JPH06509558A - 新規な芳香族多環式化合物及びヒト又は動物用医薬及び化粧料におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

新規な芳香族多環式化合物及びヒト又は動物用医薬及び化粧料におけるそれらの 使用技術分野 本発明は新規な芳香族多環式誘導体、それらの製造方法及びヒト及び動物用医薬 及び化粧料におけるそれらの使用を要旨とする。 背景技術 これらの新規化合物は、角化疾患（分化−増殖）に関連した皮膚病状態の局所及 び全身処置に及び炎症及び／又は免疫アレルギー成分を有する皮膚病状態等の局 所及び全身処置に及び結合組織の変性疾患に応用されしかも抗腫瘍活性を有する 。更には、これらの化合物は皮膚又は呼吸性であるかのアトピーの処置に及びリ ウマトイド乾磨の処置に使用される。 これらの化合物はまた眼科分野で特に角膜疾病の処置に応用される。 発明の開示 本発明の化合物は次の一般式（■）： （式中Ｒ１は（ｉ）水素原子、（ｉ）基−ＣＨ３、（ｉ）基−ＣＨ２−０−Ｒｅ （但しＲ８は水素原子又は低級アルキル基を表わす）、基、モノ−又はポリヒド ロキシアルキル基、随意に置換されたアリール基又はアミノ酸残基又は糖残基を 表わしあるいは別の場合には一緒に結合して複素環を形成する）、（ｃ）基−０ Ｒ１＋（但しＲ１１は水素原子、１〜２０個の炭素原子を存する直鎖又は分枝鎖 アルキル基、モノ−又はポリヒドロキシアルキル基、随意に置換されたアリール 又はアラルキル基又は糖残基又はアミノ酸残基を表わす）を表わす〕、及び（ｖ ｉ）基−５（０）ｔＲｓ　（但しｔは０．１又は２であり、Ｒ８は前述の如くで ある）を表わし、 Ｒ２は水素原子を表わし、 Ｒ３は水素原子、アリール基、アラルキル基又はヒト素原子、低級アルキル基、 ヒドロキシル基、低級アルる）を表わす） によって随意に置換された低級アルキル基を表わし、あるいは Ｒ２及びＲ３は一緒に結合してベンゼン核と共にナフタレン核を形成し、Ｒ４は １〜１５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基又は脂環式基を表わし 、Ｒ６は基−（ＣＨｚ）ｎ−Ｒｓ＋、基−ＣＨ：ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｔ、又 は基−０（ＣＨｚ）、−Ｒｔ４［但しｎは０又は１〜６であり、ｍは１ル基又は ヒドロキシルがメトキシ又はアセトキシ形で随意に保護されたポリヒドロキシア ルキル基、エボキアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表わし、Ｒ１４は ｍ〉２の時はヒドロキシル基、モノヒドロキシポリヒドロキシル化アルケニル基 を表わし、あるいはＲ２及びＲ３が一緒に結合しない時はｍは０であることがで き及び／又はＲｔ４は水素原子又は低級アルキル基を表わし得る〕を表わし、 Ｒ６及びＲ７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は基−０Ｒ１６を表 わし、 Ｒ５及びＲ６は更にＲ６がベンゼン核の３位に在る時はメチレンジオキシ環を形 成できる）によって表わすことができ、Ｒ１又はＲ１３がカルボン酸官能基を表 わす時又はＲ１４がアミン官能基を表わす時の式（１）の化合物の塩及び式（１ ）の化合物のキラル同族体及びＲ２及びＲ８が一緒に結合されない時の前記化合 物の幾何学的異性体も提供される。 Ｒ１又はＲ１３がカルボキシル官能基を表わす本発明の化合物が塩の形で存在す る時は、この場合アルカリ又はアルカリ土類金属の塩又は別の場合には亜鉛又は 有機アミンの塩である。 Ｒｔ４がアミン官能基を表わす時、この場合有機又は無機酸特に塩酸、硫酸、酢 酸、クエン酸、フマル酸、ヘミコハク酸、マレイン酸及びマンデル酸の添加によ り形成された製薬上又は化粧料上許容し得る塩である。 低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると解され、 メチル、エチル、イソプロピル、ブチル及び第３級ブチル基であるのが好ましν １゜ 低級アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味すると解さ れ、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はブトキシ基を意味すると解さ れる。 脂環式基は例えば１−メチルシクロベキシル又はｌ−アダマンチル基の如き一環 式又は多環式基を意味すると解される。 モノヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基 特にヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３− ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル又は６− ヒドロキシヘキシル基を意味すると解される。 ポリヒドロキシアルキル基は３〜６個の炭素原子と２〜５個のヒドロキシ基とを 含有するポリヒドロキシアルキル基例えば２，３−ジヒドロキシプロピル、２， ３．４−トリヒドロキシブチル又は２，３，４．５−テトラヒドロキシペンチル 基又はペンタエリスリトール残基を意味すると解される。 アリール基は少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシル又はニトロ官能基に よって随意に置換されたフェニル基を意味すると解される。 アラルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシル又はニトロ官能基 によって随意に置換されたベンジル又はフェネチル基を意味すると解される。 基Ｒ６及びＲ７がハロゲン原子を表わす時は、塩素、臭素又はフッ素原子である のが好ましい。 アミノ酸残基はリシン、グリシン又はアスパラギン酸から誘導した残基を意味す ると解される。 糖残基は例えばグルコース、ガラクトース又はマンノースから誘導した残基を意 味すると解される。 複素環は前述の如＜Ｃｌ−Ｃ６アルキル基又はモノ−又はポリヒドロキシアルキ ル基によって４位で随意に置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ又は ピペラジノ基を好ましくは意味すると解される。 前記式（１）の化合物のうち、次の化合物を特に挙げ得る： １）　６−（３−（１−アダマンチル）−４−（３−アミノプロピルオキシ）フ ェニル〕−２−ナフトエ酸塩酸塩；２）　メチル６−（３−（１−アダマンチル ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニルツー２−ナフトニー ト；３）　６−（３−（１−アダマンチル）　−４−（２，３−ジヒドロキシプ ロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトエ酸；４）　ベンジル６−（３−（１− アダマンチル）−４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル］−２−ナフト ニート；５）　６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルメチ ルオキシフェニル〕−２−ナフトエ酸；６）　６−（３−（１−アダマンチル） −４−カルボキシメチルオキシフェニル〕−２−ナフトエ酸； ７）　メチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキシプロピル オキシ）フェニルツー２−ナフトニート；８）　６−［３−（１−アダマンチル ）−４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトエ酸；９） 　メチル６−（３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシカルボニルフェ ニル〕−２−ナフトニート：１０）メチル６−［３−（１−アダマンチル）−４ −カルボキシフェニル〕−２−ナフトニート； １１）メチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシメチルフェニル 〕−２−ナフトニート； １２）　６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシメチルフェニル〕− ２−ナフトエ酸； １３）　６−（３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシメチルフェニル〕− ２−ナフトエ酸； １４）メチル６−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフェニ ル〕−２−ナフトニート；１５）　６−（３−（１−アダマンチル）−４−メト キシカルボニルフェニル〕−２−ナフトエ酸； １６）　６−［３−（１−アダマンチル）−４−カルボキシフェニル〕−２−ナ フトエ酸； １７）　６−［３−（１−アダマンチル）−４−カルボキサミドフェニル〕−２ −ナフトエ酸； １８）ベンジル６−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルエチ ニルフェニル〕−２−ナフトニート；１９）　６−（３−（１−アダマンチル） −４−（メトキシカルボニルエチル）フェニルツー２−ナフトエ酸；２０）ベン ジル６−（３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−エポキシプロピル）フェ ニル〕−２−ナフトニート；２１）　６−（３−（１−アダマンチル）−４−（ ２−ヒドロキシプロピル）フェニルツー２−ナフトエ酸； ２２）　６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（３−メトキシ−２−ヒドロキ シプロピル）フェニルツー２−ナフトエ酸；２３）　４−［（Ｅ）−２−（３− （１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル）プロペニル）４息１１Ｆ酸； ２４）ベンジル４−［（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ フェニル）プロペニル〕ベンゾエート；２５）　４−（（Ｅ）−２−（３−（１ −アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロペニル）安息香Ｍ；２ ６）　６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフェニル〕− ２−ナフチルカルボキサミド；２７）エチル４−［（Ｅ）−２−（３−（１−メ チルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシフェニル）プロペニル〕ベンゾエート。 ２８）エチル４−（（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メ トキシフェニル）プロペニル〕ベンゾエート；２９）　４−（（Ｅ）−２−（３ −（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル）プロペニル〕安息香 酸；３０）エチル４−（（Ｚ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４ −ヒドロキシフェニル）プロペニル〕ベンゾエート：３１）エチル４−（（Ｚ） −２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）＝４−メトキシフェニル）プロペニ ル〕ペンツエート；３２）　４−（（Ｚ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキ シル）−４−メトキシフェニル）プロペニル〕安息香Ｍ；３３）エチル４−［（ Ｚ）−２−（３−第３級ブチル−４−メトキシフェニル）プロペニル〕ベンゾエ ート： ３４）　４−［（Ｅ）−２−（３−第３級ブチル−４−メトキシフェニル）プロ ペニル〕安息香酸。 ３５）　４−［（Ｅ）−２−（３−第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プ ロペニル〕安息香酸； ３６）　４−［（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒドロ キシフェニル）エチニル〕安息香酸；３７）エチル４−［（Ｅ）−２−（３−（ １−メチルシクロヘキシル）−４−（６−第３級ブトキシカルボニルペンチルオ キシ）フェニル）エチニル〕ベンゾエート； ３８）エチル４−［（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）＝４−（ ６−カルボキシペンチルオキシ）フェニル）エチニル〕ベンゾエート； ３９）　４−［（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ ニル）エチニル〕安息香酸； ４０）ベンジル６−［３−（１−アダマンチル）−４−（１，２−ジヒドロキシ エチル）フェニル〕−２−ナフトニート；４１）　６−［３−（１−アダマンチ ル）　−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニルツー２−ナフトエ酸； ４２）ベンジル６−（３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキシプロピ ル）フェニル〕−２−ナフトニート；４３）　６−［３−（１−アダマンチル） 　−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−ナフトエ酸； ４４）ベンジル６−（３−（１−アダマンチル）−４−（３−アセトキシプロピ ル）フェニル〕−２−ナフトニート。 ４５）　６−（３−（１−アダマンチル）−４−（３−アセトキシプロピル）フ ェニルツー２−ナフトエ酸； ４６）ベンジルｆｉ−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒドロキ シプロピル）フェニル〕−２−ナフトニート；４７）　６−（３−（１−アダマ ンチル）　−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェニルツー２−ナフトエ 酸；４８）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−４−（６−ベンジルオキシカルボニ ルナフチル）−２−（１〜アダマンチル）フェニルカルボキサミド； ４９）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−４−（６−カルボキシナフチル）−２− （１−アダマンチル）フェニルカルボキサミド； ５０）　６−（３−（１−アダマンチル）　−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ イル）フェニルツー２−ナフトエ酸；５１）ベンジル６−（３−（１−アダマン チル）　−４−（２（Ｒ）、　３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニル〕− ２−ナフトニート： ５２）　６−［３−（１−アダマンチル）−４−（２（Ｒ）、　３−ジヒドロキ シプロピルオキシ）フェニルツー２−ナフトエ酸；５３）　６−［３−（１−ア ダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル〕−２−ナフトエ酸； ５４）Ｎ−エチル６−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフ ェニル〕−２−ナフチルカルボキサミド；５５）　Ｎ、Ｎ−モルホリル６−（３ −（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフェニル〕−２−ナフチルカ ルボキサミド； ５５）　４−［（Ｅ）−２−（３−第３級ブチル−４−メトキシフェニル）プロ ペニル〕フェニルカルビノール；及ヒ５７）　４−［（Ｅ）−２−（３−第３級 ブチル−４−メトキシフェニル）プロペニル〕ベンジルアセテート。 本発明の要旨はまた式（１）の化合物の製造方法であＲ２及びＲ３が一緒に結合 してベンゼン核と共にナフタレン環を形成する式（１）の化合物はハロゲン化誘 導体（１）と式（２）のハロゲン化誘導体との間の結合反応によって得られる： （Ｘ及びＹは塩素、臭素又はヨウ素原子を衰わす。）第１の段階においては、ハ ライド（１）をリチウム、マグネシウム又は亜鉛化合物に転化させ１次いでＮｅ ｇｉｓｈｉらのＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、（１９７７）４２．１８２１によっ て記載されたビアリール結合条件によりニッケル又はパラジウム触媒の存在下で ハロゲン化誘導体に結合させる。 Ｒ２及びＲ３が一緒に結合していない式（Ｉ）の化合物はウイチッヒ（Ｗｉｔｔ ｉｇ）又はホーナーーエモシス（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ　）反応を用いて 次の反応図式によって得られる（表Ｉ＃＃照）。 これらのオレフィン化反応においては、Ｅ配置の幾何学的異性体は紫外線の照射 下に幾何学的Ｚ配置の異性体の転化によってまた得られる。 これらの式において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は一般式について与えたのと同 じ意義を有するか又は結合条件と相溶性であるために部会長くは保護されている それの誘導体である。特に、置換基Ｒ５は第３級ブチルジメチルシリルオキシ又 はアルコキシ基の形で保護されたフェノールである。 次いで得られた誘導体は置換基Ｒ６の位置でＴＢＤＭＳ又はアルコキシ基の脱保 護によりフェノールに転化され、次いで以下に挙げた２種の方式の１つにより処 理する：ｉ）ハライドと反応させる金属水素化物により、かくして得られたフェ ノールの処理、 ｉ　）　Ｓ、　ＣａｃｃｈｉらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ、１９ １１６．２７゜３９３１〜３９３４．　Ｗ、　Ｊ、　５ｃｏｔｔらのＪ、　Ｏｒ ｇ、　Ｃｈｅｍ、、１９１１５゜並、　２３０２〜２３０８ によって記載された一般的条件により、かくして得られたフェノールのトリフレ ートへの転化及びパラジウム触媒の存在下での親核置換（表■参照）。 Ｒ２及びＲ３が一緒に結合されていない場合には、表Ｉに記載されたオレフィン 化反応（ウィチッヒ又はホーナーーエモシス）前にこの親核置換反応を行なうの が好ましい。 本発明の要旨はまた、本発明の化合物の合成における中間生成物として次の化合 物である：６−（３−（１−アダマンチル）−４−（３−アミノプロピルオキシ ）フェニル〕−２−ナフトエ酸、 ３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン− ４−メチルオキシ）ブロモベンゼン、及びメチル６−（３−（１−アダマンチル ）−４−（２，２−ジメチル−１゜３−ジオキソラン−４−メチルオキシ）フェ ニル〕−２−ナフトニート。 本発明の要旨はまた医薬生成物として前述の如き式（１）の化合物である。 本発明の化合物は光線及び酸素に対して良好な安定性を存する。 これらの化合物はマウスの胚奇形ガン腫細胞（Ｒ９）の分化の試験（Ｃａｎｃｅ ｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４３．　ｐ、５２６８．１９８３）に活性を有し及び／ 又はマイスにおけるＴＰＡによる誘発後にオルニチンデカルボキシラーゼの抑制 試験（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ　３８．　ｐ７９３〜８０１．１９７１１ ）に活性を有する。これらの試験はそれぞれ細胞の分化及び増殖領域で該化合物 の活性を示す。 本発明の化合物は次の処置領域で特に適当である：１）分化及び増殖に作用する 角化疾患に関連する皮膚病状態を処置するため、特に尋常性座癒、面飽型座癒、 多形座癒、小節（ｎｏｄｕｌｏｋｙｓｔｉｃ）座癒、球状座癒、老人性座瘉、二 次挫癒例えば太陽による座癒、薬物性座癒１ｗｔ業上の座癒を処置するため。 ２）他の型式の角化疾患、特に魚鱗癖、煮鱗簿型の状態、ダリエー病、手掌足底 角化症、白斑及び白斑様状態、皮膚又は粘膜の苔癖を処置するため。 ３）炎症性及び／又は免疫アレルギー性成分と共に゛　角化疾、壱に関連する他 の皮膚病状態を処置するため及び特に皮膚、粘膜又は爪の乾鮮の全ての形態及び 関節症の乾癖さえ又は皮膚のアトピーさえ例えば湿疹又は呼吸性アトピー又は歯 肉の肥大を処置するため；該化合物は角化疾患を示さない成る炎症状態でも使用 できる。 ４）良性又は悪性であろうとウィルス性起源のものであろうと全ての皮膚又は表 皮増殖例えば尋當性イボ、扁平イボ及びイボ状表皮異形成、開花性口腔乳頭腫症 及び特に基底及び在線細胞の上皮腫の場合に紫外線によっても誘発され得る増殖 を処置するため。 ５）人癌（ｂａｌｌｏｕｓ）皮膚病及び膠原病の如き他の皮膚疾病の処置のため 。 ６）成る眼科疾病特に角膜病を処置するため。 ７）光線で誘発されるか又は年月によるかの皮膚の老化を回復及び調節するため 又は化学作用の色素沈着及び角化症を減少させるため。 ８）局所的又は全身的コルチコステロイドによって誘発される表皮及び／又は皮 膚萎縮の斑点又は何れか別の形態の皮膚萎縮を防止又は治癒するため。 ９）ＩＩＩ痕化疾患を防止又は処置するため、ビビス（ｖｉｂｉｃｅｓ）を防止 且つ回復するため。 １０）座癒型過度脂漏又は通常の脂漏の如き皮脂機能の疾患を′ｒ！４節するた め。 １１）特に皮膚におけるガン又は前ガン状況の処置に。 １２）関節炎の如き炎症状態の処置に。 本発明の要旨はまた前述した如き式（１）の化合物の少なくとも１種又はその塩 の１種を含有する医薬組成物である。 それ故本発明の要旨は、製薬上許容し得る担体中に式（１）の少なくとも１種の 化合物及び／又はその塩の１種を含有することを特徴とする、前記疾病状態の処 置に特に意図した新規な医薬組成物である。 本発明の化合物は１回〜３回の投与で体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇ＝１００ｍ ｇの毎日の投薬量で一般に投与される。 投与は経腸的に、非経口的に、局所的に又は眼で行なうことができる。経腸投与 については、医薬組成物は錠剤、硬質ゼラチン、カプセル、糖被覆錠剤、シロッ プ、懸濁物、溶液、粉末、顆粒、乳液又は徐放性とさせ得る脂質又は重合体状の 微小球又は小球又は小胞の形で提供し得る。非経口投与については、医薬組成物 は注輸又は注射用に溶液又は懸濁物の形で提供し得る。 局所投与については、本発明の化合物を基剤とする製薬組成物は皮膚及び粘膜の 処置に意図されしかも軟膏、クリーム、ミルク、ポマード、粉末、含浸パッド、 溶液、ゲル、スプレー、ローション又は懸濁物の形で提供される。該組成物はま た徐放性とさせ得る脂質又は重合体状微小球又は小球又は小胞又は重合体粘剤又 はヒドロゲルの形で提供される。 局所投与用のこれらの組成物は臨床の適用により無水形で又は水性形の何れかで 提供し得る。 眼への投与には、該組成物は主として点眼剤である。 これらの組成物は前述の如き式（１）の化合物の少なくとも１種又はその塩の１ 種を、組成物の全重量に関して好ましくは０．００１〜５％の濃度で含有する。 本発明の式（Ｉ）の化合物はまた化粧料分野で特に人体及び毛髪の手入れに且つ 特に座癒を発生する傾向を有する皮膚の処置に、毛髪の再成長）こ、毛髪減損の 防除に、皮膚又は毛髪の脂肪性外観を調節するのに、太陽の悪影響から保護する のに及び生理的に乾燥した皮膚の処置に応用される。 それ故本発明は化粧料上許容し得る担体中に式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物 又はその塩の１種を含有する化粧料組成物にも関し、この組成物は特にクリーム 、ミルク、ローション、ゲル又は脂質又は重合体状微小球又は小球又は小胞、石 ケン又はシャンプーの形で提供される。 化粧料組成物中の式（１）の化合物の濃度は０．００１〜３重量％であるのが好 ましい。 本発明の製薬組成物及び化粧料組成物は不活性な添加剤又は薬力学的に又は化粧 料的に活性な添加剤さえ又はこれらの添加剤の組合せ体を含有でき、これらの添 加剤には特に次の成分がある。湿潤剤、脱色剤例えばハイドロキノン、アゼライ ン酸、カフェー酸、コウジ酸、軟化剤、調湿剤例えばグリセロール、ＰＥＧ４０ ０、チアモルホリノン及びその誘導体又は尿素；抗脂漏剤又は抗座癒剤例えばＳ −カルボキシメチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩及びそ れらの誘導体、チオキソロン又はベンゾイルパーオキシド；抗生物質例えばエリ スロマイシン及びそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシン及びそのエス テル、テトラサイクリン；抗カビ剤例えばケトコナゾール又は４．５−ポリメチ レン−３へイソチアゾリノン；毛髪の再成長を促進する薬剤例えば“ミノキシジ ル”（２，４−ジアミノ−６−ビベリジノビリミジン３−オキシド）及びその誘 導体、ジアゾキシド（７−クロロ−３−メチル−１，２，４−ベンゾチアジアジ ン１，１−ジオキシド）及びフェニトイン（５，５−ジフェニル−２，４−イミ ダゾリジンジオン）；ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤；カロチンイド 及び特にβ−カロチン；抗乾鮮剤例えばアンスラリン及びその誘導体及び５，８ ，１１．１４〜エイコサテトライン酸及び５．　ｉｔ、　１１−エイコサトリイ ン酸、それらのエステル及びそれらのアミド又は抗刺激剤例えばα−ヒドロキシ 酸の誘導体及び特にマンデル酸の誘導体。 本発明の組成物はまた芳香増進剤、防腐剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ ル、安定化剤、湿分調節剤、ｐＨ９１節剤、浸透圧改良剤、乳化剤、ＵＶ−Ａ及 びＵＶ−Ｂ遮光剤、抗酸化剤例えばα−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシア ニソール又はブチル化ヒドロキシトルエンを含有できる。 本発明の式（１）の活性化合物の製造の若干の実施例並びに該化合物を含有する 組成物の実施例を例として以下に示し且つ制限を意味するものではない。 スＪ虻倒１　：　６−（３−（１−アダマンチル）−４−（３−アミノプロピル オキシ）フェニル〕−２〜ナフトエ酸塩酸塩。 ａ）メチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−（Ｎ−）ジフェニルメチル− ３−アミノプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトニート ３６０ｍｇ（１２ミリモル）の水素化ナトリウム（油中の８０％）と５０ｍＱの ＤＭＦとを三ツ首の丸底フラスコに導入した。 ７５＋ｎＱのＤＭＰに溶かした４、１ｇ（１０ミリモル）のメチル６−［３−（ １−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニルツー２−ナフトニートの溶液を窒 素流下に滴加し、該混合物をガスの発生が止むまで攪拌した。５０ｍ１２のＤＭ Ｆに溶かした４２ｇ（１１ミリモル）のＮ−トリフェニルメチル−３−ブロモプ ロピルアミンの溶液を次いで滴加し、該混合物を８時間室温で攪拌した。反応媒 質を水にそそぎ、エチルエーテルで抽出し、沈降が生起した後に存機相を分離し 、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。 得られた残渣はシリカクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンとヘキ サンとの混合物（４０／６０）で溶離した。溶剤の蒸発後に、４．７ｇ（６６％ ）の予期された生成物を回収し、該生成物は１６１１〜９℃で溶融した。 ｂ）　６−［３−（１−アダマンチル）−４−（Ｎ−ｈリフェニルメチル−３− アミノプロピルオキシ）フェニルツー２−ナフトエ酸　４゜５ｇ（６，３ミリモ ル）の前記生成物と１００ｍＱの２Ｎメタン−ル性水酸化ナトリウムとを丸底フ ラスコに装入した。 該混合物を４時間還流させ、蒸発乾固させ、残渣を水に溶解させ、濃塩酸でｐＨ ＝１に酸性化した。沈澱した固体を濾過し、水洗し、次いで２０ｍＱのアセトン で洗浄した。五酸化溝の存在下に乾燥後に、２４３〜４℃の融点の予期した酸４ ．１ｇ（９３％）を回収した。 ｃ）　６−（３−（１−アダマンチル）−４−（３−アミノプロピルオキシ）フ ェニル〕−２−ナフトエ酸 ２．８ｇ（４ミリモル）の前記酸と２００ｍＭ（７）酢酸と１００ｍＭの６Ｎ塩 酸とを丸底フラスコに装入した。該混合物を１２時間還流させ、反応混合物を冷 却し、固体を濾過した。 得られた固体を３０ｍＱの水に装入し、ｐＨを５に調節し、固体を濾過し、水洗 し、次いで１００ｍＭのアセトンで洗浄し、五酸化溝の存在下に乾燥させた。　 １．６ｇ（８９％）の予期した酸を回収し、これは分解を伴なって２９４〜７℃ で溶融した。 ｄ）　６−（３−（１−アダマンチル）−４−（３−アミノプロピルオキシ）フ ェニル〕−２−ナフトエ酸塩酸塩。 ４５５ｍｇ（１ミリモル）の前記生成物と１００ｕＱのメタノールとを丸底フラ スコに装入した。イソプロピルアルコール中の塩酸（２Ｎ）の溶液をｐＨ＝１と なるまで滴加し、反応媒質を蒸発乾固させた。残渣を２０ｍΩのアセトン中で慣 砕き、得られた固体を濾過し、５０ｍｕのエチルエーテルで洗浄させ、真空下に ８０℃で乾燥させた。４３０ｍｇ（８８％）の予期した塩酸塩を回収し、これは 分解を件なって３０３〜６で溶融した。 大嵐班旦：　メチル６−（３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒドロ キシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトニート ａ）　３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ ラン−４−メチルオキシ）ブロモベンゼン１１．２ｇ（３９ミリモル）の３−ト シルオキシ−１，２−プロパンジオールアセトニドを、４．９５ｇ（３５，８ミ リモル）の炭酸カリウムを含有する１４０ｍＭのジメチルホルムアミド中の１０ ｇ（３２，５ミリモル）の３−（ｌ−アダマンチル）−４−ブロモフェノールの 溶液に攪拌しながら滴加した０反応媒質を１００℃で一夜放置させ、次いで氷冷 水にそそぎ、エーテルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥し、蒸発させた後に、 残渣をジクロロメタン／ヘキサン混合物（５゜１５０）中でシリカ上でクロマト グラフィーにかけると７．５ｇ（５５％）の予期した生成物を得、これは９０． ６℃で溶融した。 ｂ）メチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメチル−１，３ −ジオキソラン−４−メチルオキシ）フェニル〕−２−ナフトニート。 ５０ｍＱのテトラヒドロフランと３００ｍＭのジブロモエタンとに入れた７、４ ｇ（１７，６ミリモル）の３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメチル −１，３−ジオキソラン−４−メチルオキシ）ブロモベンゼンを、１００ｍＭの ＴＨＰ中の９６２ｍｇのマグネシウム含有三ツ首丸底フラスコに窒素下に添加し た。 該混合物を１時間３０分還流させ、放冷し、５．０９ｇ（３７，６ミリモル）の 塩酸亜鉛を添加し、該混合物を１時間攪拌し、５０ｍＱのＴＨＦ中の９．９７ｇ （３７，６ミリモル）のメチル６−ブロモ−２−ナフトニート次いで３００ｍｇ のＮ１ＣＱ２／ＤＰＰＥ錯体を連続的に添加した。該混合物を室温で８時間攪拌 させ、塩化アンモニウムの飽和水溶液にそそぎ、エーテルで抽出し、有機相を洗 浄し、蒸発させた。残渣をヘキサン／ジクロロメタン混合物（７０／３０）中で シリカ上でクロマトグラフィーにかけると８℃ｇ（８９％）の予期した誘導体を 得、これは１１６〜１１８℃で溶融した。 Ｃ）メチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロ ピルオキシ）フェニル］−２−ナフトニート。 ４．８ｇ（９，１５ミリモル）のエステル（２ｂ）を９０ｍＱの４０％ギ酸水溶 液に懸濁させた。該混合物を４８時間１００℃で加熱した。反応媒質を水にそそ ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発した後に、残 渣をＣＨ□ＣＬ／ＴＨＦ溶離剤（９０／１０）でシリカ上でクロマトグラフィー にかけると２０９．６℃で溶融する予期した誘導体３．２ｇ（７２％）を得た。 ス］（但３　：　６−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒドロキ シプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトエ酸。 実施例２（ｃ）で得られたエステル３ｇを１．５ｇの水酸化ナトリウムの存在下 に６０ｍ１２のメタノールに懸濁させた。 反応媒質を２４時間還流した。メタノールの蒸発後に。 残渣を水に溶解させ、ｐＨ＝１に酸性化しく濃ＨＣΩ）、酢酸エチルで抽出した 。有機相を洗浄し、乾燥させ、蒸発させると酢酸エチルからの再結晶後に２７７ ．８℃で溶融する予期した誘導体２．６７ｇ（９２％）を得た。 大息■↓：　ベンジル６−　［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボ ニルメチルオキシフェニル〕−２−ナフトニート。 ａ）　ベンジル６−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル〕− ２−ナフトニート。 ４００ｍＭのＤＭＦ中の３９．８５ｇ（０，１モル）の６−（３−（１−アダマ ンチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−ナフトエ酸を窒素下に三ツ首丸底フ ラスコに装入し、油中の８ｏ％ＮａＨ３，２８を少量ずつ添加した。該混合物を 室温で１時間攪拌放置させ次いで１３．２ｍｕ（０，１１モル）の臭化ベンジル を滴加し、該混合物を室温で一夜攪拌放置した。反応媒質を氷冷水にそそぎ、１ ．８Ｑのエーテルで抽出した。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を ジクロロメタン／ヘキサン混合物（７０／３０）でシリカ上でクロマトグラフィ ーにかけて１８５〜１８６℃で溶融する予期した誘導体４２．２ｇ（７９％）を 得た。 ｂ）　ベンジル６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルメチ ルオキシフェニル〕−２−ナフトニート。 油中の８０％水素化ナトリウム１３６ｍｇを、１００ｍΩのＤＭＦ中の８ｇ（１ ６ミリモル）のベンジル６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ ニルツー２−ナフトニートの溶液に添加した。該混合物を１時間攪拌放置させ、 １．６ｍＱ（１６，４ミリモル）のメチルブロモアセテートを添加した。 反応混合物を一夜攪拌放置し次いで氷冷水にそそぎ、濃ＨＣＱでｐＨ２に酸性化 した。該固体を濾過し、エーテルから再結晶した。８．５２ｇ（９５％）の予期 した誘導体を回収し、これは１８３℃で溶融した。 大嵐且立：　６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルメチル オキシフェニル〕−２−ナフトエ酸。 ジオキサン／酢酸混合物（９９／１）に溶解して実施例４で得られたジエステル ４．２４ｇ（７，ｓｇミリモル）を７バールの水素圧で４０℃で６時間８００ｍ ｇのＰｄ−Ｃ（１０％）で処理した。反応媒質を次いでセライト上で濾過し、蒸 発させ、水洗し、アセテート／テトラヒドロフラン混合物から再結晶した。　２ ．９４ｇ（８２％）の固体を単離し、これは２８３〜２８５℃で溶融した。 ！ＪＬｆＢｉ：　６−［３−（１−アダマンチル）−４−カルボキシメチルオキ シフェニル〕−２−ナフトエ酸。 実施例５で得たモノエステル１　ｇ（２，１ミリモル）を５０ｍＱのｎ−ブタノ ール中の０．５８ｇのＫＯＨで処理した。該混合物を１時間３０分１００℃で加 熱し、次いでブタノールを蒸発させ、固体を５０ｍＱの水に溶解させ、濃Ｈ（４ でｐ）ｌ＝１に酸性化し、濾過した。乾燥し、エーテルで洗浄し、ＴＨＰから再 結晶した後に、７２０ｍｇの予期した生成物を単離し、これは３３２〜３３５℃ で溶融した。 １亙■Ｌ：　メチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキシプ ロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトニート。 油中の８０％水素化ナトリウム７７ｍｇ（２，５５ミリモル）を、１０ｍＱのＤ ＭＰに溶解したメチル６−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニ ル〕−２−ナフトニートＩｇ（２，４２ミリモル）に添加した。１時間３０分の 攪拌後に、２３０ｍＱ（２，４２ミリモル）のブロモプロパツールをこの反応媒 質に添加し、これを窒素下に室温で１２時間攪拌放置した。 反応媒質を水にそそぎ、濃ＨＣＱでｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した 。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣 をジクロロメタンでシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／ヘ キサン混合物から再結晶させると６００ｍｇ（５３％）の予期した誘導体を得、 これは２０１．９℃で溶融した。 遺」１偽８　：　６−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキシプロ ピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトエ酸。 ３０ｍｆｌのｎ−ブタノールに懸濁させた実施例７で得られたエステル０．５７ ｇ（１，２１ミリモル）を４００ｍｇの水酸化カリウムで処理した。反応混合物 を１００℃で３時間加熱し次いで蒸発乾固させ、５０＋ｏＱの水に溶解させ、エ ーテルで洗浄した。水性相を濃Ｈ（４でｐＨ＝１に酸性化し、６００ｍＱのエー テルで抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸 発させると０．４９ｇ（９０％）の予期した酸を得、これは２７７〜２７９℃で 溶融した。 ス」１但」−：　メチル６−　［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキ シカルボニルフェニル］−２−ナフトニート。 ａ）　メチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−トリフルオロメチルスルホ ニルオキシフェニル〕−２−ナフトニート。 ５９ｍｇのジメチルアミノピリジンと１２ｍＱのピリジンとを２００ｍｆｌのＣ Ｈ２Ｃｆ１２中の１９．８ｇ（４８ミリモル）のメチル６−［３−（１−アダマ ンチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−ナフトニートに添加した。１０ｍＱ のｃｔｉ２ｃｉ２中の９．７ｍＱ（０，０５７ミリモル）のトリフルオロメタン スルホン酸無水物を、−７０℃に冷却したこの溶液に窒素下に滴加した。温度を 攪拌しながら一夜室温に昇温させた。反応媒質を氷冷水にそそぎ、１αのエーテ ルで抽出した。有機相を酸溶液（ＩＮ　ＨＣＱ）で洗浄し、次いで水でゆすぎ、 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン／ヘキサ ン混合物（４０／６０）でシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、同じ溶剤から 再結晶させた後に、２３．５ｇ（９０％）の予期した生成物を得、これは１８５ ．５℃で溶融した。 ｂ）　メチル６−（３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシカルボニル フェニル］−２−ナフトニート。 １００ｍＱのＤＭＦ、６．７０ｍ１２（０，０４８ミリモル）のトリエチルアミ ン、２７０ｍｇ（５モル％）のパラジウムアセテート、１、３３ｇ（２，４ミリ モル）のジフェニルホスフィノフェロセン（ＤＰＰＦ）及び２５ｍｆｌのベンジ ルアルコールに入れた前記で得られたトリフレート１３．１１ｇ（０，０２４ミ リモル）をオートクレーブ反応器に装入した。反応混合物を３バールの一酸化炭 素下で６時間７０℃に加熱した０次いで反応媒質を飽和塩化ナトリウムで希釈し 、１懇のエーテルで抽出し、有機相をＩＮ　ＨＣＪＩＩで洗浄し次いで水洗し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。ＣＨ２ＣＱ２／ヘキサン混合物（ ４０／６０）でシリカ上でクロマトグラフィにかけた後に生成物を単離した。　 ９．１５ｇ（７２％）の予期した誘導体を得、これは１７０℃で溶離した。 、大１目１則：メチル６−　［３−（１−アダマンチル）−４−カルボキシフェ ニルツー２−ナフトニート。 ９Ｏｎ＋Ｍのジオキサンと５＋＋＋１の酢酸とに入れた実施例９（ｂ）で得られ たジエステル９．０２ｇ（１７ミリモル）をオートクレーブ反応器に装入した６ 次いで９００ｍｇのＰｄ−Ｃ（１０％）を添加し、該混合物を攪拌しながら７バ ールの水素圧で４時間７０℃で処理した。触媒の除去後に、濾液を蒸発させ、残 渣を水洗し且つヘキサンで洗浄して６．８１ｇ（９１％）の予期した誘導体を得 、これは２３９〜２４０℃で溶融した。 去１１上し　メチル６−　［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシメチル フェニル］−２−ナフトニート。 実施例ＩＯで得られた酸の６．２ｇ（０，０１４モル）を３０ｍＱのＴＨＦに溶 解させ、ＴＨＦ中のＢＨ３（ＩＭ）　４９ｍＱで処理した０反応媒質を１２時間 還流させ次いで蒸発させ、９００ｍＱの水に溶解させ、３５ｍＱのＩＨＨ（４で 処理した。８００＋ｎＱの酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、蒸発させた。 残渣をジクロロメタンでシリカ上でクロマトグラフィーにかけると４．４５ｇ（ ７５％）の予期した誘導体を得、これは２１２℃で溶融した。 ：１ＩＵＬ！！１ｗ：　６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシメチ ルフェニル〕−２−ナフトエ酸。 ５０ｍＱのメタノールに入れた実施例１１で得たエステル４、４０ｇ（１０３ミ リモル）を攪拌しながら４ｇの水酸化ナトリウムで１時間３０分処理した。実施 例８と同じ処理をし、エタノール／水混合物から再結晶させた後に、３ｇ（９６ ％）の予期した生成物を単離し、これは２６７〜２７０℃で溶融した。 １亙班旦：　６−［３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシメチルフェニル ］−２−ナフトエ酸。 １２ｍＱのピリジンに入れた実施例１２で得られたアルコール２．４２ｇ（５， ８７ミリモル）を０，６３ｍＱの塩化アセチルで３０分間処理した。反応媒質を 氷冷水にそそぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上 で乾燥させ、蒸発させると、酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶した後に１ ．６７ｇ（６３％）の生成物を得、これは２５１℃で溶融した。 大息班］：　メチル５−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニル フェニル〕−２−ナフトニート。 ３０ｍＱのＤＭＰと１，５４ａｌｌのトリエチルアミンと８ｍＭのメタノールと に入れた実施例９で得られたトリフレート（９ａ）の３　ｇ（５，ｓミリモル） を６３．８ｍｇ（５モル％）のパラジウムアセテート及び３０４．７ｍｇ（１０ モル％）のジフェニルホスフィノフェロセンで処理し、次いで３０分間７０℃で １バールの一酸化炭素圧にかけた０次いで反応媒質を塩化ナトリウム飽和溶液に そそぎ、エーテルで抽出した。有機相をＩＮ　ＨＣｌ２で洗浄し、次いで水洗し 、乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけると１． ９ｇ（７５％）の予期した誘導体を得、これは１８１〜１８２℃で溶融した。 、大膚目１１：　６−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフ ェニル〕−２−ナフトエ酸。 ０、３４ｇの水酸化ナトリウムを、２５ｍｆｌのメタノールに入れた実施例１４ のジエステル１．９２ｇ　（４，２２ミリモル）に添加し、該混合物を還流下に ２４時間保持した。実施例８と同じ処理を行ない且つイソプロピルエーテル−酢 酸エチル混合物から再結晶させた後に、１．７ｇ（９１％）の予期した誘導体を 単離し、これは２７２〜２７３℃で溶融した０、寒ｍ　：　６−［３−（１−ア ダマンチル）−４−カルボキシフェニル］−２−ナフトエ酸。 ２ｇの水酸化カリウムを、５０ｍＭのｎ−ブタノールに溶かした実施例１５のジ エステル１．２０ｇ（２，７２ミリモル）の溶液に添加し、該混合物を１１０℃ で２４時間加熱した。 実施例８と同じ処理をし且つ酢酸エチル−ＴＨＰ混合物から再結晶させた後に、 ６Ｑ５＋ｏｇ（５２％）の予期した誘導体を単離し、これは３３３〜３３５℃で 溶融した。 −案１目シュ：　６−［３−（１−アダマンチル）−４−カルボキサミドフェニ ルクー２−ナフトエ酸。 ａ）　メチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−カルボキサミドフェニル〕 −２−ナフトニート。 １５ｍＱの塩化チオニルを実施例１Ｏで得られた酸１．９１ｇ（４，３４ミリモ ル）に添加し、該混合物を４０分間還流した。 蒸発乾固させ、固体の２０ｍ１２のジクロロメタンに溶解させ、アンモニアガス を０℃で泡出させた０反応媒質を一夜室温に戻させ、次いで８００ｍｇのジクロ ロメタンを添加し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキ サン／エーテル（５０１５０）〜エーテル（１００％）溶離勾配でシリカ上でク ロマトグラフィーにかけた後に、生成物を単離し、０．９４ｇ（４９％）の予期 した生成物を得、これは２８５℃で溶融した。 ｂ）　６−（３−（１−アダマンチル）−４−カルボキサミドフェニル〕−２− ナフトエ酸。 実施例１５に記載した方法に従って、９３５ｍｇ　（２，１ミリモル）の前記エ ステルをケン化した。得られた固体を無水エタノールから再結晶させた。　４Ｓ Ｏｍｇ（５０％）の標記誘導体を得、これは３２２〜３２５℃で溶融した。 １亘■■：　ベンジル６−　［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボ ニルエチニルフェニル〕−２−ナフトニート。 ａ）　ベンジル６−［３−（１−アダマンチル）−４−１−リフルオロメチルス ルホニルオキシフェニル）−２−ナフトニート。 ５９ｍｇのジメチルアミノピリジンと１２ｍＱのピリジンとを、１５０ｎｌｌの ＣＨ２Ｃｆ１２に溶かした実施例４（ａ）のフェノール２３．５ｇ（４８ミリモ ル）の溶液に添加し、次し為でこの溶液を一７０℃にし、１０ｍＭのＣＨ２ＣＱ ｚに入れた９、７０ａｌｌ（５７，７ミリモル）のトリフルオロメタンスルホン 酸無水物を添加した。反応媒質を攪拌しながら一夜室温に戻させ。 次いで氷冷水にそそぎ、ＩＱのエーテルで抽出した。 有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をＣＨ２ＣＱ２／ヘキサン混合物 （４０／６０）でシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。ジクロロメタン／ヘ キサンを毘合物から再結晶させた後に、２５．８６ｇ（８７％）の標記誘導体を 単離し、これは１３２℃で溶融した。 ｂ）ベンジル６−（３−（１−アダマンチル）−４−（メトキシカルボニルエチ ニル）フェニル〕−２−ナフトニート。 ６．７ｎ＋Ｑ（７４，３ミリモル）のメチルアクリレートと１５．５ｍＭのトリ エチルアミン（０，１１ミリモル）と５２１ｍｇのＰｄ（ＰＰｈｓ）２＋４ｚと を、１００ｍｇのＤＭＦに入れたｔｔ−ｓａｇ（１８，５８ミリモル）の前記化 合物に添加した。該混合物を５日間９０℃に加熱した０反応媒質を氷冷水にそそ ぎ、１．２０の酢酸エチルで抽出した。存機相を洗浄し、乾燥させ、蒸発させる と、ＣＨ２ＣＱ２／ヘキサン混合物（４０／６０）でシリカ上でクロマトグラフ ィーにかけた後に６．２　ｇ　（６２％）の標記誘導体を得、これは１５９℃で 溶融した。 １ＬＬｕ：　６−［３−（１−アダマンチル）−４−（メトキシカルボニルエチ ル）フェニル〕−２−ナフトエ酸。 ３３４ｍｇのＰｄ−Ｃ（１０％）を、５０ａｌｌのジオキサンと１ｍＭの酢酸と に溶かした実施例１ｇ（ｂ）のジエステル２．２３ｇ（４ミリモル）の溶液に添 加し、反応混合物を７０℃で５時間７バールの水素圧下に攪拌した６反応媒質を セライト上で濾過し、蒸発させた。濾液を水洗し、乾燥させると酢酸エチルから 再結晶させた後に１．６５ｇ（８２％）の標記誘導体を得、これは２５９℃で溶 融した。 １息五赳：　ベンジル６−（３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−エポキ シプロビル）フェニル〕−２−ナフトニート。 ａ）ベンジル６−［３−（１−アダマンチル）−，４−（２−プロペニル）フェ ニル〕−２−ナフトニート。 ６、４ｍＱ（０，０２モル）のアリルトリブチル錫及び１．７０ｇの塩化リチウ ムを、６０ｍＡのＤＭＰに溶かした実施例１ｇ（ａ）の化合物１．２４ｇ（０， ０２モル）の溶液に添加し、該混合物を不活性雰囲気下に室温で３０分間攪拌放 置した０次いで２１１０ｍｇ（０，４ミリモル）のＰｄＣＲｚ（Ｐ（ＣｓＨｓ） ３）２を添加し、該混合物を４０分間１００℃まで徐々に加熱した１反応媒質を 氷冷水にそそぎ、ＩＣのエーテルで抽出した。有機相を水洗し、乾燥し、蒸発さ せた。残渣をヘキサン／エーテル混合物（９５１５）でシリカ上でクロマトグラ フィーにかけると１１５℃で溶融する標記誘導体１１．６ｇ（９５％）を得た。 ｂ）ベンジル６−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−エポキシプロビ ル）フェニル〕−２−ナフトニート。 ２５ｍＡのＣＨ２ＣΩ２に溶かした前記で得られた誘導体２．５６ｇ（５ミリモ ル）を０℃で１．５２ｇのメタクロロ過安息香酸で処理した０反応媒質を攪拌し ながら１２時間に亘って室温に戻させた６反応媒質をジクロロメタンで希釈し、 亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し次いで重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を乾 燥させ、蒸発させた。得られた残渣をＣＨ２ＣＱ２／ヘキサン混合物（６０／４ ０）中でシリカ上でクロマトグラフィーにかけると１１８〜１２０℃で溶融する 標記誘導体１．９１ｇ（７２％）を得た。 １１■■：　６−［３−（１−アダマンチル＞−４４＜２−ヒドロキシプロピル ）フェニル〕−２−ナフトエ酸。 実施例２０（ｂ）で得られた誘導体１．４０ｇ（２，６５ミリモル）を５０ｍＱ のジオキサン及び１ｍｆｉの酢酸に溶解させ、７０℃で７バールの圧力で６時間 ２１１０ｍｇのＰｄ−Ｃ（１０％）の存在下に水素添加した。パラジウムを濾過 し、蒸発させた後に、残渣をエーテル／ヘキサン混合物（８０／２０）でクロマ トグラフィーにかけると、ヘキサンから再結晶させた後に、２８２℃で溶融する ５２３ｍｇ（４５％）の標記生成物を得た。 １亙［：　６−（３−（１−アダマンチル）−４−（３−メトキシ−２−ヒドロ キシプロピル）フェニル〕−２−ナフトエ酸。 １００＋ｎＱのメタノール／ＴＨＦ混合物（１／１）に入れた実施例２０（ｂ） のエステルＩｇ（１，８９ミリモル）を２３０ｍｇの水酸化ナトリウムで処理し 、室温で一夜攪拌放置させ次いで３時間還流下に放置した。実施例１ｚで行なっ たのと同じ処理をし且つ酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶させた後に、２ ４０〜２４２℃で溶融する標記誘導体０、６５ｇ（７１１％）を得た。 叉嵐且２３　：　４−［（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキ シフェニル）プロペニル〕安息香酸。 ’　ａ）　３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルエタノン １５０ｍｇのトルエンに溶かした３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェ ニル安息香酸１５．７５ｇ（０，０５５モル）を７．３ｍＭの塩化チオニルで処 理し、１００℃で３時間３０分加熱した。 反応媒質を蒸発乾固させ、次いで３０ｍＱのへキサメチルホスホルアミド、８　 ｍＱ　（０，０５７５モル）のテトラメチル錫及び２２ｍｇのＰｈＣＨ２Ｐｄ（ ＰＰｈ３）２（４をこの蒸発残渣に窒素下で添加した０反応媒質を３０分間６５ ℃に加熱し１次いで一夜室温で攪拌しながら放置した。反応媒質を水にそそぎ、 エーテルで抽出した。ジクロロメタン／ヘキサン溶離液（６０／４０）でシリカ 上でクロマトグラフィーにかけた後に、１３８〜１４０℃で溶融する標記誘導体 １０．４７ｇ（７１％）を単離した。 ｂ）　４−［（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル ）プロペニル〕安息香酸。 油中の８０％水酸化ナトリウム０．９０ｇ　（０，０３モル）を窒素下に２５０ ｍＱの三ツ首丸底フラスコに装入し、１５ｍＱのジメトキシエタンに入れた８、 　５８ｇ（０，０３モル）のジエチル４−メトキシカルボニルベンジルホスホネ ートを滴加した。前記（ａ）で得られた誘導体８．５３ｇ（０，０３モル）を次 いで添加し、該混合物を８０℃で１０時間加熱し、次いで室温で６５時間放置し た０反応媒質を次いで水にそそぎ、ｌＱの酢酸エチルで抽出し、ｐＨが中性とな るまで水性相をゆすぎ、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル混合物（９５１５） でシリカ上でクロマトグラフィーにかけた後に、３ｇのメチル４−　［（Ｚ）　 −２−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル）プロペニル〕ベン ゾエートと０．４５ｇのメチル４−［（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル） −４−メトキシフェニル）プロペニル〕ベンゾエートとを単離した。 前記で得られた（Ｅ）配置のメチルエステル０．４５ｇ（１，１モル）を５ｍＱ のメタノール中の０．２ｇの水酸化ナトリウムで処理し、３時間３０分還流させ た。実施例１（ｂ）と同じ処理を行ない且っＴＨＦ−エタノール混合物から再結 晶させた後に、３０７〜３０８℃で溶融する４−（（Ｅ）−２−（３−（１−ア ダマンチル）−４−メトキシフェニル）プロペニル〕安息香酸０．２ｇ（５２％ ）を単離した。 ｃ）　４−［（Ｚ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル ）プロペニル〕安息香酸。 ３　ｇ　（７，２モル）のメチル４−［：（Ｚ）−２−（３−（１−アダマンチ ル）−４−メトキシフェニル）プロペニル］ベンゾエートを５０ｍＱのメタノー ル中の４ｇの水酸化ナトリウムで処理し、２時間３０分還流させた。蒸発後に１ 反応媒質を実施例１（ｂ）に記載した条件下で処理した。無水エタノールから再 結晶させた後に、２６７℃で溶融する２、４ｇ（８４％）の４−（（Ｚ）−２− （３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル）プロペニル〕安息香酸を 単離した。 皇皇五■：　ベンジル４−（（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−メ トキシフェニル）プロペニル〕ベンゾエート。 ９００＋ｎＱのＴＨＦに入れた実施例２３（ｃ）で得られた４−［（Ｚ）−２− （３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル）プロペニル〕安息香酸２ ｇ（５ミリモル）を１０時間室温でハノービ７　（ＨＡＮＯＶＩＡ）水銀ランプ （５５０Ｗ）によりＵＶ下下前照射てＥ異性体とＺ異性体との１／１混合物を得 た。　ＴＨＦの蒸発後に、この混合物を油中の８０％ＮａＨの１９０ｍｇ（６ミ リモル）及び臭化ベンジル０．８３ｍＱ（７ミリモル）で処理した。 実施例１　（ａ）と同じ処理をし、続いてヘキサンから再結晶すると、２３０〜 ２４０℃で溶融する０、５４ｇのベンジル４−［（Ｅ）−２−（３−（１−アダ マンチル）−４−メトキシフェニル）プロペニル〕ベンゾエートを単離した。 失嵐班並：　４−（（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ フェニル）−１−プロペニル）　安息香酸。 ａ）　３−（１−アダマンチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ フェニルエタノン １５０＋＋＋Ｑのエーテルに入れた１４．５　ｇ　（３７，５ミリモル）の３− （１−アダマンチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ安息香酸を 一２０℃で７５ミリモルのメチルリチウム（Ｅｔ２０中の１．６Ｍ）で処理した 。反応混合物を一夜室温で窒素下に攪拌放置し、次いで氷冷水にそそぎ、５００ ｍｇのエーテルで抽出した。Ｉｒ機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、蒸発させるとエーテル／ヘキサン溶離液（５０１５０）でシリカ上でクロマト グラフィーにかけた後に１１４．５℃で溶融する標記誘導体ＩＺｇ（８３％）を 得た。 ｂ）　３−（１−アダマンチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ フェニルエタノール １００ｍＱのＴＨＦに溶解しである実施例２５（ａ）で得られた１１．５ｇ（３ ０ミリモル）の誘導体を室温で２時間１．１　ｇ　（３０ミリモル）のＮａＢＨ ４で処理した０反応媒質を蒸発させ、ｔｏ　Ｏ＋ｏＱのエーテルに溶解させ、水 洗し、乾燥させ、蒸発すると７１〜７２℃で溶融する９ｇ（７８％）の標記生成 物を得た。 ｃ）　３−（１−アダマンチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ エチルホスホニウムブロマイド５０ｍＱのメタノールに溶解しである実施例２５ （ｂ）で得られた９ｇ（２３，３ミリモル）の誘導体を８．２ｇ（２３，９ミリ モル）のトリフェニルホスフィンハイドロブロマイドで処理し、室温で一夜窒素 下に攪拌した０反応媒質を蒸発させ次いで残渣をエーテル中で慣り砕いて２２１ 〜２２２℃で溶融する１５．５ｇ（９３％）の標記誘導体を得た。 ｄ）　メチル４−［（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−プロペニル）ベンゾエート ５０ｍｎのＴＨＰに溶解しである実施例２５（ｃ）で得られた３ｇ（４，２ミリ モル）の誘導体を一４０℃で２．９ｍΩのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１ ．６Ｍ）で処理した０反応媒質を６時間に亘って２０℃に戻させ、ｌＯｍＱのＴ ＨＦ中の６９０ｍｇ（４，２ミリモル）のメチルｐ−カルボキサルデヒドベンゾ エートを添加し、窒素下に室温で一夜反応させた。実施例１（ａ）と同じ処理を 行ない、続いてヘプタンから再結晶した後に、１４４℃で溶融する０、６ｇの標 記誘導体を単離した。 ｅ）　４−［（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニ ル）−１−７’ロペニル１　安息？　酸５＋ｎＱのＴＨＦと５ｍＱのメタノール とに溶解しである実施例２５（ｄ）で得られた０、６　ｇ　（１，１５ミリモル ）の誘導体を１２ｍＱの２Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。反応媒質を室温で２ ４時間攪拌放置させた。実施例８と同じ処理をし続いてシクロヘキサン／ジイソ プロピルエーテル混合物から再結晶させた後に、２４５〜２４６℃で溶融する１ ５０ｍｇ（３２％）の標記誘導体を単離した。 ！五■並：　６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフェニ ル〕−２−ナフチルカルボキサミド。 ａ）　６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフェニル〕− ２−ナフトエ酸クロライド ６０ｍ１ｌのトルエンに溶かした実施例１５で得られた２、１ｇ（４，７７ミリ モル）の酸を０．７０ｎ＋Ｑ（９，６５ミリモル）の塩化チオニルで処理した。 反応混合物を１１０℃で６時間加熱し次いで蒸発乾固させて２．２２ｇの標記酸 クロライドを得た。 ｂ＞　６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフェニル〕− ２−ナフチルカルボキサミド実施例２６（ａ）で得られた０、７４ｇ（１，６１ ミリモル）の酸クロライドをｌＯｍＱ、の水酸化アンモニウム３３％水溶液に滴 加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し次いで水にそそぎ、酢酸エチルで抽出し た。有機相をｐＨが中性となるまで水でゆすぎ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール溶離剤（９５１５）でのシリカ上で クロマトグラフィーにかけた後に、２７０〜２７２℃で溶融する３４７ｍｇ（５ ０％）の標記誘導体を単離した。 失嵐班Ｈ：エチル４−［（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４ −ヒドロキシフェニル）プロペニル］ベンゾエート。 ａ）　３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル オキシフェニルエタノン ３００ｍＱのエーテル中の２８．８２　ｇ　（０，０８３モル）の３−（１−メ チルシクロヘキシル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ安息香酸を 窒素下に一２０℃で０．１６６モルのメチルリチウム（エーテル中の１．６Ｍ） で処理した０反応溝合物を窒素下に一夜攪拌し次いで実施例２５　（ａ）の如く 処理した。シリカ上で残渣を濾過した後に、２２　ｇ　（７６％）の標記生成物 を黄色油の形で単離した。 ＮＭＲ（ｌＨ）：　δｐｐｍ（ＣＤＣＲ３）：　０，３６（６Ｈ，ｓ）；１．０ ４（９Ｈ，ｓ）；１．３１（３Ｈ，ｓ）；１，４７−１．７５（８Ｈ，ｍ）；２ ．１９（２Ｈ，ｍ）ｉ２．５６（３Ｈ，ｓ）；　６，８４（ＩＨ，ｄ）；　７． ７１（ＩＨ，ｄ）；　７．９９（ＩＨ，ｓ）。 ｂ）エチル４−（２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ｔｅｒｔ−ブ チルジメチルシリルオキシフェニル）プロペニル〕ベンゾエートのＺ及びＥ異性 体 ４００ｍｆｉのＴＨＦに入れた実施例２７（ａ）で得られた２１　ｇ　（６０ミ リモル）のケトンと２１．６ｇ（６０ミリモル）のエチル４−エトキシカルボニ ルベンジルホスホネートと２．６４ｇのクラウンエーテル（１５−クラウン−５ ）とよりなる混合物を、アルゴン下に５０ｍＱのＴＨＦ中のＮａＨ（油中の８０ ％）の２．１６ｇ（７２ミリモル）の懸濁物に滴加した０反応媒質を室温で３６ 時間窒素下に攪拌した。実施例２３　（ｂ）の如く同じ処理（ウィチッヒーホー ナー反応）をした後に、１０．５ｇ（３５，５％）のＺ異性体と２．５２ｇ（８ ，５％）のＥ異性体とを各々帯黄色油の形で単離した。 ７、９２ｇ（１６ミリモル）のＺ異性体を実施例２４に記載した条件下に２４時 間Ｕｖ下に照射してＺ異性体とＥ異性体との１７１混合物を得た。ヘキサン／エ ーテル溶離液（９７／３）でシリカ上でクロマトグラフィーにかけた後に、３． ０９ｇのエチル＋−［（Ｚ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４− ｔｅｒｔ−’；’チルジメチルシリルオキシフェニル）プロペニル〕−ベンゾエ ートを油状物の形で単離し、２．７ｇのエチル４−［（Ｅ）−２−（３−（１− メチルシクロヘキシル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル ）プロペニル〕ベンゾエートを油状物の形で単離した。 ＮＭＲ（ＩＨ）：左ｌ立僅　δｐｐｍ（ＣＤＣＱ３）＋　０．３０（６Ｈ，ｓ） −０，８ｇ（６Ｈ，ｍ）；　１（９Ｈ，ｓ）；　１．１８（２Ｈ，ｓ）；１．２ ３（２Ｈ，ｍ）；１．３３（３Ｈ，ｔ）；　１．９９（２Ｈ，ｍ）；　２．２（ ３Ｈ，ｓ）；　４．３０（２Ｈ，ｑ）；６．４１（ＩＨ，Ｓ）；　６．８＋１（ ｉｌｌ、ｄ）；　６，９０（ＩＨ，ｄ）；６．９２（ＩＨ，５）ｉ６．９５（２ Ｈ，ｄ）；　７，７４（２Ｈ，ｄ）。 上Ｊｕ

【本　δ　ｐｐｍ（ＣＤＣＱ３）　０．３１（６８，ｓ）；０，８５（４ Ｈ，ｍ）；１（９Ｈ，ｓ）；　１．２４（３Ｈ，ｓ）；　ＩＪＩ（２Ｈ，ｓ）； 　１．３８（３Ｈ，ｔ）；１．７３（２Ｈ，ｍ）；　２，１５（２Ｈ，ｍ）；　 ２．２６（３Ｈ，ｓ）；４．３６（２Ｈ，ｑ）；６．７６（ｉｔ（、ｓ）；　６ ．７９（ＩＨ，ｄ）；　７，２３（ＩＨ，ｄ）；　７．３９（２Ｈ，ｄ）；７． ４６（ＬＨ，Ｓ）；　８（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ）　エチル４−［（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒ ドロキシフェニル）プロペニル〕ベンゾエート４０ｍｕのＴＨＦに入れた実施例 ２７（ｂ）の７．２２ｇ（１４，６ミリモル）のＥ異性体を１６．５ミリモルの テトラブチルアンモニウムフルオライドで処理した。該混合物を室温で１時間３ ０分攪拌放置した。実施例４（ａ）と同じ処理をし続いてヘキサンから晶出した 後に、１３１．２℃で溶融する４、　２３ｇ（７６％）の標記誘導体を単離した 。 大嵐亘■：　エチル４−（（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）− ４−メトキシフェニル）プロペニル〕ベンゾエート ２０ｍＱのジメチルホルムアミド（ＤＭＰ）に溶解しである実施例２７（（：） の２．２０ｇ（５，８４ミリモル）のフェノールを１９４ｍｇ（６゜４２ミリモ ル）の水素化ナトリウム（油中の８０％）で処理し次いで０．３６５ｍＱのヨウ 化メチルで処理した。 反応媒質を窒素下に室温で１時間３０分間攪拌し、次いで実施例４（ａ）の如く 処理した。ジクロロメタン／ヘキサン溶離液（６０／４０）でシリカ上でクロマ トグラフィーにかけ且つヘキサンから再結晶した後に、６０〜６２℃で溶融する １、５６ｇ（８１％）の標記誘導体を得た。 亙亙班用：　４−（（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メ トキシフェニル）プロペニル〕安息香酸実施例２８で得られた１、７１　ｇ　（ ４，３６ミリモル）の誘導体を２５ｍＱのメタノール中の２．０６ｇの水酸化ナ トリウムで処理した。反応媒質を室温で２４時間攪拌し次いで１時間還流した。 実施例８と同じ処理をした後に、２４２〜２４４°Ｃで溶融する１、２０ｇ（７ ５％）の標記誘導体を単離した。 大豊血皿：　エチル４−（（Ｚ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）− ４−ヒドロキシフェニル）プロペニル〕ベンゾエート ４０ｍＱのＴＨＦに溶解しである実施例２７（ｂ）で得られた２、　２０ｇ（４ ，４６ミリモル）のＺ異性体を、実施例２７　（ｃ）に記載した条件下で４．９ １ミリモルのテトラブチルアンモニウムフルオライドで処理して、ヘキサンから の晶出後に、１２３．５℃で溶融する１、２５ｇ（７４％）の標記誘導体を得た 。 スＪ１匹刀エ　エチル４−［（Ｚ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル） −４−メトキシフェニル）プロペニル〕ベンゾエート＋５ｍＱのＤＭＦに溶解し た実施例３０の１．２３　ｇ　（３，２５ミリモル）の誘導体を５３３ｍｇの炭 酸カリウム及び０，７５ｍＱのヨウ化メチルで処理した。反応媒質を室温で４８ 時間攪拌させ次いで２４時間５０℃に加熱した。実施例２（ａ）と同じ処理を行 ない。続いてヘキサン／エーテル溶離液（９５１５）でシリカ上でクロマトグラ フィーにかけた後に、帯黄色油の形で７０９ｍｇ（５６％）の標記誘導体を単離 した。 ＮＭＲ（ＬＨ）　：　δ　ｐｐｍ（ＣＤＣＲ３）：　１．１（２Ｈ，ｍ）；　１ ．１９（３Ｈ，ｓ）；１．２５（４Ｈ，ｍ）；１．３１（３Ｈ，ｔ）；　１．３ ４（２Ｈ，ｎ）；１．９９（２Ｈ，ｍ）ｉ２．２２（３Ｈ，ｓ）；　３．８［３ Ｈ，ｓ）；　４．３１（２Ｈ，ｑ）；　６．４４（ＩＨ，ｓ）；６．１１０（Ｉ Ｈ，ｄ）ｉ　６．９ｇ（４Ｈ，ｍ）；７，７６（２Ｈ，ｄ）。 ｕ１ユニ　４−Ｃ（Ｚ）−２−＜３−＜１−メチルシクロヘキシル）−４−メト キシフェニル）プロペニル：ｌ　安息ＩＦ　酸１５ｍＱのメタノールに入れた実 施例３１で得られた０、６９ｇ（１，フロミリモル）のエステルを１．５８ｇの 水酸化ナトリウムで処理した。反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。 実施例８と同じ処理をした後に、１７５〜１７６℃で溶融する４６２ｍｇ（７２ ％）の標記誘導体を単離した。 ｆｆｉ：　エチル４−［（Ｚ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ フェニル）プロペニル］ベンゾエートａ）　３−ｔｅｒｔ−フチルー４−メトキ シフェニルエタノン６、２３　ｇ　（３０ミリモル）の３−ｔｅｒｔ−ブチル− ４−メトキシフェニル安息香酸を実施例２５（ａ）に記載した条件下に４８ｍＱ のメチルリチウム（エーテル中の１．６Ｍ）で処理すると帯黄色油の形で６．ｏ ｌｇ（９７％）の標記誘導体を得た。 ＮＭＲ（ＩＨ）：　δｐｐｍ（ＣＤＣＱ３）：　１．３９（９Ｈ，ｓ）；　２． ５６（３Ｈ，ｓ）；３．９１（３Ｈ，ｓ）；　６，８９（ＩＨ，ｄ）；７，８２ （ＩＨ，ｄ）；　７．９４（ＩＨ，ｄ）。 ｂ）　エチル４−［（Ｚ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニ ル）フロベニル〕ベンゾエート 実施例３３（ａ）で得た６、Ｏｌｇ（２９ミリモル）のケトンを実施例２７（ｂ ）に記載した条件下に１０．５ｇ（３５ミリモル）のジエチル４−エトキシ力ル ポニルベンジルホスホネートと反応させて帯黄色油の３．８６　ｇ　（３１ｉ％ ）の標記誘導体と７１．５℃で溶融する５、４２ｇ（５３％）の異性体のエチル ４−［（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）プロペニ ル〕ベンゾエートとを得た。 ＮＭＲ（ＩＨ）：　δｐｐｍ（ＣＤＣＩ２３）＋　１．２６（９Ｈ，Ｓ）；　１ ，３２（３Ｈ，ｔ）；２．２２（３Ｈ，ｓ）；　３．８５（３Ｈ，ｓ）；　４． ３０（２Ｈ，ｑ）；　６．４４（ＩＨ，ｓ）；６．８０（ＩＨ，ｄ）；　７．０ ３（４Ｈ，ｍ）；７．７１！（２Ｈ，ｄ）。 １嵐血旦：　４−　［（Ｚ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェ ニル）プロペニル）　安息ｆＦ　Ｍ ２Ｏｍ１２のメタノールに入れた実施例３３（ｂ）で得られた１、　２１ｇ（３ ，４３ミリモル）のＺ異性体を１．６０ｇ（７）水酸化ナトリウムで処理し、１ 時間３０分還流させた。実施例８と同じ処理をし、続いてエタノール／水混合物 から再結晶させた後に、１１１２〜１８４℃で溶融する０、　９６　ｇ　（８７ ％）の標記誘導体を単離した。 裏嵐■廷：　４−［（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ ニル）プロペニル）　安息香酸 ４０ｍＱのＤＭＰ中の、実施例３３（ｂ）で得られたＥエステル２　ｇ　（５， ロアミリモル）に１．８４ｇのリチウムメタンチオレートを添加した。反応混合 物を窒素下、１２０’Ｃで４時間攪拌した。実施例８と同様の処理を行った後、 エーテル／ヘキサン溶離剤（１１０／２０）を使用してクロマトグラフィーを行 うことにより、４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル） プロペニル〕安息香酸のＥ及びＺ異性体を８３°１７の割合で単離した。ヘキサ ン／エーテル混合物からの再結晶により、２０９℃で溶融する所望の誘導体２２ ５ｍｇを得た。 大息■用：　４−（（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒ ドロキシフェニル）エチニル〕安息香酸ａ）　４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ−３−（ｌ−メチルシクロヘキシル）ベンズアルデヒド １、５４ｇのマグネシウムを５ｏｏｒａＱ三つ口丸底フラスコに装入しついで２ ２．０９ｇ（５７，７ミリモル〉の４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ −３−（１−メチルシクロヘキシル）ブロムベンゼンを含存する溶液を滴下瀘斗 を経て添加した。数滴のジブロムメタンを添加することにより反応を活性化した 。ついで４．４５ｍΩ（５７ミリモル）のＤＭＰを添加した後、混合物を室温で ３０分間攪拌した０反応媒体を水に注入しついで酢酸エチルで抽出した。有機相 を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させついでシリカ上で、ジク ロルメタン／ヘキサン溶離剤（５０１５０）を使用してクロマトグラフィーを行 うことにより、所望の誘導体１６ｇ（８４％）を得た。 ＮＭＲ（ＩＨ）　＋δｐｐｍ（ＣＤＣＲ３）　：　０．３４（６Ｈ，ｓ）；　１ ．０２（９Ｈ，ｓ）；１．２９（３Ｈ，ｓ）；１．４１−１．７３（８Ｈ，ｍ） ；　２．０８（２Ｈ，ｍ）Ｉ６．８１１（ＩＨ，ｄ）ｉ　７．６０（ＩＨ，ｄ） ；７．８３　（ＩＨ，ｄ）。 ｂ）　エチル４−（（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）エチニル〕ベンゾエート ４５ｍＱのＴＨＦに溶解させた、実施例３６１ａ）で得られたアルデヒド５ｇと ４．５２ｇ（１５，０６ミリモル）のジエチルエトキシカルボニルベンジルホス ホネートを、実施例２７（ｂ）に記載した条件下で、０．４５ｇの水素化ナトリ ウム（油中８０％）と０，０５ｎ＋Ｑの１５−クラウン−５で処理した。前記と 同一の処理を行い、シリカ上でジクロルメタン／ヘキサン溶離剤（２０／８０） を使用してクロマトグラフィーを行うことにより８８．７℃で溶融する、所望の 誘導体４ｇ（５６％）を単離した。 ｃ）エチル４−［（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒド ロキシフェニル）エチニル〕ベンゾエート３５＋＋＋ＱのＴＨＦに溶解させた、 実施例３６（ｂ）で得られた誘導体３．５９ｇ（７，５ミリモル）を実施例２７ （ｃ）に記載した条件下で７．５ｍＱのテトラブチルアンモニウムフルオライド で処理した後、前記と同一の処理を行いついでヘキサンで処理して、１４８．５ ℃で溶融する所望の誘導体２．１ｇ（７７％）を得た。 ｄ）　４−（（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキ シフェニル）エチニル〕安息香Ｍ １０ｍΩのメタノール中の、実施例３６（ｃ）で得られたエステル５０８ｍｇ（ １，３９ミリモル）を１．０５ｇの水酸化ナトリウムで処理した。反応混合物を ４５分間還流させついで実施例８に記載のごとく処理した。ジイソプロピルエー テル／ヘキサン混合物から再結晶させて、２２９℃で溶融する、所望の誘導体２ ６５ｍｇ（５７％）を得た。 ｉ　エチ＃　４−［（Ｅ）−２−（３−（１−メ＝ｆ−ルツクＯヘキシル）−４ −（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペンチルオキシ）フェニル）エチニル〕 ベンゾエート ３０ｍＱのＤＭＰ中の、実施例３６（Ｃ）で得られたフェノール１．５７ｇ（４ ，３４ミリモル）を１．３ｇ（５，１９ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロ ムヘキサノエート及び０．７１７ｇの炭酸カリウムで処理した。反応混合物を６ ０℃で５０時間攪拌した。 実施例１（ａ）と同一の処理を行った後、残渣をエーテル／ヘキサン（１５７８ ５）溶離剤を用いてクロマトグラフィーにかけついでヘキサンから再結晶させて 、９０〜９１℃で溶融する所望の誘導体１．１７ｇ（５１％）を得た。 −尖】１１ｖ：　エチル４−（（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル ）−４−（６−カルボキシペンチルオキシ）フェニル）エチニル〕ベンゾエート ３０ｍＱの四塩化炭素に溶解させた、実施例３７で得られたジエステル０．７３ ｇ（１，３７ミリモル）を０．２３ｍＱ（１，６４ミリモル）のトリメチルシリ ルヨーダイトで処理した０反応混合物を窒素下、室温で１８時間攪拌した。実施 例１と同一の処理を行った後、シリカ上で、溶離剤をジクロルメタンからジクロ ルメタン／エーテル混合物（９５１５）に変化させて傾斜溶離クロマトグラフィ ーを行って、１１２〜１１４℃で溶融する、所望の誘導体０．４７ｇ（７２％） を得た。 失亘班用：　４−［（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ フェニル）エチニル）　安息香Ｍ ａ）　４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（１−アダマンチル） ベンズアルデヒド ２．６ｇのマグネシウムと０．０５ｍＱのジクロルメタンを３００ｍ１２のＴＨ Ｆ中の３３ｇ（７８ミリモル）の３−（１−アダマンチル）−４−ｔｅｒｔ−ブ チルジメチルシリルオキシブロモベンゼンに添加しついで混合物を窒素下、３時 間３０分還流させた。混合物を０℃に冷却した後、５．８ｍＡの無水ＤＭＰを添 加しついで混合物を室温で１時間攪拌した。蒸発後、残渣を１００ｍＡの水に溶 解し、ｐＨ５まで酸性化し、エーテルで抽出し、ついで、有機相を水で洗浄しつ いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。１２１〜１２２℃で溶融する所望の誘導 体２２．３ｇ（７７％）が単離された。 １））　エチル４−［（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルオキシシフェニル）エチニル］ベンゾエート ３．７ｇ（１０ミリモル）の、実施例３９（ａ）で得られたアルデヒド、３ｇの ジエチル４−エトキシカルボニルベンジルホスホネート及び４４ｍｇの１５−ク ラウン−５を、５０ｍＡのＴＨＦ中の２９０ｍｇの水素化ナトリウム（油中８０ ％）の懸濁液に添加した。反応媒体を窒素下、室温で一夜攪拌した。 実施例２７（ｂ）　と同様の処理を行いついでシリカ上で、エーテル／ヘキサン （２０／８０）溶離剤を使用するクロマトグラフィーにかけることにより、１１ ２〜１１３℃で溶融する所望の誘導体２．４ｇ（４６％）を単離した。 ｃ）　４−（（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニ ル）エチニル］　安息ＩＭ ２５ｎ＋Ｑのメタノール中の、実施例３９（ｂ）で得られたエステル２．４ｇ（ ４，６ミリモル）を１．８４ｇの水酸化ナトリウムで処理した。反応混合物を６ 時間還流させ、実施例３と同様に処理した後、シリカ上で、エーテル／ヘキサン （６０／４０）溶離剤を使用してクロマトグラフィーにかけることにより、２７ ９〜２８０℃で溶融する所望の誘導体１．２６ｇ（７３％）を得た。 １皇１４ｕ・ベンジル６−［３−（１−アダマンチル）−４−（１，２−ジヒド ロキシエチル）フェニル〕−２−ナフトニートａ）　ベンジル６−（３−（１− アダマンチル）−４−エチニルフェニル］−２−ナフトニート ２８０ｍＱのＤＭＦ中の、実施例１８（ａ）で得られた誘導体１３．８ｇ（２２ ミリモル）を９．４ｍＡ（３１ミリモル）のアルキルトリブチル錫、２．８３ｇ の塩化リチウム及び５１５ｍｇ（０，７ミリモル）のＰｄＣｆ１２（Ｐ（ＣｇＨ ｓ）３）２で処理した０反応混合物を窒素下、８０℃で一夜加熱しついで１５４ ｍｇの触媒と３，９ｍＱのビニルトリブチル錫を添加しついで再び８０℃で４８ 時間加熱した。実施例２０（ａ）　と同様に処理した後、シリカ上で、ジクロル メタン／ヘキサン（３０／７０）溶離剤を使用してクロマトグラフィーにかける ことにより、１５８〜１６０℃で溶融する所望の誘導体４．５４ｇ（４１％）を 得た。 ｂ）ベンジル６−（３−（１−アダマンチル）−４−（１，２−ジヒドロキシエ チル）フェニル〕−２−ナフトニート水５ｍΩ中の、実施例４０　（ａ）で得ら れた誘導体２゜５ｇ（５ｍＱ）、１５ｍＱのｔｅｒｔ−ブタノール及び０．４ｍ １２のピリジンを、７６０ｍｇ（６，８ミリモル）のトリメチルアミンＮ−オキ シド及び２５ｍｇのオスミウムテトラオキシドで処理した。 反応混合物を６時間還流させついで室温で一夜攪拌した。反応混合物に４ｍＱの 亜硫酸水素ナトリウム（２Ｍ）と２０ｍＱの水を添加しついで酢酸エチルで抽出 した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しついで蒸発させた。シ リカ上で、ジクロルメタン／エーテル（９０／１０）溶離剤を使用してクロマト グラフィーにかけることにより、１９３℃で溶融する所望の誘導体１．９２ｇ（ ７２％）を単離した。 ！’　６−［３−（１−７ダーｑ　７　ｆ　／ｌ’）−＋−（１，２−ジヒドロ キシエチル）フェニル］−２−ナフトエ酸５０ｍＱのジオキサン中の、実施例４ ０　（ｂ）で得られたベンジルエステル１．９０ｇ（３，５７ミリモル）に炭素 上のパラジウム（１０％）０．６ｇを添加した。混合物を７バールの水素圧下、 ５０℃で４時間攪拌した。実施例５と同様に処理しついでエタノール／水混合物 から再結晶させることにより、２３９℃で溶融する所望の誘導体１．２０ｇ（７ ６％）を単離した。 １１貫Ｕ：　ベンジル６−（３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキシ プロピル）フェニル〕−２−ナフトニート２０ｍＱのＴＨＦに溶解させた、実施 例２０（ａ）で得られた誘導体５．１３ｇ（１０ミリモル）を、１５ミリモルの ９−ボラビシクロ［３Ｊ、１］ノナン（０，５Ｍ／ＴＨＦ）を０℃で滴下するこ とにより処理した。反応混合物を窒素下、０℃で１時間ついで室温で１時間攪拌 した。２５ｍ１２の水酸化ナトリウム（ＩＭ）と２０ｍＱの過酸化水素（３０％ ）を０℃で添加しついで混合物を０℃で１時間ついで室温で２時間攪拌した。 ＴＨＦを蒸発させ、ジクロルメタンによる抽出（３Ｘ　１００ｍＱ）を行った後 、を機相を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しついで蒸発させた。シリカ上で 、ジクロルメタン／ヘキサン（８０／２０）溶離剤を使用してクロマトグラフィ ーにかけることにより、１７６℃で溶融する所望の誘導体４．６７ｇ（８８％） を単離した。 １嵐■旦：　６−１：３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキシプロピ ル）フェニル〕−２−ナフトエ酸５０ｍＱのジオキサンに溶解させた、実施例４ ２で得られたエステル２．５７ｇ（５ミリモル）を、炭素上のパラジウム（１０ ％）　８００ｍｇの存在下、７バールの水素圧下、室温で７時間ついで５０℃で １時間攪拌した。実施例５と同様に処理しついでエタノール／水混合物から再結 晶させることにより、２６２．４℃で溶融する所望の誘導体１．７８ｇ（８１％ ）を単離した。 、大ｍけ°　ベンジル６−（３−（１−アダマンチル）−４−（３−アセトキシ プロピル）フェニル〕−２−ナフトニート４０ｍΩのＴＨＦに溶解させた、実施 例４２で得られた誘導体２ｇ（３，７７ミリモル）を０．８＋＋＋Ｑのトリエチ ルアミン及び０．４ｍＱの塩化アセチルで処理した。反応混合物を室温で一夜攪 拌しついで水に注入し、エーテルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄しついで硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカ上でジクロルメタン／ヘキサ ン（６０／４０）溶離剤を使用してクロマトグラフィーにかけることにより、１ ３２℃で溶融する所望の誘導体１．７８ｇ（１１２％）を得た。 １亙％：　６−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−アセトキシプロピル） フェニル〕−２−ナフトエ酸５０ｍｇのジオキサンに溶解させた、実施例４４で 得られたジエステル１．７７ｇ（３，１ミリモル）を炭素上のパラジウム（１０ ％）　５３０ｍｇの存在下に、７バールの水素圧下、５０℃で水素化した。実施 例５と同様に処理しついで酢酸エチルから再結晶させることにより、２６０℃で 溶融する所望の生成物１．１３ｇ（８３％）を単離した。 災鬼班並：　ベンジル６−（３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒド ロキシプロピル）フェニル〕−２−ナフトニート水９ｍＱ中の、実施例２０（ａ ）で得られた誘導体５．１３ｇ（１０ミリモル）、３０ｍＱのｔｅｒｔ−ブタノ ール及び０．８ｍＱのピリジンを、１．５１ｇ（１３６ミリモル）のトリメチル アミンＮ−オキシド及び２０ｍｇのオスミウムテトラオキシドで処理した。反応 混合物を２４時間還流させた。実施例４０（ｂ）と同一の処理を行った後、シリ カ上でジクロルメタン／エーテル混合物を（９：１）から（７：３）に変化させ て傾斜溶離クロマトグラフィーを行うことにより、１９９．５℃で溶融する所望 の誘導体４ｇ（７４％）を得た。 ＩＬＬＬＺ：　６−［３−（１−７ダマンチ＃）−４−（２，３−ジヒドロキシ プロピル）フェニル〕−２−ナフトエ酸１００ｍＱのジオキサンに溶解させた、 実施例４６で得られたエステル４　ｇ（７，３２ミリモル）を炭素上のパラジウ ム（１０％）　１．２０ｇの存在下に、７バールの水素圧下、５０℃で５時間水 素化した。実施例５と同様に処理しついでエタノール／水混合物から再結晶させ ることにより、２５８℃で溶融する所望の誘導体３ｇ（９０％）を単離した。 １１亘ｕ：Ｎ−メトキシカルボニルメチル−４−（６−ベンジルオキジカルボニ ルナフチル）−２−（１−アダマンチル）フェニルカルボキサミド ロ０−のＤＭＦに溶解させた、実施例１　Ｂ　（ａ）で得られたト’）　７　Ｌ ／　−１−３，１４ｇ（５ミ！ｊ　モ＃）ヲ、２．１００ｍＱ（２０ミリ−ｅ　 ｋ）のトリエチルアミン、５７ｍｇの酢酸パラジウム、２８０ｍｇのＤＰＰＦ及 び１．２７ｇ（１０ミリモル）の塩酸塩の形のグリシンメチルエステルで処理し た０反応媒体を３パールの一酸化炭素圧力下、８０℃で１６時間加熱した。実施 例２゜（ａ）　と同様に処理しついでシリカ上でジクロルメタンを使用してクロ マトグラフィーにかけることにより、１１６〜１１７℃で溶融する所望の誘導体 １．２５ｇ（４３％）を単離した。 ＩＬＬＬＺ　：　Ｎ−メトキシカルボニルメチル−４−（６−カルボキシナフチ ル）−２−（１−アダマンチル）フェニルカルボキサミド ５０ｍＱのジオキサンに溶解させた、実施例４８で得られたベンジルエステル１ ．２５ｇ（２，１ミリモル）を、炭素上のパラジウム（１０％）　１９０ｍｇの 存在下に、７バールの水素圧力下、７０℃で１２時間水素化した。実施例５と同 様に処理しついで酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶させることにより、２ ７２℃で溶融する所望の誘導体７４２ｍｇ　（７１％）を単離した。 大息ｐ：　ｆｉ−［３−（１−アダマンチル）−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバ モイル）フェニル］−２−１−フトエ酸実施例２６　（ａ）に記載したごとき方 法により実施例１０で得られた酸クロライド３．４０ｇ（７，４ミリモル）を、 １０ｍｇのへキサメチルホスホルアミド中に添加し、５６ｍｇの（Ｃ６Ｈ５）Ｃ Ｈ２Ｐｄ（Ｐ（Ｃ６Ｈ，）３）２ＣＱで処理しついで窒素下、６５℃で３日間攪 拌した。実施例２０（ａ）　と同一の処理を行った後、シリカ上でジクロルメタ ン／ヘキサンを（６０／４０）から（９０／１０）に変化させて傾斜溶離クロマ トグラフィーを行うことにより、ベンジル６−（３−（１−アダマンチル）−４ −（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル〕−２−ナフトニート誘導体１ｇ （２９％）を単離した。 ２５ｍ１２のメタノール中の上記で得たエステル９９０ｍｇ（２，１１ミリモル ）を２ｇの水酸化ナトリウムで処理した。 反応混合物を１時間還流させついで実施例３と同様に処理した。無水アルコール から再結晶させることにより３１８−３２０℃で溶融する所望の生成物６３０ｍ ｇ（５６％）を単離した。 叉呈■旦°ベンジル６−［３−（１−アダマンチル）−４−（２（Ｒ）　。 ３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニルツー２−ナフトニート ａ）ベンジル６−（３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメチル−１， ３−ジオキソラン−４（Ｒ）メチルオキシ）フェニルツー２−ナフトニート ６０ｎ＋ＱのＤＭＦ中の、実施例４（ａ）で得られたフェノール９．７６ｇ（２ ０ミリモル）を、順次、６０４ｍｇ（２０ミリモル）の水素化ナトリウム（油中 ８０％）及び６．８６ｇ（２４ミリモル）の（２Ｒ）−３−１−シルオキシ−１ ，２−プロパンジオールアセトナイドにより処理した０反応混合物を窒素下、室 温で２４時間攪拌した。実施例１（ａ）と同一の処理を行った後、シリカ上でヘ キサン／アセトン／ジクロルメタンを（７５：５：２０）から（８０：１０：１ ０）に変化させて傾斜溶離クロマトグラフィーを行うことにより、１７０〜１７ ２℃で溶融する所望の誘導体８．３５ｇ（６９％）を単離した。 ｂ）　ベンジル６−［３−（１−アダマンチル）　−４−（２（Ｒ）　、　３− ジヒドロキシプロとルオキシ）フェニルツー２−ナフトニート 実施例５１（ａ）で得られたアセトナイド４．８０ｇ（７，９６ミリモル）を１ ００ｍＮのギ酸水溶液（４０％）に懸濁させた０反応混合物を１００℃で５時間 加熱しついで室温で３日間攪拌した。実施例１８（ｂ）と同一の処理を行った後 、シリカ上で、ジクロルメタン／酢酸エチルを（９０：１０）から（８０：２０ ）に変化させて傾斜溶離クロマトグラフィーを行いついでエーテル／ヘキサン混 合物から再結晶させることにより２０４℃で溶融する所望の誘導体３．４６ｇ（ ７７％）を単離した。 １五■…：　６−［３−（１−アダマンチル）−４−（２（Ｒ）、　３−ジヒド ロキシプロピルオキシ）フェニル］−２−ナフトエ酸５０ｍＱのメタノール中の 、実施例５１で得られたベンジルエステル３．４５ｇ（６ミリモル）を４ｇの水 酸化ナトリウムで処理した０反応混合物を２時間還流させついで実施例６と同様 に処理した。エタノール／水混合物から再結晶させることにより所望の誘導体２ ．２８ｇ（８７％）を単離した；この生成物は２７１〜２７２℃で溶融し、〔α 〕、＝４１．５＠（ｃ＝１．ＤＭＦ）であった。 １１血葺：　６−（３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェ ニル〕−２−ナフトエ酸 ａ）　３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシブロムベンゼン４ ．８２ｇ（２４，９ミリモル）のアセトキシアダマンクンと０．７５ｍｇ（１３ ９ミリモル）の濃硫酸を、３５ｍｇのシクロヘキサンと３５ｍｇのへブタン中の ３．４−メチレンジオキシブロムベンゼン５ｇ（２４，９ミリモル）に添加した 。 反応媒体を室温で一夜攪拌した。反応媒体に２５０＋ｎＱの水を添加し、炭酸水 素ナトリウムで中和し、２００ｍＱのジクロルメタンで抽出し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥しついで蒸発させて、１３４℃で溶融する所望の誘導体２．８９ｇ（ ３４，８％）を得た。 ｂ）　メチル６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェ ニル〕−２−ナフトニート １０ｍＱのＴＨＰ中の、実施例５３（ａ）で得られた誘導体２．７５ｇ（８゜２ １ミリモル）を−７６℃で３．６１ｍｇのｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ／ヘキ サン）で処理した。混合物を０℃の温度に戻し、ついで、０．４４ｇ（３，２８ ミリモル）の塩化亜鉛を添加した後、混合物を窒素下で１５分間攪拌し、ついで ０、５３ｇ（１，９９ミリモル）のメチル６−ブロム−２−ナフトニートを添加 した。反応混合物を室温で２時間攪拌しついで実施例２（ｂ）と同様に処理した 。シリカ上でヘキサン／酢酸エチル（８５１５）溶離剤を使用してクロマトグラ フィーを行うことにより、２１７〜２２０℃で溶融する所望の誘導体１．２５ｇ （３１１％）を単離した。 ｃ）　、６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル ］−２−ナフトエ酸 ３ｍ１２のｎ−ブタノール中の、実施例５３　（ｂ）で得られたエステル１５０ ｍｇ（０，３４１ミリモル）を４５ｍｇの水酸化カリウムで処理し、８０℃で１ 時間攪拌した。実施例３と同様に処理した後、残渣をヘキサンと研和した。つい で沈殿を乾燥させて、３００〜３０５℃で溶融する所望の誘導体１２３．５ｍｇ （１１５％）を得た。 、犬１目引Ａ：Ｎ−エチル６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカル ボニルフェニル〕−２−ナフチルカルボキサミド実施例２６（ａ）で調製した酸 クロライド０．７４ｇ（１，６１ミリモル）をｌＯｍｆｉの７０％エチルアミン 水溶液に添加しついで反応混合物を室温で一夜攪拌した。実施例２６（ｂ）と同 様に処理した後、シリカ上でジクロルメタンを使用してクロマトグラフィーを行 うことにより、２０１．９℃で溶融する所望の誘導体４４０ｍｇ（５１１％）を 得た。 人１１且：　Ｎ、Ｎ−モルホリル６−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキ シカルボニルフェニル〕−２−ナフチルカルボキサミド ０．２２ｍ＋２のトリエチルアミンを含有する１　０＋ｎＱのＴＨＰに０、２８ ｍｇ（３，２２ミリモル）のモルホリンを溶解させた溶液に、酸クロライド２６ （ａ）　０．７４ｇ（１，６１ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一夜攪 拌した。実施例２６（ｂ）と同様に処理した後、シリカ上で、ジクロルメタン／ エーテル混合物（９０／ｌＱ）を使用してクロマトグラフィーを行うことにより 、１５２℃で溶融する所望の誘導体３７７ｍｇ（４６％）を得た。 １亙■ｕ：　４−［（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニ ル）プロペニル〕フェニルカルビノール実施例２９で得られた酸１．４１ｇ（４ ，３５ミリモル）を３３０ｍｇの水素化リチウムアルミニウムで処理した０反応 混合物を２時間３０分間還流させ、ついで、飽和塩化アンモニウム溶液で処理し た後、３００ｍＱのエーテルで抽出した。存機相を乾燥し、蒸発させた後、残渣 をヘキサンから再結晶させて、８８〜９０℃で溶融する所望の誘導体１．２１ｇ （９０％）を得た。 １亙■ｕ：　４−　［（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェ ニル）プロペニル〕ベンジルアセテート１０ｍＱのピリジンに溶解させた。実施 例５６で得られた７　ル：！　−ル８００ｍｇ（２，５８ミリモル）を０，２８ ｍｇの塩化アセチルで処理し、室温で１時間反応させた。実施例４４と同様に処 理した後、シリカ上でジクロルメタン／ヘキサン混合物（５０１５０）を使用し てクロマトグラフィーを行うことにより、所望の誘導体８８０ｍｇ（９７％）を 無色油状物の形で単離した。 ＮＭＲ（ＬＨ）　：　δｐｐｍ（ＣＤＣｆｉ３）：　１．４１（９Ｈ，ｓ）；　 ２．１１（３Ｈ，ｓ）；２．２６（３Ｈ，ｓ）；　３．！１６（３Ｈ，ｓ）ｉ　 ５．１１（２Ｈ，ｓ）ｉ　６．７５（ＩＨ，ｓ）；６．８７（ＩＨ，ｄ）；　７ ．３５（５Ｈ，ｍ）；　７．４６（ＩＨ，ｄ）。 ｍΩ」」１匹 Ａ、　丑」口重１ （ａ）　０．２ｇ錠剤 実施例８の化合物　０．００１ｇ デンプン　０．１１４　ｇ 燐酸二カルシウム　０．０２０　ｇ シリカ　０．０２０ｇ ラクトース　０．０３０　ｇ タルク　０．０１０　ｇ ステアリン酸マグネシウム　０．００５　ｇこの実施例においては、実施例８の 化合物を同量の実施例１３の化合物で置換し得る。 （ｂ）　５ａ＋Ｑアンプル中の、経口投与されるべき懸濁液実施例３の化合物　 ０．５００　ｇ グリセリン　０．５００　ｇ ソルビトール７０％　０．５００　ｇ サッカリン酸ナトリウム　０．０１０ｇパラ−ヒドロキシ安息香酸メチル　０． ０４０　ｇ調味料　必要量 精製水　全体が５ｍΩになる量 この実施例においては、実施例３の化合物を同量の実施例１９の化合物で置換し 得る。 （ｃ）　０．８　ｇ錠剤 実施例２２の化合物　０．５００　ｇ 予備ゼラチン化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン０、１００　ｇ マイクロクリスタリンワックス　０．１１５ｇラクトース　０．０７５　ｇ ステアリン酸マグネシウム　０．０１０　ｇこの実施例においては、実施例２２ の化合物を同量の実施例１５の化合物で置換し得る。 （ｄ）　１０ｍｊ！アンプル中の、経口投与されるべき懸濁液実施例５の化合物 　０．２００　ｇ グリセリン　１，０００ｇ ソルビトール７０％　１．０００　ｇ サッカリン酸ナトリウム　０．０１０　ｇバラ−ヒドロキシ安息香酸メチル　０ ．０８０　ｇ調味料　必要量 精製水　全体が１０ｍｆｆ１になる量 Ｂ６週工没亙 （ａ）軟膏 実施例８の化合物　０．０２０　ｇ ミリスチン酸イソプロピル　８１．７００　ｇ流動性ワセリン油　９．１００　 ｇ ＤＥＧＵＳＳＡ社から”Ａｅｒｏｓｉｌ　２００”の名称で販売されているシリ カ　９．１００　ｇこの実施例においては、実施例８の化合物を同量の実施例１ ３の化合物で置換し得る。 （ｂ）軟膏 実施例３の化合物　０．３００　ｇ 薬局方ホワイトワセリン　全体が１００ｇになる量この実施例においては、実施 例３の化合物を同量の実施例１９の化合物で置換し得る。 （ｃ）非イオン性油中水型クリーム 実施例２２の化合物　０．１００　ｇ ＢＤＦ社から”Ｅｕｃｅｒｉｎｅ　ａｎｈｙｄｒｅ”の名称で販売されている、 乳化性ラノリンアルコールと精製ワックス及び精製油との混合物　３０．９００ 　ｇパラ−ヒドロキシ安息香酸メチル　０．０７５　ｇパラ−ヒドロキシ安息香 酸プロピル　０．０７５　ｇ殺菌脱イオン水　１００ｇになる量 この実施例においては、実施例２２の化合物を同量の実施例１５の化合物で置換 し得る。 （ｄ）　ローション 実施例５の化合物　０．１００　ｇ ポリエチレングリコール（ＰＥＧ　４００）　６９．９００ｇ９５％エタノール 　３０，０００ｇ （ｅ）疎水性軟膏 実施例６の化合物　０．３００　ｇ ミリスチン酸イソプロピル　３６．４００　ｇＲｈｏｎｅ　Ｐｏｕｌｅｎｃ社か ら”Ｒｈｏｄｏｒｓｉｌ　４７　Ｖ　３００”の名称で販売されているシリコー ン油　３６．４００　ｇ密ロウ　１３，６００ｇ Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ社からＡｂｉｌ　３００．０００　ｃｓｔ”の名称で販 売されているシリコーン油 全体が１００ｇになる量 （ｆ）非イオン性水中油型クリーム 実施例１８の化合物　１．０００　ｇ セチルアルコール　４．０００　ｇ グリセリンモノステアレート　２．５００　ｇＰＥＧ　５０ステアレート　２． ５００　ｇ力すテパタ−９，２００ｇ プロピレングリコール　２．０００　ｇパラ−ヒドロキシ安息香酸メチル　０． ０７５　ｇパラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル　０．０７５ｇ殺菌脱イオン水　 全体が１００ｇになる量一麦一」− 手続補正書 平成５年１１月１９日

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）｛式中Ｒ１は（ｉ）水素原子、（ｉｉ ）基−ＣＨ３、（ｉｉｉ）基−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８（但しＲ８は水素原子又は低級 アルキル基を表わす）、（ｉｖ）基−ＯＲ８、（ｖ）基▲数式、化学式、表等が あります▼〔但しＲ１０は（ａ）水素原子、（ｂ）基▲数式、化学式、表等があ ります▼（但しｒ′及びｒ′′は水素原子、低級アルキル基、モノ−又はポリヒ ドロキシアルキル基、随意に置換されたアリール基又はアミノ酸残基又は糖残基 を表わしあるいは別の場合には一緒に結合して複素環を形成する）、（ｃ）基− ＯＲ１１（但しＲ１１は水素原子、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝 鎖アルキル基、モノ−又はポリヒドロキシアルキル基、随意に置換されたアリー ル又はアラルキル基又は糖残基又はアミノ酸残基を表わす）を表わす〕、及び（ ｖｉ）基−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（但しｔは０、１又は２であり、Ｒ８は前述の如くで ある）を表わし、 Ｒ２は水素原子を表わし、 Ｒ３は水素原子、アリール基、アラルキル基又はヒドロキシル、低級アルコキシ 又は基▲数式、化学式、表等があります▼（但しＲ１２は水素原子、低級アルキ ル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基又は基▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｒ′及びｒ′′は前述の意義を有する）を表わす） によって随意に置換された低級アルキル基を表わし、あるいは Ｒ２及びＲ３は一緒に結合してベンゼン核と共にナフタレン核を形成し、Ｒ４は １〜１５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基又は脂環式基を表わし 、Ｒ５は基−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３、基−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３又 は基−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４〔但しｎは０又は１〜６であり、ｍは１〜６であ り、Ｒ１３は基▲数式、化学式、表等があります▼、モノヒドロキシアルキル基 又はヒドロキシルがメトキシ又はアセトキシ形で随意に保護されたポリヒドロキ シアルキル基、エポキシド化低級アルキル基又は基▲数式、化学式、表等があり ます▼を表わし、Ｒ１５は基ＯＲ１６又は基▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ｒ１６は水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を 表わし、Ｒ１４はｍ＞２の時はヒドロキシル基、モノヒドロキシアルキル基、ポ リヒドロキシアルキル基、基▲数式、化学式、表等があります▼基▲数式、化学 式、表等があります▼又は２〜１０個の炭素原子を有するモノ−又はポリヒドロ キシル化アルケニル基を表わし、あるいはＲ２及びＲ３が一緒に結合しない時は ｍは０であることができ及び／又はＲ１４は水素原子又は低級アルキル基を表わ し得る〕を表わし、 Ｒ６及びＲ７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は基−ＯＲ１６を表 わし、 Ｒ５及びＲ６は更にＲ６がベンゼン核の３位に在る時はメチレンジオキシ環を形 成できる｝に相当することを特徴とする、芳香族二環式化合物及びＲ１がカルボ ン酸官能基を表わす時の式（Ｉ）の化合物の塩及び式（Ｉ）の前記化合物のキラ ル同族体及びＲ２とＲ３とが一緒に結合していない時の該化合物の幾何学的異性 体。
2. ２．アルカリ又はアルカリ土類金属の塩又は別の場合には亜鉛又は有機アミンの 塩の形で存在することを特徴とする請求の範囲１記載の化合物。
3. ３．塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、ヘミコハク酸、マレイン酸及びマ ンデル酸よりなる群から選んだ無機酸又は有機酸の塩の形で存在することを特徴 とする請求の範囲１記載の化合物。
4. ４．低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、メチル、エチル、イソプロピ ル、ブチル及び第３級ブチル基よりなる群から選ばれることを特徴とする請求の 範囲１記載の化合物。
5. ５．低級アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はブトキシ基よ りなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲１記載の化合物。
6. ６．脂環式基は１−メチルシクロヘキシル基及び１−アダマンチル基から選ばれ ることを特徴とする請求の範囲１記載の化合物。
7. ７．モノヒドロキシアルキル基はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２ −ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５− ヒドロキシペンチル又は６−ヒドロキシヘキシル基であることを特徴とする請求 の範囲１記載の化合物。
8. ８．ポリヒドロキシアルキル基は３〜６個の炭素原子と２〜５個のヒドロキシル 基とを含有し、２，３−ジヒドロプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル 及び２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル基及びペンタエリスリトール残 基よりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲１記載の化合物。
9. ９．アリール基は少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシル又はニトロ官能 基によって随意に置換されたフェニル基であることを特徴とする請求の範囲１記 載の化合物。
10. １０．アラルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシル又はニトロ 官能基によって随意に置換されたベンジル又はフェネチル基であることを特徴と する請求の範囲１記載の化合物。
11. １１．複素環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はモノ−又はポリヒドロキシアルキル 基によって４位で随意に置換された、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ又は ピペラジノ基よりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲１記載の化合 物。
12. １２．次の化合物： ６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル 〕−２−ナフトエ酸塩酸塩；メチル　６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（ ２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトエート；６−〔 ３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェ ニル〕−２−ナフトエ酸；ベンジル６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メト キシカルボニルメチルオキシフェニル〕−２−ナフトエート；６−〔３−（１− アダマンチル）−４メトキシカルボニルメチルオキシフェニル〕−２−ナフトエ 酸；６−〔３−（１−アダマンチル）−４−カルボキシメチルオキシフェニル〕 −２−ナフトエ酸； メチル　６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキシプロピルオキ シ）フェニル〕−２−ナフトエート；６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（ ３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトエ酸；メチル　６−〔 ３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシカルボニルフェニル〕−２−ナ フトエート；メチル　６−〔３−（１−アダマンチル）−４−カルボキシフェニ ル〕−２−ナフトエート； メチル　６−〔３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシメチルフェニル〕− ２−ナフトエート； ６−〔３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシメチルフェニル〕−２−ナフ トエ酸； ６−〔３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシメチルフェニル〕−２−ナフ トエ酸； メチル　６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフェニル〕 −２−ナフトエート； ６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフェニル〕−２−ナ フトエ酸； ６−〔３−（１−アダマンチル）−４−カルボキシフェニル〕−２−ナフトエ酸 ； ６−〔３−（１−アダマンチル）−４−カルボキサミドフェニル〕−２−ナフト エ酸； ベンジル６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルエテニルフ ェニル〕−２−ナフトエート；６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（メトキ シカルボニルエチル）フェニル〕−２−ナフトエ酸； ベンジル　６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−エポキシプロピル ）フェニル｝−２−ナフトエート；６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（２ −ヒドロキシプロピル）フェニル〕−２−ナフトエ酸； ６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピ ル）フェニル〕−２−ナフトエ酸；４−〔（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチ ル）−４−メトキシフェニル）プロベニル〕−安息香酸； ベンジル　４−〔（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェ ニル）プロペニル〕ベンゾエート；４−〔（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチ ル）−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロペニル〕安息香酸； ６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフェニル〕−２−ナ フチルカルボキサミド；エチル４−〔（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘ キシル）−４−ヒドロキシフェニル）プロベニル〕ベンゾエート；エチル４−〔 （Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル）プ ロベニル〕ベンゾエート；４〔（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル ）−４−メトキシフェニル）プロペニル〕安息香酸； エチル４−〔（Ｚ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキ シフェニル）プロベニル〕ベンゾエート；エチル４−〔（Ｚ）−２−（３−（１ −メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル）プロベニル〕ベンゾエート ；４−〔（Ｚ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェ ニル）プロベニル〕安息香酸； エチル４−〔（Ｚ）−２−（３−第３級ブチル−４−メトキシフェニル）プロベ ニル〕ベンゾエート； ４−〔（Ｚ）−２−（３−第３級ブチル−４−メトキシフェニル）プロベニル〕 安息香酸； ４−〔（Ｅ）−２−（３−第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロベニル 〕安息香酸； ４−〔（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシフェ ニル）エテニル〕安息香酸； エチル４−〔（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−（６−第 ３級ブトキシカルボニルペンチルオキシ）フェニル）エテニル〕ベンゾエート； エチル４−〔（Ｅ）−２−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−（６−カ ルボキシペンチルオキシ）フェニル）エテニル〕ベンゾエート； ４−〔（Ｅ）−２−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）エ テニル〕安息香酸； ベンジル６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル ）フェニル〕−２−ナフトエート；６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（１ ，２−ジヒドロキシエチル）フェニル〕−２−ナフトエ酸； ベンジル６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）フ ェニル〕−２−ナフトエート；６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒ ドロキシプロピル）フェニル〕−２−ナフトエ酸； ベンジル６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（３−アセトキシプロピル）フ ェニル〕−２−ナフトエート；６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（３−ア セトキシプロピル）フェニル〕−２−ナフトエ酸； ベンジル６−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピ ル）フェニル〕−２−ナフトエート；６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（ ２，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル〕−２−ナフトエ酸； Ｎ−メトキシカルボニルメチル−４−（６−ベンジルオキシカルボニルナフチル ）−２−（１−アダマンチル）フェニルカルボキサミド； Ｎ−メトキシカルボニルメチル−４−（６−カルボキシナフチル）−２−（１− アダマンチル）フェニルカルボキサミド；６−〔３−（１−アダマンチル）−４ −（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル〕−２−ナフトエ酸； ベンジル６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシ プロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトエート；６−〔３−（１−アダマンチ ル）−４−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナ フトエ酸；６−〔３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニ ル〕−２−ナフトエ酸； Ｎ−エチル６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフェニル 〕−２−ナフチルカルボキサミド；Ｎ，Ｎ−モルホリル６−〔３−（１−アダマ ンチル）−４−メトキシカルボニルフェニル〕−２−ナフチルカルボキサミド； ４−〔（Ｅ）−２−（３−第３級ブチル−４−メトキシフェニル）プロベニル〕 フェニルカルビノール；及び４−〔（Ｅ）−２−（３−第３級ブチル−４−メト キシフェニル）プロベニル〕ベンジルアセテート よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求の範囲１〜１１の何れかに記載 の化合物。
13. １３．経腸、非経口、局所又は目への投与に適当な担体中に、請求の範囲１〜１ ２の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含有することを特徴と する製薬組成物。
14. １４．０．００１〜約５重量％の式（Ｉ）の化合物を含有することを特徴とする 請求の範囲１３記載の製薬組成物。
15. １５．皮膚病、リウマチ性、呼吸性並びに眼の疾病状態の処置に意図される製薬 組成物の製造に請求の範囲１〜１２の何れかに記載の化合物の使用。
16. １６．適当な化粧料担体中に、請求の範囲１〜１２の何れかに記載の式（Ｉ）の 化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とする人体及び毛髪の手入れ用の 化粧料組成物。
17. １７．０．００１〜３％の濃度で式（Ｉ）の化合物を含有することを特徴とする 請求の範囲１６記載の化粧料組成物。