JPH06509022A - 炭化フッ素および親油性／親フッ素性有機化合物を含む調製物、ならびにそれらの用途 - Google Patents

炭化フッ素および親油性／親フッ素性有機化合物を含む調製物、ならびにそれらの用途

Info

Publication number
JPH06509022A
JPH06509022A JP5502576A JP50257693A JPH06509022A JP H06509022 A JPH06509022 A JP H06509022A JP 5502576 A JP5502576 A JP 5502576A JP 50257693 A JP50257693 A JP 50257693A JP H06509022 A JPH06509022 A JP H06509022A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
fluorophilic
emulsion
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP5502576A
Other languages
English (en)
Inventor
リエス，ジェン・ジェ
ポッスル，ミッシェル
ソル−ビオラン，ルイ
Original Assignee
アライアンス・ファーマスーティカル・コーポレイション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9415221&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH06509022(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by アライアンス・ファーマスーティカル・コーポレイション filed Critical アライアンス・ファーマスーティカル・コーポレイション
Publication of JPH06509022A publication Critical patent/JPH06509022A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K23/00—Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
    • C09K23/007—Organic compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K23/00—Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
    • C09K23/017—Mixtures of compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K23/00—Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
    • C09K23/14—Derivatives of phosphoric acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 炭化フッ素および親油性／親フッ素性有機化合物を含む調製物、ならびにそれら の用途 この発明は、一般に炭化フッ素（フルオロカーボン）と称される、高度にフッ素 化された、または過フッ素化された化合物を含む製剤に関するものである。特定 的には、優れたエマルション安定性および制御された粒子サイズを有するエマル ションを形成する炭化フッ素（フルオロカーボン）エマルション製剤に関するも のである。
発明の背景 炭化フッ素化合物およびそれらの製剤は、治療薬および診断薬として医学および 獣医学において多様な用途を存する。炭化フッ素には、生物医学分野において、 代用血液として、またはより一般的には、器官および組織に酸素が供給されねば ならない用途においてたとえば心疾患および脳血管疾患の治療、血管形成、臓器 保存、および癌治療法における担体として、多数の潜在的用途がある。炭化フッ 素製剤はまた、たとえば造影剤として診断方法において、かつ獣医学治療の分野 においても有用である（リース、　Ｊ、Ｇ。
血液適合性材料および装置・２１世紀への展望、Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃｓ　Ｐｕｂ ｌ、Ｃｏ、　Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　、　Ｐａ、　ＵＳＡ　、　Ｃｈａｐ　１４　 （１９９１））　：　ＶＯＸ　Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ、、Ｖｏｌ、　６１　：２２ ５−２３９（１９９１）。生物医薬用炭化フッ素エマルションの商品の１つとし て、フルオゾル■（Ｐｌｕｏｓｏｌ■）　（Ｇｒｅｅｎ　Ｃｒｏｓｓ　Ｃｏｒｐ 、　、０ｓａｋａ　５Ｊａｐａｎ）が、たとえば経皮経管冠動脈形成において、 心筋に酸素投与するための酸素担体として現在使用されている（Ｒ・ナイトウ、 Ｋ・ヨコヤマ、テクニカル・インフォメーション、５巻および７巻、１９８１） 。
炭化フッ素エマルションの分散相は生体医学的用途に適当な安定粒子サイズを有 さねばならない。フルオゾルエマルションの欠点のＩっはその低い安定性である 。フルオゾル■のような炭化フッ素エマルションの粒子サイズは冷凍状態で運搬 および保存されてのみ維持されることができる。
そして冷凍エマルションは使用前に解凍され、２種の添加物溶液と混合される。
これらの保存要件によってフルオゾルの用途分野は厳しく制限される。より安定 した炭化フッ素エマルションが開発されているが（オキシジェント■（Ｏｘｉｇ ｅｎｔ　＠）およびイマジエント■（Ｉｍａｇｅｎｔ　＠）　、Ａ１１ｉａｎｃ ｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ、　、　Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ　、 　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ）　、冷蔵せずに長期間保存するのに十分安定した炭化 フッ素エマルションを存することが望ましい。このような保存安定性は、たとえ ば軍用および民間用の備えの要件を満たすために、医療設備の範囲を越えて炭化 フッ素の用途を拡張させるであろう。粒子サイズを制御して、特定の応用にエマ ルション特性を適応させることも望ましい。
炭化フッ素は水と不混和性の油性物質であり、したがって、フルオゾルＯおよび オキシジエントＯのような水中フルオロカーボン滴量エマルションは、炭化フッ 素を分散させ、エマルションを安定化させるために界面活性剤とじてレシチンお よび／またはプルロニックＦ　−６８０（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８■）タイ プのボロキサ７−　（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）を使用して現在調製される。界面活 性剤は一般に疎水性の末端部と親水性の末端部とを有する両親媒性化合物である 。レシチンは、炭化フッ素に対して低い親和性を有する炭化水素基を含む疎水性 の末端部を有する。炭化フッ素相に対する界面活性膜の親和性を改良し、かつ炭 化フッ素および水相の間の界面張力を下げることが望ましい。（リース、Ｊ、　 Ｇ、、説明されたこの乳化界面活性剤の欠点を克服するために、いくつかの方策 を取ることができる。１つのアプローチは、典型的なエマルションの調製におけ る使用のために、より効果的な、たとえば親フッ素性である疎水性末端を存する 、界面活性剤を開発することである。この方向に向けられた努力によって、文献 ＥＰ−Ａ−０，２５５，４４３号、ＢＰ−Ａ−Ａ　Ｏ，３１１，４７３号および ＷＯ９０／１５８０７号に説明されるような新たなフッ素化界面活性剤が開発さ れた。
別の方策は、マイクロエマルション、すなわちそれ自身が自発的に分散系を組織 する化合物の調製物を調製することである（Ｈ几、ロサノおよびＷ、　Ｅ、ゲル バーシャ、米国特許第３．７７８．３８１号、１９７３年１２月１１日：および Ｇ、マシス、Ｊ、　Ｊ。
デルブーチ、ＦＲ−Ａ−２，５１５，１９８号、１９８３年３月２９日）。セク ッティ他によって、ＥＵＲ，Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２４．４８５−４９ ２、（＋９８９）において説明されたマイクロエマルションの例において、分散 相はそれ自身、混合された炭化水素／炭化フッ素分子から全体的に構成される。
しかし、この方策は一般に炭化フッ素、特にこの発明で説明される例の炭化フッ 素には適用することができない。さらに、マイクロエマルションの静脈内投与が 安全であるかどうかは依然として全く不確実なところである。確かに、そのよう な投与の例はヒトの薬剤には存在しないが、非経口栄養剤のための脂質エマルシ ョンのような典型的なエマルションは豊富に使用されている。
乳化の問題を考慮せずに、単にそれ自身の有利な特質およびその効力に基づき選 択された炭化フッ素を乳化することができると有利であろう。たとえば、その放 射線不透過性、および診断学における造影剤としてのその可能性のために、ペル フルオロオクチルプロミド（ＰＦＯＢ、ベルフルブロン■（Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏ ｎＯ）　、Ａ１１ｉａｎｃｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ、、Ｌ ａ　Ｊｏｌｌａ、　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ）の安定したエマルションを調製する ことができると有利であろう。先験的に選択された値でエマルションの粒子サイ ズを設定することも有利であろう。
発明の概要 この発明は、高度にフッ素化された化合物または炭化フッ素（フルオロカーボン ）、界面活性剤、親油性／親フッ素性有機化合物、および水相を含む分散剤、エ マルション、およびゲルの調製物、それらの調製物の製造方法、ならびにそれら の用途を含む。この発明の調製物は、式ＲＦ　’　−Ｗ　Ｒｕ　’の両親媒性化 合物フッ素性−親油性化合物を含み、式においてＲＦ’はフッ素化された炭化水 素ラジカル（基）であり、ＲＨ’はこの中に規定されるような炭化水素ラジカル であり、Ｗは存在しないか、または−〇−１−３−１または炭化水素基またはこ の中に規定されるようなフッ素化された部分を有する炭化水素基である。
この発明の親油性／親フッ素性化合物は、炭化水素基および、たとえば式（１］ ）および（ＩＩＩ　）のように、フッ素化された炭化水素基を含む分枝鎖構造で あり得る。この化合物のフッ素化された炭化水素基は、Ｆに加えてＢｒおよびＣ Ｉによってさらに置換され得る。この発明の好ましい実施例において、親油性／ 親フッ素性化合物は式％式％（ であり、式においてｔ１＝２ないしＩＬｔ、＝０または１ないし６てあり、かつ ｙ＝ｌないし１５である。
親油性／親フッ素性化合物は、下に示される式（ＩＩ）の本質的に炭化水素であ る１つ以上のフラグメント、および１つ以−にの高度にフッ素化されたフラグメ ントから有利に構成され、このような化合物の典型的な例は分子、ＣＦ２　（Ｃ Ｆ、）、（ＣＨ，）アＣＨ２またはＣＦｆｆ　（ＣＦ２　’）、１−　（ＣＨ２ ）、ｔ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）　ア　−ＣＨ。
この発明の調製物は、レシチン、レシチン類似体から選択された界面活性剤、ま たはペルフルオロアルキル化界面活性剤をさらに含む。調製物の成分の割合は、 好ましくは適当な水相において、フルオロカーボン含存相が約ＩＯから１３０％ 重量／容量、界面活性剤が０．０５から１０％重量／容量、および親フッ素性／ 親油性化合物が約０．　１から５０％重量／容量である。
エマルションは、無機塩、緩衝剤、薬剤、栄養剤、または診断薬のような処方の 目的を向上させるのに適当な任意の添加物を含み得る。フルオロカーボンは任意 の適当なフルオロカーボン化合物であり得るが、好ましくはこの中に開示される それらの分子種である。
この発明の調製物は、乳化の前にフルオロカーボンまたは水相へ適当量の親フッ 素性／親油性化合物を添加して、エマルション中で化合物の所望の最終濃度を達 成することによって調製される。親フッ素性／親油性化合物の添加はエマルショ ン粒子をより迅速に所望のサイズにし、かつ保存中の粒子サイズの変化に対して エマルションを安定化させるように作用する。安定化効果は相対的に保存温度と は無関係である。
調製物は分散剤、エマルションまたはゲルのようなさまざまな形態を存し得、酸 素担体、薬物担体または造影剤としてのようなさまざまな目的に使用され得る。
図面の簡単な説明 図１は、この発明に従い、かつ親フッ素性／親油性化合物Ｃ，Ｆ、、ＣＨ＝ＣＨ Ｃ，Ｈ＋７：　Ｆ６Ｈ８Ｅを含むペルフルオロオクチルプロミド（ＰＰ０Ｂ　； ベルフルブロン（ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎｏ　）エマルションの粒子、およびＦ６ Ｈ８Ｅを用いずに調製された対照エマルションの粒子の平均直径（μｍ）におけ る変化を、２５°Ｃまたは４０°Ｃにおけるエージング中の時間の関数（日数） として表わす。
図２は、親フッ素性／親油性化合物Ｃ，Ｆ、□ＣＨ＝ＣＨＣ，８１７：Ｆ８Ｈ８ Ｅを含むこの発明のベルフルブロン■エマルションの粒子、およびＦ８Ｈ８Ｅを 用いずに調製された対照エマルションの粒子の平均直径（μｍ）の変化を、４０ ℃におけるエージング中の時間の関数（日数）として表わす。
図３は、親フッ素性／親油性化合物　Ｆ８）（１０を含むこの発明のペルフルオ ロオクチルプロミドエマルションの粒子、および対照エマルションの粒子の平均 直径（μｍ）の変化を、４０℃でのエージング中の時間の関数（日数）として表 わす。
図４は、親フッ素性／親油性化合物Ｃ，ＦＩ？ＣＨ＝ＣＨＣ，Ｈ，□（Ｆ　８８ ８　Ｅ）を含むこの発明のペルフルオロオクチルプロミド（ベルフルブロン）エ マルションの粒子、およびＦ８Ｈ８Ｅを用いずに調製された対照エマルシロンの 粒子の平均直径（μｍ）の変化を、４０°Ｃでのエージングにおける時間の関数 （日数）として表わす。
図５は、親フッ素性／親油性化合物Ｃ＠Ｆ１２ＣＩ。Ｈｔｌ（Ｆ６Ｈ１Ｏ）を含 むこの発明のペルフルオロオクチルプロミド（ベルフルブロンＴＭ）エマルショ ンの粒子、およびＦ８Ｈ１０を用いずに調製された対照エマルションの粒子の平 均直径（μｍ）の変化を、４０℃におけるエージング中の時間の関数（日数）と して表わす。
図６は、０．７％ＷｌＶ量の親フッ素性／親油性化合物Ｃ、Ｆ、、ＣＨ＝ＣＨＣ ，Ｈ，、（Ｆ８Ｈ８Ｅ）を含むこの発明のペルフルオロオクチルプロミド（ベル フルブロンＴＭ）エマルションの粒子、およびＦ８Ｈ８Ｅを用いずに調製された 対照エマルションの粒子の実際の直径（μｍ）の変化を、４０℃でのエージング 中の時間の関数（日数）として表わす。
図７は、親フッ素性／親油性化合物Ｃ＝　Ｆ＋ｖＣＨ＝ＣＨＣ，Ｈｌｔ　（Ｆ８ Ｈ８Ｅ）を含むこの発明の１．　２−ビスーＦ−ブチル）エデン（Ｆ−４４Ｅ） エマルションの粒子、およびＦＢＨ８Ｅを用いずに調製された対照エマルション の粒子の平均直径（μｍ）の変化を、４０°Ｃでのエージング中の時間の関数（ 日数）として表わす。
図８は、親フッ素性／親油性化合物Ｃ，Ｆ、、Ｃ，、Ｈ□（Ｆ６Ｈ１２）を含む この発明のベルフルブロン■　エマルションの粒子、およびＦ６ＨＩ２を用いず に調製された対照エマルションの粒子の平均直径（μｍ）の変化を、４０°Ｃで のエージング中の時間の関数（日数）として表わす。
図９は、ＰＦＯＢエマルションの粒子サイズおよび粒子サイズ安定性に対するＦ ８Ｈ８Ｅ　（ドエル（ｆ）ｏｗｅｌ　）構造、Ｃ、Ｆ、、ＣＨ＝ＣＨＣ，Ｈ，ｆ ｆ）の効果を、通過の回数の関数として示し、かつ　（ａ）０．１２μｍより小 さい、および　（ｂ）０．６μｍより大きい粒子のパーセンテージに対するＦ８ Ｈ８Ｅの添加の影響を示す。
ト 発明の詳細な説明 この発明は、エマルションの安定性を改良する添加物の使用による、分散剤、エ マルションまたはゲルの形態のいずれてあれ実質的に安定した分散調製物の形成 に向けられ、調製物の疎水性または油性相は、典型的界面活性剤を使用して調製 された、高度にフッ素化された化合物または過フッ素化された化合物を含む。添 加物はまた、粒子サイズの厳しい制御をもたらす。
定義 炭化フッ素（フルオロカーボン）は、少なくとも１／２の水素原子がフッ素原子 によって置換された高度にフッ素化されたもの、または水素原子がすべてフッ素 原子によって置換された過フッ素化（ペルフルオロ化）物である、炭化水素の類 似体である。
炭化水素基、以下ＲＨは、線状、技分かれまたは環状、飽和、モノ不飽和または ポリ不飽和炭化水素基であり、不飽和結合はエチレンまたはアセチレン結合であ る。これらの基において、炭素鎖の１つ以上の原子は０またはＳのような他の二 価種によって置換され得る。
フッ素化された炭化水素基、以下Ｒ１は、線状、技分かれ、または環状炭化水素 基であり、これは、高度にフッ素化されたもの、すなわち少なくともｌ／２の水 素原子をフッ素原子によって置換されたものか、または過フッ素化（ペルフルオ ロ化）されたもの、すなわち水素原子がすべてフッ素原子によって置換されたも のである。フッ素原子のいくつかはＣ１およびＢｒによって置換され得、炭素鎖 の１つ以上の原子は０またはＳのような他の二価種によって置換され得る。
親フッ素性／親油性化合物は、上述のようなフッ素化された炭化水素構造が、上 述のような炭素および水素からなる通常の構成を有する実質的な炭化水素構造に 結合された両親媒性分子である。
したがって、この発明に従った調製物は、（１）少なくとも１種の高度にフッ素 化された化合物またはペルフルオロカーボンを含む油性または疎水性相と、（２ ）連続相と、（３）少なくとも１種の通常の界面活性剤と、（４）フッ素化され た炭化水素基を含む親フッ素性部と、炭化水素基を含む親油性部とを有する両親 媒性有機化合物とを含む。
この発明の好ましい実施例に従うと、分散調製物は水中油滴型であり、そこでフ ルオロカーボンまたは高度にフッ素化された化合物を含む疎水性相は連続水相中 に分散される。
この発明の一実施例に従うと、親フッ素性−親油性有機化合物は式 ％式％（１） の化合物であり、式において、 ＲＦ’は線状、技分かれまたは環状Ｃｔ−＋ｎフルオロカーボン基であり、 ＲＨ’は、線状、技分かれもしくは環状Ｃｌ−１１の飽和または不飽和炭化水素 基であり、 Ｗは存在しないか、または−〇−１−Ｓ−からなる群から選択された二価種か、 または式 のちのであり、式において、 ｘ’　、ｘ２およびＸ２は存在しないか、または−〇−１または−Ｓ−からなる 群から独立して選択され、ＲＦ’はＲＦ’に対して規定される群から独立して選 択されたフルオロカーボンであり、 ＲＭ’はＲＨ’に対して規定された群から独立して選択された炭化水素であり、 Ｒ２はＲｐ’　またはＲＨ’に対して規定された群から独立して選択されたフル オロカーボンまたは炭化水素であり、■およびユは独立してｌ−１０である。
さらに別の実施例において、親フッ素性−親油性化合物のＲＨ’　またはＲＨ” 部の炭素鎖は、−〇−および−３−からなる群から選択された置換基を含み得、 ここでＲ１は線状または技分かれＣｌ−１２アルキル基である。
この発明の別の実施例に従うと、親フッ素性／親油性有機化合物は式 ％式％） の化合物であり、式において、 Ｘ４は一〇−１−８−または−５−Ｓ−であり、ａｌおよびａ２は独立して０か ら１１である。
この発明のさらに別の実施例に従うと、親フ・ノ素性／親油性有機化合物は式 の化合物であり、式において、 Ｘ’は−０−１−Ｓ−５またＩ；！−５−３−であり、ｐおよびｑは独立して１ からＩＯであり、・Ｒ１およびＲ，２は２ないし１０個の炭素原子を存するペル フルオロアルキル化された基の群から独立して選択され、かつＲ，ｌ”は２ない し１６個の炭素原子を有する炭化水素基の群から選択される。
分散剤、エマルションまたはゲルの形態のいずれてあれ、この発明の調製物は、 油相とｌ昆和性ではない実質的水性相と、少なくとも１種類の天然または合成界 面活性剤、特に、分散剤、エマルションまたはゲルの調製に一般に使用され界面 活性剤の例はレシチン、ペルフルオロアルキル化された界面活性剤、およびそれ らの混合物である。
この発明の組成物が向けられたフルオロカーボン分散剤は、それらの物理的複雑 性において従来の水中油滴型エマルションとは異なる。油粒子は、界面活性分子 のおかげで通常のエマルションおよび分散剤中に分散して保持され、この分子は 、主に炭化水素である脂肪族物質に対して親和性を有する炭化水素構造のような 親油性部と、水相の極性水分子に対して親和性を存する親水性または極性部とを 含む両親媒性構造を存する。界面活性剤がないと、水不混和性の油相は水中で水 相から直ちに分離する。界面活性剤は水相と脂質相との間の界面張力を下げ、か つ分散相の各小滴のまわりに界面膜を作るように作用し、それによってエマルシ ョンを安定化させる。
フルオロカーボンは、親水性でも親油性でもないという点以外は、油性物質のよ うな重い水不混和性の液体である。
したがって、フルオロカーボンの液体と水相との間の界面張力は従来の界面活性 剤によっつで効果的に引き下げることができない。しかし、従来の親油性／親水 性界面活性剤と類似しているが、親フッ素性／親水性部を有する両親媒性系は好 ましい。この系は、この発明に従い、通常の界面活性剤および親フッ素性／親油 性分子を含む分子対を組合せて使用することにより構成され、それらは共働して 界面張力を引下げ、分散を安定化させるように作用する。
この場合、親油性の水素化された部分（Ｒ，’　）および親フッ素性のフッ素化 された部分（Ｒ，”）の両方を有する化合物Ｒｒ　’　Ｗ　ＲＨ’の添加は、こ の化合物と、親水性〜親油性界面活性剤の親油性部分との相互作用によって、分 散剤、エマルションまたはゲルの、フルオロカーボンをベースとした油性の相へ の水相の付着を容易にする。
実際このような調製物において、一方で通常の親水性−親油性界面活性剤が、他 方でＲ，’−Ｗ−Ｒ，’化合物が２つの全（別個の型の分子を構成し、それらの 寄与は相補的であり、通常の界面活性剤は良好な水性／脂質膜相の相互作用を保 証し、後者（ＲＦ　’　Ｗ　ＲＨ’化合物）は良好な脂質膜／フルオロカーボン の相互作用を保証する。
これは次の相乗的な界面活性効果から概略的に示すこと（１）　親水性　＜−〉 　親油性 （２）　親油性　＜−〉　親フッ素性 寄与物（１）は親水性−親油性界面活性剤によって与えられ、寄与物（２）は、 この発明に従ったたとえば式ＲＦＩ　Ｗ　ＲＨｌの親油性−親フッ素性化合物に よって与えられる。
Ｒｒ　’−Ｗ−Ｒ，’化合物は一般に極めて不反応性かつ非毒性であり、したが って生物医学的用途に適当である。
この発明の製剤におけるそれらの使用によって、生体適合性が検査されねばなら ない他の界面活性剤を使用する必要がなくなる。所望の効果は、少量のＲ，’− Ｗ−Ｒ，’を使用することによっても得られることができる。
この発明に従うと、ＲＦ’およびある場合ではＲＦ”に対応する、化合＊ＲＦ　 ’　−Ｗ−ＲＨＩ　（７）ｇ７ツ素＃ＪＨ；ｔ、２ないし１４個の炭素原子の直 鎖または技分かれフッ素化炭化水素基であり、それは酸素原子および／または他 の置換基、たとえばＣ１を有し得る。
使用することができるフッ素化基の例は以下のとおりである。
ＣＦｓ　（ＣＦｔ　）　１　ｔ＝１ないし１１（ＣＦ３　）Ｉ　ＣＦ　（ＣＦｔ 　）、−ｖ＝ｏないし８ＣＦ、（ＣＦ２ＣＦ　（ＣＦｓ　））、−ｗ＝１ないし ４Ｃｔ　Ｆｓ　（ＣＦｔ　ＣＦ　（ＣＦ３　））、−ｗ＝ｔないし４ＣＣＦ２　 ）！　（ＣＦＣＦ２　ＣＦ　（ＣＦｓ　）”）、−ｗ＝１ないし３ ｘ＝１ないし６で あり、かつ ＲＦ’およびＲｖ’（１、ＣＦ、−１ＣｔＦ＊−１ｎ−Ｃ２Ｆ７−１ｎ　Ｃ４Ｆ ＊　、およびＣＦ、ＣＦ、ＣＦ　（ＣＦ、）−からなる群から独立して選択され るか、またはＲ２およびＲ２はともに次の群から選択される二価基を形成する。
ＣＦｓ　（ＣＦｓ　）２　ＣＦｔ− −ＣＦ、（ＣＦ、’）３　ＣＦ、−１および−ＣＦ２　ＣＦ２０−　（ＣＦ２　 ＣＦｓ　Ｏ）アーＣＦ、−１ｙ＝０ないし３、および ＣＦ、（ＣＦ、）、Ｏ−（ＣＦ　ＣＣＦ２　））（ＣＦ。
０）、−ＣＦ　（ＣＦ、　）−、ｙ＝＝Ｑないし２上述の式に対応するフッ素化 基の中で、ｔが１から１１、好ましくは３から９の整数である式ＣＦ、（ＣＦｔ 　）、の基は特に有用である。
この発明に従うと、ＲＨ’およびあるいはＲＨ”によって表される化合物ＲＦ　 ’　Ｗ　ＲＨ’の親油部は、１から１８個の炭素原子からなる線状、技分かれま たは環状の、飽和または不飽和、炭化水素基であり、その鎖においてｌまたは数 個の基を有し得る。
Ｒ，＋およびＲＨｌが選択され得る基の例は以下のとおりである。
（ａ）ＣＨｉ−（ＣＨｔ）、＋−ｙｌ＝１ないし１７（ｂ）ＣＨ２（ＣＨｔ　’ ）ア２　（ＣＨ＝ＣＨ）、ＣＣＨ２）ア。
ＣＨ２（ＣＨ２）ア１−ＣＯＮ　（Ｒ，’　”）−（ＣＨＩ　）　ｖ２− ＣＨｓ　（ＣＨＩ　）、１−３−　（ＣＨＩ　）ｙｌ−およびＣＨＩ　（ＣＨＩ 　）ｙｔ−Ｎ　（ＲＨ’　）−（ＣＨＩ　）、ｓここてｙ２およびｙ３は独立し て１ないし１６であり、ｑ＝０または１てあり、かっＲＨ’は上に規定したとお りである。
（ｃ）ＣＨｓ　（ＣＨｘ−ＣＨ２−０）Ｒ４−ＣＨｔ　−ｙ４＝１ないし８ （ｄ）ＣＨＩ　（ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ，Ｏ）、５−ＣＨ−ＣＨＩ ｙ５＝１ないし５ この発明の特に好ましい実施例に従うと、化合物ＲＦ’−Ｗ−Ｒ，’において、 Ｒ，’　ｌ；！Ｒ４−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ，’Ｉ　、−４’あり、Ｒ４は２ない し１２個の炭素原子からなる線状アルキル化基であり、ｐはＯに等しいが、また はＩから８までの整数であり、 Ｗは単結合である。
この発明のこの実施例に使用され得る化合物ＲＦ’Ｗ−Ｒ□１の例は、 ＣＦ、ＣＣＦ２　）、、−（ＣＨ，）、１−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ３）ア＊ＣＨ− であり、 ここでｔｌは２から１１までの整数であり、ｔ、は０がら６までの整数であり、 ｙｌは１からＩ５までの整数であこれらの化合物は、典型的な方法、たとえば弐 ＣＨ，−（ＣＨ２）ア＊　ＣＨ＝　ＣＨｔのオレフィンに式ＣＦ、−（ＣＨ２） 、、（ＣＨｔ　）、２Ｉのペルフルオロアルキル化ヨウ化物を付加し、その後に 脱水素ヨウ素化を行なうことによって調製することができる（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ ｅｍ、２７：２２６１　（１９６２）およびＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３７：２４ −２９　（１９７２）　）。
上述の式に対応する化合物の例は、たとえば式においてｔ１＝３．５または７、 ｔ、＝０、かつｙ、＝３．５．７または９であるものである。
これらの化合物は毒性が低いので極めて重要である。２５　ｍＬ／ｋｇ体重の投 与量でマウスにこのような化合物の腹腔内注射を行なったところ毒性を示さなか った。ラットにエマルションノ形態（Ｆ６ＨＩＯＥ／ＥＹＰ２５／６％Ｗ／ｖ） テコノような化合物を血管注射したが、その動物による許容性は高かった（　１ ５　ｍｌ／ｋｇ体重の投与量を与えられた３３の個体で死亡が見とめられなかっ た。）。Ｆ６Ｈ１０Ｅに対する肝臓中の半減時間は約２４日である（比較として ペルフルオロトリプロピルアミンでは６５日間）。
この発明の好ましい実施例に従うと、化合物Ｒ，’　−Ｗ〜ＲＨ’のＲ１１部分 は４ないし１２個の炭素原子からなる線状アルキル化基であり、かつ Ｗは単結合である。
この発明の第２の実施例において有用である化合物Ｒ２’　Ｗ　ＲＨ’の例は、 セミ−フッ素化されたｎ−アルカンであり、それはラボルトらによってＭａｃｒ ｏｍｏｌｅｃｕｒｅｓ、　１７（１２）、２７８６−２７９４（１９８４）にお いて説明された方法、またはツバイクらによってＰｏｌｙｍ、　Ｐｒｅｐ、、２ ５．１５４−５（１９８４）において説明された方法によって調製することがで きる。
この発明の他の実施例に従うと、化合物Ｒ，’　−Ｗ−Ｒ１のＲＨ’部分は、Ｃ ４ないしＣ１２からなるアルキル化された線状基であり、ＲＦ’Ｗ−またはＷは 以下の式の１つの基であり、 または 式において、ＸＩ　、ｘｔ　、ｘ２　、ＲＨｔ　、Ｒ，＊、およびＲ２は上述の ように規定される。
この発明のこれらの異なる実施例において、ＲＦ’は好ましくは式ＣＦ、（ＣＦ 、　）、の過フッ素化された線状基であり、ｔは１から１１までの整数である。
この発明のこれらの異なる実施例に対応する化合物ＲＦＩ　Ｗ　Ｒ，Ｉは、典型 的方法によって調製されることができる。この発明の調製物において、油相を構 成する炭化フッ素は線状または環状化合物であり得、分子量は好ましくは４００ から７００までであり、それらはたとえば以下のものから選択することができる 。すなわちペルフルオロデカリン、１．２−ビス（Ｆ−アルキル）エテノ、Ｉ、 ２−ビス（Ｆ−ブチル）エテノ、１−Ｆ−イソプロピル、２−Ｆ−へキシルエテ ンおよび１．　２−ビス（Ｆ−ヘキシル）エテノ、ペルフルオロメチルデカリン 、ペルフルオロジメチルデカリン、ペルフルオロメチル−１およびジメチルアダ マンタン、ペルフルオロメチル−ジメチル−およびトリメチルビシクロ（３，３ ，１）ノナンおよびそれらの同族体、ペルフルオロペルヒドロフェナントレン、 次式のエーテル：　（ＣＦ２　）２　ＣＦＯ（ＣＦ、ＣＦ、）２０ＣＦ（ＣＦ、 　）、、ＣＣＦ２　）！　ＣＦＯ（ＣＦ、ＣＦ２　）２０ＣＦ　（ＣＦ＝　）２ 、（ＣＦ３　）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ、　）２Ｆ、（ＣＦｓ　）　２ＣＦＯ（Ｃ Ｆ、ＣＦ、）２　Ｆ、Ｆ　［ＣＦ　（ＣＦ、）ＣＦ２０］　、ＣＨＦＣＦｉ　、 ｕ＝１．３または５である［ＣＦ、ＣＦ、ＣＦ、（ＣＦｔ　）ｕ］　＊　Ｏ、ア ミンＮ（Ｃ，Ｆ、）３、Ｎ（Ｃ，Ｆ、）２、Ｎ（Ｃ，ＦＩ＋）　２　、ペルフル オロ−Ｎ−メチルペルヒドロキシリンおよびペルフルオロ−Ｎ−メチルベルヒド ロイソキノリン、Ｃｓ　Ｆ１２ＨＳＣｓ　Ｆ１７Ｈ，Ｃｓ　Ｆ＋ｓＨｔのような ペルフルオロアルキル水素化物、およびハロゲン化誘導体Ｃ，Ｆ、。
Ｂ　ｒ　、　Ｃｓ　Ｆ　１７８　ｒ　（ベルフルブロン）　、Ｃｓ　Ｆ＋１ＣＢ ｒｔ　ＣＨｔ　Ｂｒ、１−ブロモ、４−ペルフルオロイソプロピルシクロヘキサ ン、Ｃｓ　Ｆ＋５Ｂｒｔ　、ｕ＝２または３であるＣＦ、Ｏ（Ｃｐ、ＣＦ２０） 、ＣＦｔ　ＣＦｔ　ＯＨから選択することができる。これらの化合物は単独また は混合して使用することができる。
分散剤、エマルションまたはゲルの形態の調製物において、使用される界面活性 剤は一般に親水性部および疎水性部を含み、フッ素化された、またはフッ素化さ れない界面活性剤からなり得る。好ましくは、生体医学的用途のための調製物に おいて通常使用されるような、たとえば、リン脂質、およびプルロニックＦ−６ ８０などのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン型共重合体のようなボロ キサマ（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ　）　、ならびにそれらの混合物などの典型的な界 面活性剤が使用される。
この発明の調製物が分散剤、エマルションまたはゲルの形態であり、かつ水相お よび少なくとも１種類の界面活性剤を含む場合、その組成は一般に次の範囲であ る。すなわち、 ＩＯから１３０％重量／容量の油相、 ０．１からｌＯ％重量／容量の界面活性剤、および０．０１から５０％重量／容 量の親油性−親フッ素性有機化合物であり、残りは水相から構成される。
好ましい実施例において、組成物は０．０１％からＩ０％の親油性／親フッ素性 有機化合物またはそのような化合物の混合物を含有する。
エマルション形態の調製物は、エマルションを調製するために一般に使用される 典型的方法によって行なわれ得る。
たとえば、このような調製物は、他の添加物を含有し得る水相に界面活性剤およ びＲＦ’　Ｗ　Ｒｎ　’化合物を分散させ、この分散物に油相を添加し、典型的 技術によって混合物全体を乳化することによって作ることができる。適切な技術 は、たとえばＢＰ−Ａ−０，２３１，０７０号およびＥＰ−Ａ−３０７，０８７ 号に説明される。化合物ＲＦ　’　Ｗ　ＲＨ’はまた、２つの相を混合する前に 油相へ添加することもできる。
この発明の化合物は、９０／４％ｗ／ｖのＰＦＯＢ／１ＥＹＰエマルションへ添 加されると、エマルション粒子サイズの安定性を達成する。これらの化合物は滅 菌後１３μｍに粒子サイズを保持し、４０℃で３ケ月間この粒子サイズを維持す る（図２．３、および表ｍ。比較すると、ＰＦＯＢ／ＥＹＰのみを含有する対照 エマルションは、滅菌後１５μｍから４０°Ｃ１３ケ月後に０．３２μｍに成長 する。同じ安定化現象が、Ｆ−４４Ｅ／ＥＹＰの９０／４χＷ／■エマルシヨン にこの発明の化合物を添加すると観察され、粒子サイズは滅菌後も４０℃におけ る３ケ月後も、０．１４μｍのままである。比較すると、対照エマルションの粒 子サイズ直径は０．１５μｍから０゜３２μｍに拡大する（図７．８、表］ＩＩ ）。
この発明の化合物はまたエマルション粒子サイズの制御および安定を達成する。
粒子サイズの調節は、所与量の炭化フッ素に対し、界面活性剤の量についてこの 発明の親油性／親フッ素性「ドエル（間釘）」化合物の化合物量を調節すること によって得られる。有効なドエル／界面活性剤比は、炭化フッ素分子の性質また は種類、およびエマルション中の炭化フッ素の濃度のいずれとも無関係である。
有効なドエル／界面活性剤比は約１／ｌ　Ｏおよび１０／ｌの間のモル比であり 、好ましいモル比は【／１であることがわかっている。この広い範囲の有効ドエ ル／界面活性剤モル比は、いくつかの異なる炭化フッ素種、たとえばＦ−デカリ ン、ペルフルオロオクチルプロミド（ベルフルブロン■）、およびＦ４４−Ｅを 、約２０％ｗ／ｖから１００％Ｗ／Ｖの炭化フッ素濃度を有し、かつ約１から８ ％Ｗ／Ｖの間で異なる量のＥＹＰ界面活性剤を含有するエマルション中で使用す る研究において決定された。これは、ｌｏ−３ないしｌｏ−４Ｍ濃度のεＹＰ界 面活性剤を含み、他の当量モル濃度の界面活性剤が同様に有効であることかわか った。これらの研究で有効であることが示されたドエル／　ＥＹＰのモル比は１ １５．１／３、ｌ／１、および２／１に等しかった。
この発明の界面活性剤および親油性／親フッ素性化合物の有効濃度を使用した研 究において、粒子サイズは調製後０．２２−０．２５μｍと４１μｍの間で変え ることができ、この粒子サイズは４０°Ｃで３ケ月後まで保持される（図５．６ 、表［）。
この発明の化合物は、エマルション形成を容易にし、かつ低減された回数の通過 または低減された量のエネルギの後、微粒子サイズのエマルションをもたらす。
この発明の化合物Ｆ８Ｈ８Ｅがペルフルオロオクチルプロミド／レシチンエマル ションに添加される場合、３０％の微粒子が１０回通過後得られる。比較すると 、この発明の化合物を含まない対照エマルションは、同じパーセンテージの微粒 子を得るのに２０回の通過を要する（図９）。
この発明の調製物は、それらの形態（分散剤、エマルションまたはゲル）のいか んに関わらず、他の添加物、たとえばエマルション中で一般に使用される無機塩 、緩衝剤、浸透剤、膨張剤、栄養剤、またはエマルションの特性、安定性、効力 および耐性を改良する助けとなる他の成分も含み得る。
この発明の調製物は、たとえば経口的にまたは気管を介して、または血流への、 もしくは人体の他の腔もしくは器官への注入によって投与可能なエマルションま たは分散剤の形態の薬剤として製薬分野において使用されることができる。
この発明の調製物は、調剤、化粧品において、獣医学または植物衛生の分野にお いて、生物学および薬学において使用されることもてき、特にとりわけ代用血液 として使用され得る酸素担体として、またはより一般的には酸素の投与のために 使用することができる。この発明のある調製物はまた、診断、特にＸ線撮影、音 波検査または核磁気共鳴像による診断を容易にするための造影剤としても使用す ることができる。この発明の調製物、ゲル、エマルションまたは他の分散剤は、 脳および心臓の虚血の治療のための媒質として、手術にあたっての血液希釈のた め、臓器、組織、胚、精液の保存のための媒質として、心血管治療および外科手 術において使用されるべき媒質として、たとえば心臓麻痺性のまたは再潅流溶液 として、または冠状の血管形成において使用される媒質として、癌の放射線療法 および化学療法における補助剤として働く媒質として、または薬物溶剤として使 用することができる。
この発明の他の特性および利点は以下の例および図１−９においてより理解され るであろう。この発明は、以下の例を使用して詳細に説明されるが、これらの好 ましい実施例は単に例示的であり、開示の残りの部分を何ら限定するものではな いと解釈されるべきである。
これらの例において、親油性−親フッ素性Ｒ，’　−Ｗ−ＲＨ’化合物は、式 ％式％） のちのであり、以下一般にＦ、、、Ｈア＋ＩＥ１１％またはＦ。１Ｈア。１とし てそれぞれ示され、特定的には、ｔ＝５かつｙ＝７、■＝１であるとき、Ｆ６Ｈ ８ｆＥｔ＝７かつｙ−７、ｖ＝Ｉであるとき、Ｆ８Ｈ８Ｅｔ＝５かつｙ＝５、ｖ ＝１であるとき、Ｆ６Ｈ６Ｆ！ｔ＝５かつｙ＝９、ｖ＝０であるとき、Ｐ６）１ １０として示される。
例１．２および３：化合物ＲＦ　ＷＲ，を使用した容量当り重量９０／４％のペ ルフルオロオクチルプロミド／レシチンのエマルションの安定化 ３２ｇの卵黄レシチンおよび表■に詳細に示される組成の塩の混合物が、３９３ ｍＬの注射可能な水中に窒素下（２４０００ｔ／ｍｉｎ、　１０分間）でウルト ラッラックス（Ｕｌｔｒａ　ＴｕｒｒａＸ）を用いて分散された。ペルフルオロ オクチルプロミド（ＰＦＯＢ、ペルフルオロブロン■）　（３７５ｍＬ　）が窒 素下でこの分散物へゆっくり添加された。この混合物は３０−４０°Ｃで１０分 間分散された。
得られた粗いエマルションは窒素下でマイクロ流体化装置ｔ（マイクロフルイダ イザー）（ＭＩＩＯＦ）に通された。３５°Ｃに冷却されたチャンバにおいて１ ２０００ｐｓｉの圧力下でｌθ回通過させた後、このエマルションは回収され、 フラスコに充填され、１２１　”Ｃで１５分間滅菌された。エージングは５．２ ５および４０°Ｃて監視され（表［１および図１）、粒子の平均サイズは光沈降 法によって測定された。
表Ｉ：対照エマルションＡの組成（１００ｍＬ当たり）ＰＦＯＢ　９０　ｇ レシチン　４ｇ ＮａＣ１０，３ｇ ＥＤＴＡＣａＮａ２　０．０２ｇ ＮａＨＰＯ４Ｎａｘ　ＰＯ４３５μｍ α−トコフェノール　０．００２ｇ 注射用ＨｔＯｑｓｐｌｏｏｍｌ によるペルフルオロオクチルプロミド／レシチンのエマルションの安定化 ３２ｇの卵黄レシチンおよび上述の組成（表Ｉ）の塩の混合物が、３０−４０℃ で３７９ｍＬの注射可能な水において、ウルトラツラックスＴ５０を使用して窒 素下で分散された（２４０００ｔ／ｍｉｎ、Ｉ　０分間）ｏ　Ｆ６Ｈ８Ｅ　（１ ４，３ｍＬ）がこの分散物にゆっ（・り添加され、２分間攪拌された。
ペルフルオロオクチルプロミド（３７５ｍＬ）が次にゆっくり添加された。全体 が３０−４０°Ｃ，２４０００ｔ／ｍｉｎで１０分面乳化された。得られた租： いエマルションは窒素下でマイクロ流体化装置を介して流、され、１０回の通過 （１２０００ｐｓｉ、３５°Ｃ）後、エマルション、はバイアルに充填され、滅 菌され、５．２５および４０°Ｃで保存された（表Ｕおよび図１）。
このエマルションの組成゛はＦ６Ｈ８Ｅ（２，３４ｇ）がある以外は上述のもの と同じであった。
によるペルフルオロオクチルプロミド／レシチンのエマルションの安定化 例Ｉにおいて説明されたプロトコルが、３７７ｍ１の水、１６．３ｍＬのＦ８Ｈ ８Ｅおよび３７５ｍＬのペルフルオロオクチルプロミドを用いて使用された。ミ クロ流体化後、エマルションは滅菌され、４０°Ｃで保存された（表１【および フルオロオクチルプロミド／レシチンのエマルションの安定化 例１および２に説明されたプロトコルが、３７７ｍ１の水、２２．４ｇのＦ８Ｈ ＩＯおよび３７５ｍＬのペルフルオロオクチルプロミドを用いて使用された。マ イクロ流体化の後、エマルションは滅菌され、４０°Ｃで保存された（表Ｉｔお よび図３）。
例４および５：化合物ＲＰ　Ｗ　Ｒｓを使用する、容量当り重量（Ｗ／Ｖ）で９ ０／２％のペルフルオロオクチルプロミド／レシチンのエマルションの安定化 対照エマルションＢ：ベルフルオロオクチルブロミド／レシチンのエマルション （９０／２％Ｗ／Ｖ　）１６ｇの卵黄レシチン以外は、対照物Ａの例で説明され たのと同じプロトコルが使用された。
エージングは４０℃で監視された（表］Ｉおよび図４）。
便４　：　Ｃ，Ｆ、、ＣＨ＝ＣＨＣ，Ｈ，７（Ｆ８Ｈ８Ｅ）の添加によるペルフ ルオロオクチルプロミド／レシチンのエマルションの安定化 例１に説明されたプロトコルが、３８５ｍＬの水、８．３８ｍＬのＦ８Ｈ８ＥＳ 　１６ｇのレシチンおよび３７５ｍＬのベルフルオロオクチルブロミ、ドを用い て使用された。マイクロ流体化後、エマルションは滅菌され４０”Ｃで保存され た（表Ｉ夏および図４）。
（Ｎ５　：　Ｃｅ　Ｆ　ｌ２ｃＬＯＨ２１（Ｆ　６　Ｈ１０）の添加によるペル フルオロオクチルプロミド／レシチンのエマルションの安定化 例１に説明されたプロトコルが、３９２ｍＬの水、７．５３ｍＬのＦ６ＨＩＯ， ３２ｇのレシチンおよび３７５ｍＬのペルフルオロオクチルプロミドを用いて使 用された。マ、１′クロ流体化後、エマルションは滅菌され４０″Ｃで保存され た（表１１および図５）。
例６：化合物ＲＦ　Ｗ　ＲＨを使用する、容量当り重量（ＶＶ／Ｖ）て９０／１ ％のペルフルオロオクチルプロミド（ＰＦＯＢ）／レシチンのエマルションの安 定化対照エマルションＣ：ペルフルオロオクチルプロミド／レシチンのエマルシ ョン（９０／１％Ｗ／Ｖ　）８ｇの卵黄レシチン以外は、対照への例に説明され たのと同じプロトコルが使用された。
エージングは４０°Ｃで監視され（表ＩＩおよび図６）、粒子の平均サイズは光 沈降法によって測定された。
例６：Ｃ＊Ｆ＋□ＣＨ＝ＣＨＣ，Ｈ，？　（Ｆ８Ｈ８Ｅ）の添加によるペルフル オロオクチルプロミド／レシチン／水のエマルションの安定化 例１に説明されたプロトコルが、３８２ｍＬの水、４゜１９ｍＬのＦ８Ｈ８Ｅ、 ８ｇのレシチンおよび３７５ｍＬのペルフルオロオクチルプロミドを用いて使用 された。ミクロ流体化後、エマルションは滅菌され、４０℃で保存された（表Ｉ Ｉおよび図６）。
タイプＲ，’−Ｗ−Ｒ，’の化合物を少量、濃フルオロカーボンエマルションの 処方物に加えた結果、強い安定が得られることがわかる。炭化フッ素小滴サイズ の増加は、何も含まない対照エマルションにおけるよりも、それらの複合された 炭化水素／炭化フッ素化合物を含むエマルシコンにおいて、極めてゆっくりであ る（特に１２日後および３ケ月後で小滴の平均直径を比較すると）。これらの結 果は、図１．２．３．４および５にも示される。平均粒子サイズが、製剤中に存 在するＥＹＰ十複全複合炭化水素／炭化フン素化合物を調節することによって調 節することができ、かつかなりの時間期間にわたって一定に保たれることも、例 ４．５および６から顕著である。
（以下余白） 腸７キ・ｂｙｃｏ、ルΔ輸Ｄ−ＮＸＴＤ　九油田ナス　夾醤肖り表２ ＋９’ｌ　’／εよひ８：化せ吻Ｋ　Ｆ　Ｗ　Ｋ　Ｈｔ使用９Φ、台皿ヨリの重 量で９０／４％の１．　２−ビス（Ｆ−ブチル）エテノ／レシチンのエマルショ ンの安定化 対照Ｄ：１．２−ビス（Ｆ−ブチル）エテン（Ｆ−４４Ｅ）／レシチン／（９０ ／４％Ｗ／ｖ）４ｇの卵黄レシチンおよびその組成か下に示される塩の混合物が 、４１．１６ｍＬの注射可能な水においてウルトラツラックスを用いて窒素下で 分散された（２４０００ｔ／ｍｉｎ、１０分間）。１，２−ベルフルオロブチル エテン（Ｆ−４４Ｅ）（５４ｍＬ）は窒素下でこの分散物にゆっくり添加された 。混合物は３０−４０°Ｃで１０分間分散される。
得られた粗いエマルションは窒素下でミクロ流体化装置（ＭＩＩＯＦ）に移され る。３５°Ｃに冷却されたチャンバにおける１２０００ｐｓｉの圧力下での１２ 回の通過後、エマルションは回収され、フラスコに収容され、１２１’Ｃで１５ 分間滅菌された。エージングは４０°Ｃで監視され（表ＩＩＩおよび図７）、粒 子の平均サイズは光沈降法によって測定される。
対照エマルションの組成（１００ｍＬあたり）組成　ダラム Ｆ−４４Ｅ　９０ レシチン　４ ＮａＨＰＯ＜　ＮａｔＰＯ＜　５４ｍＭ　１５．３ｍＭ注射用ＨｚＯ４１，２ によるｌ、２−ビス（Ｆ−ブチル）エテン（Ｆ−４４Ｅ）／レシチンのエマルシ ョンの安定化 ４ｇの卵黄レシチンおよび上述の組成の塩の混合物が、３０−４０°Ｃで３９． ９４ｍＬの注射可能な水に分散された。
Ｆ８８８Ｅ　（２，０５ｍＬ）がこの分散物にゆっくり添加され、２分間攪拌さ れる（８０００ｔ／ｍｉｎ　）　、次に、１．　２−ビス（Ｆ−ブチル）エテン （Ｆ−４４Ｅ）（５４ｍＬ）が窒素下でＦ８Ｈ８Ｅ／レシチン混合物へゆっくり 添加された。
全体が３０−４０℃、２４０００ｔ／ｍｉｎで１０分間乳化された。
粗いエマルションはマイクロ流体化装置へ窒素下で移され、１２回の通過後（１ ２０００ｐｓｉ、　３５°Ｃ）、エマルションは滅菌され４０°Ｃて保存された （表１目および図７）。
例８　：　Ｃｍ　Ｆ＋＊Ｃ＋２Ｈ□（Ｆ６Ｈ１２）の添加によるｌ。
２−ビス（Ｆ−ブチル）エテン（Ｆ−４４Ｅ）／レシチン／水のエマルションの 安定化 例７に説明されたプロトコルが、３９．９ｍＬの水、２ｍＬのＦ６ＨＩ２．４ｇ のレシチンおよび５４ｍＬのペルフルオロオクチルプロミドとともに使用された 。マイクロ流体化後、エマルションは滅菌され、５．２５および４０℃で保存さ れた（表ＩＩＩおよび図８）。
化合物ＲＦ　Ｗ　Ｒｓを少量、濃フルオロカーボンエマルションの処方物に加え た結果、強い安定が得られることがわかる、このことは、炭化フッ素の小滴が、 何も含まない対照エマルションにおけるよりも、それらの複合化合物を含むエマ ルションにおいて極めてゆっくり大きくなる（特に１２日後および３または４ケ 月後に小滴の平均直径を比べると）ことから明らかである。
例９　：　Ｃ，Ｆ、７ＣＨ＝ＣＨＣ，Ｈ，？　（Ｆ８Ｈ８Ｅ）の添加によるペル フルオロオクチルプロミドの乳化の容易化（以下余白） 表１１に 　Ｐ’１．−１ 肛　ρ　６６ よ　尋 ミ べ ξ　Ｐ＋Ｉ＋１の 途　午　００゜ 、ＩＪ 言　創 〉　− 例１に説明されたプロトコルが使用される。平均粒子サイズは、マイクロ流体化 において、１，２．３．４．５．７および１０回通過の後、測定された。微粒子 （ｄ＜Ｏ。
１２μｍ）および粗粒子（ｄ＞０．６μｍ）のパーセンテージが評価された。
結果は図９に報告される。
例９：ペルフルオロオクチルブロミドの乳化におけるＣ。
Ｆ、ｔＣＨ＝ＣＨＣ，Ｆ、□（Ｆ８Ｈ８Ｅ）の添加の効果例２に説明された（Ｆ ８８８Ｅ）の添加以外は、対照エマルションＥと同しプロトコルか使用された。
結果は図９に示される。
複合炭化フッ素−炭化水素両親媒性化合物を少量添加すると、小さいエマルショ ン滴（０，１２μｍより小さい）がより迅速に形成される。０．６μｍより大き い小滴の数はより速く減少し、より小さい平均粒子サイズにより速く到達する。
この発明は、その精神または本質的な特性から逸脱せずして他の特定の形で実施 され得る。説明された実施例はあらゆる局面において、例示的にすぎず、限定的 ではないと考えられるへきてあり、この発明の範囲はしたがって前述の説明によ ってよりむしろ添付のクレームによって示される。クレームの意味する所および その法的に等価な範囲内のすへての変更が本発明の範囲内に包含されるべきであ る。
ＦＩＧ、　１ Ｆｉｇｕｒｅ　３ Ｆｉｇｕｒｅ　５ 補正書の写しく翻訳力提出書（特許法第１８４条の８）

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. １．分散剤、エマルションまたはゲルの形態の組成物であって、 少なくとも１つの炭化フッ素化合物を含む油相と、水相と、 界面活性剤と、 フッ素化部および炭化水素部を有する少量の親油性／親フッ素性化合物、または そのような化合物の混合物とを含み、 それによって前記分散剤、エマルションまたはゲルの安定性が著しく安定化され る、組成物。
  2. ２．前記親油性／親フッ素性化合物は、少なくとも１つの炭化水素基と、少なく とも１つの高度にフッ素化された炭化水素基とを含む、請求項１に記載の組成物 。
  3. ３．前記親油性／親フッ素性化合物は、少なくとも１つの線状脂肪族鎖と、少な くとも１つのフッ素化された線状脂肪族鎖とを含む、請求項１に記載の組成物。
  4. ４．親油性−親フッ素性化合物は次式 ＲＦ１−Ｗ−ＲＨ１（Ｉ） の化合物であり、 式においてＲＦ１は線状、枝分かれまたは環状Ｃ２−１４炭化フッ素基であり、 ＲＨ１は線状、枝分かれもしくは環状Ｃ２−１８の飽和または不飽和炭化水素基 であり、かつ Ｗは存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−からなる群から選択された二価種であ るか、または次式▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 式においてＸ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在しないか、または−Ｏ−もしくは− Ｓ−からなる群から独立して選択され、 ＲＦ２は、ＲＦ１に対して規定された群から独立的に選択された炭化フッ素であ り、 ＲＨ２は、ＲＨ１に対して規定された群から独立的に選択された炭化水素であり 、 Ｒ２は、ＲＦ１またはＲＨ１に対して規定された群から独立的に選択された炭化 フッ素または炭化水素であり、かつ ｐおよびｑは独立して１−１０であり、ただし、ＲＦ１およびＲＦ２は少なくと も４個のＦ原子を含み、かつ５０％から１００％までの水素原子がＦ原子で置換 された炭化水素類似体に相当するという条件付き、組成物。
  5. ５．−Ｏ−または−Ｓ−からなる群から選択された置換基はＲＨ１またはＲＨ２ の炭素鎖に存在する、請求項４に記載の組成物。
  6. ６．親フッ素性−親油性化合物は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物であり、 式においてＸ４は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−であり、ａ１およびａ２は独 立して０から１１である、請求項１に記載の組成物。
  7. ７．前記親油性／親フッ素性化合物は次式Ｒ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）であり、 式において Ｘ５は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｓ−Ｓ−であり、ｐおよびｑは独立して１か ら１０であり、ＲＦ１およびＲＦ２は、２から１０個の炭素原子を有するペルフ ルオロアルキル化基の群から独立して選択され、かつＲＨ３は２から１６個の炭 素原子を有する炭化水素基の群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  8. ８．ＲＦ１またはＲＦ２は、ＣｌまたはＢｒによってさらに置換される、請求項 ４ないし７のいずれか１つに記載の組成物。
  9. ９．ＲＦ１およびＲＦ２は、次の群から独立して選択され、その群は ＣＦ３（ＣＦ２）ｔ−、ｔ＝１、１１、（ＣＦ３）２ＣＦ（ＣＦ２）ｖ−ｖ＝０ ないし８、ＣＦ３−（ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３））ｗ−ｗ＝１ないし４、Ｃ２Ｆ５− （ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３））ｗ−ｗ＝１ないし４、 （ＣＦ３）２（ＣＦ−ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３））ｗ−ｗ＝１ないし３、 または ▲数式、化学式、表等があります▼ ｘ＝１ないし６、であり、 ＲＦ３およびＲＦ４は、ＣＦ３−、Ｃ２Ｆ５−、ｎ−Ｃ３Ｆ７−およびＣＦ３Ｃ Ｆ２ＣＦ（ＣＦ３）−からなる群から独立して選択されるか、または ＲＦ３およびＲＦ４は、ともに次の群から選択される二価基を形成する、 −ＣＦ２（ＣＦ２）２ＣＦ２− −ＣＦ２（ＣＦ２）３ＣＦ２−、およびＣＦ３ＣＦ２Ｏ−（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｙ −ＣＦ２−式においてｙ＝０ないし３、および ＣＦ３（ＣＦ２）２Ｏ−（ＣＦ（ＣＦ３））（ＣＦ２Ｏ）ｙ−ＣＦ（ＣＦ３）− 式においてｙ＝０ないし２、 請求項４ないし７のいずれか１つに記載の組成物。
  10. １０．前記高度にフッ素化された炭化水素基はＣＦ３（ＣＦ２）ｔ−であり、式 においてｔ＝１ないし１１である、請求項２に記載の組成物。
  11. １１．ＲＨ１およびＲＨ２は、次の群から独立して選択される、請求項４ないし １０のいずれか１つに記載の組成物。 （ａ）ＣＨ３−（ＣＨ２）ｙ１−、ｙ１＝１ないし１７、（ｂ）ＣＨ３（ＣＨ２ ）ｙ２（ＣＨ＝ＣＨ）ｑ（ＣＨ２）ｙ３−、ＣＨ３（ＣＨ２）ｙ２−ＣＯＮ（Ｒ Ｈ１）−（ＣＨ２）ｙ３−、ＣＨ３（ＣＨ２）ｙ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ３−、お よびＣＨ３（ＣＨ２）ｙ２−Ｎ（ＲＨ１）−（ＣＨ２）ｙ３−式においてｙ２お よびｙ３は独立して１ないし１６、ｑ＝０または１、かつＲＨ１は請求項４に規 定されるもの、 （ｃ）ＣＨ３（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｙ４−ＣＨ２−、ｙ４＝１ないし８、なら びに、 （ｄ）ＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２Ｏ）ｙ５−ＣＨ−ＣＨ３ ｙ５＝１ないし５
  12. １２．ＲＨ１はＲ４−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−であり、式においてＲ４はＣ ４−１２アルキル基であり、ｐ＝０または１ないし８であり、Ｗは存在しない、 請求項４ないし１０のいずれかに記載の組成物。
  13. １３．前記親フッ素性／親油性化合物は、次式ＣＦ３（ＣＦ２）１１−（ＣＨ２ ）１２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３ であり、 式においてｔ１＝２ないし１１、ｔ２＝０または１ないし６、ｙ＝１ないし１５ である、請求項１に記載の組成物。
  14. １４．ｔ２＝０、ｔ１＝３、５、７、９または１１、かつｙ＝５、７または９で ある、請求項１３に記載の組成物。
  15. １５．ＲＨ１は直鎖Ｃ４−１４アルキル基であり、Ｗは存在しない、請求項４な いし１２のいずれかに記載の組成物。
  16. １６．ＲＨ１は直鎖Ｃ４−１２アルキル基であり、ＷはＯまたはＳである、請求 項４ないし１１のいずれかに記載の組成物。
  17. １７．ＲＨ１は直鎖Ｃ４−１２アルキル基であり、Ｗは式▲数式、化学式、表等 があります▼の基であり、 式においてＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＲＦ２は請求項４に規定される、請求項４な いし１１のいずれかに記載の組成物。
  18. １８．ＲＨ１は直鎖Ｃ４−１２アルキル基であり、ＲＦ１−Ｗ−またはＷは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、 式においてＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＲＨ２は請求項４に規定される、請求項４な いし１１のいずれかに記載の組成物。
  19. １９．無機塩、緩衝剤、浸透剤、膨張剤、薬剤製品、栄養製品、および診断薬か らなる群から選択された生理的有効添加物をさらに含む、前述のクレームのいず れかに記載の組成物。
  20. ２０．前記炭化フッ素は、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロオクチルブロミ ド、１，２−ビス−（Ｆ−アルキル）エテン、ペルフルオロメチルデカリン、ペ ルフルオロジメチルデカリン、ペルフルオロメチル−およびジメチルアダマンタ ン、ペルフルオロメチル−、ジメチル−およびトリメチルビシクロ（３，３，１ ）ノナンおよびそれらの類似体、ペルフルオロペルヒドロフェナントレン、次式 のエーテル：（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）２ＯＣＦ（ＣＦ３）２、（Ｃ Ｆ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）３ＯＣＦ（ＣＦ３）２、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ ＣＦ２ＣＦ２）２Ｆ、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）３Ｆ、Ｆ（ＣＦ（Ｃ Ｆ３）ＣＦ２Ｏ）２ＣＨＦＣＦ３、ｕ＝１、３または５である（ＣＦ３ＣＦ２Ｃ Ｆ２（ＣＦ２）■）２Ｏ、アミンＮ（Ｃ３Ｆ７）３、Ｎ（Ｃ４Ｆ９）３、Ｎ（Ｃ ６Ｆ１１）３、ペルフルオロ−Ｎ−メチルペルヒドロキノリンおよびペルフルオ ロ−Ｎ−メチルペルヒドロイソキノリン、ペルフルオロアルキルハイドライド、 およびハロゲン化誘導体Ｃ６Ｆ１３Ｂｒ、Ｃ８Ｆ１７Ｂｒ、Ｃ６Ｆ１３ＣＢｒ２ ＣＨ２Ｂｒ、１−ブロモ４−ペルフルオロイソプロピルシクロヘキサン、Ｃ８Ｆ １６Ｂｒ２、ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２−Ｃ（ＣＦ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＦ （ＣＦ３）２、またはｕ＝２または３であるＣＦ３Ｏ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）■ＣＦ ２−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、前述の請求項のいずれかに記載の組 成物。
  21. ２１．前記炭化フッ素は、ビス（Ｆ−ブチル）−１，２−エテン、Ｆ−イソプロ ピル−１−Ｆ−ヘキシル−２−エテンおよびビス（Ｆ−ヘキシル）−１，２−エ テンからなる群から選択される１，２−ビス−（Ｆ−アルキル）エテンである、 請求項１ないし１９のいずれかに記載の組成物。
  22. ２２．前記炭化フッ素は、Ｃ６Ｆ１３Ｈ、Ｃ８Ｆ１７Ｈ、およびＣ３Ｆ１６Ｈ２ からなる群から選択されるペルフルオロアルキルハイドライドである、請求項１ ないし１９に記載の組成物。
  23. ２３．前記界面活性剤は、レシチン、それらの類似体およびペルフルオロアルキ ル化界面活性剤からなる群から選択される、前述の請求項のいずれかに記載の組 成物。
  24. ２４．約１０から１３０％重量／容量の濃度の分散された炭化フッ素含有の油相 と、 約０．０５ないし１０％重量／容量の濃度の界面活性剤と、 約０．１ないし５０％重量／容量の濃度の親フッ素性−親油性化合物とを、連続 水相中に含む、前述の請求項のいずれかに記載の組成物。
  25. ２５．炭化フッ素エマルションの粒子サイズを安定化させるための方法であって 、次式の親フッ素性／親油性化合物を粒子を安定化させる量、乳化に先立ち炭化 フッ素エマルションの油相成分または水相成分に添加するステップを含み、その 式は、 ＲＦ１−Ｗ−ＲＨ１（Ｉ） であり、式においてＲＦ１、Ｗ、およびＲＨ１は請求項４に規定されるものであ る、方法。
  26. ２６．前記親フッ素性／親油性化合物は、約０．１ないし５０％重量／容量のエ マルションにおける最終濃度を達成するのに十分な量で添加される、請求項２５ に記載の方法。
  27. ２７．炭化フッ素エマルションにおいて粒子サイズを調節するための方法であっ て、 炭化フッ素、界面活性剤、および水相を含むエマルション製剤を与えるステップ と、 次式の親フッ素性／親油性化合物を前記製剤に添加するステップと、 ＲＦ１−Ｗ−ＲＨ１（Ｉ） 式においてＲＦ１、Ｗ、およびＲＨ１は請求項４に規定されるものであり、それ によって混合物を形成するための、前記界面活性剤に対する前記親フッ素性／親 水性化合物のモル比は約１：１０ないし約１０：１であり、前記混合物を乳化し て炭化フッ素エマルションを形成するステップとを含み、そこで実質的にすべて のエマルション粒子は約０．６μｍを下回る粒子直径を有する、方法。
JP5502576A 1991-07-17 1992-07-15 炭化フッ素および親油性／親フッ素性有機化合物を含む調製物、ならびにそれらの用途 Ceased JPH06509022A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR91/09026 1991-07-17
FR9109026A FR2679150A1 (fr) 1991-07-17 1991-07-17 Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations.
PCT/EP1992/001597 WO1993001798A1 (en) 1991-07-17 1992-07-15 Preparations comprising a fluorocarbon and a lipophilic/fluorophilic organic compound, and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06509022A true JPH06509022A (ja) 1994-10-13

Family

ID=9415221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5502576A Ceased JPH06509022A (ja) 1991-07-17 1992-07-15 炭化フッ素および親油性／親フッ素性有機化合物を含む調製物、ならびにそれらの用途

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6113919A (ja)
EP (1) EP0594707B1 (ja)
JP (1) JPH06509022A (ja)
AT (1) ATE153532T1 (ja)
AU (1) AU669117B2 (ja)
CA (1) CA2113542A1 (ja)
DE (1) DE69220064T2 (ja)
DK (1) DK0594707T3 (ja)
ES (1) ES2104936T4 (ja)
FR (1) FR2679150A1 (ja)
GR (1) GR3024405T3 (ja)
WO (1) WO1993001798A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001302507A (ja) * 2000-04-20 2001-10-31 Nof Corp パーフルオロカーボン乳剤
JP2014501270A (ja) * 2011-01-04 2014-01-20 ノバリック ゲーエムベーハー 部分フッ素化アルカンを含むｏ／ｗエマルション

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5409688A (en) * 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
HU218018B (hu) * 1991-09-17 2000-05-28 Sonus Pharmaceuticals Inc. Gázos ultrahang-kontrasztanyag és eljárás ultrahang kontrasztanyaghoz megfelelő gázok kiválasztására
MX9205298A (es) * 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US5628930A (en) * 1992-10-27 1997-05-13 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilization of fluorocarbon emulsions
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
HUT72323A (en) * 1993-01-25 1996-04-29 Sonus Pharma Inc Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
US5558855A (en) * 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
FR2700696B1 (fr) * 1993-01-28 1995-04-07 Atta Dispersions, émulsions, microémulsions, gels et compositions à usage biomédical comprenant un composé organique fluoré iodé, utilisables notamment comme agent de contraste.
AU710142B2 (en) * 1993-03-16 1999-09-16 Alliance Pharmaceutical Corporation Fluorocarbon emulsions with reduced pulmonary gas-trapping properties
US5635538A (en) * 1993-03-16 1997-06-03 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon emulsions with reduced pulmonary gas-trapping properties
GB9308280D0 (en) * 1993-04-21 1993-06-02 Stead Gordon Thickening of fluorinated liquids
FR2710840B1 (fr) * 1993-10-04 1995-12-01 Applic Transferts Technolo Compositions viscoélastiques hautement concentrées en composés fluorés, leur préparation et leurs utilisations dans le domaine médical et en cosmétique.
US5658962A (en) 1994-05-20 1997-08-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Omega-hydrofluoroalkyl ethers, precursor carboxylic acids and derivatives thereof, and their preparation and application
US5502094A (en) * 1994-05-20 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use
FR2720943B1 (fr) * 1994-06-09 1996-08-23 Applic Transferts Technolo Emulsions inverses stables à forte concentration en composé(s) fluoré(s) et leur utilisation pour l'administration pulmonaire de médicaments et pour la fabrication d'émulsions multiples.
US5874481A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US5667809A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Alliance Pharmaceutical Corp. Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
FR2736639B1 (fr) * 1995-07-10 1997-08-14 Oreal Nouveaux composes hydrofluorocarbones a fonction thioester, procede de preparation, utilisations et compositions les comprenant
FR2737135B1 (fr) * 1995-07-24 1997-09-12 Atta Gels inverses a phase continue fluoree
FR2737972B1 (fr) * 1995-08-24 1997-09-26 Oreal Emulsion ayant une texture aeree
DE19536504C2 (de) * 1995-09-29 1999-09-23 H Meinert Verwendung fluorierter Alkane
US5733526A (en) * 1995-12-14 1998-03-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Hydrocarbon oil/fluorochemical preparations and methods of use
DE69729088T2 (de) * 1996-03-05 2005-05-12 Acusphere, Inc., Cambridge Mikroverkapselte fluorierte gase zur anwendung als bilderzeugende mittel
DE19719280C1 (de) 1997-05-07 1998-09-24 Pharm Pur Gmbh Fluorierte Alkane und ihre Verwendungen
US5980936A (en) * 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
DE19926889B4 (de) * 1999-06-12 2005-06-16 Bausch & Lomb Inc. Verwendung eines Gels mit Polyaphronstruktur zur Herstellung eines Implantats
RU2206319C2 (ru) * 2000-07-20 2003-06-20 Открытое акционерное общество Научно-производственная фирма "Перфторан" Эмульсия перфторорганических соединений для медицинских целей, способ ее приготовления и способы лечения и профилактики заболеваний с ее использованием
EP1365068B1 (en) * 2002-05-10 2008-05-07 The Procter & Gamble Company Embossed tissue having loosened surface fibers and method for its production
US7357937B2 (en) * 2002-09-24 2008-04-15 Therox, Inc. Perfluorocarbon emulsions with non-fluorinated surfactants
DE10358306B8 (de) 2003-12-08 2005-03-03 Coty B.V. Kosmetisches und dermatologisches Sauerstoff-Trägersystem, Verfahren zu dessen Herstellung sowie seine Verwendung
US20050214379A1 (en) * 2004-01-02 2005-09-29 Sandro Mecozzi Encapsulation of chemical compounds in fluorous-core and fluorous-inner-shell micelles formed from semifluorinated-block or fluorinated-block copolymers
RU2259819C1 (ru) * 2004-03-01 2005-09-10 Кузнецова Ирина Николаевна Эмульсия перфторорганических соединений медицинского назначения и способ её получения
ES2387619T3 (es) * 2004-04-19 2012-09-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Suplementos de tensioactivos pulmonares
DE102005055811A1 (de) * 2005-11-23 2007-05-31 Novaliq Gmbh Verwendung einer Zusammensetzung zur Konservierung von Organen und Gliedmaßen
US8688161B2 (en) * 2006-02-22 2014-04-01 Qualcomm Incorporated System and method for creating an ad hoc group in a push-to-talk system
AU2007225423A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-20 Dow Global Technologies Llc Emulsion of a liquid fluorinated oil phase in a liquid water phase
US7772162B2 (en) * 2006-03-27 2010-08-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of fluorocarbon surfactants to improve the productivity of gas and gas condensate wells
US20070225176A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Pope Gary A Use of fluorocarbon surfactants to improve the productivity of gas and gas condensate wells
US20080047706A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Pope Gary A Method of obtaining a treatment composition for improving the productivity of hydrocarbon producing wells
US20080051300A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Pope Gary A Compositions and method for improving the productivity of hydrocarbon producing wells
US9000048B2 (en) * 2006-11-28 2015-04-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluoropolymer-based emulsions for the intravenous delivery of fluorinated volatile anesthetics
US8900562B2 (en) * 2007-01-12 2014-12-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Semi-fluorinated block copolymers for delivery of therapeutic agents
MX2009010142A (es) * 2007-03-23 2010-03-22 Univ Texas Composiciones y metodos para tratar un pozo de agua bloqueado.
CN101821305A (zh) 2007-03-23 2010-09-01 德克萨斯州立大学董事会 用溶剂处理地层的方法
MX2009010091A (es) * 2007-03-23 2010-02-17 Univ Texas Metodo para tratar una formacion de hidrocarburos.
RU2009136515A (ru) * 2007-03-23 2011-04-27 Борд Оф Риджентс, Зе Юниверсити Оф Техас Систем (Us) Способ и система для обработки углеводородных формаций
BRPI0721503A8 (pt) * 2007-03-23 2019-01-15 3M Innovative Properties Co composições e métodos para tratamento de um poço bloqueado por água
CN101827913A (zh) * 2007-03-23 2010-09-08 德克萨斯州立大学董事会 处理压裂的地层的方法
MX2010005870A (es) * 2007-11-30 2010-08-02 Univ Texas Metodos para mejorar la productividad de pozos productores de petroleo.
US10045996B2 (en) 2010-03-17 2018-08-14 Novaliq Gmbh Pharmaceutical composition for treatment of increased intraocular pressure
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
EP2462921A1 (en) 2010-11-11 2012-06-13 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease
EP2714010B1 (en) 2011-05-25 2017-03-01 Novaliq GmbH Topical pharmaceutical composition based on semifluorinated alkanes
DK2714008T3 (en) 2011-05-25 2017-03-13 Novaliq Gmbh PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR APPLICATION ON NAIL
ES2625538T3 (es) 2012-01-23 2017-07-19 Novaliq Gmbh Composiciones de proteínas estabilizadas basadas en alcanos semifluorados
CN104619314B (zh) 2012-09-12 2017-09-22 诺瓦利克有限责任公司 包含半氟化烷烃的混合物的组合物
BR112015005008B1 (pt) 2012-09-12 2022-04-19 Novaliq Gmbh Composições de alcano semifluorado
CN114028560A (zh) 2013-07-23 2022-02-11 诺瓦利克有限责任公司 稳定的抗体组合物
WO2015164781A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluoropolymer emulsions with branched semifluorinated block copolymer or phospholipid surfactant for the delivery of hydrophobic drugs
US10758483B2 (en) 2014-04-25 2020-09-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluoropolymer emulsions with perhalogenated stabilizer for the delivery of hydrophobic drugs
CN108348777B (zh) 2015-09-30 2020-04-28 诺瓦利克有限责任公司 半氟化化合物和其组合物
CN113662929A (zh) 2015-09-30 2021-11-19 诺瓦利克有限责任公司 用于眼部给药的半氟化化合物
USRE50060E1 (en) 2016-06-23 2024-07-30 Novaliq Gmbh Topical administration method
ES2969758T3 (es) 2016-09-22 2024-05-22 Novaliq Gmbh Composiciones farmacéuticas para usar en la terapia de la blefaritis
KR20190057338A (ko) 2016-09-23 2019-05-28 노바리크 게엠베하 시클로스포린을 포함하는 안과 조성물
ES2819005T3 (es) 2016-12-23 2021-04-14 Novaliq Gmbh Composición oftálmica para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco
US11406722B2 (en) * 2017-03-16 2022-08-09 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Nanodroplets with improved properties
EP3612228B1 (en) 2017-04-21 2023-08-23 Dermaliq Therapeutics, Inc. Iodine compositions
EP3619186B1 (en) 2017-05-05 2021-02-17 Novaliq GmbH Process for the production of semifluorinated alkanes
US11278503B2 (en) 2017-05-12 2022-03-22 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
MX2020003534A (es) 2017-09-27 2020-07-29 Novaliq Gmbh Composiciones oftalmicas que comprenden latanoprost para usarse en el tratamiento de las enfermedades oculares.
CN111182893A (zh) 2017-10-04 2020-05-19 诺瓦利克有限责任公司 包含f6h8的眼用组合物
AU2019228119A1 (en) 2018-03-02 2020-09-10 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nebivolol
IL276888B2 (en) 2018-03-28 2024-12-01 Novaliq Gmbh Pharmaceutical composition comprising timolol
EP3784246A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novaliq GmbH Ophthalmic compositions comprising tafluprost for the treatment of glaucoma
EP3856124A1 (en) 2018-09-27 2021-08-04 Novaliq GmbH Lipid barrier repair
ES2950878T3 (es) 2018-09-27 2023-10-16 Dermaliq Therapeutics Inc Formulación de protección solar de uso tópico
CN112823020A (zh) 2018-10-12 2021-05-18 诺瓦利克有限责任公司 用于治疗干眼病的眼用组合物
EP3923907B1 (en) 2019-02-13 2024-09-25 Novaliq GmbH Compositions and methods for the treatment of ocular neovascularization
RU2745290C2 (ru) * 2019-04-12 2021-03-23 Ирина Николаевна Кузнецова Эмульсия перфторуглеродных соединений медико-биологического назначения и способ её получения
AU2020340561B2 (en) 2019-09-06 2026-01-22 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for the treatment of uveitis

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3823091A (en) * 1971-05-19 1974-07-09 Green Cross Corp Stable emulsion of fluorocarbon particles
US3778381A (en) * 1972-04-24 1973-12-11 Allied Chem Fluorocarbon microemulsions
US3993581A (en) * 1973-10-05 1976-11-23 The Green Cross Corporation Process for preparing stable oxygen transferable emulsion
FR2249657B1 (ja) * 1973-11-07 1977-04-15 Ugine Kuhlmann
US4299728A (en) * 1980-07-21 1981-11-10 Instrumentation Laboratory Inc. Blood gas control
FR2515198A1 (fr) * 1981-10-22 1983-04-29 Centre Nat Rech Scient Microemulsions aqueuses de fluorocarbures indefiniment stables a une temperature donnee, procede d'obtention et application a titre de transporteurs d'oxygene
US4569784A (en) * 1980-11-17 1986-02-11 Adamantech, Inc. Preparation of a gel having gas transporting capability
FR2523956A1 (fr) * 1982-03-26 1983-09-30 Ugine Kuhlmann Bis-(perfluoroalkyl)-1,2-ethenes ramifies, leur preparation et leur utilisation comme transporteurs d'oxygene convertisseur electromecanique
JPS59501665A (ja) * 1982-08-17 1984-10-04 サン　テツク　インコ−ポレ−テツド ペルフルオロカ−ボンエマルシヨン、その調製および治療における使用
GB8504916D0 (en) * 1985-02-26 1985-03-27 Isc Chemicals Ltd Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media
US4927623A (en) * 1986-01-14 1990-05-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid
US4987154A (en) * 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US4865836A (en) * 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US5284645A (en) * 1987-08-05 1994-02-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon emulsions containing amino acid based anti-inflamatory agents and buffer systems
DE3785054T2 (de) * 1986-01-24 1993-07-08 Childrens Hosp Medical Center Stabile emulsionen von stark fluorierten, organischen verbindungen.
FR2602774B1 (fr) * 1986-07-29 1990-10-19 Atta Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives
US4895876A (en) * 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
FR2620445B1 (fr) * 1987-09-16 1990-07-20 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives fluores d'acides amines, utilisables en particulier comme agents tensioactifs ou cotensioactifs et preparations a usage biomedical comprenant ces derives
US5185099A (en) * 1988-04-20 1993-02-09 Institut National De Recherche Chimique Appliquee Visco-elastic, isotropic materials based on water, fluorinate sufactants and fluorinated oils, process for their preparation, and their use in various fields, such as optics, pharmacology and electrodynamics
US5171755A (en) * 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
US4975468A (en) * 1989-04-03 1990-12-04 Affinity Biotech, Inc. Fluorinated microemulsion as oxygen carrier
AU639008B2 (en) * 1989-06-22 1993-07-15 Alliance Pharmaceutical Corporation Fluorine and phosphorous-containing amphiphilic molecules with surfactant properties
WO1991000110A1 (en) * 1989-07-05 1991-01-10 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon emulsions having saturated phospholipid emulsifiers
US5628930A (en) * 1992-10-27 1997-05-13 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilization of fluorocarbon emulsions
US5635538A (en) * 1993-03-16 1997-06-03 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon emulsions with reduced pulmonary gas-trapping properties

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001302507A (ja) * 2000-04-20 2001-10-31 Nof Corp パーフルオロカーボン乳剤
JP2014501270A (ja) * 2011-01-04 2014-01-20 ノバリック ゲーエムベーハー 部分フッ素化アルカンを含むｏ／ｗエマルション

Also Published As

Publication number Publication date
CA2113542A1 (en) 1993-02-04
US6113919A (en) 2000-09-05
ATE153532T1 (de) 1997-06-15
EP0594707B1 (en) 1997-05-28
DK0594707T3 (da) 1997-12-22
FR2679150B1 (ja) 1994-04-22
ES2104936T4 (es) 1997-12-01
FR2679150A1 (fr) 1993-01-22
GR3024405T3 (en) 1997-11-28
DE69220064D1 (de) 1997-07-03
ES2104936T3 (es) 1997-10-16
AU2277892A (en) 1993-02-23
DE69220064T2 (de) 1997-12-04
US6528545B1 (en) 2003-03-04
WO1993001798A1 (en) 1993-02-04
AU669117B2 (en) 1996-05-30
EP0594707A1 (en) 1994-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0594707B1 (en) Preparations comprising a fluorocarbon and a lipophilic/fluorophilic organic compound, and their uses
CA2146757C (en) Stabilization of fluorocarbon emulsions
EP0625068B1 (en) Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of making and using them
US4859363A (en) Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media
IE59175B1 (en) Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5635539A (en) Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5514720A (en) Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5582813A (en) Iodine-containing fluorocarbon contrast agents
AU679052B2 (en) Fluorocarbon emulsions with reduced pulmonary gas-trapping properties
Riess et al. Fluorocarbon emulsions as in vivo oxygen delivery systems: background and chemistry
EP0841896B1 (en) Reverse gels comprising a continuous fluorinated phase
US4814446A (en) Fluorinated triethylenediamine as an oxygen transport agent
US4931472A (en) Fluorinated triethylenediamine as an oxygen transport agent
RU2240108C1 (ru) Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
RU2469714C1 (ru) Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
AU710142B2 (en) Fluorocarbon emulsions with reduced pulmonary gas-trapping properties
JP2003048826A (ja) パーフルオロカーボン乳剤及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A313 Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313

Effective date: 20040113

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20040210