JPH06509103A - 外傷性損傷の予防および重症度の減少 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 外傷性損傷の予防および重症度の減少 発明の分野 本発明は、ケイ素化合物の投与による外傷性損傷の予防および外傷性損傷に対す る敏感性の軽減に関するものである。

発明の背景 例えば遺伝的欠陥および飼料不足状態と関連するようなある種の疾病、例えば壊 血病および拘僕病、が外傷性損傷に対する敏感性増加をもたらすということは昔 から認識されていたが、正常に栄養が与えられておりそしてその他の面では身体 的に調和している動物または人間に対しである種の物質を投与して外傷に対する 敏感性を軽減させるという概念は一般的ではない。

経口的にまたは注射により投与された時の血液、血清、血漿または尿中のケイ素 水準を評価するための多数のシリケート化合物が報告されている。これらには、 珪酸ナトリウム、珪酸マグネシウム、非晶質アルミノ珪酸ナトリウム、およびナ トリウムゼオライトＡが包含される。べ一ンケ（Ｂｅｈｎｋｅ）およびオズボー ン（Ｏｓｂｏｒｎ）は、ナトリウムゼオライトＡがこれに関して特に有効である ことを示した。ベーンケ他、Ｆｏｏｄ、　Ｃｏ５ｍスル（Ｃａｒｌｉｓｌｅ）、 ケイ素、「人間および動物の栄養における希元素」（Ｓｉｌｉｃｏｎ、　”Ｔｒ ａｃｅ　Ｅｌｅｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｔｌｕｍａｎ　ａｎｄ　Ａｎｉｍａｌ　Ｎｕ ｔｒｉｔｉｏｎ−）、２巻、Ｗメルフ（Ｍｅｒｚ）編集、アカデミツク・プレス ・インコーホレーテッド、オーランド、１９８６．７章、３７３−３９０頁を参 照のこと。

数年間にわたり、種々の理由のために動物の飼料供給において多種の型のゼオラ イト類を使用する多くの種々の実験が世界中で行われてきている。これらの実験 のほとんどは動物栄養におけるものであるかまたは食用動物もしくはそれらの食 料製品の生産増加におけるものである。ゼオライトが供給されている動物のほと んどは家禽、牛、羊および豚であった。動物に供給されるゼオライトは主として 天然産出または天然に発見された加工ゼオライトであった。ある分野ではある程 度の成功が得られたが、はとんどの結果は好ましくなかった。

ＣＹ、チュン（Ｃｈｕｎｇ）他、ノングサ・シホム・ヤウング・ボゴ（Ｎｏｎｇ ｓａＳｉｈｏｍ　Ｙｏｕｎｇｕ　Ｐｏｇｏ）、１９７８．２０（家畜）、７７− ８３頁には、ブロイラーまたはブロイラー寸法の鶏の成長、飼料供給効率および 飼料物質利用度に対するゼオライトのカチオン交換能力および粒子寸法の影響に 関する情報が示されている。ブロイラーの飼料に例えばクリノプチロライトの如 き天然産出ゼオライトを補充すると、体重増加が生じる。

チュン他は、家畜実験場におけるそれ以前の結果（１９７４，１９７５，１９７ ロースエオン、韓国）では鶏の層飼料に１，５．３、および４．５％のゼオライ トを加えた時に意義ある差が示されなかったことも報告し米国番号４．３９３． ０８２）は、例えば牛、羊および山羊の如き反部動物に対するウレアまたはビュ ーレット性の非−蛋白質窒素（ＮＰＮ）化合物の供給時の供給成分としての交換 可能なカチオンを有するゼオライトの使用を開示している。天然および合成並び に結晶性および非結晶性ゼオライト類が開示されている。試験管内技術を用いて 試験されたゼオライトには、天然ゼオライト類であるチャバザイトおよびクリノ プチロライト並びに合成ゼオライト類Ｘ、ＹＳＦ、Ｊ、ＭＳＺおよびＡが包含さ れる。ゼオライトＦが断然最も顕著であった。ゼオライトＡは実質的に無効であ った。

家禽、豚および牛用の飼料補充剤としての天然ゼオライト鉱物の使用に関する実 験は日本で１９６５年から進んでいた。消費飼料単位当たりの体重における増加 および動物の一般的な健康における増加が報告されている（ミナト（Ｍｉｎａｔ ｏ）、ヒデオ（Ｈｉｄｅｏ）、コアラガス（Ｋｏａｔｓｕｇａｓ）、６　：　５ ３６．１９６８）。悪臭減少も注目された。

米国特許番号４．８４７．　Ｏ８５は、少量の有効量のゼオライトを動物の飼料 にまたは直接的に動物にカプセル、錠剤などの形で加えることにより動物または 動物製品に対して悪影響を与えることなく人間、牛、羊、山羊、豚および家禽を 含む動物の骨の品質を改良しおよび／または骨強度を増加させる方法を開示して いる。

ゼオライト類は基本的にはＳｉｎ、およびＡｌＯ４四面体の三次元骨格からなっ ている。四面体は酸素原子の共有により架橋結合されているため、酸素原子対ア ルミニウム原子とケイ素原子との合計の比は２に等しく、すなわち、Ｏ／（Ａ　 Ｉ　＋Ｓ　１）＝２である。アルミニウムを含有してＡＩ／Ｎａ＝１により表さ れる。四面体間の空間は脱水前には水分子により占有されている。

多数の種々の型のゼオライト類がある。ある種のゼオライト類は天然に発見され ており且つ合成的に製造することもできる。他のゼオライト類は合成的にのみ製 造できる。ゼオライトＡは天然には見いだされておらずそして合成的にのみ製造 される。

上記の如（、米国特許番号４．８４７．０８５は骨を強化するためのゼオライト 類の栄養的使用を開示している。その特許は開示されている方法中で有用なゼオ ライト類の種類および型並びに該ゼオライトを製造するために使用される方法を 開示している。

本発明の重要な目的は、外傷を生じる条件を受ける動物に金属シリケート類また はアルミノシリケート類、特にゼオライト類、を投与することにより製造される 相対的に少量の珪酸で動物を処置することにより、人間を含む動物の組織に対す る外傷性損傷の影響を処置、予防または遅延させる方法を提供することである。

本発明の一目的は、動物、特に人間、における外傷性損傷の影響を抑制するゼオ ライトを含有している動物処置または飼料を提供するものである。

本発明の他の目的は、動物中の硬質および軟質組織の両者に対する外傷性損傷の 影響を処置および／または予防する方法を提供するものであり、そこでは有効量 のゼオライトが動物の飼料に加えられる。

本発明のさらに他の目的は、動物中で悪影響を生じさせることな（動物の組織に 対する外傷性損傷を有効に処置、予防または遅延させること予防または遅延させ ることである。

本発明の他の目的および利点は以下の記載および請求の範囲を読むとさらに完全 に理解されるであろう。

発明の要旨 本発明は、動物にケイ素−含有化合物を投与することにより製造される有効量の 珪酸で動物を処置することにより、動物、特に人間、の組織に対する外傷性損傷 を処置、予防または遅延させる方法に関するものである。

好適態様の記載 硬質および軟質の両者の組織に外傷性損傷を発生させることが知られている条件 に呈されている動物を珪酸で処置することにより損傷発生が予防または抑制（遅 延）されるということを発見した。珪酸は好適には外傷発生条件を受ける動物に 生理学的に許容可能なケイ素−含有化合物を投与した後に製造され、それが（動 物内での）有効量の珪酸を生成させることとなる。

本発明で使用されるケイ素−含有化合物は、無毒であり且つ生理学的に許容可能 でありそして動物に投与された時に動物に珪酸源を与えるようなものである。す なわち、ケイ素−含有化合物は全く無機または有機のケイ素化合物であることが できる。後者に関すると、シリケートエステル類が好適であり、そしてオルトシ リケート類、すなわち式Ｓ　ｉ　（ＯＲ）４　［ここてＲは有機基、例えばＣ， −Ｃ，線状もしくは分枝鎮状アルキル（メチル、エチル、またはｎ−プロピル） である］が特に好適である。１個より多い型のＲ基を組み合わしてもよい。前者 の化合物の金属類、例えばナトリウムまたはカリウム、並びにＩＩＡ族の金属類 、例えばカルシウムおよびマグネシウム、が包含される。そのような化合物の例 は、カリウムアルミノシリケート、ナトリウムアルミノシリケート、カルシウム アルミノシリケートおよびマグネシウムアルミノシリケートが包含される。ゼオ ライト、特にゼオライトＡ１はそのような種類の無機シリケート類に包含される 。

少量のケイ素−含有化合物を毎日投与することにより、外傷−誘発性損傷を予防 、抑制または重症度軽減させるのに充分な珪酸が製造されるということが見いだ された。ナトリウムゼオライトＡを使用する時には、これに関しては動物により 摂取される合計飼料の０．２５％〜３．０％が有効である。投与は粒剤、粉剤、 錠剤またはカプセルにより行うことができる。

競争馬における外傷性損傷は共通発生性であることが良く知られている。外傷性 組織損傷を引き起こすことが示されている条件を受ける動物の処置により動物組 織に対する外傷性損傷の発生を予防、抑制または処置する際の本発明の方法の有 効性を示すために、下記の処置を行った。

下記の実施例では、ある群の馬に水準を増加させながらナトリウムゼオライトＡ を投与しそしてそれらを標準的な訓練方法にかけることにより、珪酸を動物内で 発生させた。下記の実施例は説明目的用だけのものであることを理解すべきであ る。それらは本発明を何ら限定しようとするものではない。

ドラインし国立研究審議会（米国）（１９８９）、馬の栄養条件（Ｎｕｔｒｉワ シントンＤ、　Ｃ，］に従い均衡されている濃縮物および干し草を投与した。動 物には個別の馬屋で１日に２回飼料を与えそしてその他は乾燥しているバトック で自由に運動させた。ＺＡは飼料摂取量の約０，０．６６．１．３３、または２ ．０％を構成していた。飼料は７５％の濃縮物および２５％のバーミュダ沿岸の 芝干し草からなっていた。飼料の濃縮物部分は８７％の粒状濃縮物（トウモロコ シ、小麦中央部、大豆ひきわり、アルファルファひきわり、リグニン結合剤、ビ タミン補充剤、粉砕石灰石および痕跡量の金鉱物塩からのもの）並びに１３％の 乾燥アルファルファと共に粒状化されたナトリウムゼオライトＡの補充剤からな っていた。ＺＡの投与水準を変えながら一定容量の補充剤とするために、アルフ ァルファ粒子中に０，６．６．１３．３および２０％のナトリウムゼオライトＡ を充填した。

動物が成長するにつれて供給割合を増加させて、体重基準でほぼ一定の投与量を 保った。従って、動物にはそれらの飼料（０投与の補充剤も含む）の濃縮物部分 の一部として毎日体重の約０．２％が（ゼオライトＡ−含有）補充剤として供給 された。補充剤中のゼオライトＡの濃度は６〜２０重量％であった（これは体重 の部分としては０．１２％〜０．４％のゼオライトＡ投与量を表している）。

判別不能性（ｂｌｉｎｄｉｎｇ）を保つために、それぞれＡＳＢ、Ｄ、Ｃと区画 をひ（ことにより処置に標識をつけた。馬は、性、体重および身体条件得点によ り閉じ込められて、不規則的に処置を指定された。雄は１才で去勢された。

６力月の処置後に、その時点では大体１才である動物をまぐさのある大きいバト ックに移しそして任意に干し草と濃縮物との組み合わせをＮＲＣ条件で再び供給 した。１日に２回馬にそわそれ１順当たり１．８２ｋｇの濃縮物飼料を供給した （１８０日の期間にわたり体重の約１％）。

動物に再び体重の０．２％をこの濃縮物中でのゼオライトへ−含有補充剤（０投 与量の補充剤も含む）として供給した。この年令における変動する栄養条件に調 節させるために、補充剤対濃縮物の残部の比は２０：８０に増加した。

中間にある６力月のバトック飼育段階の終了時に、動物を調教／訓練／競争プロ グラムに入れ、そして調整して出発ゲートから競争させた。

１７週間にわたる調教および訓練（９週間の調教並びに８週間の長いゆっくりし た距離および全力走調整およびゲート訓練の組み合わせ）後に、動物を競争プロ グラムに入れた。動物を１週問おきに競争させた。競争の週は、下記のスケジュ ールが保たれた：１日目−準備運動および駆歩１マイル；２日目−歩行場で１時 間歩行＝３日目−準備運動、駆歩１／２マイルおよび全力走１５０ヤード；４お よび５日目−歩行；６日目−競争：７日目−馬屋休息。競争は下記の如く距離を 増加させて行われた：競争１−３，３００ヤード、競争４−６．３５０ヤード； 競争７−９．４００ヤード。競争のない週では、１週間のスケジュールは１およ び３日目−準備運動および駆歩１．５マイル；２．４．６および７日目−歩行： ５日目−準備運動、駆歩１／２マイルおよび全力走２００ヤー０・３０の濃縮物 対干し草の比で供給された。その前の段階中の如く、飼料の濃縮物部分は粒状ゼ オライトＡ−含有補充剤対粒状濃縮物の２０＝８０比からなっていた。

処置方法は試験中ずっと保たれていた。訓練士、騎手、獣医並びに取り扱い、診 断および処置にたずされる他の人間は処置の組成に関して知らされていなかった 。

２月７日に始まり５月２９日に終わる３力月の期間にわたり、６群の動物がそれ らの年令に従い第１回の競争を始めた。動物をそれらの調整および競争の全力走 ／駆歩運動により引き起こされる外傷の結果として受ける損傷に関して評価した 。

５月２８日に、動物を評価した。ある時点での訓練または競争の結果としてそれ らが駆歩／全力走運動により引き起こされる外傷のためにある速度で走れなくな ったらそれらは損傷されていると定義された。この時点で、最初の馬は８回の競 争を完了しており、そして最後の登録馬は３回の競争を完了していた。軟質およ び硬質組織損傷の両者を計測した。

各群内で傷ついている百分率が、損傷するに至った距離および歩行数として評価 された。１匹の動物は歩行場での事故で損傷を受けた。それは分析に含まれなか った。他の動物は試験の駆歩／全力走段階に入る前に損傷していたが、通常の訓 練／競争運動を続けるのに充分なほど回復していた。この動物は分析に含まれた 。最初の損傷前の走った距離または歩行数の使用により、競争スケジュール内で の進行にかかわらず比較かにおける最初の損傷前に走った平均距離は以下の如く であった。

投与量（％ＺＡ）　損傷百分率　距離対最初の傷−ストライド／ヤード０、０　 ６２　８５３７／４１１５１ ６、６６　３６　１３６６５／６５００５１３、３　３３　１５３８０／７１３ ５８２０、０　２７　１４９０１／６８５３４損傷は下記の如く処置および１群 当たりの動物数（Ｎ）により分類された： 処置（％ＺＡ）／（Ｎ）　損　傷 ０、０／（１３）　骨折した種子前 膨潤した後足 骨捻挫 種子骨炎／ありうる骨折 動けない 膨潤した後足 左前足中の間欠的なびっこ ６、６６／（１４）　管骨骨髄炎 後端部びっこ 管骨骨髄炎 管骨骨髄炎 管骨骨髄炎 １３、３／（９）　膝破片／骨折した種子骨／関節炎手首骨の極細骨折 屈曲脚 屈曲鍵 調整または競争中に損傷した馬に関してデータを集めた。同様な状態を評価する ために、駆歩または全力走の調節負荷下で損傷した馬だけを分析した。馬が運動 種目と無関係の事故によりまたは訓練／競争段階に入る前に資格を失った場合に は、馬は分析から除外された。除外は処置を越えて均一に分布されており、そし て下記の原因のために処置とは関連がなかった・ １）びっこの右前足。（調教中に起きた。）１頭の馬−処置Ｄ０２）骨形成性に 関する置端軟骨（ｐｈｙｓｉｔｉｓ）　（遺伝的原因−同一の種馬）。

１頭ずつ一装置ＢおよびＣ０ ３）骨軟骨症。（到着時にあった。）処置Ｄ４）骨折−破片化された膝、種子骨 。（調教中に起きた。）１頭ずっ一装置ＡおよびＤｏ 明らかに、処置は硬質および軟質の両組織の損傷において投与量関連方式で軽減 をもたらした。

実施例２ 血液を試験中にある間隔で馬から採取しそしてそれのケイ素含有量に関して分析 した。血漿中のケイ素の水準を測定するために、ギテルマン（Ｇｉｔｅｌｍａｎ ）およびアルデルマン（＾］、ｄｅｒｍａｎ）の方法を使用した。ギテルマン、 Ｈ，Ｊ　およびアルデルマン、　Ｆ、　Ｒ，，１９９１、［電気熱的原子吸収分 光射を使用する生物学的試料中でのケイ素の測定（Ｄｅｔｅｒｎ＋１ｎａｔｉｏ ｎ、ｏｆｓｉｌｉｃｏｎ　ｉｎ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓａｍｐｌｅｓ　ｕｓ ｉｎｇ　ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ　ａｔｏｍｉｃ　ａｂｓｏｒ■ り・スペクトロメトリー（Ｊ、　Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ａｔｏｍｉｃ　Ｓｐｅ ｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）、５：６８７゜ゼオライトＡ処置が投与量依存方式で血漿 ケイ素水準を増加させることがわかった。試料は、飼料供給の直前（Ｔ＝Ｏ）　 、並びに飼料供給後１．３．６および９時間に、採取された。０．３．６および ９時間における均一に間隔があけられた試料の平均を用いて平均血漿ケイ素水準 を計算した。

８４日間の処置後の血漿ケイ素水準は下記の如（であった：血漿Ｓｉ（ｍｇ／ｄ １） 投与量（％ＺＡ）　旦牲同　Ｊ吐閲　６Ｍ　９１＆’ｌ　王抱０．０　３．１５ 　３．０８　３．５４　３．４０　３．２９６．６６　５，２６　５，６２　７ ．５７　６．１７　６．１６１．３．３　６．１７　７．３５　１０．３　７． ９５　７．９４２０　５．８８　７，７８　９．７３　９．９０　８．３２実施 例かられかる如く、この処置は処置された馬におけるケイ素の平均血漿水準にお いて投与量関連性増加をもたらした。全身的なケイ素水準の増加は実施例１に示 されている外傷性損傷に対する敏感性減少と関連している。

本発明の有用性は一般的なものであるということは当技術の専門家は理解するで あろう。これは、原因とは無関係に、外傷性損傷の共通要素によるものである。

従って、本発明の有用性は運動による損傷に限定されるものではない。他の用途 には、例えば家禽、牛、馬、豚および人間国際ｖ４査報告 国際調査報告 国際調査報告

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．動物に投与されたケイ素化合物から該動物により製造される有効量の珪酸で 該動物を処置することを含んでなる、動物における硬質もしくは軟質組織の身体 的外傷の予防または遅延方法。
2. ２．該組織が硬質組織である、請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．該組織が軟質組織である、請求の範囲第１項に記載の方法。
4. ４．該ケイ素化合物が有機ケイ素化合物である、請求の範囲第１項に記載の方法 。
5. ５．該ケイ素化合物が無機ケイ素化合物である、請求の範囲第１項に記載の方法 。
6. ６．該ケイ素化合物がゼオライトである、請求の範囲第５項に記載の方法。
7. ７．該ゼオライトがゼオライトＡである、請求の範囲第５項に記載の方法。
8. ８．動物に投与されたゼオライトＡから該動物により製造される有効量の珪酸で 該動物を処置することを含んでなる、動物における硬質もしくは軟質組織の身体 的外傷の予防または遅延方法。
9. ９．処置される動物が人間である、請求の範囲第８項に記載の方法。
10. １０．処置される動物が馬、牛、犬、猫、豚または家禽である、請求の範囲第８ 項に記載の方法。
11. １１．該動物が馬である、請求の範囲第１０項に記載の方法。
12. １２．人間に人間の１日の食料摂取量の約０．２５〜約３．００重量％で投与さ れたゼオライトＡから該人間により製造される有効量の珪酸で該人間を処置する ことを含んでなる、人間における硬質もしくは軟質組織の身体的外筋の予防また は遅延方法。
13. １３．投与量が体重の０．１２〜０．４％である、請求の範囲第１２項に記載の 方法。
14. １４．該ゼオライトＡが錠剤、粒剤、粉剤またはカプセル形で投与される、請求 の範囲第１２項に記載の方法。