JPH06509107A

JPH06509107A - タキソール類似体である新規な誘導体、その製造およびこれを含有する組成物

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Publication number: JPH06509107A
Application number: JP5502629A
Authority: JP
Inventors: ブルザ，ジヤン・ドミニク; コメルソン，アラン; グナール，ダニエル; ゲリツト−ボゲラン，フランソワーズ; ポテイエ，ピエール
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1991-07-16
Filing date: 1992-07-16
Publication date: 1994-10-13
Also published as: FR2679230A1; FR2679230B1; TW201740B; HUT66600A; ZA925245B; IE922305A1; NO934723L; WO1993002065A1; CA2113074A1; NO934723D0; AU2388092A; EP0596010A1; FI940191A7; EP0524093A1; HU9400113D0; MX9204140A; NZ243548A; SK4894A3; FI940191A0; CZ9094A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称タキソール類似体である新規な誘導体、その製造およびこれを含有する組成物本発明は、一般式。

のタキソール類似体である新規な誘導体に、その製造に、およびこれを含有する組成物に関するものである。

一般式（＋）において、 −Ａｒはアリール基を表し、式中、Ｒ７は１ないし８個の炭素原子を含有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル基、２ないし８個の炭素原子を含有するアルケニル基、３ないし８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３ないし６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４ないし６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基または７ないし１０個の炭素原子を含有するピノクロアルキル基であって、これらの基が任意にハロゲン原子およびヒドロキシル基、１ないし４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、そのそれぞれのアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基、ピペラジノ基もしくはモルホリノ基、■−ピペラジニル基（任意に４−位において１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基により、または、そのアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基により置換されていることもある）、３ないし６＠ｌの炭素原子を含有するシクロアルキル基、４ないし６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ基もしくはカルボキシル基、またはそのアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するアルキルオキシカルボニル基がら選択した１個または２個以上の置換基により置換されていることもあるもの、−または、任意にハロゲン原子およびｌないし４個の炭素原子を含有するアルキル基、もしくは１ないし４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基から選択した１個もしくは２個以上の原子もしくは基により置換されていることもあるフェニル基、−または、飽和の、も〔バは不飽和の４員もしくは６員の、任意に１ないし４個の炭素原子を含有する１個もしくは２個以上のアルキル基により置換されていることもある窒素異部環基であって、上記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基またはビシクロアルキル基が任意に１ないし４個の炭素原子を含有する１個または２個以上のアルキル基により置換されていてもよいと理解されるものを表し、 −Ｒ，およびＲ２は同一であっても異なっていてもよく、水素原子または一般式：式中、Ｒ３およびＲ４は同一であっても異なっていてもよく、水素原子または直鎖に、もしくは枝分かれ鎖に１ないし４個の炭素原子を含有し、任意に：ａ）　ヒドロキシル基もしくはカルボキシル基、またはそのアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有し、カリ、任意にフェニル基により置換されていることもあるアルキルオキシカルボニル基により、または、ここでＲ５およびＲｏは同一であっても異なっていてもよく、水素原子または直鎖に、もしくは枝分かれ鎖に１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基を表すが、または、これに替えて、Ｒ６およびＲ６が、その結合している窒素原子とともに、任意に窒素原子（任意に１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基またはベンジル基により置換されていることもある）、酸素原子または硫黄原子から選択した第２のへテロ原子をも含有することもある飽和の、または不飽和の５−員または６−員の異節環を形成するの基により置換されていることもあるアルキル基を表すか、またはこれに替えて、Ｒ１およびＲ４が、その結合している窒素原子とともに、任意に窒素原子（任意に１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基またはベンジル基により置換されていることもある）、酸素原子または硫黄原子から選択した第２のへテロ原子をも含有することもある飽和の、または不飽和の５−員または６−員の異部環を形成するの基であって、これらの記号Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方が一般式（ＩＩＩ）の基を表すと理解されるものを表す。

Ａｒは好ましくは、アルキル基および他の基のアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有し、アルケニル基およびアルキニル基が３ないし８個の炭素原子を含有し、アリール基がフェニル基またはα−もしくはβ−ナフチル基であるという理解の上に立って、任意にハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）原子、ならびにアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アルコキン基、アルキルチオ基、アリールアミノ基、アリールチオ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、メルカプト基、ホルミル基、アシル基、アシルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、メチルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキンカルボニル基、カルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基およびトリフルオロメチル基から選択した１個または２個以上の原子または基により置換されていることもあるフェニル基、またはα−ナフチル基もしくはβ−ナフチル基を表す。

より特定的には、Ａｒは任意にハロゲン原子、ならびにアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、メチルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基およびトリフルオロメチル基から選択した同一の、または異なる１個または２個以上の原子または基により置換されていることもあるフェニルを表す。

さらに特定的には、Ａｒは任意に塩素原子もしくはフッ素原子により、またはアルキル（メチル）基、アルコキシ（メトキシ）基、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）基、アンルアミノ（アセチルアミノ）基もしくはアルコキンカルボニルアミノ（第３ブトキシカルボニルアミノ）基により置換されていることもあるフェニル基を表す。

本発明に従えば、一般式（１）のタキソール類似体である新規な誘導体は、一般式：式中ＲおよびＡｒは上と同様に定義され、Ｇ、およびＧ２はそれぞれ一般式（ＩＩＩ）の基または保護基（ＣＣ１３ＣＨ２０ＣＯ−）を表すが、基ＧｌおよびＧ２の少なくとも一方が一般式（ＩＩＩ）の基を表すと理解されるの生成物を得るための、一般式・式中・Ｒ３およびＲ４は上と同様に定義されるのアミンの一般式式中ＲおよびＡｒは上と同様に定義されるのタキサン誘導体への作用と、必要ならば引き続く保護基（ＣＣ１３ＣＨ２０ＣＯ−）の水素原子による置換とにより得ることができる。

一般に、一般式（Ｖ）のアミンの式（ＶＩ）のタキサン誘導体への作用は不活性有機溶媒、たとえばハロゲン化脂肪族炭化水素、たとえば塩化メチレン中で、０ °Ｃと反応混合物の沸点との間の温度で実施される。７−位における攻撃を避けるためには、塩化メチレン中、５０６Ｃ以下での作業が特に有利である。任意に十分な過剰の一般式（Ｖ）のアミンの存在下に５０°Ｃ以上の温度で作業すれば、その基Ｇ、またはＧ、の一方が一般式（ＩＩＩ）の基を表すか、または、これに替わるものとして、基Ｇ１およびＧ２の双方がそれぞれ一般式（ＩＩＩ）の基を表す一般式（ＶＩＩ）の生成物の混合物が形成される。

Ｇ、またはＧ２により表される保護基の置換は一般に、任意にメタノールの存在下における、３０ないし８０℃の温度での酢酸中の亜鉛を用いる処理により行われる。

一般式（１）の生成物は、適当な担体上での製造用クロマトグラフィーによりその混合物から分離することができる。

本発明記載の方法により得られる一般式（１）の生成物は、物理的方法、たとえば結晶化または適当な担体上でのクロマトグラフィーにより精製することができる。

一般式（１）の生成物は、任意に無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸）または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸）との付加塩に転化させることができる。

一般式（ＶＩ）　（７）生成物は、ヨーロッパ特許Ｅ　Ｐ　−０，２５３，７３８およびＥ　Ｐ　−０，２５３，７３９に記載されている方法に従って得ることができる。

一般式（Ｔ）の生成物、特にそのＲが　ｔ−ブトキシ基を表すものは、注目に価する生物学的性質を有する。

試験管内では、生物学的活性の測定はブタの脳から抽出したチューブリンに関して、シェランスキー（Ｍ、Ｌ、　５ｈｅｌａｎｓｋｉ）ら、米国国立科学アカデミ−予稿集（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）　、　７０．７６５−７６８（１９７３）の方法により行われる。微少管のチューブリンへの解重合の研究はショービニール（Ｇ、　Ｃｈａｕｖｉａｒｅ）ら、Ｃ，Ｒ，科学アカデミ−（Ｃ，Ｒ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）　、　２９３．　シリーズＩＩ、　５０１−　５０３　（１９８１）の方法に従って行われる。この研究においては、一般式（１）の生成物は少なくともタキソールと同様に活性であることが示された。

生体内では、一般式（１）の生成物は、８１６黒色腫を移植したマウスにおいて、腹膜内に投与して１ないしＩＱ　ｇａｇ／ｋｇの投与量で、また、他の液体または固体の腫瘍に対しても同様に活性であることが示された。

さらに、一般式（１）の生成物は、ヨーロッパ特許Ｅ　Ｐ　−０，２５３，７３８の主題を形成するタキソールまたはタキサン誘導体より良好な水中溶解度を有する。

以下の実施例は本発明を説明するものである。

実施例１１０ｃＩＩ＋３の塩化メチレンに溶解させた３６５　ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３ −ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９−オキソ−７β、１０β−ビス−［（２，２，２−１−ジクロロエトキシ）−カルボニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イルを、磁気撹拌機と凝縮器とを装備した丸底フラスコに導入する。８０μｌの３−ジメチルアミノプロピルアミンを添加する。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で４０℃に４時間加熱する。この溶液を１０　ｃｍ’の水で２回洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発させたのちに、得られる残留物をシリカ上の、塩化メチレン／メタノール（体積比８：２）混合物を用いて溶離する製造層クロマトグラフィーにより精製する。

この方法で、２５０　ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ　）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９−オキソ−１０ β−［（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノカルボニルオキシ］−７β−（２，２゜２−トリクロロエトキノ）−カルボニルオキシー■１〜タキセン−１３ α−イルが得られる。この生成物の構造は重陽子化クロロポルム中で測定した陽子核磁気共鳴スペクトルにより確認したが、その化学シフトはｐｐ園で、またカップリング定数（Ｊ）はヘルツで表現して示す＋１．１６　（ｓ、３Ｈ）　；　１．２５　（ｓ、３Ｈ）　；　１．３５　（ｓ、９Ｈ）　：　１．８３　（ｓ、３Ｈ）　：１．９３　（ｓ、　３Ｈ）　；　２．２６　（ｓ、　６Ｈ）　＋２．３８　（ｓ、　３Ｈ）　；３．２５　（ｍ、　２Ｈ）；３．９３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ）　；４．１６および４．３３（２ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．６２（ｓ、広幅、ＩＨ）；４．７３および４．９９　（２ｄ、Ｊ　＝　１２．２Ｈ）　；４．９６（ｄ、Ｊ　＝　９．　ＩＨ）　：５．２９（ｄ、Ｊ　＝　９．　ＬＨ）　；５．４７（ｄ、Ｊ＝　９．　ＩＨ）　：５．５４　（ｍ、　ＩＨ）　；５．６６　（ｄ、Ｊ　＝７．　ＩＨ）　；６．１９　（ｔ。

Ｊ　＝　９．　ＩＨ）　；６．２９　（ｓ、　ＩＨ）　；７．３７　（５Ｈ）　；７．４９．７．５２および８．０９　（５Ｈ）。

上で得た１３７　ｍｇの生成物を酢酸／メタノール（体積比１：１）混合物に溶解させた溶液に１３０　ｍｇの粉末亜鉛を添加する。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌する。濾過し、乾燥状態にまで濃縮したのちに残留物を水とともに採り、ついで酢酸エチルで抽出する。沈静させ、続いて分離、乾燥したのちに有機相を乾燥状態にまで濃縮する。得られる残留物を、塩化メチレン／メタノール（体積比８：２）混合物を用いて溶離するシリカ上の製造層クロマトグラフィーにより精製する。この方法で７３　ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ− ２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１β、７β−ジヒドロキシ− ９−オキソ−１０β−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノカルボニルオキシ−１１−クキセン−１３α−イルが得られる。この生成物は以下の諸特性を有している・−紫外スペクトル（エタノール）。

λ、、、　＝　２３０　ｒｏｍ　（ε＝　１２，７００）λｍａｔ　＝　２７５　ｒ＋＋ｎ　（ε　＝　１０４０）−赤外スペクトル（塩化メチレン溶液中）：３４００．２９６ｏおよび１７２９ＣＩ！ｌ−Ｉに主要な特性吸収帯一陽子核磁気共鳴スベクトル１．１８　（ｓ、　３Ｈ）　；　１．２３　（ｓ、　３Ｈ）　＋１．３３　（ｓ、　９Ｈ）　：　１．６６　（ｓ、　３Ｈ）；　１．８７　（ｓ、　３Ｈ）　；　２．２８　（ｓ、　６Ｈ）　；２．３８　（ｓ、　３Ｈ）　：３．２０　（ｍ、　２Ｈ）　；３．７８　（ｄ、Ｊ＝　７．　ＩＨ）　；４．１７および４．３１　（２ｄ、Ｊ　＝　８．２Ｈ）　；　４．４３　（ｄｄ、Ｊ＝　６および１２．　ＩＨ）　；４．６２（ｓ、広幅、ＩＨ）；４．９７　（ｄ、Ｊ＝９．　ＩＨ）　；５．２６　（ｄ、Ｊ＝　９．　ＩＨ）　：５．５４　ｃｃｉ、Ｊ−９，ｌ１ｌ）　；５．６６　（ｄ、　Ｊ　＝７．　ＩＨ）　；６．２１　（ｍ、　２Ｈ）　：　７．３９　（５Ｈ）、７５１．７６２および８．１１　（５Ｈ）−質量スペクトル（ＦＡＢ）：９３６（ＭＨ’）−Ｌで得た生成物を０．５ｃｍのエタノールに溶解させた溶液に０．７８０ｃｍ３の　０．１Ｍ塩酸溶液を添加する。

この反応混合物を乾燥状態にまで濃縮し、ついで親油化する。この方法で、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルナニルアミノ−２士ドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾ、イルオキシー５β、２０−エポキシー１β、７β−ジヒドロキシ−９−オキ八１０β−（３−ジメチルアミノプロピル）−アミノカルボニルオキシ−１１−タキセンーＩ３α−イル塩酸塩が得られる。この生成物の諸特性は以下のとおりである一旋光度［（Ｚ］　？ｄ−−２９°　（ｃ　＝　Ｑ、４．　ｘタノール）−陽子核磁気共鳴スベクトル（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０１））　・１．１６　（ｓ、　３Ｈ）　；　１．２１　（ｓ、　３Ｈ）　：　１．４０　（ｓ、　９Ｈ）　；　１．６６　（ｓ、　３Ｈ）：　１．９３　（ｓ、　３Ｎ）　；　２．３８　（ｓ、　３Ｈ）　；　２．８３　（ｓ、　６Ｈ）　；３．１６　（ｍ、　２Ｈ）　＋３．８１　（ｄ、Ｊ＝　７．　ＩＨ）　；４．２３および４．３１　（２ｄ、Ｊ＝　８．２Ｈ）；　４．３８　（ｍ、ＩＨ）：４．５８　（ｍ、ＩＨ）：４．９９　（ｄ、Ｊ＝９．ＩＨ）＋５．１６（ｓ、ＩＨ）；５．６６（ｄ、Ｊ＝７．ＩＨ）；６．１６　（ｔ、Ｊ＝　９．　１）（）：６．２６（ｓ、ＩＨ）　；７．３７（５Ｈ）　；７．５２．７．７０および８．０９　（５Ｈ）実施例２４６３ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β 。

２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β、１０β−ビス−［（２，２，２−トリクロロエトキシ）−カルボニルオキシ１−１１−クキセン−１３α −イルを１００　ｃ＋ａ３のアセトニトリルに溶解させた、アルゴン雰囲気下に維持した溶液に０．５Ｑ　ｃｍ３の３−ジメチルアミノプロピルアミンを添加する。反応媒体を撹拌しながら６０℃の領域の温度に３時間加熱し、ついで２０℃ の領域の温度に冷却し、減圧（２，７ｋＰａ）下、４０℃で乾燥状態にまで濃縮する。５．３ｇの白色の多孔性固体が得られ、この生成物を直径４ｃ■のカラムに入れた１５０ｇのシリカ（０，０６３−０，２１１ｍ）上のクロマトグラフィー　［溶離液ニジクロロメタン／メタノール（体積比９５：５）］により精製し、１００　ｃｍ３ずつの分画を回収する。分画ｌないし１０は廃棄してクロマトグラフィーを継続し、ジクロロメタン／メタノール（体積比８０　：　２０）混合物で溶離させる。分画１７ないし３０を保存し、減圧（２゜７　ｋＰａ）下、４０℃の領域の温度で乾燥状態にまで濃縮する。この方法で、６６　：　３３のモル比率の、それぞれ１〇−位および７−位に［（３−ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシ］を有する２種の置換誘導体の混合物２．５７ｇが得られる。

上記の混合物を、その製造を以下に記述する、長さ２５　ｃｍ、直径６ｃＩＩｌのカラムに入れた４００ｇの担体上の、移動相としてのヘキサン／エタノール（体積比８０　：　２０・２．５）混合物を４５　Ｃ０１３／分の流速で用いる高性能液体クロマトグラフィーで分離する。以下のものがこの溶離順序で得られる・一〇、４６ｇの白色多孔性固体の形状の（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２ α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β−［（３ −ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−１０β−（２，２，２−）ジクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１−クキセン−１３ α−イル、−０，８１ｇの白色多孔性固体の形状の（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキソ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ペンゾイルオキシー５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−１Ｏβ−しく３−ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ −７β−（２，２，２−トリクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１−クキセン−１３α−イル。

上記の担体は以下の様式で製造することができる：６リットルの三つ首フラスコ中で、６００ｇのアミノプロピルシリカ（１００Ａ　−１０ｐｍ　−ＮＨ，；ｖシュリー−ナーゲル（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）　）を２リツトルのジメチルホルムアミドに懸濁させる。９５ｇの無水１ｌ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノ）−ウンデカン酸を添加し、この反応混合物を２０℃の領域の温度で１８時間撹拌する。濾過によりシリカを分離し、１５００　ｃｍ３のジクロロメタンで　２回、ついで１５００　ｃｍ３のジメチルホルムアミドで２回、順次に洗浄する。このようにして洗浄したシリカを２リツトルのジメチルホルムアミドに再懸濁させ、９５ｇの無水１ｌ−（Ｎ−第３ブトキソカルポニルアミノ）−ウンデカン酸を添加し、ついで、この反応混合物を２０℃の領域の温度で１８時間撹拌する。

このシリカを濾過により分離し、６００ＣＩ１１３のジクロロメタンで２回、６００　ｃｍ３のテトラヒドロフランで２回、６００　ｃｍ”のメタノールで２回、６００Ｃ１１３のジエチルエーテルで２回、順次に洗浄し、ついで減圧下、２０℃の領域の温度で乾燥する。この方法で、６１０ｇの“ＢＯＣ−ＣＩｌ−０３ −シリカ”の名称で呼ばれるシリカが白色粉末の形状で得られる。その構造は赤外スペクトルにより確認したが、その元素分析値（測定値）は・Ｃ％＝８．８；Ｈ％＝１．７；Ｎ％＝１．２である。

６リツトルの三つ首フラスコ中で、６０７ｇの“ＢＯＣ−Ｃ＋＋−Ｃｓ−シリカ ”のシリカを２リツトルのジクロロメタンと６９　ｃｍ３のピリジンとに懸濁させる。５３０ｃｍ３のジメチルオクチルクロロシランを滴々添加シ、ついで、この反応混合物を２０℃の領域の温度で１６時間撹拌する。得られる固体を濾過により分離し、１リツトルのジクロロメタンで２回、１リツトルのメタノールで２回、１リツトルのテトラヒドロフランで２回、１リツトルのジクロロメタンで２回、１リツトルのジエチルエーテルで２回順次に洗浄し、ついで減圧下、２０℃ の領域の温度で乾燥する。この方法で、７１２ｇの“ＢＯＣ−Ｃ，、−シリカ− 〇−３ｉ（ＣＨｓ）ｔ（ＣＨ２）ｔ　ＣＨｓ”の名称で呼ばれるシリカが白色粉末の形状で得られる。その構造は赤外スペクトルにより確認したが、その元素分析値（測定値）は二Ｃ％＝１２．１；Ｈ％＝２．４；Ｎ％＝１．０である。

６リツトルの三つ首フラスコ中で、　７１１　ｇの“ＢＯＣ−Ｃ，、−Ｃ３−シリカ−０−３Ｌ（ＣＨｓ）ｚ（ＣＨｚ）７ＣＨ３”のシリカを２２００　ｃｍ’ の、ジクロ。

メタン中に６体積％のトリフルオロ酢酸を含有する溶液に懸濁させる。

この反応混合物を２０℃の領域の温度で５時間撹拌する。このシリカを濾過により分離し、１リツトルのジクロロメタンで２回、１す・ソトルのジクロロメタン／ジイソプロピルエチルアミン（体積比７０　：　３０）混合物で２回、１リツトルのジクロロメタン、１リツトルのテトラヒドロフランで２回、１リツトルのメタノールで２回、１リツトルのジエチルエーテルで２回、順次に洗浄し、ついで減圧下、５０℃の領域の温度で乾燥する。このようにして洗浄し、乾燥したシリカを２リツトルの、ジクロロメタン中に６体積％のトリフルオロ酢酸を含有する溶液に再懸濁させる。

この反応混合物を２０℃の領域の温度で１６時間撹拌する。このシリカを濾過により分離し、１．５リツトルのジクロロメタンで２回、１リツトルのジクロロメタン／ジイソプロピルエチルアミン（体積比７０　：　３０）混合物で２回、１５リツトルのジクロロメタンで、２リツトルのテトラヒドロフランで２回、２リツトルのメタノールで２回、２リツトルのジエチルエーテルで２回、順次に洗浄し、ついで減圧下、５０℃の領域の温度で乾燥する。この方法で、６０７ｇの” Ｃ＋　＋−ｃ　、−シリカ−０−３ｉ（Ｃ）（３）２（ＣＨ２）７ＣＨ３”の名称で呼ばれるシリカが白色粉末の形状で得られる。その構造は赤外スペクトルにより確認したが、その元素分析値（測定値）は　Ｃ％＝８．８＋Ｈ％＝１．７：Ｎ％＝１．３である。

４リツトルの三つ首フラスコ中で、４００ｇの”Ｃｌ１−Ｃ３−シリカ−〇−８ｉ（ＣＨ３）ｉ（ＣＨ２ｈＣＨ３”のシリカを１８００　ｃＩ１１３のジメチルホルムアミドに懸濁させる。４２ｇの３．５−ジニトロベンゾイル−Ｄ−フェニルグリジンと３０ｇの２−エトキン−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンとを添加し、この反応混合物を２０℃の領域の温度で１６時間撹拌する。このシリカを濾過により分離し、１リツトルのジクロロメタンで２回、１リツトルのテトラヒドロフランで２回、１リツトルのメタノールで２回、１リツトルのジエチルエーテルで２回順次に洗浄する。

このようにして洗浄したシリカを２リツトルのジメチルホルムアミドに再懸濁させ、３０ｇの２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンと４２ｇの３．５−ジニトロベンゾイル−Ｄ−フェニルグリジンを添加し、ついで、この反応混合物を２０℃の領域の温度で５時間撹拌する。このシリカを濾過により分離し、１リツトルのジメチルホルムアミドで２回、１リツトルのジクロロメタンで２回、１リツトルのテトラヒドロフランで２回、１リツトルのメタノールで２回、１リツトルのジエチルエーテルで２回、順次に洗浄し、ついで減圧下、１４０℃の領域の温度で乾燥する。この方法で、４３４ｇの”Ｄ　Ｎ　Ｂ　−Ｄ　−Ｐｈｇ−Ｃ＋　＋−０３−シリカ−〇−３ｉ（ＣＨ８）２（ＣＨ□）、ＣＨ３”の名称で呼ばれるシリカが白色粉末の形状で得られる。その構造は赤外スペクトルにより確認したが、その元素分析値（測定値）は・Ｃ％＝１２．３；Ｈ％＝１．８：Ｎ％＝２．１である。

４リツトルの三つ首フラスコ中で、４３４ｇの“ＤＮＢ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｃ＋＋− Ｃ３−シリカ−０−３ｉ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｖＣＨ３”のシリカを１．３リツトルのジクロロメタンに懸濁させ、１００　ｃｍ３のジメチルオクチルメトキシシランを添加し、ついで、この反応混合物を２０℃の領域の温度で５４時間撹拌する。シリカを濾過により分離し、１リツトルのジクロロメタンで２回、１リツトルのメタノールで２回、１リツトルのテトラヒドロフランで２回、１リツトルのジクロロメタン２回、順次に洗浄し、ついて減圧下、１４０°Ｃの領域の温度で乾燥する。この方法で、４２５ｇの“再オクチル化ＤＮＢ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｃ＋＋−Ｃ３−シリカ−０−３ｉ（ＣＨ３）２（ＣＨ，）、ＣＨ３”の名称で呼ばれるシリカが白色粉末の形状で得られる。そノ構造は赤外スペクトルにより確認したが、その元素分析値（測定値）は・Ｃ％＝１２．７：Ｈ％＝１．９＋Ｎ％＝２０である。

４リツトルの三つ首フラスコ中で、４２５ｇの”再オクチル化ＤＮＢ−ＤＰ　ｈｇ−Ｃ＋　＋−Ｃ３−シリカ−〇−３ｉ（ＣＨ８）２（Ｃ）ｉｔ）ｙｃＨ３”のシリカを１．３リツトルのジクロロメタンに墾濁させる。５４５ｇのトリメチルシリルイミダゾールを滴々添加し、この反応混合物を２０℃の領域の温度で１５時間撹拌する。得られる固体を濾過により分離し、１リツトルのテトラヒドロフランで２回、■リットルのメタノールで２回、１リツトルのアセトンで２回、１リツトルのジクロロメタン２回、順次に洗浄し、ついで減圧下、２０℃の領域の温度で乾燥する。この方法で、４３１ｇの“ＤＮＢ−Ｄ−Ｐｈｇ−自、−０３− シリカ−［０−３ｉ（ＣＨｓ）ｚ（ＣＨｚ）７ＣＨ３１”の名称で呼ばれるシリカが白色粉末の形状で得られる。その構造を赤外スペクトルにより確認したが、その元素分析１ｉａ（測定値）は：Ｃ％＝１３．７；Ｈ％＝２．２；Ｎ％＝２０である。

無水＋１−（Ｎ−第３ブトキンカルボニルアミノ）−ウンデカン酸は以下の様式で製造することができる１０．６３ｇのＮ、Ｎ−ジシクロへキンルカルボジイミドを１２０ｃ＋＋１３の酢酸エチルに溶解させた溶液を、３０１ｇの１ｌ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノ）−ウンデカン酸を４８０　ｃｍ”の酢酸エチルに溶解させた、５℃の領域の温度に維持した溶液に１０分かけて添加する。この反応混合物を５℃の領域の温度で１時間、ついで２０℃の領域の温度で１６時間撹拌する。沈澱を濾過により分離し、３０　ｃｍ３の酢酸エチルで洗浄する。

減圧下、３０℃で濾液を濃縮する。得られる固体を真空下、３０”Ｃの領域の温度で乾燥する。この方法で、融点５８℃の無水１ｌ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノ）−ウンデカン酸３１ｇが得られる。

１ｌ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニルアミノ）−ウンデカン酸は、スパロー（Ｊ、　Ｔ、　Ｓｐａｒｒｏｗ）　、有機化学雑誌（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）　、旦、　１３５０　（１９７６）に記載されている方法に従って製造することができる。

１０４　ｍｇの上で得た（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ− ２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−１０β−［（３−ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−７β−（２，２，２−）ジクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１−クキセン−１３α−イルを８ＣＩ１１３のメタノールと８αｗ１３の酢酸との混合物に溶解させた溶液を撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で６０℃の領域の温度に加熱し、ついで１．２ｇの粉末亜鉛で処理する。ついで、この反応混合物を６０’Ｃで１時間３０分撹拌し、その後２０℃の領域の温度に冷却し、セライトで覆った焼結ガラスを通じて濾過する。この焼結ガラスを５　ｃｔａ３のジクロロメタンで３回洗浄し、濾液を集め、ついで減圧（２，７ｋＰａ）下、４０’Ｃの領域の温度で乾燥状態にまで濃縮する。残留物を５ＣＩ１１３の水と５　ｃｖａ３の酢酸エチルとで処理する。

沈静が起きたのちに水相を分離し、ついで５　ｃａ＋３の酢酸エチルで３回再抽出する。有機相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで減圧（２，７ｋＰａ）下、４０℃で乾燥状態にまで濃縮する。

１９　ｆｆ１ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ −５β、２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−１ｏβ−［（３−ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−１１−クキセン−１３ α−イルが白色の多孔性固体の形状で得られる。この生成物の特性は以下のようなものであるニー　ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨ２；　ＣＤＣ１３）１．９０　（Ｓ、　３Ｈ：　−ＣＨ３１８または１９）　；　１．９０　［ｍ、　２ＨニーＮＨＣＨ２び３．４　［２ｍ、２ＨニーＮＨＣ旦２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］　＋３．８　（ｄ、ＩＨ・一旦３）；４゜２およヒ４．３４　（Ａ８．２１（ニーＣｌ２−２０）　；　４．４５　（ｄｄ。

Ｈｌ、Ｊ＝　１１および７・一旦７）　；　４．６６　（ｂ　ｓ、　ＩＨ：　− Ｈ２°）；５．０［ｔ、ＩＨ：　−０ＣＯＣｅＨｓ　（−Ｈ４）　］　：　８．１２　［ｄ、　２Ｈ：　０ＣＯＣｓ）（５（一旦２および一其６）］。

５９　ｍｇの上で得た（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２ −ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキン−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β−［（３−ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキ゛八１０β−（２，２，２−１− ジクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１−タキセンーＩ３α−イルを５ｃｍ３のメタノールと６０ｍ３の酢酸との混合物に溶解させた溶液を、撹拌しながら窒素雰囲気下で６０℃の領域の温度に加熱し、ついで１．２ｇの粉末亜鉛で処理する。っいで、この反応混合物を６０℃で１時間３０分撹拌し、その後２０℃ の領域の温度に冷却し、セライトで覆った焼結ガラスを通じて濾過する。

この焼結ガラスを５　ｃｍ３のジクロロメタンで３回洗浄し、濾液を集め、ついで減圧（２，７ｋＰａ）下、４０℃の領域の温度で乾燥状態にまで濃縮する。残留物を５０ｆｆ１３の水と５　ｃ＋ｏ３の酢酸エチルとで処理する。沈静が起きたのちに水相を分離し、ついで５ｃｌｌ１３の酢酸エチルで３回再抽出する。有機相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで減圧（２，７ｋＰａ）下、４０℃で乾燥状態にまで濃縮する。９ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１，１０β−ジヒドロキシ−７β−［（３−ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９− オキソ−１１−クキセン−１３α−イルが白色の多孔性固体の形状で得られる。

この生成物の特性は以下のようなものである・−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ　：　ＣＤ　Ｃ１ｇ）１．９５（ｓ、　３ＨニーＣＨ３１８または１９）　；　１．８８　［ｍ、　２Ｈ−ＮＨＣＨ２？　［ｄ　＋　ｂｓ、　２Ｈ・一旦２および−Ｎ旦Ｃ００Ｃ（ＣＨｓ）ｓｌ　：　６．２２（ｂｔ、ｌＨニ一旦１３）　；７．２ないし７．４　（ｍ　ｔ　、　５Ｈ：　−Ｃｓ旦、３°）ニア、５３　［ｔ、　２８％Ｊ　＝　７．５ニー０ＣＯＣｓＨｓ　（一旦３および一旦５）］ニア、６５　［ｔ、　ＩＨニー０ＣＯＣ＠Ｈｓ　（−且４）　］　；８．１２　［ｄ、　２ＨニーＯＣＯ実施例２に記載したものと同様の方法を用いて、ただ、６．９５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５ β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β、１０β−ビス−［（２，２，２−トリクロロエトキシ）−カルボニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イルと０．９４ｇの３−（４−メチルピペラジニル）−プロピルアミンとから出発して、メタノール／エタノール／ヘキサン／ジクロロメタン（体積比１０：１０：　８０：２）混合物を移動相として用いる高性能液体クロマトグラフィーによる精製ののちに以下のものを得る。

−１，３７ｇの、白色多孔性固体の形状の（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ− ２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−１Ｏβ−（［３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル］−カルバモイルオキシ）−９− オキソ＝７β−（２゜２、２−１−ジクロロエトキン）−カルポニルオキシー１１−タキセン−１３α−イル、−２，１７ｇの、白色多孔性固体の形状の（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキンカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ −１−ヒドロキシ−７β−ｔ［３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル］− カルバモイルオキシ）−９−オキソ−１０β−（２゜２、２−１−ジクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１−クキセン−１３α−イル。

（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−１０β−（［３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル］−カルバモイルオキシ）−９−オキソ−７β−（２，２，２−１−ジクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１−クキセン−１３α−イルは、メタノールと酢酸との混合物中の亜鉛の作用により、（２Ｒ，３Ｓ）、３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ −２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−１０β− ［（３−ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−７β −（２，２，２−１−ジクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１−クキセン −１３α−イルに関して実施例２に記載したものと同様にして、（２Ｒ，３Ｓ　）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−１０β−（［３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル］−カルバモイルオキシ）−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルに転化させる。

ここで得られる生成物は以下のような特性を有するニー　ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ　Ｈｚ　：　ＣＤ　ＣＩ、）ＨニーＣＨ３１９）　；　１．６ないし１．９５　［ｍ　ｔ、　３Ｈ：　−０ＣＯＮＨＣＨＩＣ）（：　−ＣＯＣ其３）；３．２ないし３．４５　（ｍｔ、２Ｈ：　−０ＣＯＮＨＣ旦、Ｃ９７（広幅ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　１０．−０５）　；５．２７　（広幅ｄ、Ｈ，Ｊ＝９゜上で得た５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２＝ヒドロキシ −３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキシ−１０β−（［３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル］−カルバモイルオキシ）−９−オキソ−１１−クキセン −１３α−イルを０．１　ｃｍ３の０．ＩＮ塩酸水溶液に溶解させた溶液に０．２ｃｍ３の蒸留水を添加し、得られる溶液を親油化する。この方法で、５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキン−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１゜７β−ジヒドロキシ−１０β−＋［３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル］−カルバモイルオキシ）−９−オキソ−１１−クキセン−１３α −イルニ塩酸塩が得られる。

この生成物の特性は以下のようなものである−　ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；　Ｄ２０　＋　ε　ＣＤ３ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）　：　０．８８　（ｓ、　３ＨニーＣ旦、１６または１７）　；　０．９３　（ｓ、　３Ｈ：（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１ −ヒドロキシ−７β−＋［３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル］−カルバモイルオキシ）−９−オキソ−１０β＝（２，２，２−トリクロロエトキシ） −カルポニルオキシー１１−タキセンー１３α−イルは、メタノールと酢酸との混合物中の亜鉛の作用により、（２Ｒ，３Ｓ　）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキノ−２α−ペンゾイルオキシー５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−１０β−［（３−ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−７β−（２，２，２−トリクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１−クキセン−１３α−イルに関して実施例２に記載したものと同様にして（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ペンゾイルオキシー５β、２０−エポキシ−１，１０β−ジヒドロキシ−７β−［［３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル］−カルバモイルオキシ）−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルに転化させる。

ここで得られる生成物は以下のような特性を有するニー旋光度：　［α］　Ｕ＝ −１４°（ｃ　＝　０．４１：メタノール）−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ　；　ＣＤ　Ｃ１５）２．０　［ｍｔ、３Ｈニー０ＣＯＮＨＣＨ，ＣＨｔＣＨｚＣＨ，Ｎ＝および−（ＣＨ）、４．６３（広幅ｓ、　ＩＨ：　−Ｈ２’）　：　４．９４　（広幅ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝　ｔｏ、　−０Ｃ（ＣＨｘ）３］　；５．５１　（Ｓ、　ＩＨニーＨ１０）　：５．６８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝７：一旦２）　；　６．０９　Ｃ非分離ピー’）、ＩＨニーＮＨＣＨｔＣＨｔＣＨｔＮ＝）；６．２５　ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ　）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２ −ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１，１０β−ジヒドロキシ−７β−ｆ［３−（４ −メチルピペラジニル）−プロピル］−カルバモイルオキシ）−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルを０．１ｃＩｆｉ３の０．ＩＮ塩酸水溶液に溶解させた溶液に０．３ｃ＋ｓ”の蒸留水を添加し、得られる溶液を親油化する。この方法で、５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ続−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ− ５β、２０−エポキシ−１，１ｏβ−ジヒドロキシ−７β−［［３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル］−カルバモイルオキシ）−９−オキ゛７−１１− タキセン−１３α−イルニ塩酸塩が得られる。この生成物の特性は以下のようなものである：ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；　Ｄ２０　＋　ε　ＣＤ３ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）　：　０．８２　（ｓ、　３ＨニーＣ旦、１６または１７）　；　０．９２　（ｓ、　３ＨニーＣ旦、１６ま？、＝ｌ；ｔ　１７）　；　１．１　（ｓ、　９ＨニーＣ（ＣＨｔ）　３）　；　１．４ないし１．８（ｍｔ、５Ｈニー０ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨｚＣＨｚＮ＝、−ＣＨｔ−１４および；　２．７８　（ｓ、　３ＨニーＮＣ旦３）：２．８ないし３．１および３．４２（ｍｔ　おＣ其２Ｎ（Ｃ旦２Ｃ其２）２ＮＣＨ３）　＋３．５７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝　７：一旦３）：４゜ＩＨ，Ｊ＝　８ニーＣｓ旦、３゛（一旦４）　］　；７．１２　［ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝　８ニーＣ。

其、３゛（一旦２および−Ｈ６）　］　；７．２２　［ｔ、　２Ｈ，Ｊ　＝　８ニーＣ５Ｈｓ３゛（−其３および−Ｈ５）　］　；　７．４１　［ｔ、　２Ｈ，Ｊ　＝　８ニー０ＣＯＣｓＨｓ（−Ｈ３および−Ｈ５）］　：１．５２　［ｔ、ＩＨ，Ｊ　＝　８ニ一０ＣＯＣｓＨｓ実施例２に記載したものと同様の方法を用いて、ただ、６．９５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ −２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキン−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−ヒドロキシ−１−オキソ−７β、１０β−ビス−［（２，２，２−）リクロロエトキシ）−カルボニルオキシコ−１１−クキセン−１３ α−イルと　０．８８ｃｍ３の３−モルホリノプロピルアミンとから出発して、メタノール／２−プロパツール／ヘキサン（体積比２０　：　５　：　７５）混合物を移動相として用いる高性能液体クロマトグラフィーによる精製ののちに以下のものを得る・−１，５３ｇの、白色多孔性固体の形状の（２Ｒ，３Ｓ　）− ３−第３ブトキンカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−ＩＯβ−［（３モルホリノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−７β−（２，２，２−トリクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１− クキセン−１３α−イル、−１，３５ｇの、白色多孔性固体の形状の（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１ −ヒドロキシ−７β−［（３−モルホリノプロピル）−カルバモイルオキシ］− ９−オキソ−１０β−（２，２，２−トリクロロエトキシ）−カルボニルオキシ −１１−クキセン−１３α−イル。

（２Ｒ，３Ｓ）−３＝第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−１０β−（３モルホリノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−７β−（２，２，２−トリクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１−クキセン−１３α−イルは、メタノールと酢酸との混合物中の亜鉛の作用により、（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ −５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−１０β−［（３−ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシコ−９−オキソ−７β−（２，２，２−トリクロロエトキン）−カルボニルオキシ−１１−クキセン−１３α−イルに関して実施例１に記載したものと同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α− ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１，７β−ジヒドロキジー１０β− ［（３−モルホリノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルに転化させる。

ここで得られる生成物は以下のような特性を有するニー　ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨ２：　ＣＤＣ１３）−ＣＨ５１６または１７）　＋　１．３５　（ｓ、　９Ｈ：　−Ｃ（ＣＨｓ）　３）　；　１．６８　（ｓ。

３Ｈ：　−ＣＨ５１９）　；　１．６５ないし１．９　（ｍｔ、２Ｈニー０ＣＯＮＨＣＨ，Ｃ旦ＩＣＨ２Ｎ＝）　：　１．８８　（ｓ、　３ＨニーＣＨｓ　１８）　；　１．９　（ｍｔ、　ＩＨニー（ＣＨ）一旦６）　；２．２８　（ｍｔ、　２ＨニーＣＨ！−１４）　；　２．４　（ｓ、　３Ｈ：　−ＣＯＣＨｓ）　＋２．４５ないし２．７５　［ｍｔ、７ＨニーＣＨ，Ｎ（ＣＨｔＣＨ２）２０および−（ＣＨ）−Ｈ１６］　；３．２８および３．４２　（２ｍ　ｔ　、それぞれＩＨニーＱＣＯＮＨＣＨｔＣＨｔＣＨｚＮ＝）：３．８［ｍｔ、５ＨニーＣＪＮ（ＣＨｔＣＨりｚＯおよび一旦３］　；４．１８および４．３１　（２ｄ、それぞれ１１−１．　Ｊ　＝　８゜＝５＋−Ｎ旦ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ２Ｎ−）；７．２５ないし７．４５　（ｍ　ｔ、　５Ｈ：　−Ｃ。

［ｄ、２）４．Ｊ　＝　８＋−０ＣＯＣｓＨｓ　（一旦２および一旦６）］。

（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキラー２−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β−［（３−モルホリノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−１０β−（２，２，２−トリクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１−クキセン−１３α−イルは、メタノールと酢酸との混合物中の亜鉛の作用により、（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２− ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−１０β−［（３−ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−７β−（２，２，２−）リクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１−クキセン−１３α−イルに関して実施例２に記載したものと同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２− ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１゜１０β−ジヒドロキシ−７β− ［（３−モルホリノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルに転化させる。

ここで得られる生成物は以下のような特性を有するニー　ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨ２；　ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）　：　１．１１　（ｓ、　３ＨニーＣＨ，１６まｔコは１７）　；　１．２４　（ｓ、　３Ｈ：ＨニーＣＨｓ　１９）　；　１．９３　（ｓ、　３ＨニーＣＨ３１ｇ）　；　１．９３　（ｍ　ｔ、　ＩＨニー（ＣＨ）一旦６）　；２．３　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝　８ニーＣＨ＊− １４）　；２．４　（’ｓ、　３ＨニーＣＯＣ旦、）；２．４ないし２．７　［ｍ　ｔ、７１（：　−Ｃ旦ｚＮ（ＣＨｚＣＨｘ）ｔｏおよび−（ＣＨ）−Ｈ６］　；３．１２および３．３１　（２ｍ　ｔ　、それぞれＩＨＩＨ，Ｊ＝７：一旦３）；４．２および４．３（２ｄ、それぞれＨ（、Ｊ＝８゜；５．３８　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　１０および７　：　−Ｈ７）　：　５．４５　［広幅ｄ、　ＩＨ。

Ｊ　＝　９＋−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３］　：　５．５１　（Ｓ、　Ｈ（ニーＨ１０）　；５．６８８２Ｃ８２Ｎ＝）　；６．２１　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝　８＋−Ｈ１３）　；７．２５ないし７，４ｏ２９．の（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミ八２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β。

２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキ゛へ７β、１０β−ビス−［（２，２，２−トリクロロエトキシ）−カルボニルオキタコ−１１−タキセン−１３α −イルを１００　ｃｍ３のアセトニトリルに溶解させた、アルゴン雰囲気下に維持した溶液に、０゜３１　ｃｍ３の３−ジメチルアミノプロピルアミンを添加する。この反応媒体を撹拌しながら６０℃の領域の温度に３時間加熱し、ついで２０℃の領域の温度に冷却し、減圧（２，７ｋＰａ）下、４０℃で乾燥状態にまで濃縮する。０．３２ｇの白色多孔性固体が得られるが、この生成物を、直径１．５ｃｍのカラムに入れた３０ｇアルミナ（０，１２−０，１５ｍｍ）　、Ｊ二のクロマトクラフィー［溶離液ニジクロロメタン／メタノール（体積比９５：５）］により精製し、１０　Ｃｍ”ずつの分画を回収する。分画フないし１５を保存し、減圧（２，７ｋＰａ）下、４０℃の領域の温度で乾燥状態にまで濃縮する。

この方法で、０．１２ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ −２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸　４−アセトキシ−２ａ−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エイキン−１−ヒドロキシ−７β、１０β−ビス−［（３−ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−１１− クキセン−１３α−イルが白色多孔性固体の形状で得られる。この生成物の特性は以下のようなものであるニー旋光度：　［α］　ｆ＝−２６，１°（ｃ　＝　０．７５；メタノール）−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ　：　ＣＤ　Ｃ１３）δ（ｐｐｍ）　：　１．１７　（Ｓ、　３ＨニーＣＨｓ　１６または１７）　；　１．２０　（ｓ、　３ＨニーＣＨ，１６または＋７）　：　１．３６　（ｓ、　９Ｈ：　−Ｃ（ＣＨｓ）　Ｓ）　；　１．６ないシ１．８　［ｍ　ｔ　、　４Ｈ：　−ＮＨＣＨ２ＣＨｚＣＨｚＮ（ＣＨｓ）ｚ］　：　１．７８　（Ｓ、　３ＨニーＣ旦ｓ　１９）　；　１．８３　（ｍ　ｔ、　ＩＩＨニー（ＣＨ）一旦６）　；　１．９６　（ｓ、　３ＨニーＣ旦ｓ　１８）　：　２．２６　（Ｓ、　６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ３）２］　：　２．３６　（Ｓ、　３Ｈニーｃ。

（ｍｔ、ＩＨニ一旦３’）　；５．４　（ｍｔ、　ＩＨニ一旦７）　；５．４ｇおよび５．７６（２ｍ　ｔ　、　ソれぞれＩＨニーＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚＮ（ＣＨｓ）、＊）：５．５５　［広７．３ないし７．５　（ｍ　ｔ、５Ｈ：　−ＣｇＨｓ　３’）　；　７．５　［ｊ、２Ｈ，Ｊ　＝　７゜５ニー０ＣＯＣｅＨｓ　（一旦３および一旦５）　］　＋７．６１　［ｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝　７゜５ニー０ＣＯＣｅＨｓ　（一旦４）　］　；８．１　［ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝　７．５ニー０ＣＯＣｓＨ，（一旦２および一旦６）］。

１０．６ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキン−２α−ベンゾイルオキシ− ５β、２０−エイキン−１−ヒドロキシ−７β、１０β−ビス−［（３−ジメチルアミノブロビル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルを０．２Ｃ■３の０．ＩＮ塩酸水溶液に溶解させた溶液に０．４０１１３の蒸留水を添加し、得られる溶液を親油化する。この方法で、１０１１ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３＝第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β。

１０β−ビス−しく３−ジメチルアミノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９ −オキソ−１１−クキセン−１３α−イルニ塩酸塩が得られる。この生成物の特性は以下のとおりであるニー　ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＤｚＯ／ＣＤ５ＣＯＯＤ体積比９０：δ （ｐｐｍ）　＋　０．８５　（ｓ、　３ＨニーＣ旦、１６または１７）　；０．９　（ｓ、　３ＨニーＣ旦、　ｉ６または１７）　：　１．１０　（ｂ　ｓ、　９ＨニーＣ（Ｃ旦り　ｉ）　：　１．５　（Ｓ、　３実施例６実施例５に記載したものと同様の方法を用いて、ただ、１．１８ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１ −ヒドロキシ−９−オキソ−７β、１０β−ビス−［（２，２，２−１−リクロロエトキシ）−カルボニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イルと１．６ｇの３−（４−メチルビペラノニル）−プロピルアミンとから出発して、１．１ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３− フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０− エポキシ−１−ヒドロキシ−７β、１０β−＋［３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル］−カルバモイルオキシ）−９−オキソ〜７β−（２，２，２−１ −リクロロエトキシ）−カルボニルオキシ−１１−クキセン−１３α−イルが白色多孔性固体の形状で得られる。その特性は以下のとおりであるニー旋光度：　［α］背＝−２２，９°　（ｃ　＝　０．５１　；メタノール）− ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ　；　ＣＤ　Ｃ１５）δ（ｐｐｍ）　：　１．２４　（ｓ、　３ＨニーＣ旦、１６または１７）　：　１．２８　（ｓ、　３ＨニーＣ旦、１６または１７）　；　１．４　（ｓ、　９ＨニーＣ（ＣＨ３）　り　；　１．６ないし１．８５（ｍｔ、４Ｈニー０ＣＯＮＨＣＨ，Ｃ旦ｚｃＨｚＮ ”）　：　１．８３　（Ｓ、　３Ｈ−ＣＨｚＮ（ＣＨｔＣＨｚ）ｔＮｃ旦ｓ、− ＣＯＣＨｓおヨｃｉ　−ＣＨｚ−１４］　；　２゜１Ｈ，Ｊ＝２ニ一旦２’）　：４．９８（広幅ｄ、ＩＨ，Ｊ＝　９ニ一旦５）；５゜上で得た０、３５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２＝ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ペンゾイルオキシー５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β、ｉｏβ−ビス−＋［３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル］− カルバモイルオキシ）−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルを１２　ｃｍ３の０゜ＩＮ塩酸水溶液に溶解させた溶液を親油化する。この方法で、０．３６５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ −３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β、１０β−ビス−＋［３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル］−カルバモイルオキシ）−９−オキソ−１１−タキセンーＩ３α−イル四塩酸塩が得られる。この生成物の特性は以下のとおりであるニー旋光度：　［α］　背＝　−２２’　（ｃ　＝　０．４１；メタノール） −ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；　Ｄ２０）９２（２ｓ、それぞれ３ＨニーＣ旦、１８および−Ｃ旦ｓ　１９）　；　１．６５なｃ）Ｌ２．０５（ｍｔ、７Ｈニー０ＣＯＮＨＣＨ，Ｃ旦、ｃＨＩＮ−、−ＣＨ２−１４およし３．７（ｍｔ、２４Ｈニー０ＣＯＮＨＣ旦、ＣＨ２Ｏ旦、Ｎ（Ｃ旦、ＣＨ２）！ＮＣＨｓ）　：３．７９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝　７：−Ｈ３）　：４．２３および４．４（２ｄ。

それぞれＩＨ，Ｊ＝　９ニーＣ旦２−２０）　；　４．６７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝　７：一旦２’）　、４．９８（非分離ピーク、ＩＨニ一旦３’）；５．１６（広幅ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝　９ニーＨ５）；５．３３　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝　１１および７：一旦？）　：５．５８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝　７＋−Ｈ２）　；６．０７　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝　９ニー且１３）；６゜２ｇ　（ｓ、　ＩＨニ一旦１０）　；７．２７　［ｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝　１．５ニーＣ＊Ｈｓ　３’　（一旦４）］　；７．３８　［ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝　７．５ニーＣ５Ｈｓ　３’（一旦２および一旦６）］ニア、４８　［ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝　７．５＋−Ｃ４Ｈ６３’ 　（−Ｈ３および一旦５）］；７．６７　［ｔ、　２Ｈ，Ｊ　＝　７．５　＋− ０ＣＯＣｅＨｓ　（−Ｈ３および一旦５）］；７．７８　ｃｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝　７．５ニー０ＣＯＣ，Ｈｓ　（−Ｈ４）　］　；８．１８　［ｄ、　２Ｈ。

Ｊ＝７．５ニー０ＣＯＣ６Ｈ，（一旦２および一旦６）］。

実施例７実施例５に記載したものと同様の方法を用いて、ただ、０．５８ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミ八２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ペンゾイルオキシー５β、２０−エポキシ−１− ヒドロキシ−９−オキ′へ７β、１０β−ビス−［（２，２，２−）リクロロエトキン）−カルボニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イルと０．７３ｇの３−モルホリノプロピルアミンとから出発して、０．４ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３ −第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β、１０β−ビス−［（３−モルホリノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルが白色多孔性固体の形状で得られる。この生成物の特性は以下のとおりであるニー旋光度：　［α］背＝　−２４，７°　（ｃ　＝　０．５２；メタノール）− ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ　；　ＣＤ　Ｃ１３）δ（ｐｐｍ）　：　１．２５　（ｓ、　３ＨニーＣＨ３１６または１７）　＋　１．２８　（Ｓ、　３ＨニーＣＨ３１６またハ１７）　；　１．４１　（ｓ、　９ＨニーＣ（ＣＨ３）５）　：　１．６　ナイシ１．８５　（ｍ　ｔ、　４Ｈ：　−０ＣＯＮＨＣＨｚＣ旦２ＧＨｚＮ＝）　：　１．８１　（Ｓ、　３Ｈ−ＣＨｓ　１９）　；１．８９　（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　１５．１１および２ニー（ＣＨ）−Ｈ６）　；２．０　（ｓ、　３ＨニーＣ１１ｓ　１８）　；２．３６　（ｍｔ、　２ＨニーＣ旦、−１４）　；２．３６　（ｓ、　３ＨニーＣＯＣ旦ｓ）　；２．４ないし２．６　［ｍ　ｔ、　１２Ｈ：　−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）２０］　；２．７（ｍｔ、ＩＨニー（ＣＨ）一旦６）；３．１５ないし３．４５　（ｍ　ｔ、　４Ｈ：　− ０ＣＯＮＨＣ旦ｚｃＨｚｃＨ２Ｎ＝）　：　３．７６　［ｍ　ｔ、　８７３ないし７．５　（ｍ　ｔ、　５Ｈ：　−ＣｓＨａ　３°）　ニア、５１　［ｔ、　２ＨＳＪ＝７．５ニー０ＣＯＣ，Ｈ５（−Ｈ３および一旦５）　］　ニア、６２　［ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝　７．５ニー０ＣＯＣ６Ｈ５（−１−４４）　］　；８．１１　［ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝　７．５ニー０ＣＯＣｓＨｓ（−Ｈｚおよび一旦６）］。

上で得た１１．５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ− ２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β、１０β−ビス−［（３ −モルホリノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−１１−クキセン −１３α−イルを０゜２　ｃｒｔｒ３の０．ＩＮ塩酸水溶液に溶解させた溶液に０．４ｃ＋ｍ”の蒸留水を添加し、得られる溶液を親油化する。この方法で、１２　ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β 、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−７β、１０β−ビス−［（３−モルホリノプロピル）−カルバモイルオキシ］−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルニ塩酸塩が得られる。この生成物の特性は以下のとおりである：ＮＭＲ７，ヘク）　ル（４００ＭＨｚ　；　Ｄ　ｚＯ／ＣＤ　ｓＣＯＯＤ、　体積比９０：１０） δ（ｐｐｍ）　：　０．８５　（ｓ、　３Ｈ：　−Ｃ旦３１６または１７）　：０．９　（ｓ、　３ＨニーＣＨ２Ｃ旦ｚＣＨｚＮ＝、　−ＣＨ２−１４，−（ＣＨ）一旦６）　：　２．１　（ｓ、　３ＨニーＣ０ＣＨ５）：２．３（ｍ、ＩＨニー（ＣＨ）一旦６）；２．８ないし３．１０（ｖｂｍ、　１２Ｈ：　−ＣＨ２Ｎ（ＣＨｔＣＨｚ）ｚＯ）　：　３．３　（ｂ　ｍ、　４Ｈ：　−ＯＣＯＮ　ＨＣ旦２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＝）；３．６（ｂｍ、４ＨニーＣＨｔＮ（ＣＨｔＣＨｔ）ｔｏ）：３．８５　（ｂｍ、　４Ｈ：　−ＣＨｚＮ（ＣＨｔＣＨｔ）２０）　：　４　オヨヒ４．１５　（ｂ　ｄ。

ＡＢ、２ＨニーＣ旦２−２０）　；　４．４　（ｂ　ｄ、　ＩＨニ一旦２’）　；４．７５（ｂｓ、　１：　５．３５　（ｂ　ｄ、　ＩＨニー其２）　；　５．８　（ｂ　ｔ、　ＩＨ・一旦１３）　：　６．０４　（ｓ。

一般式（Ｉａ）の新規な生成物は特に有利な生物学的活性を有する。

一般式（Ｉａ）の新規な生成物は異常な細胞増殖に対して有意の阻止活性を示し、異常な細胞増殖を伴う病理学的な諸条件を有する患者の処置を可能にする治療性を有する。この病理学的な諸条件には、限定されることを予定せ−ずに筋肉、骨もしくは結合組織、および皮膚、脳、肺、性器、リンパ系もしくは腎臓系、乳腺もしくは血液細胞、肝臓、消化器系、膵臓および甲状腺、または副腎腺を含む種々の組織および／または器官の悪性細胞の、または非悪性細胞の異常な細胞増殖が含まれる。これらの病理学条件にはまた、乾癖、薬品抵抗性の腫瘍、卵巣、胸部、脳、前立腺、結腸、冑、腎臓または末丸の癌、カポシ肉腫、胆嚢癌腫、絨毛癌腫、神経芽細胞腫、ウィルム腫瘍、ホジキン病、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病および急性または慢性の顆粒球リンパ腫も含まれ得る。本発明記載の新規な生成物は、卵巣の癌の処置に特に有用である。本発明記載の生成物は、病理学的な条件の発現もしくは再発の阻止もしくは遅延用に、または、これらの病理学的条件の処置用に使用することができる。

本発明記載の生成物は、選択した投与経路に適した種々の形状により叡者に投与することがてきるが、好ましい投与経路は非経口的な経路である。非経口的な投与は静脈内投与、腹膜内投与、筋肉内投与または皮下投与を含む。腹膜内投与または静脈内投与が特に好ましい。

本発明また、一般式（Ｉａ）の生成物を少なくとも１種、ヒトの治療または獣医学的治療における使用に適した十分な量含有する医薬組成物をも含む。本件組成物は、１種または２種以上の医薬として許容し得る補則、ビークルまたは賦形剤を用いて、慣用的な方法に従って製造することができる。適当なビークルには希釈剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性溶媒が含まれる。好ましくは、本件組成物は水溶液または水性懸濁液の、および注射可能な溶液の形状をとり、乳化剤、着色剤、保存剤または安定剤を含有していてもよい。

補剤または賦形剤の選択は生成物の溶解度および化学的性質に、投与および良好な医薬としての実施態様の特定の様式により決定することができる。

非経口投与には、滅菌した水性または非水性の溶液または懸濁液を使用する。非水性の溶液または懸濁液の製造には、天然の植物油、たとえばオリーブ油、ゴマ油もしくは液体パラフィン、または注射可能な有機エステル、たとえばオレイン酸エチルを使用することができる。滅菌水溶液には、医薬として許容し得る水に溶解する塩の溶液よりなるものが可能である。静脈内投与には、たとえば十分な量の塩化ナトリウムまたはブドウ糖によりｐＨが適当に調節され、溶液が等張になるならば、水溶液が好適である。滅菌は加熱によっても、組成物に不利益な影響を与えない他のいかなる手段によっても実行することができる。

もちろん、本発明記載の組成物に関与する全ての生成物は純粋で、使用する量において無毒性でなければならないと理解される。

本件組成物は少なくとも００１％の治療的に活性な生成物を含有することができる。組成物中の活性生成物の量は、適当な投与量を処方し得るようなものである。好ましくは、本件組成物は単一の投与形態がほぼ０、ｏｌないし１０００　ｍｇの非経口投与用の活性生成物を含有するようにして製造する。

本件の治療的な処置は、抗新生物薬剤、モノクローン抗体、免疫療法もしくは放射線療法、または生物学的応答を改良する薬剤を含む他の治療的な処置と同時に実行することができる。応答を改良する薬剤には、限定を意図することなく、リンフオキシおよびシトキン、たとえばインターロイキン、インターフェロン（α −１β−またはδ−）およびＴＮＦが含まれる。異常細胞増殖に起因する疾病の処置に有用な他の化学療法剤には、限定を意図することなく、ナイトロジエンマスタード、たとえばメクロレタミン、シクロフォスフアミド、メルフアランおよびクロラムブシルのようなアルキル化剤、ブスルファンのようなスルホン酸アルキル、カルムスチン、ロムシン、セムスチンおよびストレブトゾシンのようなニトロソ尿素、デカルバジンのようなトリアジン類、葉酸類似体、たとえばメトトレキセートのような代謝拮抗物質、フルオロウラシルおよびシタラビンのようなピリミジン類似体、メルカプトプリンおよびチオグアニンのようなプリン類似体、ニチニチソウアルカロイド、たとえばビンブラスチン、ビンクリスチンおよびベンデシンのような天然産品、エトポサイドおよびテニポサイドのようなエピポドフィロトキシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、プレオマイシン、ブリカマイジンおよびミドマイシンのような抗生物質、Ｌ−アスパラギナーゼのような酵素、白金の共有結合錯体、たとえばシスプラチンのような種々の薬剤、ヒドロキシ尿素のような置換尿素、プロカルバジンのようなメチルヒドラジン誘導体、ミドクンおよびアミノグルテチミドのような抑制剤副腎皮質抑制剤、アドレノコルチコステロイド、たとえばプレビニソンのようなホルモンおよび拮抗剤、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メトキシプロゲステロンおよび酢酸メゲステロールのようなプロゲスチン類、ジエチルスチルボエストールおよびエチニルエストラジオールのようなエストロゲン類、タモキシフェンのようなエストロゲン拮抗剤、ならびにプロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロンのようなアンドロゲン類が含まれる。

本発明記載の方法の実施に使用される投与量は、予防処置または最大治療応答を可能にするようなものである。この投与量は、投与の形態、選択した特定の生成物、および処置すべき対象の明確な特徴に応じて変化する。一般には、投与量は異常細胞増殖に起因する疾病の処置に治療的に効果的な量である。本発明記載の生成物は、所望の治療効果を得るのに必要な頻度で投与することができる。ある種の患者は比較的高い投与量、または低い投与量において急速に応答する可能性があり、この場合には、低い、またはゼロの管理投与量が必要になる可能性がある。一般には、処置の初期においては低い投与量が使用され、必要に応じて最適効果を得るまで徐々に投与量を高めるであろう。他の患者には、管理投与量を問題の患者の生理学的要求に応じて１日に１ないし８回、好ましくは１ないし４回投与することが必要であり得る。ある種の患者には僅かに１日１回ないし２回の投与を使用することが必要である可能性もある。

ヒトにおいては、投与量は一般には０．０１ないし２００　ｍｇ／ｋｇである。

腹膜内投与には、投与量は一般には０１ないし１００　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５ないし　５０　ｍｇ／ｋｇ、より特定的には１ないし１０　ｍｇ／ｋｇであろう。静脈内投与には、投与量は一般には０．１ないし５０　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．工ないし５　ｍｇ／ｋｇ、より特定的には１ないし２ｍｇ／ｋｇである。

最も適当な投与量を選択するためには、投与経路、患者の体重、健康および年令の一般的な状況、ならびに処置の有効性に影響を与え得る全ての因子を考慮に入れるべきであると理解される。

以下の実施例は本発明記載の組成物を説明するものである。

衷廊男実施例１で得た生成物（４０ｍｇ）をエムルフオア（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ）　ＥＬ　６２０　（１ｃｍ３）とエタノール（Ｉ　Ｃｍ３）とに溶解させ、ついで、この溶液に生理食塩水（１８ｃｍ’）を添加して希釈する。

この組成物を生理学的な溶液の潅流液に１時間導入して投与する。

補正音の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成６年１月１７日

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ）式中：Ａｒはアリール基を表し、Ｒは −一般式：Ｒ７Ｏ−（ＩＩ）ここでＲ７は１ないし８個の炭素原子を含有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル基、２ないし８個の炭素原子を含有するアルケニル基、３ないし８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３ないし６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４ないし６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基または７ないし１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキル基であって、これらの基が任意にハロゲン原子およびヒドロキシル基、１ないし４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、そのそれぞれのアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基、ピペラジノ基もしくはモルホリノ基、１−ピペラジニル基（任意に４−位において１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基により、または、そのアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基により置換されていることもある）、３ないし６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４ないし６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ基もしくはカルボキシル基、またはそのアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するアルキルオキシカルボニル基から選択した１個または２個以上の置換基により置換されていることもあるもの、−または、任意にハロゲン原子および１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基、もしくは１ないし４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基から選択した１個もしくは２個以上の原子もしくは基により置換されていることもあるフェニル基、−または、飽和の、もしくは不飽和の４員もしくは６員の、任意に１ないし４個の炭素原子を含有する１個もしくは２個以上のアルキル基により置換されていることもある窒素異節環基であって、上記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基またはビシクロアルキル基が任意に１ないし４個の炭素原子を含有する１個または２個以上のアルキル基により置換されていてもよいと理解されるものを表し、Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なっていてもよく、水素原子または一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）／ここでＲ３およびＲ４は同一であっても異なっていてもよく、水素原子または直鎖に、もしくは枝分かれ鎖に１ないし４個の炭素原子を含有し、任意に：ａ）ヒドロキシル基もしくはカルボキシル基、またはそのアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有し、かつ、任意にフェニル基により置換されていることもあるアルキルオキシカルボニル基により、または、ｂ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）ここでＲ５およびＲ６は同一であっても異なっていてもよく、水素原子または直鎖に、もしくは枝分かれ鎖に１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基を表すか、または、これに替えて、Ｒ５およびＲ６が、その結合している窒素原子とともに、任意に窒素原子（任意に１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基またはベンジル基により置換されていることもある）、酸素原子または硫黄原子から選択した第２のヘテロ原子をも含有することもある飽和の、または不飽和の５−員または６−員の異節環を形成するの基により置換されていることもあるアルキル基を表すか、またはこれに替えて、Ｒ３およびＲ４が、その結合している窒素原子とともに、任意に窒素原子（任意に１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基またはベンジル基により置換されていることもある）、酸素原子または硫黄原子から選択した第２のヘテロ原子をも含有することもある飽和の、または不飽和の５−員または６−員の異節環を形成するの基であって、これらの記号Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方が一般式（ＩＩ）の基、および存在する場合にはその酸との付加塩を表すと理解されるものを表すのタキソール類似体である新規な誘導体。
２．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）式中：Ｒ３およびＲ４は請求の範囲１と同様に定義されるのアミンを一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）式中：ＲおよびＡｒは請求の範囲１と同様に定義されるのクキサン誘導体と反応させて一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）式中：ＲおよびＡｒは上と同様に定義され、Ｇ１およびＧ２はそれそれ一般式（ＩＩ）の基または保護基（ＣＣｌ３ＣＨ２ＯＣＯ−）を表すが、基Ｇ１およびＧ２の少なくとも一方が一般式（ＩＩ）の基を表すと理解されるの生成物を得、必要ならば続いて保護基（ＣＣｌ３ＣＨ２ＯＣＯ−）を水素原子で置換し、一般式（Ｉ）の生成物をその混合物から分離し、得られる生成物を任意に塩の形状で単離することを特徴とする請求の範囲１記載の新規な誘導体の製造方法。
３．一般式（Ｉ）のアミンを一般式（ＩＩＩ）のタキサン誘導体と、ハロゲン化脂肪族炭化水素たとえば塩化メチレンのような不活性有機溶媒中で、０℃と反応混合物の沸点との間の温度で作業して反応させることを特徴とする請求の範囲２記載の方法。
４．保護用の２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基の水素原子による置換を酢酸中の亜鉛を用いて、任意にメタノールの存在下に３０ないし８０℃の温度で行うことを特徴とする請求の範囲３記載の方法。
５．十分な量の請求の範囲１の生成物を１種または２種以上の医薬として許容し得る、不活性の、または医薬として活性な希釈剤または補剤との組合わせで含有することを特徴とする医薬組成物。