JPH06509092A

JPH06509092A - イノシトールの誘導体、それを含む製剤及びそれらの使用法

Info

Publication number: JPH06509092A
Application number: JP5502180A
Authority: JP
Inventors: ボンガーア，ハンス
Original assignee: Perstorp AB
Current assignee: Perstorp AB
Priority date: 1991-07-03
Filing date: 1992-06-30
Publication date: 1994-10-13
Anticipated expiration: 2015-10-23
Also published as: DE69230532D1; WO1993001197A1; EP0593595B1; SE9102068D0; US5306841A; AU2291592A; JP3102798B2; DE69230532T2; ATE188478T1; EP0593595A1; DK0593595T3; SE9102068L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】イノシトールの誘導体、それを含む製剤及びそれらの使用法発明の分野この発明は種々の燐含有イノシトール異性体の新規な誘導体及びそれを含んだ組成物に関するものである。

発明の背景シクロヘキサンのへキサヒドロキシ誘導体の族はイノシトールとして知られている。９つの異なる異性体が存在し、その一つであるミオーイノシトールは生物学的な重要性を持っている。カイロ（ｃｈｉｒｏ）一イノシトールとシローイノシトールも自然発生するが、その生物学的役割については非常に僅かしか知られていない。

ミオーイノシトールは微生物にとって、またある特別な食１条件下では、種々の動物にとって必須の栄養素である。

ミオーイノシトールには、例えば、ホスフエートやホスホリピドのような誘導体が幾つか知られている。

ミオーイノシトールは植物中に、主としてそのヘキサ燐酸エステル、即ち、フィチン酸として見出される。

Ｂｉｏｃｈｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｉａｕｎ．　１２０．２　（１９８４）の４８１頁には、Ｄ−ミオーイノシトール−１．４．５−１リスホスフエートのようなミオーイノシトール燐酸塩の種々の特定の異性体が報告されている。この化合物は哺乳動物の細胞における細胞内カルシウム可動化物質（モビライザ）として知られている。別の特定の三燐酸ミオ−イノシトールの異性体が米国特許第４．７９７．３９０号に開示されている。この特許に記載の化合物は、例えば、薬剤に使用される。

これらの化合物のイオン構造にも係わらず、これら化合物の薬理学的効果は、経口投与の後も非常に顕著である。しかし、ヨーロッパ特許出願第２６９．１０５号には、生体膜を通した浸透を改善するために、イノシトール燐酸塩の種々の親油性誘導体が開示されている。これらの誘導体の例としては、イノシトール燐酸塩のアシルオキシアルキルエステルであって、燐酸塩置換基がさらにアシルオキシアルキル基でエステル化されているものがある。

ある生物学的系においては、細胞膜への侵入後に、イノシトール燐酸化合物上の置換基が除去されることが望まれる。例えば、イノシトール燐酸塩誘導体の構成を、誘導体を経口投与した後、元の化合物が血流中に形成されるような形にすることが多くの場合重要である。細胞膜を通過した後、例えば、エステル化されたイノシトール燐酸塩は種々の形態のエステラーゼによって酵素的に分解される。

しかし、多くの場合、分解の進行は非常に遅く、従って、所要の化合物の生成は遅くなる。

発明の概要この発明によれば、あまり予想していなかったことであるが、新規なイノシトール誘導体を純粋な形で生成することができた。

次の式の化合物が、高純度で生成された。但し、Ｘはミオ−イノシトールの基またはイノシトールの立体異性体の基、またＲの少なくとも１つは −Ｙ−Ｐ−ＯＺＯＣＲ’ （１）酸素、または（２）直鎮または分岐アルキルであり、また、２は、 −（ＣＡ’Ａ’ＯＣ（ＣＡ’Ａ”）、−但し、Ａ　Ｉ　、Ａ　＊は互いに同じであるかまたは異なったものであり、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルで、ｎは３〜ｌ０１但し、ｐ、　Ｉ　、Ａ　２は上記と同じであり、ｍは１〜５、但し、ｐ、　Ｉ　、Ａｔは上記と同じ、また、Ｒ１は水素、直鎖または分岐アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、アルコキシ、またはアリールオキシであり、（２）ヒドロキシル、（３）−０ＺＯ（ＥＯＲ’、または（４）アルコキシまたはアリールオキシであり、さらに、残りのＲはヒドロキシルである。

上記の規定の中で、アルキルとは、好ましくは１−１０個の炭素原子を持った、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、あるいはオクチルのような直鎮または枝分かれ鎖を意味する。アルケニルは、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む、例えば、プロペニル、ブテニル、あるいはペンテニルのような直鎖または枝分かれ鎖を意味する。アリールはフェニルやナフチルのような基を意味するが、シクロアルキルは好ましくは４〜７個の炭素原子を含んだ、例えばシクロヘキシルのような構造を意味する。アルコキシは、１−１０個の炭素原子を含んだ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、あるいはへキシルオキシのような直鎖または枝分かれ鎖を意味し、アリールオキシは６〜１２個の炭素原子を含み、フェニルオキシまたはナフチルオキシを意味する。

上記の基は、例えば、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、アミノあるいはヒドロキシル等の置換基によって置換され、あるいは置換されない。

上述した式（＋）の化合物はイノシトール燐酸塩、または、特定の形のアシルオキシアルキル基で置換されたイノシトール燐酸塩である。細胞膜を通過した後、エステル化されたイノシトール燐酸塩及びイノシトールホスホネートは、通常、エステラーゼのような酵素によっである程度、分解される。

この発明によれば、アシルオキシアルキル基は、エステラーゼに対する分解部位、即ち、エステル基−０ＣＯ（Ｒ１）とホスフェートまたはホスホネート基の負の電荷との間の距離が、負の電荷の酵素の働きに対する抑制作用を打ち消すに充分な長さとなるように選択される。

従って、式（＋）の化合物は、元のイノシトール燐酸塩またはイノシトールホスホネートが生体系内で、制御された形で形成されるように、生物可逆的（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂＩｙ）に保護される。

この発明によれば、Ｘはミオ−イノシトールの基またはミオ−イノシトールの立体異性体の基である。ミオ−イノシトールの立体異性体は、アローイノシトール、シスーイノシトール、カイロ−イノシトール、エビーイノシトール、ムコ−イノシトール、ネオ−イノシトール及びンローイノシトールからなる群から選択される。

イノシトール基は、例えば、イノシトールモノホスフェート、イノシトールビスホスフェート、イノシトールトリスホスフェート、イノシトールテトラホスフェート、イノシトールペンタホスフェート、及びイノシトールヘキサホスフェートのような燐原子を含む１〜６個の置換基で１換することができる。

この発明の一推奨実施例では、Ｘはミオ−イノシトールの基である。

この発明の別の推奨実施例では、ＺがＣＨｚ　ＯＣＯ（ＣＨ，）ｓ　− である。

この発明のある１つの推奨実施例は、次の式で表されここでＲは、 −Ｙ−Ｐ−ＯＺＯＣＲ’ Ｒ″ ここで、Ｙ、Ｚ、Ｒ’　、Ｒ’は前記した通りである。

この発明のこの形式の最も好ましい実施例の１つにおいては、Ｙは酸素である。

この発明のこの形式の別の推奨実施例では、Ｙが酸素であり、Ｚが−Ｃ８２０ＣＯ（ＣＨＩ）、−（但し、ｎは３〜ｌＯ）であり、Ｒ１がＣＨｓ−またはＣ５ＨｉＣＨｓ−である。

式（ｎ）は、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェートの誘導体を表す。この発明の範囲に入る他の化合物としては、例えば、Ｄ−Ｅオーイノシトール−１，４，５−トリスホスフェート及びＤ−ミオ−イノシトール−１，３，４，５−テトラホスフェートのアシルオキシアルキルエステルがある。

式（１）の化合物は、剤形あるいは通常のキャリヤ、アジュバント、及びビヒクルを含む製剤の形で、経口投与、外用投与、非経口投与、直腸内投与、吸入スプレーによる投与が可能である。

例えば、経口使用の場合、錠剤、トローチ、ロゼング、水性懸濁液、溶液、分散可能な粉末あるいは顆粒、カプセル、及びシロップ等を用いることができる。

外用の場合は、この化合物を含んだクリーム、軟膏、ジェル及び溶液を用いることができる。

前述の化合物は、それ自体、例えば、薬剤的に活性な化合物とすることができる。この発明は、また、前述の式（＋）の化合物の１またはそれ以上を含む組成に関する。

この組成は、通常、これらの化合物を１０〜９９．５９．６、好ましくは、２０〜９９．５％含んでいる。この発明は、薬剤的に活性な物質としての上記の化合物、これらの化合物の薬剤製造における使用、及び、これらの化合物を含む薬剤に関するものである。

次に示す例はこの発明を説明するものであるが、この発明の範囲を限定するものではない。当業者にはこの発明に多数の応用が考えられ、また種々の具体化が考えられることは理解されよう。

例ＩＤ−ミオーイノントールー１．２．６−ドリスホスフエートの銀塩が、酸の形の対応する化合物から、硝酸銀を添加し、ｐ　Ｈを８に上げることにより得られた。

銀塩０８ｇをアセトニトリル３０ｍ１に加えてサスペンノヨンを形成し、理論的に必要とされる量より２゜５モル余分にヨードメチル４−アセトキシブチレートを加えた。反応を３０℃で８時間継続した。ａ過後、反応混合物を中サイズの（ｓｅ＋＋１−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）　Ｃ目カラムに充填し、８０／２０（体積比）のアセトニトリル／水で溶離した。収集した異なる部分をＮＭＲで調べた。収率５３％の１つの部分が、Ｄ−ミオ−イノシトール−１゜２．６−）リス（４−アセトキシブチリロキシメチル水素）ホスフェートであると同定された。

例２例１で得られた化合物を陽イオン交換法によってナトリウム塩に変換した。Ｄ− ミオ−イノシトール−１，２゜６−トリス（４−アセトキシブチリロキシメチルナトリウム）ホスフェートの錠剤を次のようにして作った。ナトリウム塩４０ｇ、ラクトース１３２　ｇ、及びアラビアゴム６ｇを混合した。純水を混合物に加え、安定した粘稠度が得られるまで混合を継続した。混合物を篩にかけ、乾燥した。次いで、この混合物をタルクＩｏｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇとブレンドした。この混合物を圧縮して、各々が２００ｍｇの重さの錠剤を作ったつ例３Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェートの銀塩ｌ　２ｇをアセトニドロール４０ｍ１中で撹拌し、ヨードメチル−４−バレリルオキシブチレートを１．８モル余分に加えた。反応を３５℃で１０時間継続した。濾過後、反応混合物を中サイズのＣ＋ｓカラムに装填し、８０／２０の比のアセトニドロール／水で溶離した。溶離された部分のうちの１つはＮＭＲによって、Ｄ−ミオ− イノシトール−１，２，６−）リス（４−バレリルオキシブチリルオキシメチル水素）ホスフェートであルト同定された。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　５．５

Claims

【特許請求の範囲】１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、Ｘがミオーイノシトールの基またはイノシトールの立体異性体の基であり、また、Ｒの少なくとも１つが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで、Ｙは、（１）酸素、または（２）１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、また、Ｚは、（１）▲数式、化学式、表等があります▼但し、Ａ１、Ａ２は互いに同じであるかまたは異なったもので、水素またはメチルであり、ｎは３〜１０、または、（２）▲数式、化学式、表等があります▼但し、Ａ１、Ａ２は水素またはメチルで、ｍは１〜５、であり、また、Ｒ１は水素、直鎖または分岐アルキル、アリール、またはアルカリール、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２は、（１）Ｒ１、（２）ヒドロキシル、（３）ＯＺＯＣＯＲ１、または（４）アルコキシまたはアリールオキシであり、さらに、残りのＲはヒドロキシルである、化合物。２．Ｘがミオーイノシトールの基である、請求項１に記載の化合物。３．Ｚが−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）３−である、請求項１に記載の化合物。４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１に記載の化合物。