JPH06509503A - マイクロカプセル化した第４級アンモニウム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 マイクロカプセル化した第４級アンモニウム化合物本発明は、防腐剤のような水 溶性両親媒性物質を含有するマイクロカプセル、それらの調製方法及びそれらの 用途に関する。

マイクロカプセルは、大きさが１〜１２５０μｍに及ぶ球状粒子であり、また、 カプセル化された物質を包含する支持物質（ｓｕｐｐｏｒｔ　ｍａｔｅｒｉａｌ ）からなる。マイクロカプセルには支持物質の構造により二つの異なるタイプが ある：一支持物質が、カプセル化されるべき物質を含有する種々の厚さの固体外 皮（ｓｏｌｉｄ　ｅｎｖｅｌｏｐｅ）である容器タイプ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ　 ｔｙｐｅ）のマイクロカプセル。

一　支持物質が、カプセル化されるべき物質を分散させた連続網状組織であるマ イクロスフェアとも呼ばれるマトリックスタイプ（ｍａｔｒｉｘ　ｔｙｐｅ）の マイクロカプセル。

本発明に関する限り、マイクロカプセルという用語は、容器タイプのマイクロカ プセルのみを包含する。

非常に多くの物質がカプセル化され得る：これらは、薬品又は殺虫剤のような化 合物であってもよいし、また、巨大分子、例えば、酵素であっても又は生細胞（ ｌｉｖｉｎｇｃｅｌｌｓ）であってもよい。

マイクロカプセルは、非常に多くの分野、例えば、薬学、生物工学工業、化粧品 、農業食品［ａｇｒｉ−ｆｏｏｄｓｔｕｆｆｓ　］、製紙工業等において使用さ れている。

マイクロカプセルの調製については、いくつかの方法が記述されている；特に以 下のものが挙げられる。

−特に、コアセルベーティング剤（ｃｏａｃｅｒｖａｔｉｎｇａｇｅｎｔ　）　 、例えば、鉱物油又は植物油を使用する相分離技術［ｐｈａｓｅ　５ｅｐａｒａ ｔｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ］により調製したマイクロカプセルに言及してい る米国特許４６７５１８９及び欧州特許出願５２５１０に記載されている相分離 法（ｐｈａｓｅｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）。

しかしながら、この方法によって、また、他の類似の方法によって調製されたマ イクロカプセルには、該マイクロカプセルを調製する際に、固着物（ａｇｇｌｕ ｔｉｎａｔｅｓ）　（粒子間の接着）が形成されるという欠点がある。

−特に、米国特許４４７９９１１、欧州特許出願３０１−９６９及び欧州特許出 願１４５２４０に記載されている溶媒蒸発法（ｓｏｌｖｅｎｔ　ｅｖａｐｏｒａ ｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）　；この方法は１・水と混和せず且つ揮発性の溶媒に 適切なポリマーを溶解させることにより有機相を、及び ・所定の活性成分（ａｃｔｉｖｅ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）を含有する水相を個別 に形成すること、 水相を有機相に添加すること、 二つの相を撹拌しながら及び／又は乳化剤の存在下で混合すること、並びに、そ の後に、撹拌しながら且つ室温で溶媒をゆっくりと蒸発させて所望のマイクロカ プセルを得ることからなる。

より詳しくは、欧州特許出願１４５２４０は、水と混和しない溶媒、例えば、ジ クロロメタン中で、親水性物質及びいわゆる薬品保持物質（ｄｒｕｇ−ｒｅｔａ ｉｎｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ）（天然の又は合成の粘質物又は高分子化合物 、特にゼラチン）を含有する水性内層（ａｑｕｅｏｕｓ　１ｎｔｅｒｎａｌ　１ ａｙｅｒ）　、並びに、ポリマー、好ましくはポリ乳酸若しくは乳酸／グリコー ル酸共重合体又はそれらの混合物を含有する油性層を含むＷ１０エマルジョン（ −次エマルジョン（ｐｒｉｍａｒｙｅｍｕｌｓｉｏｎ）　）を調製することによ り、次いで、該水性内層を濃縮又は凝固させて５０００センチポアズを超える粘 度とすることにより、次いで、適切な界面活性剤の存在下でＷ１０／Ｗ二次エマ ルジョン［：５ｅｃｏｎｄａｒｙ　ｅｍｕｌｓｉｏｎ）を調製することにより、 並びに、最後に、得られるエマルジョンから溶媒を蒸発させることにより製造さ れたマイクロカプセルに言及している。該特許出願に記載の方法によれば、直径 が０．５〜４００μｍであるマイクロカプセルを得ることができる。しかしなが ら、これらの従来技術のマイクロカプセルには、両親媒性物質のカプセル化に適 さない、また、水性内層中に存在する活性成分の制御された放出のための調製手 段が更に著しく特定されるという重大な欠点がある。ここで、出願人が解決しよ うとする問題点は、内服用の制御放出マイクロカプセル［ｃｏｎｔｒｏｌ　ｌｅ ｄ−ｒｅｌｅａｓｅｍｉｃｒｏｃａｐｓｕ　ｌｅ］の製造に関するのではなく、 本質的に特に外用に適し、且つ、該マイクロカプセルが押し潰されたときのみに 、中心コアの水性相に存在する防腐剤を放出することを許容するマイクロカプセ ルに関する。

液体物質をカプセル化するために使用される他の方法として、界面重縮合（ｉｎ ｔｅｒｆａｃｉａｌ　ｐｏｌｙｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）によるマイクロカプ セル化がある。

欧州特許出願４０７２５７において、出願人は、第４級アンモニウム化合物を含 有する水溶性且つ両親媒性の物質を含有するマイクロカプセルを取得できる方法 を開発した。

しかしながら、これらのマイクロカプセルは、ある程度の硬さを有し、また、そ のために、好ましくは、マイクロカプセルが押し潰された時のみに（これは該粒 子を含有する対象物にある種の圧力が行使されることにより、例えば、医用手袋 を誤って針で突き刺したときに起こるカリ、活性成分が放出されるある種の外用 薬には適さない。

出願人は、その研究を続行して、取扱が容易であり、且つ、それらが押し潰され ることによってのみ活性成分、特に第４級アンモニウム化合物を放出することを 許容する多くの外用薬に使用できるより柔軟なマイクロカプセルを開発すること を試みた。

本発明は、少なくとも１種の活性成分を含むマイクロカプセルに関し、該マイク ロカプセルは、少なくとも１種の両親媒性、水溶性且つゲル化可能な活性成分を 含み、且つ粘度が５センチポアズを超える親水性内部コアを有しており、該親水 性内部コアはエチレン／ビニルアセテート共重合体（ＥＶＡ）を主成分とする壁 、塩化ビニリデン／塩化ビニル共重合体を主成分とする壁およびポリカーボネー トを主成分とする壁からなる群から選ばれた１種の壁により取り囲まれているこ とを特徴とする。

これらのマイクロカプセルの一つの有利な態様においては、両親媒性、水溶性且 つゲル化可能な物質は、第４級アンモニウム化合物である。

この態様の特に有利な一つの態様においては、両親媒性、水溶性且つゲル化可能 な物質は、濃度が５〜５０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは２０〜３５％のジメチルジ デシルアンモニウムである。

本発明に関し、ジメチルジデシルアンモニウムは、塩基性生成物及びその塩（例 えば、ハライド類、シバライド類、有機塩類）の両者を意味すると解されるべき である。

第４級アンモニウム化合物は、実際上、殺菌剤、防カビ剤及びウィルス撲滅剤と しての局部的外用薬において特有の有用性がある。例えば、ジメチルジデシルア ンモニウムは、ＨＩＶに対して活性であることが示されている。

意外なことに、本発明によるマイクロカプセルは、水溶性両親媒性物質、特に第 ４級アンモニウム化合物を含有している：このような物質は、通常、油／水エマ ルジョンを形成し、また、水／油型のエマルジョンを不安定にするが、本発明の マイクロカプセルは、活性成分（類）が、圧力の適用によって押し潰される影響 下のみに放出される程度に十分に柔軟である。

これらのマイクロカプセルの他の有利な態様においては、両親媒性、水溶性且つ ゲル化可能な活性成分は、該活性成分と共存し得る少なくとも一つの他の物質と 併用される。

この態様の一つの有利な手段によれば、該物質は、ビスグアニジン類から選択さ れた防腐剤である。

本発明によれば、第一の活性成分がジメチルジデシルアンモニウムであるとき、 第二の物質は、特にクロルヘキシジン塩、また、さらに詳しくはクロルヘキシジ ン　ジグルコネートである。

また、本発明によれば、親水性内部コアは、純水を若しくは水と親水性ポリマー との混合物を又は親水性ポリマーとポリオールとを含有する水−アルコール混合 物を主成分とする。

具体例として、親水性ポリマーは特にポリビニルアルコールであり、ポリオール は特にグリセロール又はエチレングリコールである。

これらのマイクロカプセルの他の有利な態様においては、壁がエチレン／ビニル アセテート共重合体を含有するとき、該共重合体中のビニルアセテートのパーセ ンテージは３０〜４６％である。

この態様の一つの特に有利な態様においては、ビニルアセテートのパーセンテー ジは４０％である。

本発明は、さらに、溶媒蒸発法によるマイクロカプセルの調製方法に関する。こ の方法は、適切な溶媒に溶解した適切なポリマーを含有する油性相中で、少なく とも１種のカプセル化されるべき物質を含有する水又は水−アルコール親水性相 の油中水（Ｗ／　Ｏ）エマルジョンを調製する工程、並びに、溶媒を蒸発させる ことによりマイクロカプセルを形成させる第二の工程を包含し、この方法は、以 下の点に特徴がある： Ａ−（ａ）少なくとも一つのカプセル化されるべき両親媒性、水溶性且つゲル化 可能な物質を、該水又は水−アルコール相の粘度が５センチポアズを超える程度 の濃度で含有し、該物質は任意に、該ゲル化可能な物質と共存し得る少なくとも １種の他の物質と並存していてもよ（１水又（ま水−アルコール相を、水と混和 せず且つ揮発性の溶媒に溶解させたエチレン／ビニルアセテート共重合体、塩化 ビニリデン／塩化ビニル共重合体（ＰＶＤＣ／ＰＶＣ）及びポリカーボネート重 合体からなる群から選ばれた共重合体を含有する油性相中で乳化させる［油中水 （Ｗ１０’）−次エマルジョン］工程；及び （ｂ）（ａ）において得られた１次エマルジョンを、最初の外相として知られる 純水相、即ち、乳化剤を欠いて（Ａる相中で乳化させる（二次エマルジョン）工 程：を包含するＷ１０エマルジョンの調製；並びに Ｂ　−（ｃ）任意の適切な手段により、（ｂ）におしＡで得られた二次エマルジ ョンに含有されている溶媒を蒸発させた後、適切な量の潤滑剤を含有する第二の 外相を導入することにより、直径が１〜１０００μｍで粒子として分離したマイ クロカプセルを得ること： を包含するマイクロカプセルの形成。

特に、溶媒を適切に撹拌することにより、溶媒を効果的に蒸発させることができ る。

該方法の一つの有利な実施態様においては、両親媒性、水溶性且つゲル化可能な 物質がジメチルジデシルアンモニウムである。

該方法のこの実施態様の一つの好ましい態様においては、該ジメチルジデシルア ンモニウムが５〜５０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは２０〜３５％の濃度で存在する 。

該方法の他の有利な実施態様においては、該両親媒性、水溶性且つゲル化可能な 物質と共存し得る他の物質が、ビスグアニジン類から選ばれた防腐剤である。

本発明により、第一の活性成分がジメチルジデシルアンモニウムであるとき、第 二の物質は特にクロルヘキシジン塩、例えば、クロルヘキシジン　ジヒドロクロ ライド、ジアセテート又はジグルコネートである。

また、本発明によれば、工程（ａ）の親水性相が水相であるとき、それは、任意 に親水性ポリマーを含有する水を包含し；工程（ａ）の親水性相が水−アルコー ル相であるとき、それは、任意に親水性ポリマーを含有していてもよい該マイク ロカプセルの壁の共重合体のための溶媒とは混和しないポリオールからなる。

該共重合体は、好ましくは、例えば、限定するものではないが、ジクロロメタン 及び適切なジクロロメタン／アセトン混合物から選ばれた揮発性のハロゲン化さ れた溶媒に溶解される。

該方法の他の実施態様においては、共重合体がエチレン／ビニルアセテート共重 合体であるとき、それは、ビニルアセテートを３０〜４６％、好ましくは４０％ 含有する。

該方法の他の有利な実施態様において、有利には、該潤滑剤が、重量で１．３〜 ５％のオーダーの濃度の水中のタルク（第二の水相）である。

さらに、該方法の他の有利な実施態様においては、工程（Ｃ）を、室温で又は４ ０〜７０℃の温度まで加熱することにより実施する。

意外にも、本発明による方法によれば、乳化剤及び特に界面活性剤を添加するこ となく、少なくとも１種の両親媒性、水溶性且つゲル化可能な物質を含有し、大 きさが均質であり且つ相当な圧力が行使された後のみに押し潰され、それらが含 有する活性成分を放出するとともに、単なる取扱の間には潰れない、十分に弾性 のある柔軟なマイクロカプセルを得ることができる。

このようなマイクロカプセルは、特に、外用に適し、また、限定するものではな いが、紙、包帯（手当て用品（ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）　、圧定布［：ｃｏｍｐｒ ｅｓｓｅｓ）　）及び外科用シーツを含む布（織布及び不織布）、スポンジ及び ポリマーを特徴とする特にエラストマーを主成分とする用具（内科用又は外科用 手袋、避妊器具等）、爪ブラシ（例えば、外科用ブラシ）、殺菌パウダー等に含 ませることができる。

また、前記の手段とは別に、本発明は、本発明の対象物の形成方法の実施方法の 実施例に関連する以下の記載から明らかになる他の方法も包含する。

しかしながら、これらの実施例は、いかなる限定もせずに、単に、本発明の詳細 な説明するためにのみ提供される。

実施例　１：単一の活性成分を含み、水性の内部コアを有する本発明のマイクロ カプセルの調製 カプセル化される防腐剤は、ジメチルジデシル塩化アンモニウム（商標“バーダ ック（ＢＡＲＤＡＣ）　２２　”　、ロンザ（ＬＯＮＺＡ）　、フランス）であ る：これは、第４級アンモニウム塩であり、これ自体で、このクラスの化学薬品 の全ての性質を有する： ・湿潤力の高い水溶性カチオン界面活性剤である；石鹸類、二価のカチオン、銀 ヌクレイネート類及び銀プロティネート類のようなアニオン界面活性剤と特に相 客れない。

エラストマー類（ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ）によって吸着される。

・防腐剤であり、及び以下のような殺菌剤である：＊グラム陽性菌に対して活性 が非常に高く、＊グラム陰性菌、真菌類及びウィルス類（レトロウィルス、特に ＨＩＶ）に対して活性が高く、且つ＊マイコバクテリア及び胞子に対して不活性 である。

これは、皮膚（手術部位、手、創傷、火傷等）および結膜の粘膜に適用すること ができる。市販の水性溶液の濃度は６０％である。本実施例では、この溶液を２ 倍に希釈する。

“バーダック　２２”　（商標）の溶液の粘度は、毛管粘度計（ウベローデ　チ ューブ（［］ｂｂｅｌｏｈｄｅ　ｔｕｂｅ））を用いて、２０℃で測定する。２ ０％、３０％及び４０％溶液の粘度は、２０℃で、それぞれ２８．３６および４ ７センチポアマイクロカプセルの壁は、全体を１００として４０のビニルアセテ ートを含むＥＶＡ　（エチレン／ビニルアセテート共重合体）（商標“エルパッ クス（ＥＬＶＡＸ）”４０．ダブリュー、デュ　ポン　デ　ネモーズ（Ｗ、ＤＵ 　ＰＯＮＴ　ＤＥ　ＮＥＭＯＵＲ８）、パリ、フランス）で構成される。

実験で使用する水は、精製され脱イオン化されている。

防腐剤が二価のカチオンとは配合禁忌であるため、この性質は、防腐剤の溶解に 必須である。

ｂ）ＣＨ２ＣＩ２・ ジクロロメタン、又は塩化メチレンは、４０℃で沸騰する揮発性塩素化溶媒であ る。

これは、ＥＶＡを溶解するのに使用される溶媒である。

ｂ）ステアリン酸亜鉛ニ ステアリン酸亜鉛の４０％水性懸濁液（商標“アルコン（ＡＬＫＯＮ）”を使用 する。

Ｃ）安息香酸ナトリウム。

ａ）ポリマーの調製： ＥＶＡｏ、４ｇをジクロロメタン５　ｍ　ｌに溶解する。

所要の時間をかけて、ポリマーを塩素化溶媒に溶解させる。

ｂ）“バーダック（Ｂａｒｄａｃ）”　（商標）の水性相を、並行して準備する 。各工程は下記の順番で行う二６０％の“バーダック”　（商標）を水で２倍に 希釈する。

Ｃ）次いで、ジクロロメタン中ポリマー溶液を、上記で準備した“バーダック” 　（商標）の３０％（Ｗ／Ｗ）溶液を４ｍｌ加えることにより溶解する。これに より、次のような不安定な水／油の１次エマルジョンが生じる：“バーダック″ （商標）　＋　ＣＨ２Ｃｌ２中の水　十溶解したＥＶＡｏ ２、マイクロカプセルの形成 不安定な水−“バーダック”　（商標）／ＣＨ２Ｃｌ２−ＥＶＡの１次エマルジ ョンを強く振り、撹拌しながら、純水２５０ｇに注ぐ（第一外相）。二次エマル ジョンが、即時に形成される。

２分後、タルク及び加熱した水（５０−７０℃）の新しい調製物（第二外相）、 例えば、水１５０ｍ　ｌ及びタルク５ｇを加える。

全ての希釈は、重量（Ｗ／Ｗ）で実施される。

マイクロカプセルが形成されたら、例えば、真空フラスコを有するブフナー漏斗 で、濾過して取り出す。

このようにして、マイクロカプセルは、濾紙上で回収さルの他の調製 手順は、“バーダック”　（商標）をエリトロシンを含む水で２倍に希釈する以 外は、実施例１と同様である。これにより、ピンクがかった赤色の溶液が得られ 、光学顕微鏡下でのマイクロカプセルの観察が可能になるニーマイクロカプセル の形態、特に−又はそれ以上の容器の存在、壁の外形及び厚さ、色対照によるタ ルクの吸収、及びマイクロカプセル間のポリマー架橋（図１）；−カプセル化の 度合い、これは、２枚の顕微鏡スライド間でマイクロカプセルが押し潰された時 の、滲出物の体積及び色強度に比例する；及び 一マイクロメーターを有する接眼レンズの目盛り測定によるサイズ及び粒度分布 。３０個のマイクロカプセルを測定することにより、平均に関して対称的なガウ ス曲線に従う粒度分布を示す、ヒストグラムをプロットすることが可能であった 。

最後に、染料を加えて、無傷のマイクロカプセルと破裂したマイクロカプセルと を比較することにより、最良のサンプルを写真に撮ることが可能になった。

図１は、顕微鏡下で観察された、得られたマイクロカプセルの外観を示す；それ らは、明らかに、相互に区別される。

実施例３：水−アルコール相を含むマイクロカプセルの調製 ａ）ポリマーの調製： ＥＶＡ　Ｏ，４ｇ５ＰＣ０，４ｇ又ＧｉＰＶＤＣ／ＰＶＣ０，８ｇを、ジクロロ メタン６ｍｌに溶解する。所要の時間をかけて、ポリマーを塩素化溶媒に溶解さ せる。

ｂ）水−アルコール内相を、並行して次のように準備する： “バーダック”　（商標）の４０％水溶液及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ） の２０％（Ｗ／Ｗ）溶液を、水で希釈し、親水性内相が、“バーダック”　（商 標）１５％及びポリビニル７／１ｚｌ−ル（ＰＶＡ）２．５％　（Ｗ／Ｗ）を含 むようにする。

Ｃ）次いで、ジクロロメタン中ポリマー溶液を、ｂ）で準備した水−アルコール 内相の溶液を２ｍｌ加えることにより溶解する。これにより、次のような不安定 なＷｌｏ−次エマルジョンが生じる：　“バーダック”　（商標）　＋ＰＶＡ　 ＋　ＣＨ２Ｃｌ２中の水　＋　溶解したポリマー。

２、マイクロカプセルの構成 不安定なＷｌｏ−次エマルジョンを強く振り、撹拌しながら、純水８００ｇに注 ぐ（第一外相）。二次エマルジョンが、即時に形成される。

２分後、タルク及び水の新しい調製物（第二外相）を加える。

全ての希釈は、重量（Ｗ／Ｗ）で実施される。

マイクロカプセルが形成されたら、例えば、真空フラスコを有するブフナー漏斗 で、濾過して取り出す。

マイクロカプセルは、濾紙上で回収される。

実施例４：水−アルコール相を含むマイクロカプセルの他の調製 手順は、水−アルコール内相が、次のような組成であること以外は、実施例３と 同様である。

“バーダック”　（商標’）２２７０　２１．５％ＰＶＡの２０％水溶液　１２ ．５％ グリセロール（又はエチレングリコール）６６．０％従って、水−アルコール内 相は、“バーダック”　（商標）１５％（Ｗ／Ｗ）及びポリビニルアルコール２ ．５％（Ｗ／Ｗ）を含む。

実施例５：２つの活性成分を含む本発明のマイクロカプセル（水性内相）の調製 ａ）ポリマーの調製： 手順は、実施例１と同様である。

ｂ）“バーダック”　（商標）及びクロルヘキシジン　ジグルコネート（例えば 、商標“ヒビタン（Ｈｉｂｉｔａｎｅ）”の混合物を含む水性相を、並行して準 備する。６０％“バーダック”　（商標）及び２０％“ヒビタン”　（商標）を 、水で２倍に希釈し、次いで、混合する；混合は必要に応じ、希釈より先に行う ことができる。

Ｃ）手順は、実施例１と同様である。

２、マイクロカプセルの形成 手順は、実施例１と同様である；水中タルクの混合物（第二外相）は、３．５％ の濃度を有し、５０℃に加熱する。

実施例６：２つの活性成分を含む本発明のマイクロカプセル（水−アルコール内 相）の他の調製 手順は、以下を組成とする水−アルコール内相を用いて、実施例４と同様に行う 。

“バーダック”　（商標）２２７０　１８．０％“ヒビタン″（商標）（クロル ヘキシジン　ジグルコネートの２０％水溶液）　１２．０％ ＰＶＡ（７）２０％水溶液　１２．　５９６グリセロール（又はエチレングリコ ール）５７．５％従って、水−アルコール内相は、“バーダック”　（商標）１ ２．６％（Ｗ／Ｗ）、“ヒビタン”　（商標）２．４％（Ｗ／Ｗ）及びポリビニ ルアルコール２．５％（Ｗ／Ｗ）マイクロカプセル形成に対する異なる界面活性 剤の役割を考察する。

試験した界面活性剤は： ａ）ＰＶＡ　（ポリビニルアルコール）：理論的には、これは、ビニルアルコー ルのポリマーである。しかし、後者は即座にエタノールに互変具するので分離で きない。ポリビニルアセテートの脱アセチル化で、これを調製する。商標“ロド ビオル（ＲＨＯＤＯＶＩＯＬ）”４／１２５（プロラボ（ＰＲＯＬＡＢＯ）　、 パリ、フランス）は、メタノールを用いたアルコール分解を利用する：ポリビニ ルアセテート＋メタノール　→　ＰＶＡ　＋メチルアセテート ４／１２５という数は、以下の意味を有する：４：２０℃での、２％溶液のセン チポアズ（ｃＰｏ）での粘度、１２５：混合物中のビニルアセテートが１２．５ ％。

ＰＶＡ　４／１２５は、殆どの有機溶媒に不溶性であるが、水に可溶である。そ の溶液は、コロイドタイプで、それらの粘度は、ゲルが形成されるまで濃度と共 に増大する。

それらは、ポリマー分散又はコロイド金属の分散に、安定化効果を有する。錠剤 （湿った顆粒化）の製造中に、それらが蒸発すると、活性成分の粒子が堅固なＰ ＶＡ架橋によって結合される。

ゼラチンのような他の親水性ポリマーについては、界面活性剤の作用により、Ｏ ／Ｗエマルジョンの形成が生じる。

しかし、それらの分子構造のために、ＨＬＢ　（親水性親油性バランス）を規定 することは非現実的であろう。

ｂ）ポリオキシエチレン化脂肪族アルコールエーテル（商標“シマルソルス（Ｓ ＩＭＵＬＳＯＬＳ）”）：これらは、分子が、明らかに親水性極及び疎水性極を 含む、完全な界面活性剤である。従って、ＨＬＢを規定することができる。

テスト生成物は、ＨＬＢ＞１０を有するニ一連のテストを遂行した： ＊表■は、下記の条件下で得られた結果を要約している：内部コア：　“バーダ ック”　（商標）壁：ＣＨ２Ｃｌ２＋４０％ＥＶＡ 第一外相：水子界面活性剤（ＰＶＡ又は（二次エマルジョン）“シマルソル”　 （商標）） “シマルソルス”　（商標）は、以下の表中では、次のような記号で表わされて いる：　“シマルソル”　（商標）９８：Ｓ９８；　“シマルソル″　（商標） ５８：Ｓ５８；　“シマルソル”　（商標）Ｐ２３　：　Ｐ２３゜表　■（続き ） （２）回転速度（ｒｐｍ）　：２５０ 公認された見解に反して、二次エマルジョンへの界面活性剤の添加は、粒子の塊 状物を生じるように思われる。

２、潤滑剤の役割 マイクロカプセル相互の付着を防ぐために、実施例１で記載したような、異なる 潤滑剤を試験した：タルク（２ｇ／水１４８ｇ及び５ｇ／水１４５　ｇ）、“ア ルコン（＾Ｉｋｏｎ）”　（商標）（水中４０％）又は商標“フルオジンク（Ｆ 　１　ｕ。

ｚｉｎｃ）”、安息香酸ナトリウム（水１４８ｇ中２ｇ）又は商標“メアリース （Ｍａｒｅｌｅａｓｅ）　Ｗ　７６８９　”。

これらの潤滑剤は、二次エマルジョン（第二外相）の形成後に、加える。

結果は、以下の表Ｈに要約され、タルクが本例において最良な潤滑剤であること を示している；実際に、“アルコン”　（商標）は、塊状物の形成を阻害せず、 安息香酸ナトリウムは、マイクロカプセルの塊状化を引き起こす。さらに、最適 の結果は、３．５％のオーダーのタルク濃度で得表■、■及び■は、構成成分（ 第−及び第二相）の加入の順序の役割及び温度の役割を示す。

！−二 轟−ｙ 実施例８：適用される圧力の非存在下及び存在下での活性成分の放出の考察 定量分析の方法は、“バーダック”　（商標）を含む水溶液の表面張力を測定す ること、及び事前に作成した検量線を参考にして界面活性剤の濃度を測定するこ とから成る。

ｂ）装置： 測定は、動的接触角を測定するための装置、即ちＣＡＨＮ　ＤＣＡ　３１２（商 標）によって行い、これは、表面張力の測定に適応させたデータ捕捉システム及 びデータ処理ソフトウェアを有している。

天秤皿から垂直に吊した、平行六面体ガラススライド（混入を除去するためにフ レーム中を通している）を、分析すべき溶液中に沈める；表面張力は、プログラ ムされたスピードでスライドを引き抜くのに必要な力によって計算し得る。

Ｃ）実際のプロトコール： １、溶液中の“バーダック”　（商標）の測定：“バーダック２２”　（商標） の水溶液を、５から１０００　ｍ　ｇ　／　１の範囲の濃度に調製した。得られ た結果を、図２に例示する。“バーダック２２”　（商標）の濃度（Ｃ）をｍｇ ／ｌで横座標にプロットし、表面張力を、ダイン／ｃｍ（Ｔｓ）で、縦座標にプ ロットしである。

２、本発明のマイクロカプセルを水中に置いた時の“バーダック”　（商標）の 測定： “バーダック”　（商標）は、全く水中に見出されない。

３、穴あけテスト（Ｐｒｉｃｋｉｎｇ　ｔｅｓｔｓ）　：本発明のマイクロカプ セル（実施例１）を含むラテックスフィルムを針で突き刺すことによる、“バー ダック２２”（商標）の濃度の測定。

一方法。

ラテックスフィルムをミネラル除去水を含む丸薬箱（ｐｉ　１１　ｂｏｘ）上に 置き、一連の針で突き刺して、マイクロカプセル中に含まれている溶液がミネラ ル除去水中に導かれるよ結果・ 以上の記載から明らかなように、本発明は、より明瞭に記載された、これらの様 式の実施、態様及び応用様式に制限されない。それとは逆に、本発明は、本発明 の骨格又は範囲を逸脱することなく、当業者に考えられ得る全てのその変型を包 含する。

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも１種の両親媒性、水溶性且つゲル化可能な活性成分を含有し、且 つ、粘度が５センチポアズを超える親水性コアを有しており、該コアが、エチレ ン／ビニルアセテート共重合体（ＥＶＡ）を主成分とする壁、塩化ビニリデン／ 塩化ビニル共重合体を主成分とする壁及びポリカーボネートを主成分とする壁か らなる群から選ばれた壁により取り囲まれていることを特徴とする少なくとも１ 種の活性成分を含有するマイクロカプセル。
2. ２．両親媒性、水溶性且つゲル化可能な物質が第４級アンモニウム化合物である ことを特徴とする請求項１に記載のマイクロカプセル。
3. ３．両親媒性、水溶性且つゲル化可能な物質がジメチルジデシルアンモニウム化 合物であることを特徴とする請求項２に記載のマイクロカプセル。
4. ４．ジメチルジデシルアンモニウムが５〜５０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在するこ とを特徴とする請求項３に記載のマイクロカプセル。
5. ５．ジメチルジデシルアンモニウムが２０〜３５％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在する ことを特徴とする請求項４に記載のマイクロカプセル。
6. ６．両親媒性、水溶性及びゲル化可能な活性成分と、該活性成分と共存し得る少 なくとも１種の他の物質とを併用することを特徴とする請求項１〜５のいずれか に記載のマイクロカプセル。
7. ７．該物質がビスグアニジン類から選ばれた防腐剤であることを特徴とする請求 項６に記載のマイクロカプセル。
8. ８．該物質がクロルヘキシジンジヒドロクロライド、ジアセテート及びジグルコ ネートからなる群から選ばれたクロルヘキシジン塩であることを特徴とする請求 項７に記載のマイクロカプセル。
9. ９．親水性内部コアが純水を主成分とすることを特徴とする請求項１〜８のいず れかに記載のマイクロカプセル。
10. １０．親水性内部コアーが水と親水性ポリマーとを主成分とすることを特徴とす る請求項１〜８のいずれかに記載のマイクロカプセル。
11. １１．親水性内部コアが親水性ポリマーとポリオールとを含有する水−アルコー ル混合物を主成分とすることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載のマイ クロカプセル。
12. １２．壁がエチレン／ビニルアセテート共重合体からなり、該エチレン／ビニル アセテート共重合体中のビニルアセテートのパーセンテージが３０〜４６％であ ることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載のマイクロカプセル。
13. １３．ビニルアセテートのパーセンテージが４０％であることを特徴とする請求 項１２に記載のマイクロカプセル。
14. １４．適切な溶媒に溶解した適切なポリマーを含有する油性相中で、少なくとも １種のカプセル化されるべき物質を含有する親水性相の油中水（Ｗ／Ｏ）エマル ジョンを調製する工程、及び、溶媒を蒸発させることによりマイクロカプセルを 形成させる第二の工程からなり；Ａ−（ａ）水と混和せず且つ揮発性の溶媒に溶 解させたエチレン／ビニルアセテート共重合体、塩化ビニリデン／塩化ビニル共 重合体（ＰＶＤＣ／ＰＶＣ）及びポリカーボネート重合体からなる群から選ばれ た共重合体を含有する油相中で、少なくとも１種のカプセル化されるべき両親媒 性、水溶性且つゲル化可能な物質を該水又は水−アルコール親水性相の粘度が５ センチポアズを超える程度の濃度で含有する水又は水−アルコール親水性相を乳 化させる（油中水（Ｗ／Ｏ）一次エマルジョン）工程；及び（ｂ）（ａ）におい て得られた一次エマルジョンを、最初の外相として知られる純水相、即ち、乳化 剤を欠いている相中で乳化させる（二次エマルジョン）工程；を包含するＷ／Ｏ エマルジョンの調製；並びにＢ−（ｃ）任意の適切な手段により、（ｂ）におい て得られた二次エマルジョン中の溶媒を蒸発させた後、適切な量の潤滑剤を含有 する第二の外相を導入して、直径１〜１０００μｍで粒子として分離したマイク ロカプセルを形成させること； を包含するマイクロカプセルの形成； を包含することを特徴とする溶媒蒸発法によるマイクロカプセルの調製方法。
15. １５．両親媒性、水溶性且つゲル化可能な物質がジメチルジデシルアンモニウム であることを特徴とする請求項１４に記載のマイクロカプセルの調製方法。
16. １６．ジメチルジデシルアンモニウムが５〜５０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在する ことを特徴とする請求項１５に記載のマイクロカプセルの調製方法。
17. １７．ジメチルジデシルアンモニウムが２０〜３５％の濃度で存在することを特 徴とする請求項１６に記載のマイクロカプセルの調製方法。
18. １８．両親媒性、水溶性且つゲル化可能な活性成分として、該活性成分と並存し 得るものを、防腐剤及びさらに詳しくはビスグアニジン類から選ばれた少なくと も１種の他の物質と併用することを特徴とする請求項１４〜１７のいずれかに記 載のマイクロカプセルの調製方法。
19. １９．該物質がクロルヘキシジンジヒドロクロライド、ジアセテート及びジグル コネートからなる群から選ばれたクロルヘキシジン塩であることを特徴とする請 求項１８に記載のマイクロカプセルの調製方法。
20. ２０．工程（ａ）の親水性相が水相であり、それが、任意に親水性ポリマーを併 用し得る水であることを特徴とする請求項１４〜１９のいずれかに記載のマイク ロカプセルの調製方法。
21. ２１．工程（ａ）の親水性相が水−アルコール相であり、それが、該マイクロカ プセルの壁の共重合体のための溶媒に混和しない任意に親水性ポリマーを併用し 得るポリオールからなることを特徴とする請求項１４〜１９のいずれかに記載の マイクロカプセルの調製方法。
22. ２２．共重合体がエチレン／ビニルアセテート共重合体であり、それが３５〜５ ０％のビニルアセテートを含有することを特徴とする請求項１４〜２１のいずれ かに記載のマイクロカプセルの調製方法。
23. ２３．ビニルアセテートのパーセンテージが４０％であることを特徴とする請求 項２２に記載のマイクロカプセルの調製方法。
24. ２４．潤滑剤が、有利には、重量で１．３〜５％の濃度の水中のタルクであるこ とを特徴とする請求項１４〜２３のいずれかに記載のマイクロカプセルの調製方 法。
25. ２５．工程（ｃ）を室温で遂行することを特徴とする請求項１４〜２４のいずれ かに記載のマイクロカプセルの調製方法。
26. ２６．工程（ｃ）を温度４０〜７０℃に加熱して遂行することを特徴とする請求 項１４〜２４のいずれかに記載のマイクロカプセルの調製方法。
27. ２７．請求項１〜１３のいずれかによるマイクロカプセルを含有することを特徴 とする紙又は布。
28. ２８．請求項１〜１３のいずれかによるマイクロカプセルを含有することを特徴 とする包帯。
29. ２９．請求項１〜１３のいずれかによるマイクロカプセルを含有することを特徴 とするポリマー特にエラストマーを主成分とする製品。
30. ３０．請求項１〜１３のいずれかによるマイクロカプセルを含有することを特徴 とする内科用又は外科用手袋。
31. ３１．請求項１〜１３のいずれかによるマイクロカプセルを含有することを特徴 とする避妊器具。
32. ３２．請求項１〜１３のいずれかによるマイクロカプセルを含有することを特徴 とする粉状防腐剤。
33. ３３．請求項１〜１３のいずれかによるマイクロカプセルを含有することを特徴 とするスポンジ。
34. ３４．請求項１〜１３のいずれかによるマイクロカプセルを含有することを特徴 とする爪ブラシ。