JPH06509346A - 経皮治療系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮治療系 本発明は、作用物質含有粘着マトリックス中に極性浸透強化剤（Ｐｅｎｅｔｒａ ｔｉｏｎｓｖｅｒｓｔａｅｒｋｅｒ）及びこの極性浸透強化剤中に不溶の非極性 浸透強化剤を含有する経皮治療系に関する。

経皮治療系（ＴＴＳ）は、皮膚に固着され、かつその作用物質を経皮的に長時間 にわたって継続的に放出する、公知のように多層に形成された作用物質含有膏薬 である。治療的に十分な、皮膚を介する作用物質の浸透速度を得るために、大抵 、経皮治療系は、作用物質に付加して、浸透強化剤を備えることが必要である。

極性浸透強化剤と非極性浸透強化剤の組合せ物を含有する経皮治療系は、公知で ある。

しかしながら、種々異なる浸透強化剤の組合せ可能性は、公知の技術水準によれ ば、これらは互いに混合可能であるか、又はこれらを別々に（例えば、種々異な るマトリックス中で層を介して）加工することを前提とした（国際特許（ＷＯ− Ａ）　９０１０４３９７号明細書：欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０３０５０２６号明 細書及び同第０２７２９８７号明細書）。

さて、意外にも、作用物質含有粘着マトリックス中に極性侵透強化剤及びこの極 性浸透強化剤中に不溶の極性浸透強化剤を含有する経皮治療系を、製造工程の間 に成分の分解を生じることなく製造することが可能であることが分かった。

こうして製造された本発明にょる経皮治療系は、マトリックス中に極性浸透強化 剤だけが、又は非極性浸透強化剤だけを含有する比較可能な系に対して、より多 （の利点を存する： １０組み合わされた浸透強化剤の使用は、しばしば、作用物質の浸透速度の予期 しながった著しい上昇を生ぜしめる。

２、特別な組合せ物の使用は、しばしば、個々の浸透強化剤の負荷上限（Ｂｅｌ ａｄｕｎｇｓｏｂｅｒｇｒｅｎｚｅ）を超えてよい。

３、負荷上限で極性浸透強化剤を負荷している経皮系において認められる皮膚上 での系の劣悪な固着は、本発明の系においては認められない。

４、非極性浸透強化剤を含有する系の適用後にしばしば認められる膏薬残留物は 生じない。

総括すると、本発明の組合せ物により、経皮系の粘着特性が改良され、かつその 装着快適性が、装着の間の湿気の緩衝により高められる。

本発明による系は、マトリックスとして形成する粘着剤として、特に、市販で入 手可能な粘着剤（ファルマツォイティカル・テクノロジー、１９８９，１２６〜 １３８頁）を含有していてよい。このような粘着剤は、例えば、デュロタック（ 登録商標）　−１３４（Ｄｕｒｏｔａｋ−Ｔｙｐｓ；Ｎａｔｉｏｎａｌ　５ｔａ ｒｃｈ、Ｃｏ＋ｓｐ、）、シヒエロ（登録商標）−型（Ｓｉｃｈｅｌｌｏ−Ｔｙ ｐｓ；Ｓｉｃｈｅｌｗｅｒｋｅ）又はゲルパ（登録商標）型（Ｇｅｌｖａ−Ｔｙ ｐｓ；Ｍｏｎ５ａｎｔｏ　Ｃｏｎｐ、）のポリアクリレート粘着剤、アトへジン （Ａｄｈｅｓｉｎ；登録商標）型（Ｈｅｎｋｅｌ　ＫＧ）の合成ゴム粘着剤又は ｘ７型（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｃｏｒｐ、　）のシリコーン粘着剤ある。

本発明による経皮治療系は、極性浸透強化剤として、尿素又は炭素原子特に２〜 ６個を有する多価アルコールを含有している。このようなポリオールは、例えば １．２−エタンジオール、１．３−プロパンジオール、グリセリン、ソルビット 、マンニット、ズルシット又は殊に１．２−プロパンジオールである。完成した マトリックス中で、極性浸透強化剤の濃度は、マトリックスの全重量に対して、 特に５〜２５重量％である。

非極性浸透強化剤として、本発明による経皮系は、特に、少な（とも炭素原子８ 個を有する脂肪酸エステルを含有する。

本発明方法のために適当である脂肪酸エステルは、例えばラウリン酸、ミリスチ ン酸、パルミチン酸、イソパルミチン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸の もの、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロ ピルエステル、ブチルエステル、Ｓ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ −ブチルエステル又はグリセリンエステルである。

このような薬学的に慣例の脂肪酸エステルは、例えば、ミリスチン酸メチル、ミ リスチン酸エチル、ミリスチン酸プロピル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸エチ ル、ラウリン酸プロピル、ラウリン酸イソプロピル、オレイン酸メチル、オレイ ン酸エチル、オレイン酸プロピル、オレイン酸イソプロピル及びパルミチン酸イ ソプロピル及び殊にミリスチン酸イソプロピルである。

炭素原子少なくとも８個を有する高沸点液体炭化水素及びこれらの炭化水素の混 合物、例えば流動パラフィン又はテルペン炭化水素、例えばα−ピネン、ｄ−リ モネン、３−カレン、ミルセン、カンフエン、ビサボレン又はスクアレン、炭素 原子少なくとも８個を有するアルコール、例えばアルコール、ミリスチルアルコ ール又はステアリルアルコール又はステリン、例えばコレステロール及び炭素原 子少なくとも８個を有する脂肪酸、例えばステアリン酸、パルミチン酸、オレイ ン酸は、本発明の経皮系の製造に適当である。これに関する試みは、今迄存在し なかった。

非極性浸透強化剤は、特に、完成したマトリックス中のその濃度が、このマトリ ックスに対して１−１５重量％になるように供給する。

本発明による経皮系の製造に適当な作用物質は、特に、水中に難溶性であるか、 又は不溶性であるものである。例えば次のようなステロイドホルモンが適当であ る： ゲスターゲン作用ステロイドホルモン、例えば１３−エチル−１７β−ヒドロキ シ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグネー４−エンー２０イル−３−オン（ ＝レボノルゲストレル（Ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）　）　、１３−エチル −１７β−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４，１５−ジ エン−２０イノ−３−オン（＝ゲストージン（Ｇｅｓｔｏｄｅｎ）　）又は１３ −エチル−１７β−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α −ブレグネー４−エンー２０イン（＝デシルゲストレル（Ｄｅｓｏｒｇｅｓｔｒ ｅｌ））　、ｘストロケ２作用ステロイドホルモン、３−ヒドロキシ−１，３゜ ５−（１０）−エストラトリエン−１７−オン（＝エストロン（Ｅｓｔｒｏｎ） ）　、ｌ　、３．５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール（＝エ ストラジオール）又は１．９−ツルー１７α−プレグナ−１，３゜５（１０）− ｈジエン−２０イン−３，１７β−ジオール（＝エチニルエストラジオール）。

アンドロゲン作用ステロイドホルモン、例えば１７β−ヒドロキシ−４−アンド ロステン−３−オン（＝テストステロン）及びそのエステル又は１７β−ヒドロ キシ−１α−メチル−５α−アンドロステン−３−オン（＝メステロロン（Ｍｅ ｓｔｅｒｏｌｏｎ）　）。

抗アンドロゲン作用ステロイドホルモン、例えば１７α−アセトキシ−６−クロ ロ−１β、２β−ジヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［１，２］−プレグナ−１゜４ ．６−ドリエンー３，２０−ジオン（＝シポテロンアセテー）　（Ｃｙｐｏｔｅ ｒｏｎａｃｅｔａｔ）　）　ａコルチコイド、例え−ば１１β、１７α、２ｌ− ）−ジヒドロキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン（＝＝ヒドロコルチゾン ）、１１β、１７α、２１−トリヒドロキシ−１，４−プレグナジェン−３，２ ０−ジオン（Ｍプレドニソロン）、１１β、１７α、２１−）ジヒドロキシ−６ α−メチル−１，４−プレグナトリエン−３，２０−ジオン（＝メチルプレドニ ソロン）及び６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル− １，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン（！ジノルコルトロン（Ｄｉｆｌｕ ｃｏｒｔｏｌｏｎ）　）及びそれらのエステル。

適当な作用物質は、更に次のものである：エルゴリン誘導体、例えばリスリド（ Ｌｉｓｕｒｉｄ）　［＝３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エル ゴリニル）−１，１−ジエチル尿素］、ブロムリスリドＣ＝３−（２−プロモー ９．１０−デヒドロ−６＝メチル−８α−エルゴユリルー１．１−ジエチル尿素 ］、テルグリド［＝３−（６−メチル−８α−エルゴリニル−１，１−ジエチル 尿素］及びプロテルグリド［＝３〜（６−ブロビルー８α−エルゴリニル）−１ ，１−ジェニル尿素コ。

血圧降下剤、例えば７α−アセチルチオ−１７α−ヒドロキシ−３−才キソー４ −プレグネン−２１−カ、ルポン酸−γ−ラクトン（＝スピロノラクトン）及び ７α−アセチルチオ−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグ ナ−１，４−ジエン−２１゜１７−カルボラクトン（＝メスビレノン；　Ｍｅｓ ｐｉｒｅｎｏｎ　）抗血液凝固剤、例えば５−［ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ −４−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−才クテン−６−イニル）−２（ＩＨ ）−ベンタレニリジン）］−ペンタン酸（＝イロブロスト）又は（Ｚ）−７−［ （ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（ ３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−シクロペンチ ル］−５−ヘプテン酸（＝ツクロブロスト；Ｎｏｃｌｏｐｒｏｓｔ　）。

精神薬、例えば４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル−２ −ピロリドン（＝ロリプラム：　Ｒｏｌｉｐｒａｍ）及び７−クロロ−１，３− ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２− オン（＝ジアゼパン；Ｄｉａｚｅｐａｍ）。

有機ニトロ化合物、例えばニトログリセリン又はインソルピントジニトレート（ ＝１．４，３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールージニトレート］。

ベータ遮断薬、例えばプロパノロール（＝１−［（ｌ−メチルエチル）−アミド ］　−３−（１−ナフチルオキシ−２−プロパツール）、メビンドロール（＝１ −　［（１−メチルエチル）−アミノ］　−３−［（２−メチル−ＩＨ−インオ ール−４−イル）−オキシ］−２−プロパツール）及びカルゾ−ル（＝２−（９ Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［（１−メチチル）−アミノコ−２ −プロパツール）。

カロチノイド、例えばα−カロチン及びβ−カロチン。

他の群は、例えば欧州特許第２３４１７３及び２３９６６７号明細書中に記載さ れているβ−カルボリンである。β−カルボリンとしては、例えば６−ペンゾイ ルオキシー４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピル エステル（＝ベカルニル：Ｂｅｃａｒｎｉｌ　）及び５−（４−クロロフェノキ シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエ ステルＣ＝Ｃｌ−ＰＨ０ＣＩ　Ｐ）。

鎮痛薬、例えばサリチル酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、７，８ −ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチル−モルヒナン−３，６−ジオー ル（＝モルヒネ）、４．５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７ −メチル−モルヒナン−６−オン（＝オキシコドン）、（−）−（Ｒ）−６−（ ジメチルアミノ−ルー４．４−ジフェニル−３−ヘプタノン（＝レボメタトン； Ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｏｎ　）又は３゜４．５．６−テトラヒドロ−５−メチル −１−フェニル−ＩＨ−２，５−ベンゾキサチン（＝ネホパム；Ｎｅｆｏｐａｍ 　）も、記載する価値がある。

最後に、適当な作用物質として、ニコチン、クロニジン及びスコポラミンが挙げ られる。

本発明による経皮系が、これらの作用物質の混合物を含有してもよいことは明ら かである。

本発明の経皮治療系中の作用物質の最適濃度は１作用物質の種類、その作用、浸 透強化剤の種類、使用した粘着剤の種類等により、もちろん左右され、かつ個々 の場合に、ガレヌス専門家（Ｇａｌｅｎｉｋｅｒ）法により信用された予備実験 により測定しなくてはならない。一般的に、作用物質を、完成マトリックス中の その濃度がこのマトリックスに対してＯ，１〜１０重量％であるように配量する 。

本発明による経皮治療系は、特に、浸透強化剤及び場合により水も通さない上塗 層、上塗層上に付着する、極性及び非極性浸透強化剤を含有する作用物質含有粘 着マトリックス及び引き剥がし可能な保護層よりなる粘着マトリックス−ＴＴＳ と称される経皮治療系のこの最も簡単な形は、低沸点溶剤中の粘着剤の溶液を、 作用物質又は作用物質混合物、極性及び非極性浸透強化剤と混合し、混合物を、 浸透強化剤及び場合により水も通さない上塗層上に箔様に塗布し、揮発性溶剤を 加温により除去し、かつ得られた生成物を引き剥がし可能な保護層で覆うことに より製造される。

粘着剤を溶解するための適当な溶剤は、例えば低沸点アルコール、例えばメタノ ール、エタノール又はイソプロパツール、低沸点ケトン、例えばアセトン５低沸 点炭化水素、例えばヘキサン、又は低沸点エステル、例えば酢酸エチル並びにそ の混合物である。

この方法は、揮発性溶剤中の作用物質、浸透強化剤及び粘着剤の溶液・又は懸濁 液を、平らな非透過性保護層上に塗り、かつ６０℃〜９０℃で乾燥後に、引き剥 がし可能な保護層を与える方法で実施されうる。

保護層としては、粘着剤を有する経皮治療系で通常使用される全ての箔が適当で ある。このような箔は、例えばシリコーン処理されているか、又はフルオロポリ マー被覆されている。

上塗層としては、この系において、例えば、ポリエチレン、ＰｖＣ，ＰＶＤＣ又 はそのコポリマー又はポリエステルからなる１０〜１００μｍの厚さの箔を、選 択的に顔料着色又は金属被覆して使用することができる。この上に塗布された医 薬品層は、特に２０〜５００μｍを存する。作用物質の放出は、特に、５〜１０ ０ｃｍ’の面積を介して行なわれる。

本発明による経皮治療系を、既に前記した簡単なマトリックス系よりも実質的に 複雑に形成することもできることは、当業者に明らかである（Ｙｉｅ　Ｗ、Ｃｈ ｉｅｎ：’Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｓｙｓｔｅｍｉｃ 　！Ｊｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ″、Ｍａｒｅｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ、Ｎｅｗ 　Ｙｏｒｋ　ａｎｄ　Ｂａ５ｅｌ、＋９８７．Ｄｒ、Ｒｉｃｈａｒｄ１１ａｋｅ ｒ　：　“Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅ ｌｉｖｅｒｙＰａｔｅｎｔｓ　１９３４　ｔｏ　１９８４”及び“Ａｎａｌｙｓ ｉｓ　ｏｆ　Ｒｅｃｅｎｔ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｄｅ目ｖｅｒｙ　Ｐａｔ ｅｎｔｓ、１９８４−１９８６　ａｎｄ　Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ”　Ｍｅ＋ａｂｒ ａｎｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＆Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１０３０　Ｈａｍｉｌｔｏ ｎＣｏｕｒｔ　Ｍｅｎｌｏ　Ｐａｒｋ　ＣＡ　９４０２５（４１５）３２８−２ ２２８）　、　Ｌかしながら、このことは、一般的に、その製造のための高い経 費を正当化する、言うに値する系の利点をもたらさない。

次の実施例は、本発明を詳述するために役立つ：例１ ヘキサン中のシリコーン粘着剤Ｘ７−４５０２　（製造元：ダウ・コーニング社 （Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｃｏｍｐ、））の５０重量％溶液１００ｇに、順に 、 １７β−エストラジオール　３．００ｇ１．２−プロパンジオール　６．ＯＯｇ 及びイソプロピルミリステート　１．ＯＯｇを加える。形成された濁った組成物 （Ｍａｓｓｅ）を、引き続き、存在する気泡を除去するために精鋼容器中で回転 させる。

ロール式ナイフ塗布（Ｋｎｉｆｅ−ｏｖｅｒ−Ｒｏｌｌ）被覆装置を用いて、十 分に気泡不含の組成物を、フルオロポリマー被覆されたポリエステル箔（３Ｍ社 、ミネアポリスのスコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ　；登録商標）１０２ ２）又はシリコーン処理された箔（アクロシル（Ａｋｒｏｓ　ｉ　ｉ　、　Ｃｏ ＋ｌｐ、）社のアクロシル・シロックス（Ａｋｒｏｓｉｌ　５ｉｌｏｘ）　Ｂ５ ４）上に、６５〜７５℃で２〜３分にわたり揮発性溶剤を除去後に５０ｇ／ｍ” の均等なフィルムが生じるようにして塗布する。引き続き、ポリエステル引き剥 がし箔（Ｈｙｔｒｅｌ　６１０８箔　３０μｍ−ベルチック（Ｂｅｒｔｅｋ）社 、バーモント／ＵＳＡ）を貼る。こうして得られた積層品を、押し抜き装置を用 いて、５ｃｍ１、ｌｏｃｍ”及び２０ｃｍ”の面積の固有膏薬に分け、かつアル ミニウム被覆された袋に包む、膏薬は、保護箔の引き剥がし後に、皮膚に固着し 、かつホルモン代理（Ｈｏｒｍｏｎｓｕｂｓｔｕｔｕｔｉｏｎ）のために使用さ れうる。

例２ 酢酸エチル中のアクリレート粘着剤ゲルバ（Ｇｅｌｖａ　；登録商標）（製造元 ：モンサント社（Ｍｏｎｓａｎｔｏ　Ｃａｍｐ、　）　）の５０重量％溶液ｌｏ ｎｇに、順に、 １７β−エストラジオール　３．００ｇヘキサン中に分散させた超微粉砕した尿 素６、ＯＯｇ及び ミリスチン酸イソプロピル　３．ＯＯｇを加える。形成された濁った組成物を、 引き続き、精鋼容器中で、存在する気泡を除去するために回転させる。

ロール式ナイフ塗布被覆装置を用いて、十分に気泡不含の組成物を、フルオロポ リマー被覆されたポリエステル箔（３Ｍ社、ミネアポリスのスコッチパック（登 録商標）１０２２）又はシリコーン処理された箔（アクロシル社のアクロシル・ シロックスＢ５４）上に、６５〜７５℃で２〜３分にわたり揮発性溶剤を除して 塗布する。引き続き、ポリエステル引き剥がし箔（Ｈｙｔｒｅｌ　６１０８箔　 ３０μｍ−ベルチック社、バーモント／ＵＳＡ）を貼る。こうして得られた積層 品を、押し抜き装置を用いて、５ｃｍ”、１０ｃｍ”及び２０ｃｍ’の面積の固 有膏薬に分け、かつアルミニウム被覆された袋に包む、膏薬は、保護箔の引き剥 がし後に、皮膚に固着し、かつホルモン代理のために使用されうる。

例３ ヘキサン中のシリコーン粘着剤Ｘ７−４５０２　（製造元、ダウ・コーニング社 ）の５０重量％溶液１００ｇに、順に、 １７β−エストラジオール　３．００ｇヘキサン中に分散させた超微粉砕した尿 素５．００ｇ ミリスチン酸イソプロピル　２．ＯＯｇを加える。生じる濁った組成物を、引き 続き、精鋼容器中で、存在する気泡を除去するために回転させる。

ロール式ナイフ塗布被覆装置を用いて、十分に気泡不含の組成物を、フルオロポ リマー被覆されたポリエステル箔（３Ｍ社、ミネアポリスのスコッチパック（登 録向り１０２２）又はシリコーン処理された箔（アクロシル社のアクロシル・シ ロックスＢ５４）上に、６５〜７５℃で２〜３分にわたり揮発性溶剤を除去後に ５０ｇ／ｍ’の均等なフィルムが生じるようにして塗布する。引き続き、ポリエ ステル引き剥がし箔（Ｈｙｔｒｅｌ　６１０８箔　３０μｍ−ベルチック社、パ ーモント／ＵＳＡ）を貼る。こうして得られた積層品を、押し抜き装置を用いて 、５ｃｍ”、１０ｃｍ’及び２０ｃｍ”の面積の固有膏薬に分け、かつアルミニ ウム被覆された袋に包む、膏薬は、保護箔の引き剥がし後に、皮膚に固着し、か つホルモン代理のために使用されうる。

フロントベージの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、 　ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　Ｎｏ、　Ｕ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．作用物質含有粘着マトリックス中に、極性浸透強化剤及びこの極性浸透強化 剤中に不溶の非極性浸透強化剤を含有することを特徴とする経皮治療系。
2. ２．極性浸透強化剤として、多価アルコール又は尿素を含有する、請求項１記載 の経皮治療系。
3. ３．多価アルコールとして、１，２−プロパンジオール、グリセリン、ソルビッ ト、マンニット又はズルシットを含有する、請求項２記載の経皮治療系。
4. ４．非極性浸透強化剤として、それぞれ炭素原子少なくとも８個を有する炭化水 素、アルコール、脂肪酸又は脂肪酸エステルを含有する、請求項１から３までの いずれか１項記載の経皮治療系。
5. ５．脂肪酸エステルとして、ミリスチン酸イソプロピルを含有する、請求項４記 載の経皮治療系。
6. ６．浸透強化剤及び場合により水も通さない上塗層、上塗層上に付着する、極性 及び非極性浸透強化剤を含有する作用物質含有粘着マトリックス及び引き剥がし 可能な保護層からなる、請求項１から５までのいずれか１項記載の経皮治療系。
7. ７．請求項６記載の経皮治療系の製法において、低沸点溶剤中の粘着剤の溶液を 、作用物質又は作用物質混合物、極性及び非極性浸透強化剤と混合し、混合物を 、浸透強化剤及び場合により水も通さない上塗層上に箔様に塗布し、加温により 揮発性溶剤を除去し、かつ得られた生成物を、引き剥がし可能な保護層で覆うこ とを特徴とする、経皮治療系の製法。