ｇ）を得た。この物質を、メタノール（５０ｔ／）に溶解し、１０水性クエン酸（１，５＋＋４りで処理し還流下で９０分加熱した。室温に冷却した後、水（１０ｍ１’）およびヘキサン（１００＠ｔりを加え混合物をはげしく振盪した。メタノール層を分離し、再びヘキサンで洗浄し、蒸発した。

残留物を、酢酸エチルと水との間に分配した。酢酸エチル層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発した。得られたゴム状物質をエーテルに溶解し、濃縮し一夜放置して若干の種子結晶を得た。残りのゴム状物質を第３ブチルメチルエーテルに溶解し、種子結晶を加えジイソプロピルエーテルで希釈する。結晶化によって、濾過後標記生成物を得た。ｌｌ５（ＣＪ、　Ｃ１４＋ＮＨｓ）５３１（■＋１）。

実施例　２８５−シアノ−４−（２−（１−ヒドロキシ−２，２，２−１−リフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−２−プロピル−１−［（２’−（ｉｌｌ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル］−１ｔｌ−イミダゾールエタノール（５ｍｌ）中の５−シアノ−４−［２−（１−オキソ−２，２，２− ）リフルオロエチル）−ＩＩＩ−ピロール−１−イル］−２−プロピル−１−（（２’−（１Ｂ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−１ ■−イミダゾール（実施例２７．３００■ｇ）の溶液を、１０℃に冷却しＮａＢＬ（３０＋ｎ）で処理した。急速なガス発生の時間がある。次に反応混合物を１時間撹拌した。アセトン（０，１■０を加え反応混合物をさらに１０分撹拌し次に酢酸エチルと１０％クエン酸溶液（水性）との間に分配した。

有機層を飽和水性ＮａＣＪで洗浄し、１１ｇ５Ｏ４で乾燥し蒸発した。溶離剤としてＣＨ（Ｊ３−ＣＨ３０■−ＣＩ、ＣＮ（９０：　５　：　５　）を使用してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理して、溶剤の蒸発後フオーム状物質として標記化合物を得た。このフオーム状物質をヘキサン−ジイソプロピルエーテル（３：　１）を使用してすりつぶして、無色の粉末を得た。ｌ５（ＦＡＢ、チオグリセロール）　５３３（ｍ＋１）。

実施例　２９２−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−４−（１！＋−ピロール−１−イル）イミダゾールテトラヒドロフラン（１５ｔ／）中の２−ブチル−４−（ｌｆ！−ピロール−１ −イル）イミダゾール−５−カルボン酸エチル（実施例２１．０．５９）の溶液を、エーテル中のＬｉＡＩＩＴ＜の１Ｍ溶液（２，１ｍ１）で処理した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、それから飽和水性（ＮＨ４）＊ＳＯ４の添加により反応停止した。得られた懸濁液を酢酸エチルで３回抽出しそして合した有機層を、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し次に蒸発して、灰白色の固体として標記化合物を得た。ｍ５（ｏＥＩ）２０５（−）。

実施例　３０５−シアノ−４−（２，５−ジクロロ−１０−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール５−シアノ−２−プロピル−４−（ＩＩＩ−ピロール−１−イル）イミダゾール（実施例１９．２００禦９）　、Ｎ−クロロスクシンイミド（２７０ｕｙ）およびテトラヒドロフラン（４ｔｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。溶剤を蒸発し、次いで、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理（７０：３０のヘキサン−酢酸エチル）することにより、標記生成物を得た。

’［１−ＮＩＲ（ＣＤＣ４ｓ）６６．１（ｓ、２１１）、　２．７（ｔ、２Ｈ）、　１．８（ｍ、２８）。

０、９（ｔ、　３１’ｌ）。

実施例　３１１−〔５−カルボキシ−２−プロピル−１−（（２’−（１８−テトラゾール− ５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］−Ｉｎ−イミダゾール−４−イル〕− １■−ピロールー２−カルボン酸４−（２−（１−オキソ−２，２，２−）リフルオロエチル）−ＩＨ−ピロール −１−イル〕−２−プロピル−１−［（２’−（Ｉｌｌ−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル）−ＩＩＩ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例１３．０．８９）を、水（１４ｍ／）中の水酸化ナトリウム（１，６８ｖ）の溶液に溶解し得られた溶液を一夜還流した。

水浴中で冷却した後、濃ＨＣＩを、混合物のｐ［Ｉが３〜４になるまで液加した。不溶性の生成物を濾過により集め、水で数回洗浄し減圧上室温で一夜乾燥して標記化合物０、８５９を得た。

’　Ｈ−ＮＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δ７．８−７．５（１，４１り、７．３− ７．０（＠、５１Ｎ）。

６、９（ｗ、■）、　６．３（ｇ＋、ＬＨ）、　５．７（ｓ、２Ｈ）、　２．６（ｔ、２ｔｌ）、　１．７−１．４（＠、２８）、　０．９（ｔ、３１）。

実施例　３２２−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−４−（１１−ピロール−１−イル）　 −１−［（２’−（１１−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール実施例１３に記載した方法を使用して、２−ブチル−５−（ヒドロキシメチル） −４−（ＩＩＩ−ピロール−１−イル）−イミダゾール−５−カルボン酸エステル（実施例２９）およびＮ〜トリフェニルメチル−５−［４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イル］テトラゾール（実施例１２）を反応させ脱保護して標記化合物を得た。

実施例　３３５−シアノ−４−（２，５−ジクロロ−１［１−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（１１−テトラゾール−５−イル）ビフヱジー４−イル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール実施例１３の操作を使用して、５−シアノ−４−（２，５−ジクロロ−ｔｎ−ピロール−１−イル）〜２−プロピルイミダゾール（実施例３０）およびＮｉミリフェニルメチル５−（４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イルコテトラゾール（実施例１２）を反応させ脱保護して標記化合物を得た。

実施例　３４１−（５−シアノ−２−プロピルイミダゾール−４−イル）−１■−ピロール− ２−カルボン酸メチル実施例５の方法を使用して、４−アミノ−５−シアノ−２ −プロピルイミダゾール（実施例７）を、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸メチルと反応させて標記化合物を得た。

’ｆｌ−ＮＩＩＲ９，４（ｂｒ、２Ｂ）、７．３（ｍ、ＩＨ）、７．２（ｗ、ＩＩＩ）、６．４（ｔ。

１１１）、３．８（ｓ、３Ｒ）、２．７（ｔ、２■）、１．８（ｓ、２Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。

実施例　３５１−　（５−ノアノー２−プロピル−１−［（２’　−（１）１−テトラゾール −５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕−ＩＢ−イミダゾール−４−イル〕 −１■−ビロールー２−カルボン酸メチル実施例１３の操作を使用して、１−（５−シアノ−２−プロピルイミダゾール− ４−イル）−１１１−ピロール−２−カルボン酸メチル（実施例３４）およびＮ −トリフェニルメチル−５−（４’−（ブロモメチル）−ビフェニル−２−イルコテトラゾール（実施例１２）を反応させ脱保護して標記化合物を得た。ｌｌ５（ＣＩ、　Ｃ１１４４Ｎｌｌｓ）５０７（１＋ＣＨｓ）。

実施例　３６１−　〔５−シアノ−２−プロピル−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５ −イル）ビワエン−４−イル）メチル〕−ＬＨ−イミダゾール−４−イル）−１１１−ピロール−２−カルボン酸テトラヒドロフラン−メタノール（２：　１）中の１＝〔５−シアノ−２−プロピル−１−［（２’−（１１１−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル］−１■−イミダゾール−４−イル）　ＩＨ−ピロール−２−カルボン酸メチル（実施例３５）の溶液を、０℃でＩ　Ｎ　ＮａＯＨを２当量で処理した。反応混合物を還流下で２０時間撹拌し、それから１ＮＨｃ１’２当量で処理した。次に反応混合物を、酢酸エチルと食塩水との間に分配し、そして有機層を１ｇＳ０４で乾燥し蒸発して標記化合物を得た。ｌ５（ＦＡＢ、チオグリセロール４７９（閣＋１）。

実施例　３７メチルシクロプロビルホルムイミデート塩酸塩シクロプロピルシアナミドから出発する以外は実施例１に記載した操作と同様の操作を使用して、標記化合物であるメチルシクロプロピルイミデート塩酸塩を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）１２．４２（ｂｔ、　ｓ、　ＩＨ）、　１１．２８（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。

４．２１（ｓ、３Ｂ）、　２．４２（ｓ、１Ｆ１）、　１．２３（ｍ、４Ｈ）。

実施例　３８メチルＮ−シアノシク口プロビルホルムイミデートメチルシクロプロピルホルムイミデート塩酸塩（実施例３７）から出発する以外は実施例２に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物メチルＮ−シアノシクロプロビルホルムイミデートを得た。

寥Ｈ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣ４ｓ）３．８０（ｓ、３１）、２．２７（ｓ、１１）、１．１９（ｍ。

４Ｈ）。

実施例　３９メチルＮ−（Ｎ’−シアノ−シクロプロビルホルムイミドイル）グリシネートメチルＮ−シアノシクロプロピルホルムイミデート（実施例３８）から出発する以外は実施例３に記載した操作と同様な操作を使用して標記化合物メチルＮ−（Ｎ’−シアノシクロプロピルホルムイミドイル）グリシネートを得た。

’ｆｌ−Ｎ１１Ｒ（ＣＤＣ／ｓ）６．１０（ｂｒ、ｓ、ｌ１１）、　４．０４（ｄ、２１１）、　３．７９（ｓ。

３Ｈ）、　２．１８（讃、ＩＲ）、　１．１２（＋＋、４Ｆ４）。

実施例　４０４−アミノ−２−シクロプロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチルメチル・Ｎ−（Ｎ’−シアノシクロプロピルホルムイミドイル）グリシネート（実施例３９）から出発する以外は実施例４に記載した操作と同様な操作を使用して、７８％の収率で、標記化合物４−アミノ−２−シクロプロピルイミダゾール −５−カルボン酸メチルを得た。ｌｌ５（ＤＥＩ）１８１（１’）および１８２（Ｉｌ＋１）。

実施例　４１２−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチルエタノール（４０＋＋／）中の４−アミノ− ２−シクロプロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例４０゜５、７２　ｇ、０．０３２％　ル）　ノ懸濁液を、酢酸（２５ｍ／）　テ処理し混合物を還流して溶液とする。この熱い溶液に、アセトニルアセトン（５，４１９，０，０４１モル）を加え全体を１８時間撹拌および還流した。溶剤を減圧下で除去し残留物を、溶離剤としテｃＲ，ｃ／、　〜ＣＯ，１Ｊｆｆｉ中（７）　２０　Ｘ　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　（７）　勾配溶剤を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製して、標記化合物２−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチル７、９３９を得た。’　Ｈ−ＮＩＲ（ＣＤＣ／３）　５．８５（Ｓ、　２Ｈ）、　３．６８（ｓ、　３１）、　２．０（ｓ、　６１）、　１．８０〜２．０（■、　１Ｂ）、　１．０〜１．１８（冒、４■）。

実施例　４２２−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル） −１−（（２’　−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル２−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ビロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例４１）から出発する以外は実施例１３に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物２−シクロプロピル−４ −（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−１−（（２’−（ＩＨ− テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾールー５−カルポン酸メチルを得た。ｌ５（ＣＩ、　Ｃｔ１４＋ＮＩＩｇ）４９４（ＩＩ”）。

実施例　４３２−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−ニーイル）− １−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸無水のＴＨＦ中の２−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−Ｌ　Ｈ−ビロール−１−イル）　−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル）−、ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例４２．１．９１９）の溶液に、カリウムトリメチルシラル−ト（１，５７ｇ）を加え混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し残留物を水（２５１１）にとった。この水溶液を濾過し酢酸エチルで抽出した。水性層を］、ＮＨ（Ｊで酸性にしてｐＨ４，５とし酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発して標記化合物の２−シクロプロピル −４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル）−１−（（２’−（１１１−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。

１１Ｓ（ＣＩ、　ＣＨ４＋　ＮＨ３）　４８０（）ｌ”）。

実施例　４４４−（２−メチル−５−プロピル−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル２．５−オクタンジオンから出発する以外は実施例４１に記載した操作と同様の操作を使用して、標記化合物４−（２−メチル−５−プロピル−ＩＨ−ビロール −１−イル）−２−プロピル−イミダゾール−５−カルボン酸メチルヲ得り。’ Ｈ−ＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　５．９０（ｓ、　２１１）、　３．７０（ｓ、　３■）。

２．７５（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｔ、２Ｈ）、２．０（ｓ、３ｔｌ）、１．９０〜１．７０（ｗ。

２ｆｌ）、　１．５８〜１．３５（ｍ、　２ｔｌ）、　０．９８（ｔ、　３０）、　０．８（ｔ、　３１１）。

実施例　４５４−（２−メチル−５−プロピル−ＩＨ〜ビロール−１−イル）−２−プロピル −１−（（２’−（ｉｌｌ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−１０−イミダゾール−５−カルボン酸メチル４−（２−メチル−５−プロピル−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例４４）から出発する以外は実施例１３に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（２−メチル−５−プロピル−Ｉ　Ｈ− ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール− ５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。融点９５〜１０１℃。ｌｌ５（ＤＥＩ）　５２３（Ｍ”）　５２４（Ｍ＋　１　）。

実施例　４６４−（２−メチル−５−プロピル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル −１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフヱジー４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸４−（２−メチル−５−プロピル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル −１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕−１日−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例４５）から出発する以外は実施例４３に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（２ −メチル−５−プロピル−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１− （（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）−メチル〕 −ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。ｌ５（ＤＥＩ）　５２３（１’ ）　５２４（Ｍ＋　１　）。

実施例　４７４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル４−アミノ−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例４）から出発する以外は実施例４１に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ビロール− １−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。融点１７５〜１７６℃。

実施例　４８５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）イミダゾール４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１ −イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例４７）から出発する以外は実施例２９に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−４−（２，５−ジメチル−ＩＨ− ビロール−１−イル）イミダゾールを得た。ＭＳ（ＤＥＴ）　２３３（１”）　２３４（Ｍ　＋　１　）。

実施例　４９４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド乾燥ＴＨＦ（１２５ｍ／）中の５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）イミダゾール（実施例４８．６．０ｇ、０．０２６モル）の溶液に、ｌ１ｎＯ２（１１，２ｑ、０．１３モル）を加え反応混合物を、窒素の雰囲気下で４時間還流した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し得られた濾液を減圧下で蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー処理（シリカ：２：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物４−（２，５−ジメチル−１１（− ビロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（４，５９，７５％）を得た。融点１１９〜１２１℃。

実施例　５０４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル〕メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドＤＩＩＦ（３０ｍｌ）中のＮ−（トリフェニルメチル）−５−（４’−（ブロモメチル）−ビフェニル−２−イルコテトラゾール（実施例１２．９．６６９．１７．３４ミリモル）、４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル） −２−プロピル−１ｌｌ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（実開１９．４．０ｇ、１７，４ミリモル）および炭酸セシウム（１３９，４０ミリモル）の混合物を、乾燥窒素の雰囲気上室温で一夜撹拌した。反応混合物を水（７５１）＋Ｊ）に注加し得られた沈殿を濾過により集めた。固体を酢酸エチルにとり重炭酸ナトリウムの添加により水性層のｐｔｌをｐＨ８〜９に調節しながら、水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発してレジオ異性体の混合物として粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカ：３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により分離した。

高Ｒ，レジオ異性体：４−（２，５−ジメチル−ｔ　Ｉ（−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１ −［（２’−（Ｎ−１−リフェニルメチルーテトラゾール−５−イル）−１，１ ’−ビフェニル−４−イル〕メチル）−１，０−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド。’Ｒ−ＮＩＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄｇ）　５．６２（ｓ、　２Ｈ，ベンジルＣＨ１）。

Ｃ４１１ｒ１４１Ｎ？Ｏに対する分析値：計算値：Ｃ７８，０５Ｈ５，８４Ｎ　１３．８５実測値：Ｃ７７，６４１’＋　５．６５　Ｎ　１３．６５実施例　５１（Ｅ）−３−［４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−（［２’−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５ −イル］−１．１’ビフェニルー４−イル〕メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５ −イル〕−２−プロペン酸メチルトルエン（５０冒ｌ）中の４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール −５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例５０，５９）および（カルボメトキシ− メチレン）トリフェニルホスホラン（１３ｇ）の溶液を、還流下で３０分加熱した。反応混合物を冷却し濾過し濾液を回転蒸発器で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（シリカ：２：１のヘキサン／ＥｔＯ＾Ｃ）により精製して、純粋な（Ｅ）−異性体（２，７９）を油状物として得た。

Ｃ４ｅＨｎｓＮｙＯｔに対する分析値：計算値：　Ｃ７７，０４１１５，９４Ｎ　１２．８３実測値：　Ｃ７７，０２ｆ＋　５．７６　Ｎ　１２．７０実施例　５２（Ｅ）−３−［４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル〕メチル］−１Ｈ−イミダゾールー５−イル〕−２−プロペン酸メチルメタノール１００霧！中の（Ｅ）−３−［４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−（（２’−２−（）リフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−イルツー２−プロペン酸メチ／ｌｚ（実施例５１．１．Ｏｖ）の溶液を、１０％水性クエン酸（２０ｍｌ＞で処理し得られた混合物を還流下で３０分加熱した。

反応混合物を冷却し、水２０ｍ／で希釈しヘキサンで抽出した。メタノール層を集め回転蒸発器で５０ｍ１に濃縮した。

それを、水で希釈し得られた沈殿を濾過により集めた。

イソプロピルエーテルから再結晶して純粋な脱保護されたテトラゾール（４９０ｇ／）を得た。融点２１２〜２１３℃。

Ｃ８゜Ｈｓ＋ＮｖＯｚに対する分析値：計算値：　Ｃ６９，０８Ｂ　５．９９　Ｎ　１８．８０実測値：　Ｃ６９，２４Ｈ６，１５Ｎ　１８．５９実施例　５３（Ｅ）−３−［４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イルコメチル）−Ｈｌ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸乾燥ＴＴＩＦ（８０＋＋４’）中の（Ｅ）　−３−［４−（２，，５−ジメチル −１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−（［２’＝（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸メチル（実施例５２．１．５５９．３ミリモル）およびカリウムトリメチルシラル−ト（０，９６９，７，５ミリモル）の溶液を、乾燥窒素の雰囲気上室温で３時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により集め、空気乾燥し水（５０ｍ／）に溶解した。遊離酸を、１ＮＩＩｃ／の添加により沈殿させ濾過によって集めて（Ｅ）−３−［４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−（（２’　−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−Ｉ■−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸（１，３９，８３％）を部分的水和物として得た。融点１４４〜１５０℃。

Ｃ２ＪｚｅＮｙＯｓ・０．７１１．０に対する分析値：計算値：Ｃ６６，８４Ｈ５，９０Ｎ　１８．８１実測値：　Ｃ６６，９４Ｆｌ　５．８２　Ｎ　１８．７２実施例　５４５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）イミダゾール２−プロピル−４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例５）から出発する以外は実施例２９に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）イミダゾールを得た。融点１５５〜１５８℃。

実施例　５５２−プロピル−４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド５−　（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−４−（１１（−ピロール−１−イル）イミダゾール（実施例５４）から出発する以外は実施例４９に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物２−プロピル−４−（ＩＨ −ピロール−１−イル）−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを得た。融点１１８．５〜１２０℃。

実施例　５６４−　（ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イルコメチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド２−プロピル− ４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例５５）から出発する以外は実施例５０に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−（［２’−（Ｎ　−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−１，１’− ビフェニル−４−イル〕メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを得、これを、さらに精製することなしに、次の工程に使用した。

実施例　５７（Ｅ）−３−（４−（Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−（（２’−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１ ’−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕−２− プロペン酸エチル４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（Ｎ−）リフェニルメチルーテトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例５６）および（カルブエトキシ−メチレン）トリフェニルホスホランから出発する以外は実施例５１に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物（Ｅ）−３−［４−（Ｉｌｌ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−２−（）リフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル −４−イル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸エチルを得、これを、直接法の工程に使用した。

実施例　５８（Ｅ）−３−（４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２ ’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−Ｌｌ’−ビフェニル−４−イルコメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸エチル（Ｅ）−３−（４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−（（２’−２−（）リフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル− ４−イルコメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸エチル（実施例５７）から出発する以外は実施例５２に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物（Ｅ）−３−［４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）＝２−プロピル−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸エチルを得、この化合物を、次の工程において直接酸に加水分解した。

実施例　５９（Ｅ）−３−［４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２ ’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−ｔ、ｉ’−ビフェニル−４−イル］メチル）−１ｌｌ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸（Ｅ）−３−（４ −（ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−（［２’　−（Ｉ　Ｈ− テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−ＩＨ −イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸エチル（実施例５３）から出発する以外は実施例５３に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物（Ｅ） −３−［４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル〕メチル〕 −１■−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸を得た。ＭＳ（ＦＡ［ｌ、チオグリセロール）４８０（Ｍ＋　１　＞　５８８　（Ｍ＋チオグリセロール）。

実施例　６０（Ｅ）−２−メチル−３−（４−（１）ｉ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−［［２’−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イルコメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５− イル）−２−プロペン酸エチル４−　（ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（Ｎ−）リフェニルメチルーテトラゾールー５−イル）−１，Ｊ’−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例５６）および（カルブエトキシ−エチリデン）トリフェニルホスホランから出発する以外は実施例５１に記載された操作と同様な操作を使用して、標記化合物（Ｅ）　 −２−メチル−３−（４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１− （（２’−２−（）リフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］　− １，１’−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕 −２−プロペン酸エチルを得た。ｌｌ５（ＦＡＢ、チオグリセロール）　７６４　（Ｍ＋　１　）。

実施例　６１（Ｅ）−２−メチル−３−［４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル −１−（ｒ２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル− ４−イルコメチル〕−Ｉ　Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸エチル（Ｅ）−２−メチル−３−［４−（１夏Ｉ−ビロール−１−イル）−２〜プロピル−１−（［２’−２−（）リフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イルコメチル）−１０−イミダゾール−５− イル〕−２−プロペン酸エチル（実施例６０）から出発する以外は実施例５２に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物（Ｅ）−２−メチル−３−（４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（ｌ　ＩＩ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イルコメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸エチルを得た。ｌｌ５（Ｃ１，Ｃ１１４＋ＮＨｓ）　５２２（Ｍ＋１）。

実施例　６２（Ｅ）−２−メチル−３−［４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル −１−（［２’−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル −４−イル〕メチル〕−１１１−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸（Ｅ）−２−メチル−３−（４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル− １−（［２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４ −イルコメチル〕−Ｉ　ＩＩ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸エチル（実施例６１）から出発する以外は実施例５３に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物（Ｅ）　−２−メチル−３−［４−（ＩＨ−ビロール−１ −イル）−２−プロピル−１−［［２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）− １，１’−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕 −２−プロペン酸を得た。

菖５（Ｃ１１ＣＨ４＋ＮＨ，）　４９４　（Ｍ＋　１　）　。

実施例　６３４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−［［２’−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イルコメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド実施例５２の操作によって、４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−［［２’　−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル） −１，１′−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドから製造した。璽５（ＥＩ、Ｃ１１４＋ＮＨｓ）　４６５（１ ’）。

実施例　６４４−（２−メチル−３−カルボキシメチル−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル）−２ −プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル４−アミノ−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例４）および５−アセトキシ−２−メチル−４，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（Ｓｙｎｔｈａｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　２０（１３）　：　１９２３〜１９２９（１９９０））から出発する以外は実施例５に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（２−メチル−３−カルボキシメチル−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。融点１６１〜１６２℃。

Ｃ１５Ｈ＋ＪｓＯ＜に対する分析値：計算値：　Ｃ５９，０１Ｈ６，２７Ｎ　１３．７６実測値：　Ｃ５８，８５Ｉｆ　６．４４　Ｎ　１３．５９Ｉｓ（ＣＩ、ＣＨ４＋　Ｎｕｓ）　３０５　（菖４）。

実施例　６５４−（３−カルボキシメチル−２−メチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２− プロピル−１−（（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５ −イル）ヒフエン−４−イル〕メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル４−（２−メチル−３−カルボキシメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２− プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例６４）から出発する以外は実施例５０に記載した方法と同様な方法を使用して、標記化合物４−（３−カルボキシメチル−２−メチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル− １−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル〕メチル）−１１（−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。ｌｌ５（ＦＡＢ１チオグリセロール）　７８２（１”）。

実施例　６６４−（３−カルボキシメチル−２−メチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２ −プロピル−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４− イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル４−（３−カルボキシメチル−２−メチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビワエン −４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例６５）から出発する以外は実施例５２に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（３−カルボキシメチル−２−メチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。

ｌｌ５（ＣＩ、ＣＨ４＋　Ｎｌ’１ｍ）　５４０（１”）。

実施例　６７４−（３−カルボキシメチル−２−メチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２− プロピル−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸および４−（３−カルボキシ−２−メチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’ −（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル）−１Ｈ− イミダゾール−５−カルボン酸メタノール（１０＠／）中の４−（３−カルボキシメチル−２−メチル−ＩＨ− ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール− ５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例６６．１．９８９）の溶液に、２Ｎ　Ｎ０Ｒ（４，５ｍ１）を加えそして反応混合物を還流下で４時間加熱した。反応混合物を水でうすめそしてＩＮＨＣＡ’で酸性にしそして生成物の粗製混合物を濾過により集めた。

溶離剤としてＣｆ１２Ｃ／ｌ／　ＭｅＯＩＩ／＾ｃａｌｌ　（９／　１１０．１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製して次の溶離の順序で２種の生成物を得た。

（＾）４−（３−カルボキシメチル−２−メチル−ＩＨ−ピロール−１−イル） −２−プロピル−１−（（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビワエン −４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸（０，５９）。ｌｌ５（ＣＩ、　ＣＨ４＋　Ｎｕｓ）　４８２（■−ＣＯ，）。

（Ｂ）４−（３−カルボキシ−２−メチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２ −プロピル−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４− イル）メチル）−１ｕ−イミダゾール−５−カルボン酸（１，０５９）。

蓋５（ＦＡＢ、チオグリセロール＞　５１２（ＩＩ”）。

実施例　６８４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル４−アミノ−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例４）から出発する以外は実施例４１に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１ −イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。

Ｃ＋　＜Ｈ＋　１３０．に対する分析値：計算値：Ｃ６４，３５Ｈ７，３３Ｎ　１６．０８実測値：Ｃ６４，６４Ｈ７，５２Ｎ　１６．０８ＩＩｓ　（ＣＩ、　ＣＪ＋ＮＨｓ）　２６１（１”）。

実施例　６９４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２＝プロピル−１−（（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビワエン −４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５− カルボン酸メチル（実施例６８）から出発する以外は実施例５ｏに記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール −１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２１１−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］　−１８−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ　（ＦＡＢ。

チオグリセロール）　７３８（Ｍ”）。

実施例　７０４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１− ［（２’−（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−１０−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例６９）から出発する以外は実施例５０に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．−　ＣＨ３０Ｆ＋に対する分析値：計算値：　Ｃ６６，０２ｆｌ　６．３０　Ｎ　１８．５８実測値：ｃ　６５．９３　Ｆｌ　５．９２　Ｎ　１８．２５Ｉｓ（ＦＡＢ、チオグリセロール）　４９６（１”）。

実施例　７１４−（２，５−ジメチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１− （（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル］　、　Ｉ　Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２、５　Ｎ　ＮａＯＨ５ｍｌを含有するメタノール（５ｍＧ中の４−（２，５− ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−ｒ（２’　−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−１０−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例７０）の混合物を、還流下で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、１０％クエン酸で酸性にしてｐＨ４となしそして酢酸エチルで抽出した。

合した有機層を無水のＩｇｓＯ，上で乾燥しそして溶剤を減圧下で除去した。得られた酸を、さらに、溶離剤として酢酸エチル中の５％メタノールを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製して標記化合物４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１ −（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕 −ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸０．２ｇを得た。Ｎ５（ＦＡＢ、チオグリセロール）　４８２（腫４）。

実施例　７２４−（３−カルボキシエチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチｌし４−アミノ−２−プロピルイミダゾール−５−カルボ　゛ン酸メチル（実施例４）および３−カルボエトキシ−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン［Ｎ１ｅｌｓ　Ｃ１ａｕｓｏｎ−４ａａｓ（Ａａｃｔａ　Ｃｈｅｔ　５ｃａｎｄ、　６　：　５５６〜５５９（１９５２））の方法により製造された〕から出発する以外は実施例５に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（３−カルボキシエチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５− カルボン酸メチルを得た。Ｎ５（Ｃ１，ＣＨ＜＋ＮＨｓ）　３０５（「）３０６（Ｍ＋　１　）。

実施例　７３４−（３−カルボキシエチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１ −（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル］ −１８−イミダゾール−５−カルボン酸メチル４−（３−カルボキシエチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステル（実施例７２）から出発する以外は実施例１３に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（３−カルボキシエチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（１）１ −テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。

Ｃｚ　ｅ　Ｈ！ｅ　Ｎ　ｔ　０２に対する分析値：ｉＦｆ算値：Ｃ６４，５５）１５．４２　Ｎ　１８．１７実測値：　Ｃ６４，６８■５．３５　Ｎ　１８．５６Ｉｓ（ＣＩ、　ＣＨ４＋ＮＩ（、）　５３９（１１”）。

実施例　７４４−（３−カルボキシエチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１ −（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル］ −１８−イミダゾール−５−カルボン酸エタノール（２，５ｍｊりおよび水（１，２５ｍ／）中の４−（３−カルボキシエチル−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−Ｃ（２’−（Ｉ　ＩＩ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル］−１１１−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例７３．０．２９）の溶液を、水酸化リチウム（０，１７ｇ）で処理しそして反応混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、水でうすめ、エーテルで抽出しそして水性層をＩＮＩＩＣＪで酸性にしｐＨ２とした。曇った溶液を、エーテルで抽出しそして合した有機層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発しそして残留物を酢酸エチルにとった。

石油エーテルを液加して生成物を沈殿させそしてこのものを濾過により集めて、標記化合物４−（３−カルボキシエチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸０．１１ｇを得た。ｌｌ５（ＣＩ、ＣＨａ十ＮＨ４）　４１０（Ｍ−ＣＯ！ＩＩ。

−ｃｏ、Ｅｔ）。

実施例　７５４−（３−カルボキシ−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（１）（−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕− ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸４−（３−カルボキシエチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１ −（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフヱジー４−イル）メチル〕 −ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例７３）から出発する以外は実施例７１に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（３−カルボキシ−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−［（２’−（ＩＨ −テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。

菖Ｓ　（ＣＩ、ＣＨｉ＋ＮＬ）　４１Ｇ　（１−２ＣＯ！Ｅｌ）。

実施例　７６４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−１−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル］−ＩＨ−イミダゾールＴＩＩＦ　（１２ｍＡ’）中の４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル） −２−プロピル−１−（（２’−（２−）ジフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾールー５−カルボン酸メチル（実施例６９．１．０９）の溶液に、エーテル中のＬＡＦＩの１Ｍ溶液１．５ｗ／を液加した。反応混合物を、−夜撹拌し、それから水性硫酸アンモニウムで反応停止した。得られた懸濁液を濾過しそして不溶性物質を熱い酢酸エチルで洗浄した。濾液を分離しそして有機層を食塩水で抽出した。有機層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下で蒸発した。粗製の生成物を、溶離剤としてＣＨ，ＣＩ、中の５％アセトンを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製して標記化合物４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）＝５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−１−［（２’　 −（２−トリフェニルメチル−２■−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４− イル）メチル］−ＩＨ−イミダゾールを得た。融点１８５〜１８６℃。

実施例　７７４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−１−［（２’　−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール（実施例７６）から出発する以外は実施例５２に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５ −イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾールを得た。

実施例　７８２−プロピル−４−（２，５−ジクロロ−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチル２−プロピル−４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例５）から出発する以外は実施例３０に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物２−プロピル−４−（２，５−ジクロロ−１１１−ビロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。

実施例　７９４−（２，５−ジクロロ−ＩＨ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル２−プロピル−４−（２，６−ジクロロ−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例７７）から出発する以外は実施例１３に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−　（２，５−ジクロロ− ＩＨ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−（（２’　−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５ −カルボン酸メチルを得た。

実施例　８０４−（２，５−ジクロロ−Ｉ　Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１− （（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル］− １Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸４−（２，５−ジクロロ−Ｉ　ＩＩ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１ −［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕 −ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例７９）から出発する以外は実施例１４に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物４−（２，５ −ジクロロ−Ｉ　Ｈ−ビロール−１−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。

実施例　８１２−ブチル−４−（２−（１−オキソ−２，２，２−１−リフルオロエチル）− １Ｈ−ピロール−１−イル）−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル２−ブチル−４−（２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ビロール−１−イルコイミダゾール−５−カルボン酸メチルから出発して実施例１３に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物２−ブチル−４− （２−（１−オキソ−２，２，２−１−リフルオロエチル）−１）ｆ−ピロール −１−イル）　−１−（（２’−（１■１−テトラゾール−５−イル）ビラエン −４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。融点９１〜９６℃。Ｉｓ　（ＣＬ　ＣＯ，＋ＮＨｍ）　５９２（１＋ＣＨｓ）。

実施例　８２２−ブチル−４−（２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸２−ブチル−４−［２−（１−オキソ−２，２，２−１−リフルオロエチル）−１Ｈ−ビロール−１−イル）−１−（（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（実施例８１）から出発する以外は実施例１４に記載した操作と同様な操作を使用して、標記化合物２−ブチル−４−（２−（１−オキソ−２，２，２−）リフルオロエチル）−ＩＨ−ビロール−１−イル］−１−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール− ５−イル）ビワエン−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。融点１６０〜１７３℃。Ｉｓ　（ＦＡＢ、チオグリセロール）　５６４（Ｍ＋　１　）。

、　、、−＝、　ｐｃ工／ＩＪＳ　９２１０４６３３フロントページの続きＣ０７Ｄ４０３／１４　２０７　７６０２−４ＣＩ

Claims

【特許請求の範囲】１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、Ｒ１は、−ＣＯＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ２は、 −Ｃ２Ｈ５、−ｎＣ３Ｈ７、−ｎＣ４Ｈ９、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ３は、−Ｈ、− ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＲ５、▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５または−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、水素または１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキルでありそしてｎは１または２である）であり、そしてＲ４は、存在しないかまたは２−ＣＨ３、２−ＣＨ２ＣＨ３、２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、２−ＣＦ３、２−ＣＯ２Ｒ５、２−ＣＨＯ、２−ＣＨ２ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼、２−ＮＯ２、２−Ｃｌ、２−Ｂｒ、２−Ｉ、２−ＣＯＣＦ３、２−ＣＯＣＣｌ３、２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ３、２−ＣＯＮＨ２、２−ＣＯＮＨＯＨ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２ＣＨ３、３ −ＣＦ３、３−ＣＯ２Ｒ５、３−ＣＨＯ、３−ＣＨ２ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼、３−ＮＯ２、３−ＣＯＮＨ、、３−ＣＯＮＨＯＨ、２−ＣＯ２Ｒ５−４−ＮＨＯ２、２−ＣＯＣＣｌ３−４−ＮＯ２、２−ＣＯＣＦ３−４−ＮＯ２、２−ＣＯ２Ｒ５−４−Ｃｌ、２−ＣＯＣＣｌ３−４−Ｃｌ、２−ＣＯＣＦ３−４−Ｃｌ、２−ＣＯＣＦ３−４−Ｃｌ、２−ＣＯ２Ｒ５−４−Ｂｒ、２−ＣＯＣＣｌ３−４−Ｂｒ、２−ＣＯＣＦ３−４−Ｂｒ、２−ＣＯ２Ｒ５−４−Ｉ、２−ＣＯＣＣｌ３−４−Ｉ、２−ＣＯＣＣＦ３−４−Ｉ、２−ＮＯ２−４−ＣＯ２Ｒ５、２−Ｃ１−４−ＣＯ２Ｒ５、２−Ｂｒ−４−ＣＯ２Ｒ５、２−Ｉ−４− ＣＯ２Ｒ５、２−ＣＨ３−３−ＣＯ２Ｒ５、２，５−（ＣＨ３）２、２，５−ＣＯＣＦ３、２，５−（ＣＨ２ＣＨ３）２、２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−５−ＣＨ３、２，５−（Ｃｌ）２、２，５−（Ｂｒ）２、および２，５−（Ｉ）２（式中、Ｒ５は水素または１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキルである）から選択された１個または２個の置換分である。２．Ｒ１が、−ＣＯＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ２が−ｎＣ３Ｈ７または−ｎＣ４Ｈ９であり；Ｒ３が−Ｈ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は水素または１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキルでありそしてｎは１または２である）であり；Ｒ４が、存在しないかまたは２−ＣＨ３、２−ＣＯ２Ｒ５、３−ＣＯ２Ｒ５、２ −ＣＨ２ＯＨ、３−ＣＨ２ＯＨ、２−Ｃｌ、２−Ｂｒ、２−ＣＯＮＨＯＨ、３− ＣＯＮＨＯＨ、２−ＣＯＣＦ３、２−ＣＯＣＣｌ３、２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ３、２，５−（Ｃｌ）２、２，５−（Ｂｒ）２、および２，５−（ＣＨ３）２（式中Ｒ５は水素または１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキルである）から選択された１個または２個の置換分である請求項１記載の化合物。３．Ｒ１が、−ＣＯＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ２が、−ｎＣ４Ｈ９または−ｎＣ３Ｈ７であり；Ｒ３が、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり；そしてＲ４が、存在しないかまたは２−ＣＯ２ＣＨ３、２−ＣＯＣＦ３、２−ＣＯ２Ｈ、２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、２，５−（Ｃｌ）２および２，５−（ＣＨ３）２から選択された１個または２個の置換である請求項１記載の化合物。４．２−ブチル−５−シアノ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−〔（２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ− イミダゾールおよび５−シアノ−２−プロピル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾールから選択された請求項１記載の化合物。５．２−ブチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−〔（２′−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール −５−カルボン酸および２−プロピル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１ −〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕 −１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸から選択された請求項１記載の化合物。６．２−ブチル−４−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）−１−〔（２′−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾールおよび２−プロピル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾールから選択された請求項１記載の化合物。７．２−ブチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−〔（２′−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール −５−カルボン酸エチルおよび２−ブチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル） −１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルから選択された請求項１記載の化合物。８．化合物が２−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−ピロール− １−イル）−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４− イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾールである請求項１記載の化合物。９．５−シアノ−４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル） −１Ｈ−ピロール−１−イル〕−２−プロピ−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾールおよび５ −シアノ−４−〔２−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ピロール−１−イル〕−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾールから選択された請求項１記載の化合物。１０．１−〔５−シアノ−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕 −１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルおよび１−〔５−シアノ−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルおよび１−〔５−カルボキシ−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４ −イル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸から選択された請求項１記載の化合物。１１．５−シアノ−４−（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２ −プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４− イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾールおよび４−（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルおよび４−（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸から選択された請求項１記載の化合物。１２．２−ブチル−４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸および２−ブチル−４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル） −１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルから選択された請求項１記載の化合物。１３．４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸および４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルから選択された請求項１記載の化合物。１４．２−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルおよび２−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸から選択された請求項１記載の化合物。１５．４−（２−プロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルおよび４−（２−プロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−〔（２′ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸から選択された請求項１記載の化合物。１６．（Ｅ）−３−〔４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）− ２−プロピル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′− ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸メチルおよび（Ｅ）−３−〔４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール− １−イル）−２−プロピル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） −１，１′−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸から選択された請求項１記載の化合物。１７．（Ｅ）−３−〔４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１− 〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸エチルおよび（Ｅ）−３−〔４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−〔〔２ ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸から選択された請求項１記載の化合物。１８．（Ｅ）−２−メチル−３−〔４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸エチルおよび（Ｅ）−２−メチル−３−〔４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）− ２−プロピル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′− ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕プロペン酸から選択された請求項１記載の化合物。１９．４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル− １−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４ −イル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドおよび４− （２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル） −２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン− ４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾールから選択された請求項１記載の化合物。２０．４−（３−カルボキシメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル） −２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン− ４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、４−（３− カルボキシメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル− １−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸および４−（３−カルボキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボン酸から選択された請求項１記載の化合物。２１．４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル− １−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルおよび４−（２，５−ジメチル −１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５− カルボン酸から選択された請求項１記載の化合物。２２．４−（３−カルボキシエチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、４−（３−カルボキシエチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボン酸および４−（３−カルボキシエチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン −４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸から選択された請求項１記載の化合物。２３．４−アミノ−２−ブチル−５−シアノイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−プロピルイミダゾール、２−ブチル−５−シアノ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール、５−シアノ−２−プロピル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール、２−ブチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸エチル、メチル２−ブチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール、２−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボキシレート、５−シアノ−４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−２−プロピルイミダゾール、１−（５−シアノ−２−プロピルイミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール− ２−カルボン酸メチル、５−シアノ−４−（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール −イル）−２−プロピルイミダゾール、４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール −１−イル〕−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル、２−ブチル−４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕イミダゾール−５−カルボン酸メチル、５−シアノ−４−（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール、２−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチル、４−（２−プロピル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル、４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、４−（３−カルボキシエチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル、４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル、２−プロピル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、５−（ヒドロキシメチル）−２ −プロピル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール、２−ブチル−５ −（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール、５−シアノ−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール、４−（２−メチル−３−カルボキシメチル−１Ｈ−ビロール −１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル、２−ブチル−４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕イミダゾール−５−カルボン酸メチル、２−プロピル−４−（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチル、５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−４− （１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール、４−アミノ−２−シクロプロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル、５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール、および（Ｅ）−３−〔４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−プロピルイミダゾール−５−イル〕−２−プロペン酸メチルから選択された化合物。２４．医薬的に許容し得る賦形剤、稀釈剤または担体と混合した請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を含有する抗高血圧剤として投与するのに適した医薬組成物。２５．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を高血圧の宿主に投与することからなる高血圧の治療方法。２６．単位投与形態の４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−２−プロピル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボン酸またはそのメチルエステルの治療的に有効な量を高血圧の宿主に投与することからなる高血圧の治療方法。２７．医薬的に許容し得る賦形剤、稀釈剤または担体と混合した請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を含有するアルドステロン過剰症を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。２８．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量をアルドステロン過剰症の宿主に投与することからなるアルドステロン過剰症の治療方法。２９．医薬的に許容し得る賦形剤、稀釈剤または担体と混合した請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を含有するうっ血性心不全を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。３０．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量をうっ血性心不全の宿主に投与することからなるうっ血性心不全の治療方法。３１．医薬的に許容し得る賦形剤、稀釈剤または担体と混合した請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を含有する緑内障を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。３２．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を緑内障の宿主に投与することからなる緑内障の治療方法。３３．医薬的に許容し得る賦形剤、稀釈剤または担体と混合した請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を含有する血管外科手術に関連した再発狭窄症を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。３４．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を再発狭窄症の宿主に投与することからなる外科手術後の再発狭窄症の治療方法。３５．医薬的に許容し得る賦形剤、稀釈剤または担体と混合した請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を含有するアテローム性動脈硬化症を治療する剤として投与するのに適した医薬組成物。３６．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量をアテローム性動脈硬化症の宿主に投与することからなるアテローム性動脈硬化症の治療方法。３７．（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ およびＮＨ３を反応させて４−アミノ−２，５−ジ置換イミダゾール誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼ を生成させ、（２）工程（１）からのイミダゾール誘導体を、酸性条件下で２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン誘導体で処理して４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール誘導体を生成させ、（３）工程（２）の生成物を求電子試薬と反応させて、ピロール環上に置換分を生成させ、（４）工程（３）の生成物を、塩基の存在下に置換された（ビフェン−４−イル）メチル試薬でアルキル化して、置換された１−（ビフェン−４−イル）メチル −４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール誘導体を生成させ、そして（５）普通の保護基を除去するために工程（４）の生成物を処理して式Ｉの化合物を生成させることからなる請求項１記載の化合物の製法。３８．工程（１）において、アミノ−マロンニトリルの酸付加塩を、おだやかな塩基の存在下にオルトエステルで処理してイミノエーテルを形成させ、それからこれをアンモニアで処理する請求項３７記載の方法。３９．工程２において、４−アミノ−２，５−ジ置換イミダゾールを、緩衝化酢酸中で、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン誘導体と一緒に加熱して置換された４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾールを生成させる請求項３７記載の方法。４０．４−アミノ−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチルを、緩衝化酢酸中において、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと一緒に加熱して、２−プロピル−４−（１Ｈ−ピロール−イル）イミダゾール−５−カルボン酸メチルを生成させる請求項３７記載の方法。４１．工程（２）からの４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾールを、塩化スルフリル、硝酸、Ｎ−クロロサクシンイミド、塩素、Ｎ−ブロモサクシンイミド、臭素、沃素、トリクロロアセチルクロライドおよびトリフルオロ酢酸無水物から選択された求電子試薬で処理する請求項３７、工程（３）記載の方法。４２．２−プロピル−４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕イミダゾール−５−カルボン酸メチルを製造するために、２−プロピル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール− ５−カルボン酸メチルを、非プロトン性溶剤中においてトリフルオロ酢酸無水物で処理する請求項３７記載の方法。４３．塩基の存在下に４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール誘導体を（ビフェン−４−イル）メチル試薬でアルキル化して置換された１−（ビフェン −４−イル）メチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イミダゾール誘導体を生成させ、その後、この化合物を保護基を除去するために処理して式Ｉの化合物を生成させる請求項３７記載の方法。４４．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中において、２−プロピル−４−〔２ −（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕イミダゾール−５−カルボン酸メチルをＮ−トリフェニルメチル−５−〔４ ′−（ブロモメチル）−ビフェン−２−イル〕テトラゾールおよび炭酸セシウムと反応させて、４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ピロール−１−イル〕−２−プロピル−１−〔（２′−（Ｎ−トリフェニルオロメチルテトラゾール−５−イル〕ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ− イミダゾール−５−カルボン酸メチルを生成させ、次に、この化合物を、はじめに酸で、次に塩基および水で処理することにより脱保護して４−〔２−（１−オキソ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−２− プロピル−１−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得る請求項３７工程４記載の方法。