JPH06508779A - ビーズレット形の医薬物質の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ビーズレット形の医薬物質の製法 本発明は薬剤高含量の実質的に球状のベレット（ビーズレット）形の医薬物質の 製法、およびその方法により得られる製品に関する。

固体形の、実質的に球状のベレットまたはビーズレット形の医薬物質を製造する ことに伴う多くの利点は、なかでも、取り扱いの容易性、例えば、風味マスキン グおよび／または徐放性を得るためにその後にコーティングするのに都合のよい 基質の提供、および−回の用量の投与にて２種またはそれ以上の活性体を組み合 わせうることを包含する。体内に摂取された場合、ベレット状製品のさらなる潜 在的利点は、医薬吸収を最大とし、適用量ダンピングを回避することを包含する 。

ベレット形の医薬を製造するための公知方法は、湿式顆粒の押出式球状化および パン・コーティング技法を包含する。高再生、易流動性、高密度、高強度、実質 的に球状の製品が必要である場合、このような方法は不適当であることが証明さ れている。

均一な、実質的に球形の粒子は、ロートグラニユレータ−として知られている遠 心式流動床式コーター−グラニユレータ−を用い、ノンバレイル（ｎｏｎ−ｐａ ｒｅｉｌ）種子または顆粒上に溶液からの医薬を積層させることにより得ること ができる。

そのような装！は、固定シリンダー（ステーター）内にある速度可変式の回転円 板（ローター）と、該ステーターとローターの間のスリットとからなり、流動空 気流がそのスリットを押し通る。

この方法により製造されたビーズレットは、ある種の医薬を提供する際の嵩密度 の要件に合致しないことが判明した。例えば、カプセル投与形において、利用し つる容量は所望の医薬負荷に適応させるのに不十分であることが判明した。この 問題は、例えば、コンパクトなカプセル中に配合されるかまたは錠剤として処方 されるビーズレットが本質的に低密度の医薬物質より製造されている場合、ビー ズレット中に結合剤が有意な割合で存在する場合、および組み合わせ医薬をビー ズレット形にて提供する場合に激化する。

非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）のイブプロフェンが、その処方が困難で ある化合物の典型例である。該薬剤は水にほんのわずかに溶けるが、アセトンお よびエタノールのような溶媒には５可溶性であり、本質的に低密度の材料である 結晶粉末（融点７５−７７℃）として入手できる。標準回転円板（スフエロナイ ザー（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｅｒ）　）　／流動床式トレイ乾燥技法を用いて形成 されたビーズレットは満足するものでないことがわかり；こうして製造されたビ ーズレットの嵩密度は、４００ｍｇを超える充填量の標的カプセル（サイズＯ） を得るのに不十分であった。その上、イブプロフェンの融点が相対的に低いこと は、流動床についての、および−皮形成されたビーズレットを乾燥させるための 空気流の温度を制限することとなる。初期に形成されたビーズレットは有意な量 の溶媒を含有しており、製造後、溶媒を完全に除去するのに長期間の乾燥期を必 要とする。

本発明が解決しようとする問題は、回転円板（スフエロナイザー）／流動床式技 法を介在させることにより入手できるビーズレットと比較した場合、高嵩密度を 有するビーズレット形の医薬物質を提供することにある。本発明はこの問題を解 決するものであり、さらには付加的に加工時間全体に関して有利な点を付与する 。

したがって、本発明は、 回転円板と加工チャンバーの内壁の間に気流を通すことにより、コーター−グラ ニユレータ−装置の加工チャンバー内に不活性コア材料の粒子の流動床を形成さ せ、医薬溶液を吹付コートすることによりそのコア材料の粒子上に医薬を積層さ せてビーズレットを形成させることからなる医薬物質の製法であって、ビーズレ ット形成の間、吹付コートされた粒子を（１）加工チャンバーの周囲にある乾燥 帯に移し、（ｉｉ）気流により該乾燥帯に持続させ、および（伍）該加工チャン バーに戻し、所望の医薬負荷を有するビーズレットが形成されるまで再循環工程 を続けることを特徴とするビーズレット形の医薬物質の製法を提供する。

本発明の方法を実施するのに適当なコーター−グラニユレータ−装置は商業上入 手可能であるか、または標準流動床式グラニユレータ−を修飾することにより構 成されていてもよい。好ましい装置においては、加エチャンノく一部に環状ギヤ ・ツブが設けられており、それを通って吹付コートされた粒子が乾燥帯に移る。

ローターおよびステーターの物理的特徴は、適当には、ビーズレットの最適造粒 およびコーティング、その分野における公知装置を用いて易流動性、実質的に球 形の製品が得られるように設計されていることである。接線方向に配置され、吹 付速度が調整可能な吹付コーティングシステムが好ましい。粒子の流動床を形成 さ也ビーズレット形成の間、コーター−グラニユレータ−内の吹付コートされた ビーズレットを移動させるのに要する気流は、いずれの適当な乾燥気体から構成 されていてもよく、好ましくは空気流である。コーター−グラニユレータ−装置 についての可変操作パラメーターは、選択された医薬物質についてのビーズレ・ ソト形成を最適化するように選択される。鍵となる可変操作／＜ラメ−ターは、 ローター速度、霧状気体圧、環状ギャップの気体圧、空気量、溶液吹付速度およ びスプレーガンのノズル径、流動床についてのスリット幅ならびに入口および出 口空気温度を包含する。

本発明の方法の有利な特徴は、製造後に長期間の乾燥期を必要としな（、Ｘこと である。操作温度を適当に選択することにより、ビーズレットが形成される（二 つれ、新たに薬剤がコートされたビーズレットが加エチャンノく−の周囲にある 乾燥帯を介して移動する間に、その後の再循環の間に溶媒蒸発が起こる。かくし て、本発明の方法は、薬剤が均一に稠密層にてコア粒子に結合している非孔質性 ビーズレ・ノドを付与する。公知のコーター−グラニユレータ−技法に従って製 造後１こ乾燥させる間に溶媒が蒸発して医薬層に生じる隙間は、本発明のビーズ レットでは生じない。本発明の方法により得られるビーズレットは構造的に新規 であり、した力＜ッて本発明の一部を形成する。

本発明の方法は、親水性および脂肪親和性の医薬物質からのビーズレットの製造 に対して従順である。本発明のビーズレット形の加工操作に特に適している医薬 は、イブプロフェン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパツールアミン、ク ロルフェニラミン、デキストロメトルファンおよびジフェンヒドラミンまたはそ の医薬上許容される塩、例えばイブプロフェン、塩酸プソイドエフェドリン、塩 酸フェニルプロパツールアミン、マレイン酸クロルフェニラミン、臭化水素酸デ キストロメトルファンおよび塩酸ジフェンヒドラミンを包含する。

不活性なコア粒子上に吹付コーティングするための医薬物質の溶液は、１種また はそれ以上の溶媒から製造されていてもよい。適当な溶媒または溶媒混合液は、 選択された医薬物質を溶かし、かつコーター−グラニユレータ−装置の操作温度 で蒸発させるのに十分に揮発性であるものである。好ましい溶媒は、アセトン、 水または脂肪族アルコール、例えば、エタノールのような低級アルキル脂肪族ア ルコールまたはその混合液を包含する。

本発明に従って製造されるビーズレットは、単一の医薬物質または２種あるいは それ以上の物質の混合物からなっていてもよい。異なる薬剤を、逐次、コア粒子 上に積層させるか、または別法として単一の溶媒系が２種またはそれ以上の医薬 と融和する場合、医薬の組み合わせを単層にて付着させてもよい。

吹付コーティング溶液中の医薬濃度は、公知のコーティング操作に従って選択さ れ、もちろん、ある程度は、選択される溶媒系の医薬の溶解度により決定される であろう。良好な結果が、一般に、２０〜６０％Ｗ／Ｗ、好ましくは２５〜４５ ％Ｗ／Ｗの範囲にある医薬濃度を用いて得られる。例えば、イブプロフェン・ビ ーズレットは、適当には、好ましくは約４０％Ｗ／Ｗの濃度のメタノール溶液よ り製造される。塩酸フェニルプロパツールアミンおよび塩酸プソイドエフェドリ ンのような水溶性材料は、都合よくは、２５〜４０％Ｗ／Ｗの範囲にある濃度の 水溶液よりビーズレットを形成する。

湿式造粒技法にて慣用的に用いられる通常の結合剤は、コーティング溶液中にて 医薬と混合することによりビーズレット中に配合してもよい。適当な結合剤はゼ ラチン、澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）　、ヒドロキシプロピルセルロ ース（ＲＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびカル ボキシメチルセルロースナトリウムを包含する。ビーズレットの医薬負荷を最大 にすることが本発明の主目的であるため、結合剤の配合量（ま少量であり、ｆｉ ｌえ（′ｉ′コーティング溶液のわずか１．０％Ｗ／Ｗで、好ましくは１，０％ ｗ／ｗｌこ満たないことが好ましい。

本発明にて用いるための好ましいコア材料は、メツシュ径力＜２Ｏ−４０Ｈの範 囲にある、例えば２０−２５＃、２５−３０＃、３０−３５＃および３５−４０ ＃の範囲にある商業上入手可能なノンノくレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）種子 を包含する。

コーター−グラニユレータ−技法により形成されるビーズレットの大きさおよび 嵩密度はコア粒子の直径で左右される。小さなコア粒子、例え１ｉ３５−４０＃ のノンバレイルは、大きなコア粒子、例えば２０−２５８のノン／くレイルヨリ モよりコンパクトなビーズレットを生成する。大きなコア粒子から形成されるビ ーズレットは小さな粒子から形成されるビーズレ・ソトよりもより多孔性の構造 を有することが走査電子顕微鏡検査法より明らかにされた。した力（つて、本発 明；；従う医薬高負荷に必要な嵩密度は、小さなコア粒子を用（すること１こよ り促進される（アイ・ゲブレーセラッシー（１，Ｇｈｅｂｒｅ−３ｅｌｌａｓｓ ｉｅ）ら：ドラ・ソゲ・デベロ・ソプメント・アンド・インダストリアル・ファ ーマン−（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌ、　＆　Ｉｎｄ、　Ｐｈａｒｍａｃｙ）　、　 １１（８）　、　１５２３−１５４１．１９８５）。

しかし、ある種の医薬、例えばイブプロフェンを用Ｌ％る実験により、／ＪＸ径 のノンバレイル（例えば３５−４０１）上に医薬を積層すること（こより形成さ れたビーズレットは相互に付着する（凝集する）傾向にあり、溶解試験の間１こ 浮遊することが明らかにされた。

凝集および浮遊という欠点がなく、小径のノンノ々レイル種子よりビーズレ・ソ トを製造しうろことが本発明の特徴である。このことは、結合剤ｊの量を一般（ こ許容されるレベル以下に減少させることにより、好ましく（ヨ全（除外するこ と１こより達成される。

か（して、結合剤不含にて形成されたビーズレ・ントは本発明の一部を構成する 。

本発明によれば、サイズ０カプセル当たり、８５％Ｗ／Ｗを超える理論的医薬負 荷および４５０ｍｇを超える実充填量、例えば４８０〜４９０ｍｇの充填量を有 するビーズレットを得ることができる。良好な特性を有し、実質的に球形で易流 動性の平滑面を有するビーズレットは、吹付コーティング速度を注意して調整し た場合に得られ、吹付速度がコーティング工程を通して増加する場合に最良の結 果が観察される。吹付コーティングが終了した後、例えば１〜１０分間の短期乾 燥時間が一般に要求される時間である。

さらなる態様において、本発明は、前記の方法によって形成されるビーズレット のフィルムコーティングにまで及び、例えば風味マスキングの目的のための保護 コーティングを提供するか、または投与後の活性医薬物質の調節的および／また は持続的放出を提供する。

コーティング操作は当該分野において公知のいずれか適当なコーティング装置を 用いて行うことができる。コーティングは、いずれか適当な装置を用％Ｘ、医薬 ビーズレットそれ自体を製造する操作と別の操作として実施してもよい。別法と して、ビーズレット製造およびコーティングは単一操作、すなわち、前記の型の 装置を用いて、コーティング工程がビーズレット形成工程の延長部を形成するよ うな操作にて実施してもよい。

適当なフィルムコーティング材料は天然および合成ポリマー材料およびポＩＪマ ー混合物、例えばセルロースとアク１ルート基剤のポリマーのような商業上入手 可能な材料を包含する。商業上入手可能なコーティング材料の例は、商品名「オ イドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　Ｊおよび「アクアコート（＾ｑｕａｃｏａ ｔ）　Ｊの下で入手できるものを包含する。コーティングは、適当には、ポリマ ーエマルジョンまた１まコロイド状分散液を、例えばポリマー材料のコロイド状 水分散液を吹付コーティングすることにより行う。

以下に示す実施例は、本発明の方法および該方法によって得られるビーズレット を説明するものである。実施例中に記載されているビーズレットの製造（こ用も ）るコーター−グラニユレータ−装置は、二口・アトマイザ−（Ｎｉｒｏ　Ａｔ ｏｍｉｓｅｒ）製のアエロマチイック・ロート・プロセッサー（＾ｅｒｏｍａｔ ｉｃ　Ｒｏｔｏ−Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）　（ｖルチープロセッサー（Ｍｕｌｔｉ −Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）　ＭＰ　Ｉ　）である。回転円板、流動床および乾燥帯 移動機能を組み合わせて用いるロート−プロセッサーを作動させた。

加工操作全体を通して、スプレーガンの径はＱ、８ｍｍに、霧状化空気圧は２． ０バールに、環状の空気ギャップ圧は０．５バールにセットした。

回転円板速度　：２０Ｏｒｐｍ 空気容量　＝５．０ 人口温度　＝６０℃ 出口温度　＝４０℃（３８℃に低下） ノンバレイル（２０−２５＃）２ｋｇをロートプロセッサーのボウルに入れた。

０．８％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）含有のイブプロフェンの４０に工業用 メチルアルコール（ＩＭＳ）溶液を１０４ｇ／分の速度で該ノンバレイル上に吹 き付けた。

サイズ０カプセル当たり５０８ｍｇの゛充填量を有するイブプロフェン・ビーズ レットを得た。８９．６重量％のビーズレットは、シーブ分析により１０００− １６８０μｍの範囲にある直径を有することがわかった。

実施例２ ３５−４０＃のノンパレイル種子を用いるイブプロフェン・ビーズレットの製造 ノンパレイル（３５−４０１）１．５ｋｇをロートプロセッサーのボウルに入れ た。実施例１に記載のイブプロフェン溶液を３回の別々のコーティング操作にて 該ノンパレイル上に吹き付けた。吹付速度を各コーティング操作の間に増加させ た。

１回目のコート二　回転円板速度　：２０Ｏｒｐｍ空気容量　：５．０ 理論上医薬負荷が６２．５％Ｗ／Ｗ（６，２５ｋｇの溶液を塗布）に達したなら ば、吹付けを停止した。ついで出口温度を４７℃にまで昇温させながら、５分間 乾燥させた。シーブ分析は、９９．５％のビーズレットが５００〜１０００μｍ の範囲にある直径を有することを示した。

製品の収量＝４．０６２ｋｇ サイズ０カプセル当たりの充填量＝５０３ｍｇ２回目のコート：　回転円板速度 　：４３３ｒｐｍ入口空気温度　：５５℃ 空気容量　＝５．０〜７．５ １１回目コーティング操作より得られたビーズレット１．５ｋｇをさらにイブプ ロフェン溶液６．２５ｋｇでコートした。

５分間の乾燥時間の間に出口温度を４９℃；：昇温させた。得られたビーズレ、 ソトの９４重量％は１０００〜２０００μｍの範囲１こある直径を有した。

理論上医薬負荷　＝８５．９％ 製品の収量　＝４．０５２ｋｇ サイズＯサイズ０カプセル当填量　＝４４９ｍｇ空気容量　５．０〜８０ ２回目のコーティング操作より得られたイブプロフェン・ビーズレ・ソト１．５ 出ロ温度を４９℃に昇温させながら、ビーズレットを３分間乾燥させた。９９゜ ０重量％のビーズレットは１０００〜２０００μｍの範囲にある直径を有した。

理論上医薬負荷　＝９４．７％ 製品の収量　＝４．０３８ｋｇ サイズＯサイズ０カプセル当填量　＝４０３ｍｇ実施例３ 結合剤不含の３５−４０＃のノンパレイル種子を用いるイブプロフェン・ビーズ レットの製造 実施例２の方法をイブプロフェンの４０％ｗ／ｗＴＭＳ溶液（結合剤を除く）を 用いて繰り返した。３回のコーティング操作を行い、各々別々の操作にて、６゜ ２５ｋｇのイブプロフェン溶液を用いた。１回目の操作で、第１のイブプロフェ ン層をノンパレイルに塗布した。２回目および３回目の操作にて、第２のイブプ ロフェン層を、異なる操作条件下、単一コートのビーズレットのバッチに塗布し た。

１回目のコート　回転円板速度　４３３ｒｐｍ空気容量　４．０〜６．５ 時間　入口空気　出口空気　吹付速度 盆　温度℃　温度℃　呈乙分 乾燥時間　＝５分間 理論上医薬負荷　＝６２．５％ ２回目のコート（ａ）　・　回転円板速度　：４３３ｒｐｍ空気容量　＝４．０ 〜１０．５ 後、吹付を中断した。ビーズレットを５分間乾燥させた。

理論上医薬負荷　＝８５．９％ｗ／ｗ 実医薬負荷　＝８４．１％ｗ／ｗ サイズ０カプセル当たりの充填量　＝４８７ｍｇ２回目のコート（ｂ）：　＠転 円板速度　：４３３ｒｐｍ空気容量　＝３．０〜４．７ 時間　入口空気　出口空気　吹付速度 −一一　−―−−１−リ　−一一一一騨一分　温度℃　温度℃　呈乙分 ヒースレツトを５分間乾燥させた。

理論上医薬負荷　＝８５．９％ｗ／ｗ 実医薬負荷　＝８５．４％Ｗ／Ｗ サイズＯカプセル当たりの充填量　＝４８５ｍｇシーブ分析により９６．０６重 量％のビーズレットは７１０−１０００Ｉｉｍの範囲の直径を有することがわか った。

実施例４ ２０−２５＃ノンバレイル種子を用いるフェニルプロパツールアミン・ビーズレ ットの製造 ｋｇを種子上に吹付きつけた。吹付速度を加工が進むにつれて増大させた。

回転円板速度　＋４３３ｒｐｍ ２９５分後、吹付を完了した。該ビーズレットを５分間乾燥させた。

理論上医薬負荷　＝６０％ｗ／ｗ 実医薬負荷　＝５９．１％ｗ／ｗ サイズＯカプセル当たりの充填量　＝４９８ｍｇニ ドの製造 ノンパレイル種子１．５ｋｇをロートプロセッサーのボウルに入れた。結合剤不 含の塩酸プソイドエフェドリン溶液（３８％Ｗ／Ｗの濾過水道水）６．５８３ｋ ｇを種子上に吹付きつけた。吹付速度を加工の間に増大させた。

回転円板速度　４３３ｒｐｍ 入口温度　６６０℃ 空気容量　：４．５−６．０ １７５分後、吹付を完了した。

理論上医薬負荷　＝６２．５％ｗ／ｗ 実医薬負荷　＝６０．７％ｗ／ｗ サイズＯカプセル当たりの充填量　＝５０４ｍｇ実施例６ 塩酸プソイドエフェドリンの徐放性ビーズレットの製造実施例５の方法にて製造 した塩酸プソイドエフェドリンのビーズレットに徐放性ポリマーを吹付けし、経 口投与後に塩酸プソイドエフェドリンの徐放性を得た。

原料　％ｗ／ｗ アクアコート（＾ｑｕａｃｏａｔ）　４０．７０シトロフレツクス２　（Ｃｉｔ ｏｆｌｅｘ２）　２．８０黄色キノリン　０．１２ 脱イオン水　５６．３８ 懸濁液合計　１００．００ 方法 シトロフレックスで回遊させたアクアコート懸濁液を、ボトム吹付技法を用いて プソイドエフェドリン・ビーズレット（６２，５％医薬）上に吹付けた。該コー トを該ビーズレット上に吹付け、４％スローコート＋３０％トップコート（ビー ズ全体の％Ｗ／Ｗ）を得た。スローコートをゆっくりとビーズレット上に吹付け 、水溶性医薬を該ビーズレット中に密封し、コート中への溶解を防止する。

図１は、コートしたビーズの溶解特性を実施例５のビーズレットとの比較におい て示す。パドルを装着したＢＰ溶解装置と溶解セル当たり水１リットルを用い国 際調査′！ＬＬ、、、、、、ＰＣＴ／ＧＢ　９ｐＯ１１８Ｓフロントページの続 き （７２）発明者　マックネア、マイリ イギリス国すリー・ケイティー１３・０デイーイー、ウェイブリッジ、セント・ ジョーンズ・アベニュー、スミスクライン・ビーチャム・コンシューマ−・ブラ ンズ

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．回転円板と加工チャンバーの内壁の間に気流を通すことにより、コーター− グラニュレーター装置の加工チャンバー内に不活性コア材料の粒子の流動床を形 成させ、医薬溶液を吹付コートすることによりそのコア材料の粒子上に医薬を積 層させてビーズレットを形成させることからなる医薬物質の製法であって、ビー ズレット形成の間、吹付コートされた粒子を（ｉ）加工チャンバーの周囲にある 乾燥帯に移し、（ｉｉ）気流により該乾燥帯に持続させ、および（ｉｉｉ）該加 工チャンバーに戻し、所望の医薬負荷を有するビーズレットが形成されるまで再 循環工程を続けることを特徴とするビーズレット形の医薬物質の製法。
2. ２．吹付コートされた粒子が、加工チャンバー壁にある環状ギャップを通って、 該加工チャンバーの周囲にある乾燥帯に移る請求項１記載の方法。
3. ３．コーター−グラニュレーター装置が、接線方向に配置され、吹付速度が調整 可能な吹付コーティングシステムを備えている請求項１または請求項２記載の方 法。
4. ４．医薬物質が１またはそれ以上のイブプロフェン、プソイドエフェドリン、フ ェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファンおよ びジフェンヒドラミンまたはその医薬上許容される塩より選択される請求項１〜 ３記載のいずれか１つの方法。
5. ５．医薬を、低級アルキル脂肪族アルコール、アセトンまたは水、またはその混 合液からなる溶液よりコア粒子上に吹付コートする請求項１〜４記載のいずれか １つの方法。
6. ６．少なくとも２種類の医薬物質をコア粒子上に逐次積層させる請求項１〜５記 載のいずれか１つの方法。
7. ７．少なくとも２種類の医薬物質をコア粒子上に単層として付着させる請求項１ 〜５記載のいずれか１つの方法。
8. ８．吹付コーティング溶液中の医薬濃度が２０〜６０％ｗ／ｗの範囲にある請求 項１〜７記載のいずれか１つの方法。
9. ９．不活性コア材料の粒子が、メッシュ径が２０−４０＃の範囲にあるノンパー レイル種子である請求項１〜８記載のいずれか１つの方法。
10. １０．吹付コーティング溶液がさらに結合剤とからなる請求項１〜９記載のいず れか１つの方法。
11. １１．結合剤がゼラチン、澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセ ルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロ ースならびにその混合物から選択される請求項１０記載の方法。
12. １２．吹付コーティング溶液が１．０％に満たない結合剤とからなる請求項１０ または１１記載の方法。
13. １３．結合剤が吹付コーティング溶液中に不在である請求項１〜９記載のいずれ か１つの方法。
14. １４．さらに、ビーズレットをフィルムコートする工程からなる請求項１〜１３ 記載のいずれか１つの方法。
15. １５．フィルムコーティングがアクリレートまたはセルロース基剤ポリマーから なる請求項１４記載の方法。
16. １６．サイズ０カプセルに付き４５０ｍｇを超える充填量を配合した医薬ビーズ レットを付与する請求項１〜１５記載のいずれか１つの方法。
17. １７．請求項１〜１６に記載のいずれか１つの方法により得られる医薬ビーズレ ット。
18. １８．イブプロフェンからなる請求項１７記載の医薬ビーズレット。