【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
タキキニ／拮抗薬としての環状へキサペプチドの製法およびその薬学的イし合物
発明の利用分野
本発明は以Ｆに示した一般式（＋）のタキキニンの環状へキサペプチド′類似化
合物に関する。
Ｒ１は、Ｈ１直鎖あるいは枝分かれしたＣ１−４アルキルＲ，は、ＩＩ、側鎖が
開放された、あるいは保護された自然アミノ酸あるＬＩＪＩ’自然アミノ酸、あ
るいは、
Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ−Ｒ”で、
ｎ −１．２、３、４、５
Ｒ″；／クロオクチル、アダマノチル、／クロヘキシル、ナフチルある（＼：よ
、Ｒ”−ｎが１以外の時、フェニルであり、Ｒ″＝ｎが１．２の時、置換力ルボ
キ／アミド基である。
Ａ＋−〇Ｉｎ＋ ＤＧＩｎ。
Ａ２ ＝Ｔｒｐ，ＤＴｒｐ。
Ａｌｌ ＝Ｐｈｅ＋ ＤＰｈｅ。
Ｗ ＝ＣＯ−ＮＲ’ 、ＣＨ２−ＮＲ’ 、ここでＲ’ ＝Ｈ，ＣＨ３および、
酸まｔこ（よ有機塩基あるいは無ｌＴ！塩基を有する薬学的に容認できる塩。
式（＋）のタキキニ／拮抗化合物は、クキキニン病原性疾病の治療、特１こ関節
炎、喘ぎ、、品種炎症、挿瘍の成長、胃腸の運動機能亢進、ノ・ンテイングトン
舞踏病、神経炎、神経痛、片頭痛、高血圧症、尿失禁、葬麻疹、カルチノイドイ
ノフルエノザ、感冒等の治療にお（１て効果があることを証明して０る。
発明の説明
タキキニンは以下に示す共通Ｃ−末端列によって特徴づけられるペプチド類であ
る。
Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２ここで、Ｘはタキ牛ニンの各々を
特徴づけるアミノ酸を表す。
哺乳類に関して述べると、３種の夕牛牛ニンはＰ物質（ＳＰ）（Ｘ＝Ｐｈｅ）、
ニューロキニンＡ （ＮＫＡ）（Ｘ＝Ｖａ ｌ） 、ニューロキニンｓ （ＮＫ
Ｂ）（Ｘ＝Ｖａ ｌ）と称され、末端神経と中枢神経の両方における神経伝達作
用が知られている（Ｊ．Ｅ．Ｍａｇｇｉｏ、Ｐｅｐｔ ｉｄｅｓ．１ ９８５年
、６．２３７−２４５およびＰ．Ｃ．Ｅｍｓｏｎ他、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｌｃｌ
ｅｓ ａｒｚｊ ｔｈｅｉｒ ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ，Ａ．Ｊ．Ｔｕｒｎｅｒ
ａｎｄ ＥｌｌｌｓＨｏｒｗｏｏｄ．英国、１９８７年、８７−１０６頁）。
文献から得られた薬理学的および生化学的結果は、タキキニンの生物活性を哺乳
類の組織内で少な（とも３種の異なったＮＫ−１，ＮＫ−２、ＮＫ−３と称され
るレセプタによって媒介されることを示している。自然タキキニノはこのレセプ
タとそれぞれ異なった親和性を示す。高い効力のあるタキキニン拮抗薬は、動物
や人間の過剰のタキキニ／による病理学上の影響を減少させるか、弱めるという
効果をもつようである。初期に製造されたタキキニン拮抗薬は、たとえばＵＳ−
Ａ−４、４８１、１３９に記載されており、選択性はほとんどなく、それに続い
て製造されたタキキニン拮抗薬（ＥＰ−Ａ−４０１．１７７；Ｅｒ’−Ａ−３４
７、８０２ ；ＧＢ−Ａ−２、２１６、５２９）は選択性がある。
この分野での調査研究は、他のレセプタへの作用薬活性はな（、治療に使用でき
る、より高い親和力と活性のある拮抗薬を選抜することに集中している。
発明の詳細な説明
本発明は以下に示した一般式（ｒ）のタキキニンの環状へキサペプチド類似化合
物に関する。
ここで、
Ｒ１は、Ｈ５直鎖あるいは枝分かれしたＣ１−４アルキル。
Ｒ１は、Ｈ１側鎖が開放された、あるいは保護された自然アミノ酸あるいは非自
然アミノ酸、あるいは、
Ｒ１は（ＣＩ７）ｎ Ｒ”で、
ｎ ＝１，２．３．４．５
Ｒ”＝７クロオクチル、アダマンチル、ジクロヘキシル、ナフチルあるいは、Ｒ
”＝ｎが１以外の時、フェニルであり、Ｒ”＝ｎが１，２の時、置換カルボキン
アミド基である。
Ａ、＝ＧＩ ｎ、ＤＧｌｎ。
Ａ、＝Ｔｒｐ、ＤＴｒｐ。
Ａ、＝Ｐｈｅ、Ｄｌ’ｈｅ。
ｗ ＝Ｃ０−ＮＲ’ 、ＣＨ２−ＮＲ’ 、ここでＲ’ ＝Ｈ，ＣＨ，および、
酸または有機塩基あるいは無機塩基を有する薬学的に容認できる塩。
本発明によれば、直鎖あるいは枝分かれしたＣ１−４アルキルは、メチル、エチ
ル、プロピル、イノプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルを有する基より
選択する。
自然アミノ酸は、グリ７ン、アラニン、フィリン、ロイシン、インロイシン、プ
ロリン、フェニルアラニン、トリプトフアン、メチオニン、セリン、チレオニン
、／スティン、チロノン、アスパラギン、グルタミン、アスノくラギン酸、グル
タミン酸、リッツ、アルギニン、ヒスチジン等のし型あるいはＤ型の基より選択
する。
非自然アミノ酸は、β−アラニア、ｌ）またはＬ型の２−アミノイソブチル酸、
ＤまたはＬ型の２．３−ジアミノプロピオン酸、ＤまたはＬ型のノルロイシン、
ＤまたはＬ型のアロイノロイノン、ＤまたはＬ型のピログルタミノ酸、Ｌまたは
Ｄ型の３−ヒドロキシプロリン、ＬまたはＤ型の４−ヒドロキシプロリン、０、
Ｍ、あるいはＰ位置の置換をしたしまたはＤ型のフェニルアラニン、ＬまたはＤ
型のチェニルアラニン、ＬまたはＤ型のピリノルアラニン、β（２−または３−
ベン／チェニルアラニン）、ｔ、２，３．４テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸等の基より選択する。
アミノ酸連鎖保護剤の内、次の物が特に考慮される。すなわち、Ｍｂｓ、Ｍｔｒ
、Ｎｏ２．Ｚ、Ｔｏ ｓ、Ｐｍｃ、Ｆｏｒ、Ｍｅ、Ａｃ、２−Ｂ ｒ−Ｚ、２−
ＣＩ−ＺＳＢｒ ｌ、２．６−ジクｏｏ−Ｂｚｌ、５ｏ３Ｈ，Ｆｍｏｃ、ＯＭｅ
、０Ｂｚ１ 、ＯＦｍ、ＯＮｐ、Ｏ３Ｌ１０
自然アミノ酸あるいは非自然アミノ酸の保護側鎖とは、特に、ＬまたはＤのＡｒ
ｇ （Ｍｂｓ） 、ＬまたはＤのＡｒｇ （Ｍｔｒ） 、ＬまたはＤのＡｒｇ（
ＮＣｈ）、ＬまたはＤのＡｒｇ （Ｚ） 、ＬまたはＤのＡｒｇ （Ｔｏ ｓ）
、ＬまたはＤのＡｒｇ （Ｐｍｃ） 、ＬまたはＤのＴｒｐ （Ｆｏｒ） 、Ｌ
またはＤのＴｒｐ（Ｍｔｓ）、ＬまたはＤのＴｙｒ （Ｍｅ） 、ＬまたはＤの
Ｔｙｒ （Ａｃ） 、ＬまたはＤのＴｙｒ （２−Ｂｒ−Ｚ） 、ＬまたはＤの
Ｔｙｒ （Ｂｚｌ） 、ＬまたはＤのＴｙｒ（２゜６−ジク＋＝＋ｏ−Ｂｚ Ｉ
）、ＬまたはＤのＴｙｒ （ＳＯ３Ｍ） 、ＬまたはＤの５ｅｒ（２，２−ツク
ｏｏ−Ｂｚｌ）、ＬまたはＤのＳ ｅ ｒ （ＳＯｈＨ） 、ＬまたはＤのＬｙ
ｓ （Ａｃ） 、ＬまたはＤのＬｙｓ （２−Ｂｒ−Ｚ）、ＬまたはＤのＬｙｓ
（２−ＣＩ−Ｚ） 、ＬまたはＤのＬｙｓ （Ｆｍｏｃ） 、ＬまたはＤのＬｙ
ｓ（Ｚ）、ＬまたはＤのＬｙｓ （Ｔｏｓ） 、ＬまたはＤのＬｙｓ （Ｍｅ）
、ＬまたはＤのＬｙｓ （Ｂｚｌ） 、ＬまたはＤのＡｓｐ （ＯＭｅ）、Ｌ
またはＤのＡｓｐ （ＯＢｚｌ）、ＬまたはＤのＡｓｐ （ＯＦｍ） 、Ｌまた
はＤのＡｓｐ （ＯＮ＋）） 、ＬまたはＤのＡｓｐ （ＯＳｕ） 、Ｌまたは
ＤのＧｌ ｕ （ＯＭｅ） 、ＬまたはＤのＧｌｕ（ＯＢｚｌ）、ＬまたはＤの
Ｇｌ ｕ （ＯＦｍ） 、ＬまたはＤのＧｌｕ（ＯＮｐ）、ＬまたはＤのに１ｕ
（ＯＳｕ）等を意味する。
置換カルホキ／アミド基とは、Ｃ０ＮＲ，Ｒ６基を意味し、ここでＲ８とＲ６は
等しいか興なり、またＨあるいは、直鎖の、あるいは枝分かれした、あるいは環
状のアルキル、アリルアルキル、アリル残基を示す。
窒素原子を伴ったＲ６とＲ５は、４あるいは５炭素原子またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
ＣＨ２ＣＨ２−１ＣＨ２ＣＨ２Ｎ （ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−１ＣＨ２ＣＩ２０
ＣＨ２ＣＩ２−基を有する５−あるいは６−末端環を形成することが可能であ
る。特に、ＮＲ，Ｒ６は、ハロゲン、ｌ−あるいは２−ナフチルアミン、シクロ
ヘキシルアミン、／クロオクチルアミン、アダマンタンアミン、アダマンチル−
メチルアミン等で置換したベンジルアミ／、フェニルエチルアミンの残基を意味
する。
本発明の式（＋）による化合物の中、特に望ましいのは、Ｒ，＝イソブチル、
Ｒ１＝ （ＣＨ２）ｎＣａＨ＋＋−ここで、ｎ＝２．３．４．５ ； （ＣＨ２
）ｎ （１−ナフチル）、ここで、ｎ＝２．３．４．５ ； （ＣＨｚ）ｎ （
１−アダマンチル）、ここで、ｎ＝１，２．３．４−５ ； （ＣＨ２） ｎ
（１−ジクロオクチル）、ここで、ｎ＝１．２．３．４．５ ； （ＣＨ２）ｎ
−ＣＰ６Ｈ５、ここで、ｎ＝２．３．４．５ ； （ＣＩ７）ｎ Ｃ０ＮＨＢｚ
ｌ、ここで、ｎ＝１，２； （ＣＩ７）ｎ−ＣＯＮＭｅＢｚｌ、ここで、ｎ＝
１．２ ； （ＣＨ２）ｎ Ｃ０ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ＋＋、ここで、ｎ ＝１．２
； （ＣＨ２）ｎ ＣＯＮＭｅＣＨ２Ｃ６Ｈ１１、ここで、ｎ＝１．２ ；
（ＣＨ２）ｎ Ｃ０ＮＨＣＨ２（１−アダマンチル）、ここで、ｎ＝ １．２
； （ＣＩ７）ｎ−ＣＯＮＭｅ−ＣＩ４２（＋−アダマンチル）、ここで、ｎ＝
１．２゜特に、以下に示す化合物が望ましい。
／りｏ （Ｌｅｕ−Ｃｈａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）ツクｏ （Ｌ
ｅｕ−Ａｓｐ （ＮＨＢｚｌ）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）／りｏ
（Ｌｅｕ−Ａｓｐ （ＮＭｅＢｚｌ）−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ （Ｌ ｅ ｕ−Ａ ｓ ｐ （ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ，）−Ｇ Ｉ ｎ−Ｔ
ｒ ｐ−Ｐｈ ｅ−βＡｌａ）／りＯ（Ｌｅｕ−Ａｓｐ （ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈｚ
）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）／りＯ（Ｌｅｕ−Ｇｌｕ （ＮＨＢ
ｚｌ） −Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）／クロ（Ｌｅｕ−Ｇｌｕ （Ｎ
ＭｅＢｚｌ＞−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）／クロ（Ｌｅｕ−Ｇｌｕ
（ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ＋＋）−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）／クロ（Ｌ
ｅ ｕ−Ｇ Ｉ ｕ （ＮＭｅ ＣＨ２Ｃ６Ｈ１＋） −Ｇ Ｉ ｎ−Ｔｒ ｐ
−ｐ ｈ ｅ−βＡｌａ）７クロ（Ｌ ｅ ｕ−Ｇ ｌ ｕ （ＮＨＣＨ，（］
−アダマンチル） ） −Ｇ Ｉ ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りＯ（Ｌ ｅ ｕ−Ｇ Ｉ ｕ （ＮＭｅ ＣＩ７（１−アダマンチル） ）
−Ｇ ｌ ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／クロ（Ｌｅｕ−Ａｓｐ （ＮＨＣＨ７（＋−アダマンチル） ） −Ｇ ｌ
ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−βＡ１８）
／りＯ（Ｌｅｕ−Ａｓｐ （ＮＭｅＣＨ２（１−アダマノチル））−Ｇｌｎ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
ツクｏ（Ｌｅｕφ［Ｃ１（、ＮＨ］ Ａｓｐ （ＮＨＢｚｌ）−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ
−Ｐｈｅ−βＡｌ ａ）
ツクｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓｐ （ＮＭｅ Ｂｚ Ｉ）−Ｇｌ ｎ−
Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／クロ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓ ｐ （ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ１＋）−Ｇ
Ｉ ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｅ＋（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓｐ （ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈｕ）−Ｇｌ
ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／クロ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｇｌｕ （ＮＨＢｚｌ）−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−
Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｇｌ ｕ （ＮＭｅＢｚｌ）−Ｇｌ ｎ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
ツクｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２Ｎ Ｈ］ Ｇ ｌ ｕ （ＮＨＣＨ２ＣｅＨ＋＋）
−Ｇ ｌ ｎ−Ｔ ｒ ｐ−ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｇ ｌ ｕ （ＮＭｅ ＣＩ２Ｃ６Ｈ１＋）
−Ｇ Ｉ ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｇ Ｉ ｕ （ＮＨＣＨ２（１−アダマンチ
ル））−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｅ＋（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｇ ｌ ｕ （ＮＭｅ ＣＨ２（１−アダ
マンチル））−〇Ｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓ ｐ （ＮＨＣＨ２（１−アダマンチル
） ） −Ｇ １ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓｐ （ＮＭｅＣＨ２（１−アダマンチル
））−ＧＩ ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈ ｅ−βＡｌａ）ツクｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２Ｎ
Ｍｅ］ Ａｓｐ （ＮＨＢｚｌ）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＭｅ］ Ａｓｐ （ＮＭｅＢｚｌ）−Ｇｉｎ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
ツクｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＭｅ］ Ａ ｓ ｐ （Ｎｉｌ ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１
） −Ｇ ｌ ｎ−Ｔ ｒ Ｉ）−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨｚＮＭｅｌ Ａｓｐ （ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ１＋）−Ｇｉ
ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
ツクｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨｚＮＭｅｌ Ｇｌｕ （ＮＨＢｚ １）−Ｇｌ ｎ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−βＡ１８）
／クロ（Ｌｅｕφ［ＣＨ７ＮＭｅ］ Ｇ ｌ ｕ （ＮＭｅ Ｂｚ ｌ） −〇
Ｉ ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨｚＮＭｅｌ Ｇ ｌ ｕ （ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ１＋）−
Ｇ ｌ ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨｚＮＭｅｌ Ｇ ｌ ｕ （ＮＭｅＣＨ２ＣａＨ＋＋）
−Ｇ ｌ ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨｚＮＭｅｌ Ｇ ｌ ｕ （ＮＨＣＨ２（１−アダマン
チル））−ＣＩ ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈ ｅ−βＡｌａ）ツクｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ
２ＮＭｅｌＧＩｕ （ＮＭｅＣＨ２（＋−アダマンチル））−ＧＩｎ−Ｔｒｐ−
Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨｐＮＭｅ］ Ａ ｓ ｐ （ＮＨＣＨ２（１−アダマン
チル））−ＧＩｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／り’（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＭｅコＡ ｓ ｐ （ＮＭｅ ＣＨ２（１−アダマ
ンチル））−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／クロ（１−ｅ＋＋φ［ＣＩ、ＮＨ］ Ａｓ ｐ （ＯＢｚ ｌ） −Ｇ ｌ
ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈ ｅ −βＡｌａ）
／クロ（Ｌｅｕφ［ＣＩ（２ＮＭｅ］ Ａｓｐ （ＯＢｚｌ）−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ
−Ｐｈｅ−βＡ１８）
／り’（＋−ｅｕφ［ＣＨｚＮＭｅｌ Ｎａ １−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−
βＡｌａ）／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨｚＮＭｅｌ Ｃｈａ−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐ
ｈｅ−βＡｌａ）／クロ（！、ｅｕφ［Ｃｌ２ＮＨ］ Ｃｈａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ
−Ｐｈｅ−βＡｌａ）／クロ（Ｌｅｕφ［Ｃｌ２ＮＨ］ Ｎａ Ｉ−Ｇｉｎ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）／りｏ（Ｌｅｕφ［Ｃ１（２ＮＭｅ］ ＣＨ（（ＣＨ
２）３ＢＺＩ）Ｃｏ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ（Ｌｅｕφ［Ｃｌ２ＮＨ］ ＣＨ（（ＣＨ２）３ＢＺ Ｉ ）Ｃｏ−Ｇ
Ｉ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
ツクｏ （Ｌ ｅ ｕ−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２） Ｊｚ ｌ） Ｃｏ−Ｇ ｌ
ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ） 。
本発明による環状ペプチド類似化合物は、固体相あるいは液体内で従来の合成技
術によって製造可能である。遊離酸の形でＣ−末端のカルボキシル基を有する直
鎖のペプチドを得るには、フェニルアセトアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂あるいは
ｐ−ヒドロキシメチルフェノキンメチル（Ｗｉｎｇ）樹脂等の固体の担体を使用
することができる。ＰＡＭ樹脂の場合では、アミノ酸のアミン官能基はｔ−ブチ
ルオキ／カルボニル基によって保護される。このｔ−ブチルオキシカルボニル基
はトリフルオロ酢酸によって選択的に保護を解除可能である。一方、ポリマー担
体からの同様なペプチド分離による最終的な保護解除は無水フッ化水素酸によっ
て生じる。Ｗａｎｇ樹脂の場合には、アミノ酸アミノ官能基は、９−フルオレニ
ル−メトキンカルボニル基（Ｆｍｏ ｃ）によって保護され、ピペリジンによっ
て選択的に保護解除される。一方、ポリマー担体からの同様なペプチド分離によ
る最終的な保護解除はトリフルオロ酢酸によって生じる。
両方の場合において、３官能基のアミノ酸側鎖は文献に記載の従来方法によって
保護させる事が可能である。不溶性ポリマー担体上のペプチド鎖を作るために、
各アミノ酸は遊離酸の形で、また、適切なカップリング剤、たとえばジシクロへ
キ／ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、の存在で反応させる。必要なら、ヒドロキシ
ベンゾチアゾール（ＨＯＢＴ）あるいはベンゾティアゾリル−Ｎ−オキシドリジ
メティルアミノフォスフォニュウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ｓｏｐ）のよう
な添加剤をともに用いる。別の方法では、アミノ酸は、対称無水物、活性エステ
ル、あるいは文献に記載の他の方法による形で反応させられる。アミノ酸カップ
リング反応の完成は、Ｅ、Ｔ、Ｋａｉｓｅｒ等によるｒＡｎａｌ、Ｂｌｏｃｈｅ
ｍ、Ｊ １９７０、’ａ±、５９５に記載のニンヒドリン反応によって検知でき
る。
側鎖としてＲｓ＝（ＣＨ２）ｎ Ｃ０ＮＲｓＲ６基を有するアミノ酸は、たとえ
ば対応の酸（α−アミノ基およびα−カルボキシル基が前もって保護されている
もの）を出発物質として、ペプチド化学で現在用いられている活性剤（ＢＯＰ、
ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢＴ）を使用して適切なＨＮ Ｒ２Ｈ，アミンとの縮合によっ
て合成することができる。
側鎖が（ＣＨ２）ｎ Ｒ″基で表されるアミノ酸は、たとえばＥｖａｎｓ等によ
５ｔｒｙ ｏｆ Ａｍ１ｎｏ Ａｃｌｄｓ％Ｅｄ、Ｇ、Ｃ，Ｂａｒｒｅｔ、Ｃｈ
ａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５．２４６−２９６等に記載
の公知の有機化学技術によって合成可能である。
ＣＨ２−ＮＲ’ −結合については、５ａｓａｋｊ ａｎｄ Ｃｏｙ％Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ、＋９８７．８．１１９に記載の方法によって合成する。この方法は、
Ｐ ｒ ｚ ｅｗｏ ｓ ｎ Ｖ等によるＰｅｐｔ Ｉｄｅｓ、１９９０．３７
０よって説明されているようにＦｍｏｃ法により固体相内での合成に拡大された
。特に（図１に示す説明を参照）、式２のＮ−メトキノメチルアミドは対応のＮ
−保護アミノ酸から製造される。このアミノ酸は塩化メチレンに溶解し、その溶
液に等モル量のヒドロキシベノゾトリア／−ルを加え、２０分間攪拌する。そし
て、シクロロメタンに溶解し、たとえばジイソプロピルエチルアミンのような立
体障害のある第３アミンの等モル量を加えたＮ−０−ノメチルヒドロキシルアミ
ン・ＨＣＩを上記溶液に加える。こうして得られた混合物を約１６時間攪拌し続
け、その後、ＨＣｌの希釈水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、ＮａＣ１飽和溶液で
洗浄をおこなう。
所望の生成物を、たとえばシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製するこ
とができる。
式３のＮ−メトキンメチルアミドは還元され、たとえば、等モルのリチコウム・
アルミニュワム水素化物とエーテル溶液内で０℃にて対応のアルデヒド（式４）
を生成する。反応が完了したら、この混合物を水の中で酸性硫酸カリウムの溶液
にて処理する。
この生成物をエーテルを用いて水溶液相の抽出によって取り出す。この際、エー
テル相は希釈ＨＣＩ水溶液、Ｎ ａ ＣＯ３飽和溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄
する。
図１
式４のアルデヒドは弐６の化合物、あるいはβ−アラニン残基によって樹脂に結
合したベノタペプチド鎖のＮ−末端と反応が可能である。初めの７ｙフ塩基は、
たとえば／ア／ナウ化水素ナトリウムによって元の位置で還元され、式７に示す
ように樹脂に結合した改変へキサペプチドを提供する。上記したように保護解除
や分離の後、適切に冷凍乾燥させた未加工ペプチドを、たとえば高圧逆相予備ク
ロマトグラフィによって精製して均質化する。
環状ペプチドの合成は、上記の１方法により液相あるいは固相で、所望の環状ペ
プチドの直鎖状前駆物質の調製後、溶液内で環状化を経て得る事ができる。環状
化は縮合剤と、必要に応じて環状前駆物質のＣ−末端カルボキシル基を活性させ
ることにより行われる。
例
環状ベブエドの調製、／りｏ （Ｌｅｕ ＣＨＮＨＡｓ ＮＨＢｚｌ −Ｇｉｎ
−Ｔｒ −Ｐｈｅ −Ａｌａ ＩＩ＠）以下の順序を有する直鎖ペプチドの合成
：Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ，ＮＨＩ Ａｓｐ （ＮＨＢｚｌ）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−
Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨ（１）
Ｂｏｃ−Ａｓｐ （ＮＨＢｚｌ）−ＯＨの合成： ３２３ｇのＢｏｃ−Ａｓｐ−
ＯＢｚｌ （スイスのＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍｕ）を７０ｍ１のジオキサンに溶
解させる。次に、その溶液に５３０ｍｇ１７）ＢＯＰ、３７μＩのＤＩＥＡ、１
０７ｍｇのベンジルアミンを加える。、３時間後、この反応混合物を乾燥させ、
溶離剤として酢酸エチル−１／ｎ−へ牛サン−１（ｖ／ｖ）を用いＭｅｒｃｋシ
リカゲル６０（メノンユ７Ｏ−２３０）でクロマトグラフィを行い精製した。Ｒ
ｆ＝０゜３、収率３１０ｍｇｏカルボキシル基の保護解除は、９５％エチルアル
コール水ｉ１？１４ｏｍ＋にベンジルエステル３００ｍｇを溶解させ、その溶液
を９５％エチルアルコール水溶液６ｍｌ内のＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ）１００ｍｇ
の懸濁液に加えることにより得る。周囲は水素で満たされ、反応混合物は水素雰
囲気下で２時間保たれる。そして、溶液を濾過し、乾燥する。
アミ７基の０．４５モルと等量のＢｏｃ−βＡｌａ−ＰＡＭ樹脂（スイス、Ｂａ
ｃｈｅｍ製）３．０ｇをＬａｂｏｒｔｅｃ−ＳＰ６４０半自動ペプチド合成反応
器に供給する。この樹脂を表１１サイクル６−７に示すように洗浄する。
後続のアミノ酸との樹脂カップリングのために、ジクロロメタン５ｍｌにＢ。
ｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの０．４８ｇを溶解して対称無水物を調製する。溶液温度を０
℃に下げ、ジクロロメタン内のジノクロへキンルカルボジイミドの１Ｍ溶液を０
゜９ｍｌ加える。１５分後、ジノクロヘキシル尿素を濾過し、得られた溶液を保
護されてない樹脂に加える。この樹脂を周囲の温度下で６０分攪拌し続ける（サ
イクル８）。処理は洗浄（サイクル９−１２）によって完了し、その反応はＫａ
ｉｓｅｒ法によりニンヒドリン試験に課す。試験の結果が否定的である場合は、
上記方法によって行われる後続のアミノ酸カップリングの前にＢｏｃ基を５０％
ＴＦＡで加水分解する（サイクル１−４）。以下に示した残基を同じ順序、カッ
コに示した量で反応させる。Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨ（０，５４８ｇ） 、Ｂｏｃ
−ＧＩｎ−ＯＨ（０，４４３） 、Ｂｏｃ−Ａｓｐ （ＮＨＢｚｌ）−ＯＨ（０
，５８１）。
保護解除の後、１％酢酸を５ｍｌ含んだジメチルボルムアミド溶液に溶解したＢ
ｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ（０，２４２ｇ）を樹脂に加える。１％酢酸を５ｍｌ含んだジ
メチルホルムアミド溶液に溶解させたＮａＢＨ３ＣＮ溶液（７０ｍｇ）の５ｍｌ
を４０分間攪拌して滴下させる。この樹脂を約６時間、周囲温度下で撹拌し続け
る。
洗浄（サイクル９−４２）で処理は終了し、その後、Ｋａｌｓｅｒ法にょるニン
ヒドリン試験を行う。この試験の結果が否定的である場合には、Ｂｏｃ基を５゜
％ＴＦＡで加水分解する。そして、樹脂を洗浄（サイクル９−１２）Ｌ、、真空
下で乾燥させ乾燥生成物１．２５ｇを得る。樹脂からのペプチド分離には、その
生成ｓをｔ、５ｍ１ｃＤアニソールと０．７５ｒｎ＋の硫化ジメチルとと４にＴ
ｅｆＪｏｎ反応器に入れる。この混合物ｉｉを一５０″Ｃまで下げ、フッ化水素
酸１５ｍ１をその中で蒸留する。そして、混合物を水浴内で６０分間攪拌し続け
る。フッ化水素酸は窒素の吹き込みによって除去される。生成物を約２時間、吸
引して乾燥させ、エチルエーテル（１５ｍｌで２度）洗浄し、５０％酢酸（１５
ｍ ｌで３去する。得られた溶液を水で希釈し、凍結乾燥させて０．２１０ｇの
生成物を得る。最終的に、ペプチドを逆相液体クロマトグラフィで精製し、分析
ＨＰＬＣ。
０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸（Ｂ相）対０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオ
ロ酢酸水溶液（Ａ相）を含むアセトニトリル・グラディエンドを有するＷａｔｅ
ｒｓ Ｃ１８Ｄｅｌｔａｐａｃｋ３．９ｘ１５０ｍｍのコラム、さらに、２゜力
１ら８０％Ｂ相、２０分、１ｍｌ／分の割合、２１０１１１７１１７）ＵＶ測定
による分析によって定性をおこなう。保持時間（Ｒｔ）＝９．２’ ；クロマト
グラフィ精製度〉９９％。
ｂ）上記ペプチドロ）の環状ペプチドのシクロ（Ｌ ｅ ｕ ［ＣＨ２ＮＨＩ
Ａ ｓ ｐ（ＮＨＢｚｌ） −Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡ１８（目）への環
状化生成物（＋）の６５ｍｇをＤＭＦ３５ｍｌに溶解する。この溶液にｐｙｓｏ
ｐ４７ｍｇ、次にＤ Ｉ ＥＡ３２μＩを加える。得られた溶液を周囲温度で２
時間攪拌し続ける。そして、ＤＭＦを真空下で除去し得られた混合物を凍結乾燥
させる。
環状ペプチド（ＩＩ）を逆相液体クロマトグラフィで精製し、分析ＨＰＬＣ％０
゜１％（ｖ／ｖ））リフルオロ酢酸（Ｂ相）対０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ
酢酸水溶液（Ａ相）を含むアセトニトリル・グラディエンドを有するＷａｔｅｒ
ｓＣ１８Ｄｅｌｔａｐａｃｋ３．９ｘ１５０ｍｍのコラム、さらに、２ｏがら８
０％Ｂ相、２０分、１ｍｌ／分の割合、２１０ｎｍのＵＶ測定による分析によっ
て定性をおこなう。保持時間（Ｒｔ）＝ｌＯ，６’ ；クロマトグラフィ精製度
〉９９％。
上記方法により、また適切な試薬を使用することにより、以下に示すペプチドが
得られる。
夏（−Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓ ｐ （ＮＨ−ＣＨ２−（１−アダマンチ
ル））−〇Ｉ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨＡｌ時間（Ｒｔ）＝９．５
“ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌ ｅ ｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ ＡＳｐ（ＮＨ−ＣＨ２ＣｅＨ＋＋）−Ｇｌｎ
Ｔｒｐ −Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨ
保持時間（Ｒｔ）＝９．０’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｇｌｕ （ＮＨＢ２１） Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈ
ｅ−β１ａ−ＯＨ
保持時間（Ｒ１）＝９．３’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕ φ ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓｐ （ＮＭｅＢｚ Ｉ） −Ｇｌ ｎ−
Ｔｒｐ −Ｐｈｅ −βＡｌａ−ＯＨ
保持時間（Ｒｔ）＝９．８° ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨｚＮＨ］ＣＨ（（ＣＨｚ）ｉＢｚｌ） Ｃｏ−Ｇｌｎ Ｔｒ
ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨ
保持時間（Ｒｔ）＝１１’ ；クロマトグラフィ精１１２度〉９９に。
Ｈ−Ｌｅｕφ−Ａｓｐ （ＮＨＢｚｌ） Ｇｉｎ Ｔｒｐ Ｐｈｅ−βＡｌａ−
０Ａｌ時間（Ｒ１）＝９．６° ：クロマドグ９フ４１１２度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｃｈａ−ＧＩｒ＋−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨｆｆｌ持時間
（Ｒｔ）＝９．８° ：クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−１−ｅ ｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓｐ （ＯＢｚ Ｉ）−Ｇ Ｉ ｎ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈ ｅ−βＡａ−ＯＨ
保持時Ｍ （Ｒｔ）＝Ｉ ０．７’ ； りａ−ｒトグラフィｔｌｌｌｌＪＫ＞
９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＪ［Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−βＡｌａ−Ｏ
ＨＡｌ時間（Ｒｔ）＝７．７’ 、クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｌｙｓ （Ｚ）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−β
Ａｌａ−Ｈ
保持時間（Ｒｔ）＝８．９’ ；クロマトグラフィ精１２度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕ φ ［ＣＨ７ＮＨ］ Ｃｈａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−βＡｌ
ａ−ＯＨＡｌ時間（Ｒｔ）＝９．０’ ；クロマトグラフィ精製度）９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｎａ１−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−Ｏ
ＨＡｌ時間（Ｒｔ）＝９．９’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＭｅ］ Ｃｈａ−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ
−ＯＨＡｌ時間（Ｒｔ）＝１１．１’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
以下の環状ペプチドへ環状化させる。
／クロ（Ｌｅ ｕ−ＥＣＨ２ＮＨＥ Ａｓ （１（ＮＨ−ＣＨ２−（１−７ダｖ
ンチル））−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）保持時間（Ｒｔ）＝１１．
０’ ：クロマトグラフィ精製度〉９９％。
シクロ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓ ｐ （ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ１１）−
Ｇｌ ｎ−Ｔｒｌ）−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
保持時間（Ｒｔ）＝１１．２° ：クロマトグラフィ精製度〉９９％。
シクロ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｇｌ ｕ （ＮＨＢｚ １）−Ｇｌ ｎ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
保持時間（Ｒｔ）＝１０．０’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
／クロ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ ＡＳ＋）（ＮＭｅＢｚｌ）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａン
保持時間（Ｒｔ）＝＋２．５’ ；りｏｖトグラフイ精Ｖ度〉９９％。
／クロ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨＩ ＣＨ（（ＣＨ２）ｓＢｚ Ｊ）−Ｃｏ−Ｇ１
ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
保持時間（Ｒｔ） −１３，５″ ：クロマトグラフィ精製度〉９９％。
／クロ（Ｌｅｕ−Ａｓｐ （ＮＨＢｚｌ）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌ
ａ）保持時間（Ｒｔ）＝１０．６’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
ツクｏ （Ｌｅｕ−Ｃｈａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）保持時間（Ｒ
ｔ）＝１１．２’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
７りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓｐ （ＯＢｚｌ）−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐ
ｈｅ−βＡ１８
保持時間（Ｒｔ）＝９．８’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
ツクｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−βＡ＋
ａ）保持時間（ＲＥ）＝９．４’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
ツクｏ（１，ｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｌｙｓ （Ｚ）−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ
−βＡ＋保持時間（Ｒｔ）＝１０．７’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
ツクｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｃｈａ Ｇｌ ｎ Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌ
ａ）保持時間（Ｒｔ）＝１１．１’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
ジクロ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｎａ１−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ
）保持時間（Ｒｔ）＝＋３．０’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
ジクロ（１，ｅｕφ［ＣＨ７ＮＭｅｌ Ｃｈａ−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−β
Ａｌａ）保持時間（Ｒ１）＝１２．２’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
生物学的活性
本発明に記載のペプチドのニューロキニーネＡレセプタ番二文１する作用薬ある
（Ａは拮抗薬として相互作用をおこなう能力は生体外での試験を経て評価された
。この試験のための製剤は、タキキニノによって作りだされる生物学的反応や関
連のペプチドがニューロキニーネＡレセプタ（レセプタＮＫ−２）ｌこよって独
占的（こ決定されるということにより特徴づけられた。この製剤（よ、タキキニ
ンによってもたらされた服用依存萎縮による影響のある兎の肺動脈を分離したも
の力）ら成る（Ｒｏｖｅｒｏ等の、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｌｄｅｓ、１９８９、上
３，２６３−２７０）。この試験製剤のペプチド活性の量定（ｉ、反応力（最大
の４５％１こ匹敵するＮＫＡ濃縮の使用に基づいたものである。ここで考察され
ｔこペプチドを、濃縮をすすめるなかで上記製剤に加えた。これらペプチドのＰ
物質レセプタ（レセプタＮＫ−１）との作用薬あるいは拮抗薬としての相互作用
をおこなう能力は、タキキニンによって作りだされる生物学的反応や関連のペプ
チドがＳＰレセプタで独占的に決定されるという生体外試験を経て評価された。
この試験製剤は服用依存萎縮による影響のあるモルモットの回腸を分離したもの
から成る（Ｌｅｅ等の５ｃｈｎｌｅｄ、Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９
８２．３上８，２８１−２８７）。この試験製剤のペプチド活性の量定は、反応
が最大の４５％に匹敵するＳＰメチルエステル濃縮（１０％ｍ）の使用に基づい
たものである（Ｓ、 ＤＩｏｎ等の、Ｌｉｆｅ Ｓｃ、、１９８７．４上、２２
６９−２２７８）、ここで考察されたペプチドを、濃縮をすすめるなかで上記製
剤に加えた。その活性は、ＳＰに対する反応の抑制が充分効果あるとして評価さ
れた。
本発明による化合物は、高等動物や人間への非経口的、あるいは口、皮膚、鼻、
吸入、舌下等を介して、前記の特性に匹敵する薬理学的効果のある治療施与に適
している。非経口投与（静脈内、筋肉内、皮肉投与）の場合には、この化合物の
無菌溶液あるいは凍結乾燥製剤を使用する。経口投与の場合には、錠剤、カプセ
ル、またはシロップのような製剤を使用するとよい。皮膚には適切に処方した軟
膏やクリームが有効である。鼻からの注入、吸入、および舌下投与の場合には、
化合物はそれぞれ水溶液、エアーゾル、カプセル等の形で使用する。
治療処理のための投与は体重に対する割合が０．１乃至１０ｍｇ／ｋｇの範囲で
ある。
−１１工貫正と
原文第１ページ（翻訳ｌベーノ目）
タキキニンの環状へキサペプチド類似化合物、およびその薬学的条件を満たした
塩、およびその製法また、それらを有する薬学的組成物の製法発明の利用分野
本発明は以下に示した一般式（＋）のクキキニンの環状へキサペプチド類似化合
物に関する。
Ｒ３は、Ｈ１直鎖あるいは枝分かれしたＣ１−４アルキル。
Ｒ１は、Ｈ１側鎖〈イソプロピル、イソブチル、第２ブチル、ｎ−ブチル、２−
（メチルチオ）−エチル−等の鎖は除外されるという但し書き付き〉が開放され
た、あるいは保護された自然アミノ酸あるいは非自然アミノ酸、あるいは、Ｒ３
は（Ｃ１−１２）ｎ−Ｒ”で、
ｎ＝１，２．３．４．５
Ｒ″＝７＝７クロオクチルマンチル、／クロヘキシル、ナフチルあるいは、Ｒ”
＝ｎが１以外の時、フェニルである。
Ａ、＝ＧＩｎ、ＤＧＩｎ。
Ａ２＝Ｔｒｐ、ＤＴｒｐ。
Ａ：＋ ＝Ｐｈｅ＋ＤＰｈｅ。
Ｗ ＝Ｃ０−ＮＲ’ 、ＣＨ２−ＮＲ’ 、ここでＲ’ ＝ＨＳＣＨ，および、
酸または有機塩基あるいは無機塩基を有する薬学的に容認できる塩。
原文第３ページ（翻訳第２ページ及び３ページ目）自然タキ牛二ンはこのレセプ
タと異なった親和性を示す。高い効力のあるタキキニン拮抗薬は、動物や人間の
過剰のタキ牛ニンによる病理学上の影響を減少させるか、弱めるという効果をも
つようである。初めに製造されたタキキニン拮抗薬は、たとえばＵＳ−Ａ−４，
４８１１３９に記載されており、選択性はほとんどなく、それに続いて製造され
た夕牛キニン拮抗薬（ＥＰ−Ａ−４０１，１７７、ＥＰ−Ａ−３４７，８０２；
ＧＢ−Ａ−２，２１６，５２９）は選択性がある。
この分野での調査研究は、他のレセプタへの作用薬活性はなく、治療に使用でき
る、より高い親和力と活性のある拮抗薬を選抜することに集中している。
発明の詳細な説明
本発明は以下に示した一般式（１）のタキキニンの環状へキサペプチド類似化合
物に関する。
Ｒ１は、Ｈ１直鎖あるいは枝分かれしたｃｌ−４アルキル。
Ｒ３は、Ｈ１側鎖〈イソプロピル、イノブチル、第２ブチル、ｎ−ブチル、２−
（メチルチオ）−エチル−等の鎖は除外されるという但し書き付き）が開放され
た、あるいは保護された自然アミノ酸あるいは非目然アミノ酸、あるいは、Ｒ３
は（ＣＨ２）ｎ−Ｒ″で、
ｎ ＝１．２．３．４．５
Ｒ″＝＝ンクロオクチルダマンチル、ジクロヘ牛ンル、ナフチルあるいは、Ｒ”
＝ｎが１以外の時、フェニルであり、Ｒ”＝ｎが１．２の時、置換カルボキシア
ミド基である。
原文第４ベー）（翻訳第３ページ目）
Ａ、＝Ｃｌ ｎ＋ＤＧＩ ｎ。
Ａ？ ＝Ｔｒｐ、ＤＴｒｐ。
Ａ、”ｒ’ｈｅＳＤＰｈｅ。
Ｗ ＝Ｃ０−ＮＲ’ 、ＣＨ７−ＮＲ’ 、ここでＲ’＝Ｈ１ＣＨ，および、酸
または有機塩基あるいは無機塩基を有する薬学的に容認できる塩。
本発明によれば、直鎖あるいは枝分かれしたＣ１−４アルキルは、メチル、エチ
ル、プロピル、イノプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルを有する基より
選択する。
自然アミノ酸は、グリノン、アラニン、ブロワ／、フェニルアラニン、トリプト
ファン、セリ／、チレ］ニノ、ノステイノ、チロシン、アスノ＜ラギン、グルタ
ミノ、アスパラギン酸、グルタミン酸、リンノ、アルギニン、ヒスチジン等のＬ
嬰あるいはＤ型の基より選択する。
非自体アミノ酸は、β−アラニノ、ＤまたはＬ型の２−アミノイノブチル酸、Ｄ
またはＬ型の２．３−ジアミノプロピオン酸、ＤまたはＬ型のアロインロイ／／
、ＤまたはＩ、型のピログルタミン酸、ＬまたはＤ型の３−ヒドロキシブロワ／
、ＬまたはＤ型の４−ヒドロキシプロリン、０、ＭｌあるいはＰ位置の置換をし
たＩ、またはＤ型のフェニルアラニン、 A method for producing a cyclic hexapeptide as a tachykinin/antagonist and its pharmaceutical compounds Field of application of the invention The present invention relates to the cyclic hexapeptide analog of tachykinin of the general formula (+) shown in F below.
Regarding compounds. R1 is H1 linear or branched C1-4 alkyl R is II, a natural amino acid with an open or protected side chain; LIJI' a natural amino acid;
Or, R3 is (CH2)n-R", n-1.2, 3, 4, 5 R"; / clooctyl, adamanotyl, / clohexyl, naphthyl (\:yo, R"-n is 1 In other cases, it is phenyl, and when R″=n is 1.2, the substitution power
It is a chi/amide group. A+-〇In+ DGIn. A2=Trp, DTrp. All=Phe+DPhe. W = CO-NR', CH2-NR', where R' = H, CH3 and a pharmaceutically acceptable salt having an organic base or a base. /antagonistic compounds are used for the treatment of pathogenic diseases, especially in this joint.
Inflammation, panting, inflammation, growth of ulcers, hypermotility of the gastrointestinal tract, chorea, neuritis, neuralgia, migraine, hypertension, urinary incontinence, fungal measles, carcinoid disease.
Tachykinin is a class of peptides characterized by the common C-terminal sequence shown below.
Ru. Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 Here, X represents an amino acid that characterizes each of Takigyunin. Regarding mammals, the three types of Yugyu beef nin are P substance (SP) (X=Phe), neurokinin A (NKA) (X=Val), and neurokinin s (NK B) (X=Val). It is called a nerve transmission function in both terminal nerves and central nerves.
(J. E. Maggio, Peptides. 1985, 6.237-245 and P. C. Emson et al. orwood.UK, 1987 (2010, pp. 87-106). Pharmacological and biochemical results obtained from the literature demonstrate the biological activity of tachykinins in mammals.
It has been shown that this is mediated by three different types of receptors called NK-1, NK-2, and NK-3.
Each type has a different affinity with the data. High potency tachykinin antagonists appear to be effective in reducing or attenuating the pathological effects of excess tachykinin in animals and humans. The earliest produced tachykinin antagonists, described for example in US-A-4, 481, 139, had little selectivity, and the subsequently produced tachykinin antagonists (EP-A-401.177; Er'-A-34 7, 802; GB-A-2, 216, 529) is selective. Research in this area has shown that agonists at other receptors have no activity (and cannot be used therapeutically).
The focus is on selecting antagonists with higher affinity and activity. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a cyclic hexapeptide analogue of tachykinin of general formula (r) shown below.
relating to things. Here, R1 is H5 straight chain or branched C1-4 alkyl. R1 is a natural amino acid or a non-natural amino acid with an open or protected H1 side chain.
natural amino acid, or R1 is (CI7)n R'', where n = 1, 2.3.4.5 R'' = 7 clooctyl, adamantyl, dichlorohexyl, naphthyl, or when R'' = n is other than 1, It is phenyl, and when R''=n is 1 or 2, it is a substituted carboxamide group. A, = GI n, DGln. A,=Trp,DTrp. A, = Phe, Dl'he. w = CO-NR', CH2-NR', where R' = H, CH, and a pharmaceutically acceptable salt with an acid or an organic or inorganic base. According to the invention, straight chain or branched C1-4 alkyl is methyl, ethyl
selected from the group consisting of ethyl, propyl, inopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl. Natural amino acids include glycine, alanine, filline, leucine, inleucine, and protein.
Loline, phenylalanine, tryptophan, methionine, serine, thyreonine, /stin, thyronone, asparagine, glutamine, asnochlorinated acid, glu
Select from rhomboid or D-type groups such as tamic acid, Ritz, arginine, histidine, etc. Unnatural amino acids are β-alania, 2-aminoisobutyric acid in l) or L form, 2,3-diaminopropionic acid in D or L form, norleucine in D or L form, aloinoroinone in D or L form, Pyroglutamic acid in the D or L form, 3-hydroxyproline in the L or D form, 4-hydroxyproline in the L or D form, phenylalanine in the L or D form with substitution at the 0, M or P position, chenylalanine, L or D pyrinolalanine, β(2- or 3-ben/chenylalanine), t, 2,3.4tetrahydroisoquinoline-3-ka
Selected from groups such as rubonic acid. Among the amino acid chain protectants, the following are particularly considered: That is, Mbs, Mtr, No2. Z, To s, Pmc, For, Me, Ac, 2-Br-Z, 2-CI-ZSBr l, 2.6-dikuoo-Bzl, 5o3H, Fmoc, OMe, 0Bz1, OFm, ONp, O3L10 Nature Protected side chains of amino acids or unnatural amino acids are in particular Arg (Mbs) of L or D, Arg (Mtr) of L or D, Arg (NCh) of L or D, Arg (Z) of L or D. , L or D Arg (To s), L or D Arg (Pmc), L or D Trp (For), L or D Trp (Mts), L or D Tyr (Me), L or D Tyr (Ac), Tyr of L or D (2-Br-Z), Tyr of L or D (Bzl), Tyr of L or D (2゜6-diku+=+o-Bz I), L or D Tyr (SO3M) , 5er (2,2-tsuk oo-Bzl) of L or D, S er (SOhH) of L or D, Ly s (Ac) of L or D, Lys (2 -Br-Z), Lys of L or D (2-CI-Z), Lys of L or D (Fmoc), Lys of L or D (Z), Lys of L or D (Tos), L or D Lys (Me), L or D Lys (Bzl), L or D Asp (OMe), L or D Asp (OBzl), L or D Asp (OFm), L or D
Asp of D (ON+)), Asp of L or D (OSu), Glu of L or D (OMe), Glu of L or D (OBzl), Glu of L or D (OFm), L or D Glu (ONp), L or D (OSu), etc. By substituted carboxy/amide group is meant a C0NR,R6 group, where R8 and R6 are equal or equal, and H or a straight or branched or cyclic group.
Indicates alkyl, arylalkyl, and allyl residues. R6 and R5 together with the nitrogen atom can form a 5- or 6-terminated ring with 4 or 5 carbon atoms or a CH2CH2NH CH2CH2-1CH2CH2N (CH3)CH2CH2-1CH2CI20 CH2CI2- group.
Ru. In particular, NR and R6 are halogen, l- or 2-naphthylamine, cyclo
It means a residue of benzylamine/phenylethylamine substituted with hexylamine, /chlorooctylamine, adamantanamine, adamantyl-methylamine, etc. Among the compounds according to formula (+) according to the invention, particularly preferred are R,=isobutyl, R1= (CH2)nCaH++-, where n=2.3.4.5; (CH2)n (1-naphthyl ), where n=2.3.4.5; (CHz)n (1-adamantyl), where n=1,2.3.4-5; (CH2)n (1-dichlorooctyl) , where n=1.2.3.4.5; (CH2)n-CP6H5, where n=2.3.4.5; (CI7)n C0NHBz l, where n=1, 2; (CI7)n-CONMeBzl, where n = 1.2; (CH2)n C0NHCH2C6H++, where n = 1.2; (CH2)n CONMeCH2C6H11, where n = 1.2; (CH2 ) n CONHCH2 (1-adamantyl), where n = 1.2; (CI7) n-CONMe-CI42 (+-adamantyl), where n = 1.2° Particularly desirable are the compounds shown below. / Rio (Leu-Cha-Gin-Trp-Phe-βAla) -Phe-βAla) /Rio (Leu-A sp (NHCH2C6H,)-G I n-Tr p-Phe-βAla)/Rio (Leu-Asp (NHCH2C6Hz)-Gl n-Trp- Phe-βAla)/Leu-Glu (NHB zl) -Gin-Trp-Phe-βAla)/Leu-Glu (N MeBzl>-Gln-Trp-Phe-βAla)/Leu-Glu ( NHCH2C6H++)-Gin-Trp-Phe-βAla)/Clo(L e u-G I u (NMe CH2C6H1+) -G I n-Tr p -ph e-βAla)7Cro(L e u-G l u ( NHCH, (] -adamantyl) -G I n-Tr p-Phe-βAla) / RI O (L e u-G I u (NMe CI7(1-adamantyl) ) -G l n-Tr p-Phe- βAla) /Clo(Leu-Asp (NHCH7(+-adamantyl)) -Gln-Tr p-Phe-βA18) /RiO(Leu-Asp (NMeCH2(1-adamantyl))-Gln-Trp-Phe -βAla) Tsukuo(Leuφ[C1(,NH] Asp (NHBzl)-Gin-Trp -Phe-βAla) Tsukuo(Leuφ[CH2NH] Asp (NMe Bz I)-Gl n- Trp-Phe-βAla) /Clo(Leuφ[CH2NH] Asp (NHCH2C6H1+)-G I n-Tr p-Phe-βAla) /R e+(Leuφ[CH2NH] Asp (NHCH2C6Hu)-Gl n-Trp-Phe-βAla) /Clo(Leuφ [CH2NH] Glu (NHBzl)-Gin-Trp- Phe-βAla) /rio(Leuφ[CH2NH] Glu (NMeBzl)-Gl n-Trp-Phe-βAla) Tsukuo(Leuφ[CH2NH] G l u (NHCH2CeH++) -G l n-Tr p-phe-βAla) /rio(Leuφ[CH2NH] G l u (NMe CI2C6H1+) -G I n-Tr p-Phe-βAla) /rio(Leuφ[ CH2NH] G I u (NHCH2(1-adamanty
))-Gln-Trp-Phe-βAla) /rie+(Leuφ[CH2NH] Glu(NMe CH2(1-ada
mantyl)) -〇In-Trp-Phe-βAla) /Rio(Leuφ[CH2NH] As p (NHCH2(1-adamantyl)) -G 1n-Trp-Phe-βAla) /Rio(Leuφ[CH2NH] Asp (NMeCH2(1-adamantyl))-GI n-Tr p-Phe-βAla) Tsukuo(Leuφ[CH2NMe] Asp (NHBzl)-Gl n-Trp-Phe-βAla) /rio(Leuφ[CH2NMe] Asp (NMeBzl)-Gin-Tr p-Phe-βAla) Tsukuo(Leuφ[CH2NMe] A sp (Nil CH2C6H11 )-G l n-T r I)-Phe-βAla) /rio(Leuφ[CHzNMel Asp (NHCH2C6H1+)-Gin-Trp-Phe-βAla) Tsukuo(Leuφ[CHzNMel Glu (NHBz 1)-Gl n-Trp-Phe-βA18) / Kuro(Leuφ[CH7NMe] Glu (NMe Bz l) -〇 I n-Tr p-Phe-βAla) /rio(Leuφ[CHzNMel Glu (NHCH2C6H1+)-G l n-Tr p-Phe-βAla) /rio(Leuφ[CHzNMel Glu (NMeCH2CaH++) -G l n-Tr p-Phe-βAla) / Rio(Leuφ[CHzNMel G l u (NHCH2(1-Adamane
Chill)) -CI n-Tr p-Phe-βAla) Tsukuo(Leuφ[CH2NMelGIu (NMeCH2(+-adamantyl))-GIn-Trp-Phe-βAla) / Rio(Leuφ[CHpNMe] A sp (NHCH2(1-adamane)
))-GIn-Trp-Phe-βAla) /ri'(Leuφ[CH2NMeCoA sp (NMe CH2(1-Adama
) -Gin-Trp-Phe-βAla) /Clo(1-e++φ[CI,NH] As p (OBz l) -G l n-Tr p-Phe-βAla) /Clo(Leuφ[CI(2NMe ] Asp (OBzl)-Gln-Trp -Phe-βA18) /ri'(+-euφ[CHzNMel Na 1-Gl n-Trp-Phe- βAla)/rio(Leuφ[CHzNMel Cha-Gl n-Trp-P he-βAla)/Clo(!, euφ[Cl2NH] Cha-Gln-Trp -Phe-βAla)/Clo(Leuφ[Cl2NH] Na I-Gin-Trp-Phe-βAla)/Rio(Leuφ[C1( 2NMe] CH((CH2)3BZI)Co-Gln-Trp-Phe-βAla) /rio(Leuφ[Cl2NH] CH((CH2)3BZI)Co-Gln-Trp-Phe-βAla) (L u-NH-CH ((CH2) Jz l) Co-G l n-Tr p-Phe-βAla). The cyclic peptide analogue according to the present invention can be synthesized using conventional synthetic techniques in a solid phase or in a liquid.
It can be manufactured by To obtain linear peptides with a C-terminal carboxyl group in the free acid form, use a solid support such as phenylacetamidomethyl (PAM) resin or p-hydroxymethylphenoquinemethyl (Wing) resin. I can do it. In the case of PAM resins, the amine functionality of the amino acids is t-butylene.
Protected by a luoki/carbonyl group. This t-butyloxycarbonyl group can be selectively deprotected with trifluoroacetic acid. On the other hand, polymer carrier
Final deprotection by similar separation of peptides from the body was achieved with anhydrous hydrofluoric acid.
occurs. In the case of Wang resin, the amino acid amino functionality is 9-fluorenyl
protected by a methquine carbonyl group (Fmoc) and protected by piperidine.
protection is selectively removed. On the other hand, similar separation of peptides from polymeric supports
Final deprotection occurs with trifluoroacetic acid. In both cases, the trifunctional amino acid side chains can be protected by conventional methods described in the literature. To create a peptide chain on an insoluble polymeric support, each amino acid is reacted in its free acid form and in the presence of a suitable coupling agent, such as dicyclocarbodiimide (DCC). If necessary, hydroxybenzothiazole (HOBT) or benzothiazolyl-N-oxide
Additives such as methylaminophosphonium hexafluorophosphate (SOP) are used together. In another method, the amino acids are converted into symmetrical anhydrides, active esters,
or by other methods described in the literature. Completion of the amino acid coupling reaction can be detected by the ninhydrin reaction as described by E., T., Kaiser et al., rAnal, Blochem, J 1970, 'a±, 595.
Ru. Amino acids with Rs=(CH2)n C0NRsR6 group as side chain are
For example, starting from the corresponding acids (preprotected on the α-amino and α-carboxyl groups), appropriate oxidation using activators currently used in peptide chemistry (BOP, PyBOP, HOBT) is performed. HN R2H, by condensation with amine
It can be synthesized by Amino acids whose side chains are represented by (CH2)nR'' groups are described, for example, by Evans et al. It can be synthesized by known organic chemistry techniques.The CH2-NR'-bond is synthesized by the method described in 5asakj and Coy% Peptides, +987.8.119.This method is The Fmoc method has been extended to the synthesis in the solid phase as described by V et al., Pept Ides, 1990.370. Amides are prepared from the corresponding N-protected amino acids, which are dissolved in methylene chloride and
Add an equimolar amount of hydroxybenzotriol to the solution and stir for 20 minutes. stop
diisopropylethylamine, dissolved in cyclomethane.
N-0-nomethylhydroxylamine with an equimolar amount of a physically impaired tertiary amine
Add HCI to the above solution. The mixture thus obtained was kept stirring for about 16 hours.
Then, wash with a dilute aqueous HCl solution, a saturated NaHCO3 solution, and a saturated NaCl solution. The desired product can be purified, for example by chromatography on silica gel.
I can do it. The N-methyne methylamide of formula 3 is reduced to form the corresponding aldehyde (formula 4), for example, in an ether solution with equimolar lithium aluminum hydride at 0°C. When the reaction is complete, the mixture is treated with a solution of acidic potassium sulfate in water. The product is removed by extraction of the aqueous phase with ether. At this time,
The cell phase is washed with dilute aqueous HCI solution, saturated NaCO3 solution, and saturated NaCl solution. Figure 1 The aldehyde of formula 4 is bound to the resin by the compound 26 or the β-alanine residue.
It is possible to react with the N-terminus of the combined Venota peptide chain. The initial 7y base is reduced in situ, eg, by /a/sodium hydrogennaudide, to provide a modified hexapeptide bound to the resin as shown in formula 7. After deprotection and separation as described above, the suitably freeze-dried raw peptide can be stored, e.g.
Purify and homogenize by chromatography. Cyclic peptides can be synthesized by synthesizing the desired cyclic peptide in a liquid or solid phase using one of the methods described above.
After the preparation of linear precursors of peptides, they can be obtained via cyclization in solution. Cyclization involves activation of the condensing agent and optionally the C-terminal carboxyl group of the cyclic precursor.
This is done by Examples Preparation of cyclic Bebued, /rio (Leu CHNHAs NHBzl -Gin -Tr -Phe -Ala II@) Synthesis of linear peptides with the following order: H-Leuφ[CH,NHI Asp (NHBzl)-Gl n- Synthesis of Trp-Phe-βAla-OH(1) Boc-Asp (NHBzl)-OH: 323 g of Boc-Asp-OBzl (Novabiochemu, Switzerland) was dissolved in 70 ml of dioxane.
Let me understand. Next, add 530 mg 17) BOP, 37 μl DIEA, and 107 mg benzylamine to the solution. After 3 hours, the reaction mixture was dried and purified using a Merck system using bovine san-1 (v/v) in ethyl acetate-1/n- as the eluent.
The product was purified by chromatography using Ricagel 60 (Menonyu 7O-230). R f = 0°3, yield 310 mg. Deprotection of carboxyl group was performed using 95% ethyl alcohol.
Obtained by dissolving 300 mg of benzyl ester in coal water i1-14om+ and adding the solution to a suspension of 100 mg of Pd/C (10% Pd) in 6 ml of 95% aqueous ethyl alcohol solution. The surroundings are filled with hydrogen, and the reaction mixture is in a hydrogen atmosphere.
It is kept under ambient air for 2 hours. The solution is then filtered and dried. 3.0 g of Boc-βAla-PAM resin (manufactured by Bachem, Switzerland), equivalent to 0.45 moles of amide 7 groups, is fed to a Labortec-SP640 semi-automatic peptide synthesis reactor. The resin is washed as shown in Table 11 Cycles 6-7. B in 5 ml of dichloromethane for subsequent resin coupling with amino acids. A symmetrical anhydride is prepared by dissolving 0.48 g of c-Phe-OH. Lower the solution temperature to 0 °C and reduce the 1 M solution of dinochlorohequinlecarbodiimide in dichloromethane to 0 °C.
゜Add 9ml. After 15 minutes, filter the dinochlorohexyl urea and save the resulting solution.
Add to unprotected resin. Continue to stir the resin for 60 minutes at ambient temperature.
8). The treatment is completed by washing (cycles 9-12) and the reaction is subjected to a ninhydrin test by Kaiser method. If the test results are negative, the Boc group is hydrolyzed with 50% TFA (cycles 1-4) before the subsequent amino acid coupling performed by the method described above. Residues shown below in the same order and group.
React with the amounts shown. Boc-Trp-OH (0,548 g), Boc-GIn-OH (0,443), Boc-Asp (NHBzl)-OH (0,581). After deprotection, Boc-Leu-H (0,242 g) dissolved in dimethylbormamide solution containing 5 ml of 1% acetic acid is added to the resin. diluted with 5 ml of 1% acetic acid.
5 ml of NaBH3CN solution (70 mg) dissolved in methylformamide solution is added dropwise with stirring for 40 minutes. Continue stirring the resin at ambient temperature for approximately 6 hours.
Ru. Washing (cycle 9-42) completes the process, followed by a rinse using the Kalser method.
Perform a hydrin test. If the result of this test is negative, the Boc group is hydrolyzed with 5% TFA. The resin is then washed (cycles 9-12) and dried under vacuum to obtain 1.25 g of dry product. For peptide separation from the resin, the product is added to a TefJon reactor with 5ml cD anisole and 0.75rn+ dimethyl sulfide. This mixture ii is lowered to -50"C and 15 ml of hydrofluoric acid is distilled therein. The mixture is then kept stirring in a water bath for 60 minutes.
Ru. Hydrofluoric acid is removed by bubbling with nitrogen. Vacuum the product for about 2 hours.
Pull dry, wash with ethyl ether (2 x 15 ml) and remove with 50% acetic acid (3 x 15 ml). The resulting solution is diluted with water and lyophilized to give 0.210 g of product. Finally, the peptide was purified by reverse phase liquid chromatography and analyzed by HPLC. 0.1% (v/v) trifluoroacetic acid (phase B) versus 0.1% (v/v) trifluoroacetic acid
Analysis by Waters C18Deltapack 3.9 x 150 mm column with acetonitrile gradient containing acetic acid aqueous solution (A phase), 2° force 1 to 80% B phase, 20 min, 1 ml/min rate, 2101117117) UV measurement Perform qualitative analysis by Retention time (Rt) = 9.2'; chromatography
Graphic purity>99%. b) Ringing of the cyclic peptide of the above peptidolo) to cyclo(L e u [CH2NHI A sp (NHBzl) -Gin-Trp-Phe-βA18 (th)
65 mg of the converted product (+) is dissolved in 35 ml of DMF. Add 47 mg of pyso p, then 32 μl of DIEA to this solution. The resulting solution is kept stirring at ambient temperature for 2 hours. The DMF is then removed under vacuum and the resulting mixture is lyophilized. Cyclic peptide (II) was purified by reverse phase liquid chromatography and analyzed by analytical HPLC%0
Water sC18Deltapack 3.9 x 150 mm column with an acetonitrile gradient containing 1% (v/v)) trifluoroacetic acid (phase B) to 0.1% (v/v) aqueous trifluoroacetic acid (phase A); Analysis by UV measurement at 210 nm for 20 min at 80% B phase at 1 ml/min rate.
Perform qualitative analysis. Retention time (Rt) = lO, 6'; chromatographic purity >99%. By the above method and by using appropriate reagents, the following peptides can be obtained. Summer (-Leuφ[CH2NH] As p (NH-CH2-(1-adamanthi
)) -〇I n-Trp-Phe-βAla-OHAl time (Rt) = 9.5 “ ; Chromatography purity > 99%. H-L e uφ[CH2NH] ASp (NH-CH2CeH++)-Gln Trp - Phe-βAla-OH Retention time (Rt) = 9.0'; Chromatography purity > 99%. H-Leuφ[CH2NH] Glu (NHB21) Gln-Trp-Phe-β1a-OH Retention time (R1) = 9 .3' ; Chromatographic purity > 99%. H-Leu φ [CH2NH] Asp (NMeBz I) -Gl n- Trp -Phe -βAla-OH Retention time (Rt) = 9.8°; Chromatographic purity > 99 %.H-Leuφ[CHzNH]CH ((CHz)iBzl) Co-Gln Tr p-Phe-βAla-OH Retention time (Rt) = 11'; Chromatography precision 112 degrees > 99. H-Leuφ-Asp (NHBzl) ) Gin Trp Phe-βAla- 0Al time (R1) = 9.6°: Chroma Dog 9F 4112 degrees > 99%. H-Leu-Cha-GIr+-Trp-Phe-βAla-OHffl retention time (Rt) = 9. 8°: Chromatography purity > 99%. H-1-e uφ[CH2NH] Asp (OBz I)-G I n-Tr p-Ph e-βAa-OH When retained M (Rt) = I 0.7' ; Retography tllllJK > 99%. H-Leuφ[CH2NJ[Leu-Gln-Trp-DPhe-βAla-O HAl time (Rt) = 7.7', chromatography purity > 99%. H-Leuφ[ CH2NH] Lys (Z)-Gl n-Trp-Phe-β Ala-H Retention time (Rt) = 8.9'; Chromatography precision 12 degrees > 99%. H-Leu φ [CH7NH] Cha-Gln-Trp- DPhe-βAl a-OHAl time (Rt) = 9.0'; chromatography purity) 99%. H-Leuφ[CH2NH] Na1-Gin-Trp-Phe-βAla-O HAl time (Rt) = 9.9' ; Chromatography purity > 99%. H-Leuφ[CH2NMe] Cha-Gl n-Trp-Phe-βAla -OHAl time (Rt) = 11.1' ; Chromatography purity > 99%. Cyclization to the following cyclic peptide Retention time (Rt) = 11.0': Chromatographic purity 〉99%. Cyclo(Leuφ[CH2NH] As p (NH-CH2-C6H11)-Gl n-Trl)-Phe-βAla) Retention time (Rt) = 11.2°: Chromatographic purity > 99%. Cyclo(Leuφ[CH2NH] Glu (NHBz 1)-Gl n-T rp-Phe-βAla) Retention time (Rt) = 10.0'; Chromatographic purity > 99%. /Chlo(Leuφ[CH2NH] AS+)(NMeBzl)-Gln-Trp-Phe-βAlan Retention time (Rt) = +2.5'; Riovtograph precision V>99%. /Chlo(Leuφ[CH2NHI CH((CH2)sBz J)-Co-G1 n-Trp-Phe-βAla) Retention time (Rt) -13,5″: Chromatography purity>99%./Chlo(Leu-Asp (NHBzl)-Gl n-Trp-Phe-βAla) retention time (Rt) = 10.6'; chromatography purity > 99%. Rt) = 11.2'; Chromatographic purification > 99%. degree > 99%. Tsuku o (Leuφ [CH2NH] Leu-Gln-Trp-DPhe-βA+ a) retention time (RE) = 9.4'; chromatography purity > 99%. Tsuku o (1, euφ [CH2NH] Lys (Z)-Gin-Trp-Phe-βA+retention time (Rt) = 10.7'; chromatography purity > 99%. Rt)=11.1'; Chromatographic purity>99%. Dichloro(Leuφ[CH2NH]Na1-Gin-Trp-Phe-βAla) retention time (Rt)=+3.0'; Chromatographic purity>99%. Dichloro (1,euφ[CH7NMel Cha-Gl n-Trp-Phe-β Ala) Retention time (R1) = 12.2'; Chromatographic purity > 99%. Biological activity Neuroquinine A of the peptide according to the present invention The ability of an agonist (A) to interact as an antagonist was evaluated through in vitro testing. Yaseki
A series of peptides are uniquely linked to the neuroquinine A receptor (NK-2 receptor).
It was characterized by the fact that it was determined by
Isolated pulmonary arteries from rabbits affected by dose-dependent atrophy caused by
(Rovero et al., Neuropeptides, 1989, supra 3, 263-270). Quantification of the peptide activity of this test formulation (i) is based on the use of a NKA concentration comparable to 45% of the maximum reactivity (maximum). The ability of these peptides to interact as agonists or antagonists with the substance P receptor (receptor NK-1) is due to the biological reactions produced by tachykinins and the related peptides.
It was evaluated through an in vitro test that tide was determined exclusively by SP receptors. The test preparation consisted of isolated ileum of a guinea pig affected by dose-dependent atrophy (Lee et al., 5chnled, Arch, Pharmacol, 1982.3 supra 8, 281-287). Quantification of the peptide activity of this test formulation was based on the use of SP methyl ester concentration (10% m), where the response was comparable to 45% of the maximum (S., DIon et al., Life Sc, 1987. 4, supra, 22 69-2278), the peptides discussed here were purified as described above during enrichment.
added to the drug. Its activity has been evaluated as being sufficiently effective in suppressing the response to SP.
It was. The compounds according to the invention are suitable for therapeutic administration to higher animals and humans parenterally, or via the mouth, skin, nose, inhalation, sublingual route, etc., with a pharmacological effect comparable to the above-mentioned properties.
are doing. For parenteral administration (intravenous, intramuscular, subcutaneous), use a sterile solution or lyophilized formulation of the compound. For oral administration, tablets, capsules
It is recommended to use formulations such as liquid or syrup. Appropriately prescribed ointment is applied to the skin.
Plates and creams are effective. For nasal injection, inhalation, and sublingual administration, the compounds are used in the form of aqueous solutions, aerosols, capsules, etc., respectively. Doses for therapeutic treatment range from 0.1 to 10 mg/kg body weight. -11 Kokansei and original text page 1 (Translation: Beno order) Compounds similar to cyclic hexapeptides of tachykinin, salts thereof that satisfy pharmaceutical conditions, and methods for producing the same, as well as methods for producing pharmaceutical compositions containing them. Field of Application The present invention relates to a cyclic hexapeptide analogue of Kukikinin having the general formula (+) shown below.
relating to things. R3 is H1 straight chain or branched C1-4 alkyl. R1 is a natural amino acid with an open or protected H1 side chain (with the proviso that chains such as isopropyl, isobutyl, sec-butyl, n-butyl, 2-(methylthio)-ethyl-, etc. are excluded) or The unnatural amino acid, or R3, is (C1-12)n-R", n=1,2.3.4.5 R"=7=7 clooctylmantyl,/chlorhexyl, naphthyl or R"= When n is other than 1, it is phenyl. A, = GIn, DGIn. A2 = Trp, DTrp. A: + = Phe + DPhe. W = C0-NR', CH2-NR', where R' = HSCH, and , a pharmaceutically acceptable salt with an acid or an organic or inorganic base.Original page 3 (translated pages 2 and 3)
shows different affinities with data. Highly potent tachykinin antagonists may be effective in reducing or attenuating the pathological effects of excess tachykinin in animals and humans.
It's like that. The first tachykinin antagonists produced were, for example, those described in US-A-4, 481139, which had little selectivity, and the subsequently produced tachykinin antagonists (EP-A-401, 177, EP-A-347,802; GB-A-2,216,529) are selective. Research studies in this area have shown that agonists have no agonist activity on other receptors and cannot be used therapeutically.
The focus is on selecting antagonists with higher affinity and activity. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a cyclic hexapeptide analogue of tachykinin represented by the general formula (1) shown below.
relating to things. R1 is H1 straight chain or branched cl-4 alkyl. R3 is a natural amino acid with an open or protected H1 side chain (with the proviso that chains such as isopropyl, inobutyl, sec-butyl, n-butyl, 2-(methylthio)-ethyl-, etc. are excluded) or A non-natural amino acid, or R3 is (CH2)n-R'', where n = 1.2.3.4.5 When other than 1, it is phenyl, and when R''=n is 1.2, substituted carboxyl
It is a mido group. Original text No. 4) (Translation No. 3 page) A, = Cl n + DGI n. A? =Trp, DTrp. A, "r'heSDPhe.W=C0-NR', CH7-NR', where R'=H1CH, and a pharmaceutically acceptable salt with an acid or an organic or inorganic base. According to the invention: Straight chain or branched C1-4 alkyl is methyl, ethyl
selected from the group consisting of ethyl, propyl, inopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl. Natural amino acids include glinone, alanine, brois/, phenylalanine, and trypto.
Fan, Seri/, Chile] Nino, Nostaino, Tyrosine, Asuno<Ragin, Gluta
It is selected from L- or D-type groups such as mino, aspartic acid, glutamic acid, linno, arginine, and histidine. Non-per se amino acids include β-alanino, 2-aminoinobutyric acid in the D or L form, 2,3-diaminopropionic acid in the D or L form, aloinleu in the D or L form, pyro in the D or I form, Glutamic acid, 3-hydroxy blower in L or D type, 4-hydroxyproline in L or D type, with substitution at 0, Ml or P position.
I, or D-type phenylalanine,
【、またはＤ型のチェニルアラニン、Ｌ
またはＤ型のピリジルアラニン、β（２−または３−ベンゾチェニルアラニン）
、１゜２．３．４テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸等の基より選択す
る。
アミノ酸連鎖保護剤の中、次の物が特に考慮される。すなわち、Ｍｂｓ、Ｍｔｒ
、Ｎｏ２、Ｚ＋Ｔｏｓ、Ｐｍｃ＋Ｆｏｒ＋Ｍｅ＋Ａｃ、２−原文第６ページ（翻
訳第４ページ及び５ページ目）Ｒ３＝ （ＣＨ２）ｎｃ６Ｈ１＋、ここで、ｎ＝
２．３．４．５ ； （ＣＨ２） ｎ −（１−ナフチル）、ここで、Ｒ８−２
，３，４，５； （ｅｕ２）ｎ−ｃｔ−アダ７７チル）、ここで、ｎ＝１，２．
３．４．５ ； （ＣＨ２） ｎ−（１−ジクロオクチル）、ここで、ｎ＝１．
２．３．４．５ ； （ＣＨ２）ｎ Ｃ６Ｈ５、ここで、ｎ＝２．３．４．５
； （ＣＨ７）ｎ−ＣＯＮＨＢＺＩ、ここで、ｎ＝１．２ ； （ＣＨ２）ｎ
ＣＯＮＭｅＢｚ＋、ここで、ｎ＝１，２ ； （ＣＨ２）ｎ Ｃ０ＮＨＣＨ２Ｃ
ｅＨｕ、ここで、ｎ＝１，２ ； （ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＭｅＣＨ２Ｃ６Ｈ１ｌ
、ここで、ｎ＝１．２ ； （ＣＨ２）ｎ−Ｃ０ＮＨ−ＣＨ２（１−アダマンチ
ル）、ここで、ｎ＝ １ 、２ ； （ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＭｅ−ＣＨ２（１−
アダマンチル）、ここで、ｎ＝１，２゜特に、以下に示す化合物が望ましい。
／りＯ（Ｌｅｕ−Ｃｈａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）／りＯ（Ｌｅｕ
−Ａｓｐ （ＮＨＢｚｌ）−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）／クロ（Ｌｅ
ｕ−Ａｓｐ （ＮＭｅＢｚ １）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）／ク
ロ（Ｌｅｕ−Ａｓｐ （ＮＨＣＨ，ＣｅＨ＋＋）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−
βＡｌａ）／りｏ （Ｌｅｕ−Ａｓｐ （ＮＭｅＣＨ２ＣＪ（、）−Ｇｌｎ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）／り＋＝＋ （Ｌｅｕ−Ｇｌｕ （ＮＨＢｚｌ）−Ｇ
ｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）ツクＯ（Ｌｅｕ−Ｇｌ ｕ （ＮＭｅＢｚ
＋）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）ツク’ （Ｌｅｕ Ｇｌｕ （Ｎ
ＨＣＨ２ＣｅＨ＋＋）−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）ジクロ（Ｌｅｔ＋
−Ｇｌ ｕ （ＮＭｅＣＨｚＣａＨ，、）−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ
）／りｏ （Ｌ ｅ ｕ−Ｇ ｌ ｕ （ＮＨＣＨ２（１−アダマンチル） ）
−Ｇ Ｉ ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ （１，ｅｕ−Ｇｌｕ （ＮＭｅＣＨ２（１−アダマンチル） ） −Ｇ
Ｉ ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／りｏ （Ｌｅｕ−Ａｓｐ （ＮＨＣＨ２（１−アダマンチル） ） −Ｇ Ｉ
ｎ−Ｔｒ ｐ−ｒ’ｈｅ−βＡ１８）
／クロ（Ｌ ｅ ｕ−Ａ ｓ ｐ （ＮＭｅ ＣＨ２（１−アダマンチル））−
Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／クロ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓｐ （ＮＨＢｚｌ）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ
−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
／クロ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓｐ （ＮＭｅＢｚｌ）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈｅ−βＡｉａ）
原文第１５ページ（翻訳第１２ページ及び１３ページ目）酸水溶液（Ａ相）を含
むアセトニトリル・グラディエ／トを有するＷａｔｅｒｓＣ１８Ｄｅｌｔａｐａ
ｃｋ３．９ｘ１５０ｍｍのコラム、さらに、２０から８０％Ｂ相、２０分、】ｍ
１／分の割合、２１０ｎｍのυ■測測定よる分析によって定性をおこなう。保持
時間（Ｒｔ）＝１０．６’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
上記方法により、また適切な試薬を使用することにより、以下に示すペプチドが
得られる。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨｚＮＨ］ Ａｓ ｐ （Ｎｌ（ＣＨ２（１−アダマンチル）
）−ＧＩ ｎ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈ ｅ−βＡｌａ−ＯＨＡｌ時間（Ｒｔ）＝９．５
’ 、クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓｐ （ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ１＋）−Ｇｌ
ｎ Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨ
保持時間（Ｒｔ）＝９．０’ ：クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｇｌｕ （ＮＨＢｚｌ） −ＧＩ ｎ−Ｔｒｐ−
Ｐｈｅ−βＡ Ｉ ａ−ＯＨ
保持時間（Ｒｔ）＝９．３’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ３ＳＨＡｓ ｐ ’（ＮＭｅ Ｂｚ Ｉ） −Ｇ ｌ ｎ−
Ｔｒ ｐ−Ｐｈ ｅ −βＡｌａ−ＯＨ
保持時間（Ｒｔ）＝９．８’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ ＣＨ（’（Ｃ）（２）３ＢＺ Ｉ）−Ｃｏ ＧＩ
ｎ Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨ
保持時間（Ｒｔ）＝１１’ ：クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ−Ａｓｐ （ＮＨＢｚｌ） −ＧＩｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ
−Ｏ保持時間（Ｒｔ）＝９．６° ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｃｈａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨＡｌ時間（Ｒｔ
）＝９．８° ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ，ＮＨＩ Ａｓ Ｉ）（ＯＢｚ １）−Ｇ ｌ ｎ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈ ｅ−βＡａ−ＯＨ
保持時間（Ｒｔ）＝１０．７’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［Ｃｌ４２ＮＨ］ Ｌｙｓ （Ｚ）−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−
βＡｌａ−Ｈ
保持時間（Ｒｔ）＝８．９’ ：クロマトグラフイ精製度〉９９％。
原文第１６ページ（翻訳第１３ページ及び１４ページ目）Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ２
ＮＨ］ Ｃｈａ−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−βＡｌａ−ＯＨＡｌ時間（Ｒｔ
）＝９．０’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｎａ１−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−Ｏ
ＨＡｌ時間（Ｒｔ） −９，９’ ；クロマトグラフィ精！２度〉９９％。
Ｈ−Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＭｅ］ Ｃｈａ−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ
−ＯＨＡｌ時間（Ｒｔ）＝１１．１’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
以下の環状ペプチドへ環状化させる。
／クロ（Ｌｅ ｕ−［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓ ｐ （ＮＨ−ＣＨ２−（１−アダマ
ンチル））−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）保持時間（Ｒｔ）＝１１．
０’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
／クロ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］Ａｓｐ（ＮＨ−ＣＨ２−ＣａＨ＋＋） Ｇｌｎ
−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
保持時間（Ｒｔ） −１１，２° ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
／クロ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｇｌ ｕ （ＮＨＢｚ １）−Ｇｌ ｎ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
保持時間（Ｒ１）＝ＩＯ，Ｏ’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
／りｃｆｆ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓｐ （ＮＭｅＢｚｌ） −ａｔ ｎ
−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
保持時間（Ｒｔ）＝１２．５’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
ツクｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ ＣＨ（（ＣＨ２）ｓＢｚ Ｉ） −Ｃｏ−Ｇ
ｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）
保持時間（Ｒｔ）＝１３．５° ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
／クロ（Ｌｅｕ−Ａｓｐ （ＮＨＢｚｌ）−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ
）保持時間（Ｒｔ） −１０，６° ：クロマトグラフィ精製度〉９９％。
ツクＣ＋ （Ｌｅｕ−Ｃｈａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ）保持時間（
Ｒｔ）＝１１．２’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
ツクｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ａｓ ｐ （ＯＢｚ ｌ） −Ｇ Ｉ ｎ−
Ｔｒ ｐ−Ｐｈ ｅ −βＡ１１ｌ
保持時間（Ｒｔ）＝９．８° ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
原文第１７ベージ（翻訳第１４ページ及び１５ページ目）ツクｏ（Ｌｅｕφ［Ｃ
Ｈ２ＮＨ］ Ｌｙｓ （Ｚ）−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βΔ１ａ）
保持時間（Ｒｔ） −１０，７’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ，ＮＨ］ Ｃｈａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ
）保持時間（Ｒｔ）＝１１．１’ 、クロマトグラフィ精製度〉９９％。
／りｏ（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＨ］ Ｎａ１−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡｌａ
）保持時間（Ｒｔ）＝＋３．０’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
ツク０（Ｌｅｕφ［ＣＨ２ＮＭｅ］ Ｃｈａ−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−βＡ
ｌａ）保持時間（Ｒｔ） −１２，２’ ；クロマトグラフィ精製度〉９９％。
生物学的活性
本発明に記載のペプチドのニューロキニンＡレセプタに対する作用薬あるいは拮
抗薬として相互作用をおこなう能力は生体外での試験を経て評価された。この試
験のための製剤は、タキキニンによって作りだされる生物学的反応や関連のペプ
チドがニューロキニーネＡレセプタ（レセプタＮＫ−２）によって独占的に決定
されるということにより特徴づけられた。この製剤は、タキキニンによってもた
らされた服用依存萎縮による影響のある兎の肺動脈を分離したものがら成る（Ｒ
ｏｖｅｒｏ等の、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔ １ｄｅｓ、１９８９．１３，２６３−２
７０）。この試験製剤のペプチド活性の量定は、反応が最大の４５％に匹敵する
ＮＫＡ濃縮の使用に基づいたものである。ここで考察されたペプチドを、濃縮を
すすめるなかで上記製剤に加えた。これらペプチドのＰ物質レセプタ（レセプタ
ＮＫ−１）との作用薬あるいは拮抗薬としての相互作用をおこなう能力は、タキ
キニンによって作りだされる生物学的反応や関連のペプチドがＳＰレセプタで独
占的に決定されるという生体外試験を経て評価された。
；１幻λ１皿−Ｑ咋止Ｌ
（原文第２０ページ乃至２１ページ）
二内求の範囲
１、 一般式（１）のタキキニノの環状へキサペプチド′で、Ｒ１は、１．１、
直鎖あるいは枝分かれしたＣ１−４アルキルＲ３は、ｌ（、側鎖〈イノプロピル
、イノブチル、第２ブチル、ｎ−ブチル、２−（メチルチオ）−エチル−等の鎖
は除外されると（１う但し書きイ寸き〉力（開放された、あるいは保護された自
然アミノ酸あるｔ＼は非自然アミノ酸、ある−Ｘ１１、Ｒ＋＝／クロオクチル、
アダマンチル、／クロヘキシル、ナフチル、Ｒ″−〇が１以外の時、フェニル、
Ｒ−二〇が１、２の時、置換カルホキ／アミド基、Ｗ ＝ＣＯ−ＮＲ’ 、ＣＨ
．−ＮＲ’ 、ここでＲ’ ＝Ｈ＋ＣＨ，および、酸まｔこ１まｆＴ機基塩基る
いは無機塩基を有する薬学的に容認できる塩であることを特徴とする環状へキサ
ペプチド。
２、」二足直鎖あるいは技分かれしたＣ１−４アルキルイノプロピル、ブチル、
イノブチル、ｔ−ブチルを有する基より選択し、自然アミノ酸は、グリ／／、ア
ラニ／、プロリン、フェニルアラニン ）ｌノブトファ／、セリノ、チレオニノ
、ノステイン、チロシン、アスノくラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グル
タミノ酸、リジ／、アルギニン、ヒスチジン等のＬ型あるいはＤ型の基より選択
し、
非自体アミノ酸は、βーアラニノ、ＤまたはＬ型の２−アミノイノブチル酸、Ｄ
またはＬ型の２、３−ノアミノプロピオン酸、ＤまたはＬ型のピログルタミン酸
、ＬまたはＤ型の３−ヒドロキシプロリン、ＬまたはＤ型の４−ヒドロキシプロ
リン、０、ＭｌあるいはＰ位置の置換をしたしまたはＤ型のフェニルアラニン、
ＬまたはＤ型のチェニルアラニン、ＬまたはＤ型のピリジルアラニン、β（２−
または３−ベン／チェニルアラニン） 、ｌ，２，３．４テトラヒドロイソキノ
リ／−３−カルボン酸等の基より選択し、アミノ酸連鎖保護剤は、Ｍｂｓ，Ｍｔ
ｒ，ＮＯ２、Ｚ％Ｔｏｓ＋Ｐｍｃ％Ｆｏｒ。
Ｍｅ＋Ａｃ，２−Ｂｒ−Ｚ，２−ＣＩ−Ｚ，Ｂｒ Ｉ，２．６−ジクＣＩＯ−Ｂ
ＺＩ％Ｓｏ，Ｈ，Ｆｍｏｃ，ＯＭｅ，ＯＢｚ ｌ、ＯＦｍ，ＯＮｐ＋ＯＳ ｕ等
の基より選択したことを特徴とする請求項ｌに記載の環状へキサペプチド。
３、自然アミノ酸あるいは非自然アミノ酸の保護側鎖とは、ＬまたはＤのＡｒｇ
（Ｍｂｓ）、ＬまたはＤのＡｒｇ （Ｍｔｒ） 、ＬまたはＤのＡｒｇ （Ｎｏ
，） 、ＬまたはＤのＡｒｇ （Ｚ） 、ＬまたはＤのＡｒｇ （Ｔｏｓ） 、
ＬまたはＤのＡｒｇ（Ｐｍｃ）、ＬまたはＤのＴｒｐ （Ｆｏｒ） 、Ｌまたは
ＤのＴｒｐ（Ｍｔｓ）、ＬまたはＤのＴｙｒ（Ｍｅ）、ＬまたはＤのＴｙｒ （
Ａｃ） 、ＬまたはＤのＴＶｒ （２−Ｂｒ−Ｚ） 、ＬまたはＤのＴｙｒ （
Ｂｚｌ） 、ＬまたはＤのＴｙｒ（２。
６−ノクｏｏ−Ｂｚ ｌ） 、Ｌまたｌ！ＤのＴｙｒ （ＳＯ．Ｈ） 、Ｌまた
はＤ（７）Ｓｅｔ（Ｍｅ） 、ＬまたはＤのＳｅｒ （Ａｃ） 、ＬまたはＤの
Ｓｅｒ （Ｂｚｌ） 、ＬまたはＤのＳｅｒ（２、２−シクロローＢｚｌ）、Ｌ
またはＤのＳ ｅ ｒ （ＳＯ３Ｈ）、ＬまたはＤのＬｙｓ （Ａｃ） 、Ｌま
たはＤのＬｙｓ （２−Ｂｒ−Ｚ） 、ＬまたはＤのＬｙｓ （２−ＣＩ −Ｚ
） 、ＬまたはＤのＬｙｓ （Ｆｍｏｃ） 、ＬまたはＤのＬｙｓ （Ｚ） 、
ＬまたはＤのＬｙｓ （Ｔｏｓ） 、ＬまたはＤのＬｙｓ （Ｍｅ）、Ｌまたは
ＤのＬｙｓ （Ｂｚ Ｉ）、ＬまたはＤのＡｓｐ （ＯＭｅ）、ＬまたはＤのＡ
ｓｐ （ＯＢｚｌ） 、ＬまたはＤのＡｓｐ （ＯＦｍ） 、ＬまたはＤのＧｌ
ｕ（ＯＮｐ）、ＬまたはＤのＧｌｕ（ＯＳｕ）等から選択することを特徴とする
請求項２に記載のへキサペプチド。
＜ｍ文系２５ページ）
７りＩ′ｊ（Ｌｅｕφ ［ＣＩ（２Ｍｅ］ Ｃｈａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−
βＡｌａ）２０ ／りｏ（Ｌｅｕφ ［Ｃ）（２ＮＭｅ］ ＣＨ（（ＣＨ２）３
ＢＺ Ｉ）Ｃｏ−Ｇ ｌ ｎ−Ｔ ｒ ｐ−Ｐ ｈ ｅ−βＡ＋ａ）、／りＯ（
Ｌｅｕ−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）３ＢＺ Ｉ）Ｃｏ−Ｇｌ ｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ
−βＡｌａ）によって形成されるグループから選択したことを特徴とする請求項
ｌに記載の一般式（１）の環状へキサペプチド。
２１、不溶性ポリマー担体上でＣ末端からＮ末端のペプチド鎖固体相合成と、イ
ミノメチレン結合の導入と、無水フッ化水素酸内での加水分解によるポリマー担
体からの後続の分離と、極性有機溶媒内での直鎖ペプチドの環状化からなる、請
求項１に記載のペプチド製剤用プロセス。
２２、不溶性ヂリマー担体上でＣ末端からＮ末端のペプチド鎖固体相合成と、イ
ミノメチレン結合の導入と、トリフルオル酢酸内での加水分解によるポリマー担
体からの後続の分離と、極性有機溶媒内での直鎖ペブ予ドの環状化からなる、請
求項１に記載のペプチド製剤用プロセス。
２３、病原性の作用を及ぼすタキキニノによる疾病処置用の、請求項１に記載の
化合物の活性原理を有する薬学的化合物。
ｍ 瞥 損 害 雌 牛
フロントページの続き
（５１） Ｉｎｔ、 Ｃ１，５識別記号 庁内整理ｉ号Ａ６１Ｋ ３７１０２
ＡＣＤ
ＣＯ７Ｋ ７１０６ ８３１８−４Ｈ
／／Ｃ０７Ｋ ９９：００
（８１）指定国 ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、 ＳＥ）、０
Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、 ＣＭ、 ＧＡ、 ＧＮ、 ＭＬ、 ＭＲ
，ＳＮ、 ＴＤ、 ＴＧ）、 ＡＵ、 ＢＢ、 ＢＧ、 ＢＲ，ＣＡ、 Ｃ３，
ＦＩ、 ＨＵ。
ＪＰ、 ＫＰ、 ＫＲ，ＬＫ、 ＭＧ、 ＭＮ、 ＭＷ、 Ｎｏ、 ＰＬ、 Ｒ
Ｏ，ＲＵ、ＳＤ、 ＵＳ
（７２）発明者 バタッチ一二、リカルドイタリア国、アイ−５０１００・フィ
レンツェ、ヴイア・ポンチ・アレ・モッセ・１５
Ｉ
（７２）発明者 ペステリニ、ヴイットリオイタリア国、アイ−５０１００・フ
ィレンツェ、ヴイア・セルナイア・４３
（７２）発明者 ギアチェティ、アントニオイタリア国、アイ−２０１００・ミ
ラノ、ヴイア・ゲリニ・３
（７２）発明者 アルカモネ、フェデリコ、マリアイタリア国、アイ−２００１
４・ネルヴイアノ、ヴイア・フォー・ノヴエンバー・２６ [, or selected from groups such as D-type chenylalanine, L- or D-type pyridylalanine, β (2- or 3-benzochenylalanine), 1゜2.3.4 tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, etc. vinegar
Ru. Among the amino acid chain protectants, the following are particularly considered: That is, Mbs, Mtr, No2, Z+Tos, Pmc+For+Me+Ac, 2-Original page 6 (translated)
Translation pages 4 and 5) R3 = (CH2) nc6H1+, where n = 2.3.4.5; (CH2) n - (1-naphthyl), where R8-2,3,4 ,5; (eu2)n-ct-ada77tyl), where n=1,2.3.4.5; (CH2)n-(1-dichlorooctyl), where n=1.2 .3.4.5; (CH2)n C6H5, where n=2.3.4.5; (CH7)n-CONHBZI, where n=1.2; (CH2)n CONMeBz+, where , n=1,2; (CH2)n C0NHCH2C eHu, where n=1,2; (CH2)n-CONMeCH2C6H1l, where n=1.2; (CH2)n-C0NH-CH2(1- Adamantine
(CH2)n-CONMe-CH2(1-adamantyl), where n=1,2° Particularly desirable are the compounds shown below. /RiO(Leu-Cha-Gln-Trp-Phe-βAla)/RiO(Leu-Asp (NHBzl)-Gin-Trp-Phe-βAla)/Clo(Leu-Asp(NMeBz 1)-Gl n- Trp-Phe-βAla)/K
(Leu-Asp (NHCH,CeH++)-Gl n-Trp-Phe- βAla)/Rio (Leu-Asp (NMeCH2CJ(,)-Gln-Trp-Phe-βAla)/R+=+ (Leu- Glu (NHBzl)-G ln-Trp-Phe-βAla) (Leu-Glu (NMeBz +)-Gl n-Trp-Phe-βAla) (Leu Glu (NHCH2CeH++)-Gin-Trp-Phe -βAla) Dichloro(Let+ -Glu (NMeCHzCaH,,)-Gln-Trp-Phe-βAla)/Rio (L eu-Glu (NHCH2(1-adamantyl)) -G In-Tr p- Phe-βAla) /rio (1,eu-Glu (NMeCH2(1-adamantyl)) -G I n-Tr p-Phe-βAla) /rio (Leu-Asp (NHCH2(1-adamantyl)) -G I n-Tr p-r'he-βA18) / Chlo(Leu-A sp (NMe CH2(1-adamantyl))- Gln-Trp-Phe-βAla) / Chlo(Leuφ[CH2NH] Asp (NHBzl )-Gl n-Trp -Phe-βAla) / Chlo(Leuφ[CH2NH] Asp (NMeBzl)-Gl n-Tr p-Phe-βAia) Original page 15 (translation pages 12 and 13) Acid aqueous solution ( A phase)
Qualitative analysis is carried out using a column of Waters C18 Deltapack 3.9 x 150 mm with acetonitrile gradient/t and 20 to 80% B phase, 20 min, ]m 1/min, υ■ measurement at 210 nm. Retention time (Rt) = 10.6'; chromatographic purity > 99%. By the above method and by using appropriate reagents, the following peptides can be obtained. H-Leuφ[CHzNH] As p (Nl(CH2(1-adamantyl))-GI n-Tr p-Phe-βAla-OHAl time (Rt) = 9.5', chromatographic purity > 99%. H- Leuφ[CH2NH] Asp (NH-CH2-C6H1+)-Gl n Trp-Phe-βAla-OH Retention time (Rt) = 9.0': Chromatography purity > 99%. H-Leuφ[CH2NH] Glu (NHBzl) -GI n-Trp- Phe-βA I a-OH Retention time (Rt) = 9.3'; Chromatography purity > 99%. H-Leuφ[CH3SHAs p' (NMe Bz I) -G l n- Tr p -Ph e -βAla-OH Retention time (Rt) = 9.8'; Chromatography purity > 99%. H-Leuφ[CH2NH] CH('(C)(2)3BZ I)-Co GI n Tr p- Phe-βAla-OH retention time (Rt) = 11': chromatography purity > 99%. H-Leuφ-Asp (NHBzl) -GIn-Trp-Phe-βAla-O retention time (Rt) = 9.6°; Chromatography purity > 99%. H-Leu-Cha-Gln-Trp-Phe-βAla-OHAl time (Rt ) = 9.8°; chromatography purity > 99%. H-Leuφ[CH, NHI As I) ( OBz 1)-Gln-Trp-Phe-βAa-OH Retention time (Rt) = 10.7'; Chromatographic purity>99%. H-Leuφ[Cl42NH] Lys (Z)-Gl n-Trp-Phe- βAla-H Retention time (Rt) = 8.9': Chromatographic purity > 99%. Original page 16 (translation pages 13 and 14) H-Leuφ[CH2NH]Cha-Gln-Trp-DPhe-βAla-OHAl Time (Rt) = 9.0'; Chromatography purity>99%. H-Leuφ[CH2NH] Na1-Gln-Trp-Phe-βAla-O HAl time (Rt) -9,9'; Chromatography precision! 2 degrees > 99%. H-Leuφ[CH2NMe]Cha-Gln-Trp-Phe-βAla-OHAl time (Rt)=11.1'; chromatographic purity>99%. Cyclization to the following cyclic peptide. /Chlo(Le u-[CH2NH] As p (NH-CH2-(1-Adama
)-Gl n-Trp-Phe-βAla) retention time (Rt) = 11.0'; chromatographic purity >99%. /Chloro(Leuφ[CH2NH]Asp(NH-CH2-CaH++) Gln-Trp-Phe-βAla) Retention time (Rt) -11,2°; Chromatographic purity>99%. /Chloro(Leuφ[CH2NH] Glu (NHBz 1)-Gl n-T rp-Phe-βAla) Retention time (R1) = IO, O'; Chromatographic purity > 99%. /cff(Leuφ[CH2NH] Asp (NMeBzl) -at n -Trp-Phe-βAla) Retention time (Rt) = 12.5'; Chromatographic purity > 99%. Tsukuo(Leuφ[CH2NH] CH((CH2)sBz I) -Co-Gln-Trp-Phe-βAla) Retention time (Rt) = 13.5°; Chromatographic purity > 99%. / chromatographic purity > 99%. TsukuC+ (Leu-Cha-Gin-Trp-Phe-βAla) retention time (Rt) = 11.2'; chromatographic purity >99%. Tsuku o (Leuφ[CH2NH] As p (OBz l) -G I n - T p - Ph e -βA11l Retention time (Rt) = 9.8°; Chromatography purity > 99%. Original text No. 17 (Translation No. Pages 14 and 15) Tsukuo(Leuφ[C H2NH] Lys (Z)-Gln-Trp-Phe-βΔ1a) Retention time (Rt) -10,7'; Chromatography purity>99%./Rio( Leuφ[CH,NH] Cha-Gln-Trp-Phe-βAla) retention time (Rt) = 11.1', chromatography purity > 99%./Rio(Leuφ[CH2NH] Na1-Gln-Trp-Phe- βAla) Retention time (Rt) = +3.0'; Chromatography purity > 99%. Chromatographic purity > 99%.Biological activity: The peptide according to the present invention is an agonist or antagonist for the neurokinin A receptor.
The ability to interact as an antidrug was evaluated through in vitro testing. this test
The formulation for testing is designed to address the biological reactions produced by tachykinins and related peptides.
It was characterized by the fact that it is determined exclusively by the neuroquinine A receptor (receptor NK-2). This preparation is supported by tachykinins.
(Rovero et al., Neuropept. Des, 1989.13, 263-270). The quantification of the peptide activity of this test formulation was based on the use of NKA enrichment where the response was comparable to 45% of the maximum. The peptides discussed here were added to the above formulation during enrichment. The ability of these peptides to interact as agonists or antagonists with the substance P receptor (receptor NK-1)
Biological reactions produced by kinins and related peptides are independently activated by SP receptors.
It was evaluated through an in vitro test that was determined speculatively. ;1 Phantom λ1 dish - Q Kui stop L (Original text pages 20 to 21) Range of internal search 1. In the cyclic hexapeptide of Takikinino of general formula (1), R1 is 1.1, linear or The branched C1-4 alkyl R3 is defined as l(, if side chains such as inopropyl, inobutyl, sec-butyl, n-butyl, 2-(methylthio)-ethyl-, etc. > power (released or protected self)
A natural amino acid t\ is an unnatural amino acid, a certain -X11, R+=/chlorooctyl, adamantyl,/chlorhexyl, naphthyl, when R″-〇 is other than 1, phenyl, when R-20 is 1 or 2, Substituted carboxyl/amide group, W = CO-NR', CH .-NR', where R' = H+CH, and acid base.
or a pharmaceutically acceptable salt having an inorganic base.
peptide. 2. Selected from groups with bipedal linear or branched C1-4 alkylinopropyl, butyl, inobutyl, t-butyl, natural amino acids are glyc//, alkyl,
Rani/, proline, phenylalanine) l Nobutofa/, serino, thyreonino, nosteine, tyrosine, asunokulagin, glutamine, aspartic acid, glu
Selected from L- or D-type groups such as tamino acid, lysi/, arginine, histidine, etc., and non-per se amino acids include β-alanino, D or L-type 2-aminoinobutyric acid, D or L-type 2,3 - Noaminopropionic acid, pyroglutamic acid in D or L form, 3-hydroxyproline in L or D form, 4-hydroxyproline in L or D form
Phenylalanine with substitution in the phosphorus, 0, Ml or P position or in the D form, chenylalanine in the L or D form, pyridylalanine in the L or D form, β(2- or 3-ben/chenylalanine), l,2,3.4tetrahydroisoquino
The amino acid chain protecting agent is selected from groups such as ly/-3-carboxylic acid, Mbs, Mtr, NO2, Z%Tos+Pmc%For. Me+Ac, 2-Br-Z, 2-CI-Z, Br I, 2.6-diClIO-B ZI% So, H, Fmoc, OMe, OBz l, OFm, ONp+OS u, etc. Cyclic hexapeptide according to claim 1, characterized in: 3. Protected side chains of natural or unnatural amino acids include L or D Arg (Mbs), L or D Arg (Mtr), L or D Arg (No,), L or D Arg (Z ), L or D Arg (Tos), L or D Arg (Pmc), L or D Trp (For), L or D Trp (Mts), L or D Tyr (Me), L or D Tyr of (Ac), TVr of L or D (2-Br-Z), Tyr of L or D (Bzl), Tyr of L or D (2.6-nokoo-Bzl), L or l! D's Tyr (SO.H), L also
is D(7)Set(Me), Ser of L or D (Ac), Ser of L or D (Bzl), Ser of L or D (2,2-cycloBzl), Ser of L or D ( SO3H), L or D Lys (Ac), L or
or D Lys (2-Br-Z), L or D Lys (2-CI-Z), L or D Lys (Fmoc), L or D Lys (Z), L or D Lys ( Tos), Lys of L or D (Me), Lys of L or D (Bz I), Asp of L or D (OMe), A sp of L or D (OBzl), Asp of L or D (OFm), The hexapeptide according to claim 2, characterized in that it is selected from L or D Glu (ONp), L or D Glu (OSu), etc. <m liberal arts page 25) 7riI′j(Leuφ [CI(2Me] Cha-Gin-Trp-Phe- βAla)20 /rio(Leuφ [C) (2NMe] CH((CH2)3 BZ I)Co -Gln-Trp-Phe-βA+a), /O(Leu-NH-CH((CH2)3BZI)Co-Gln-Trp-Phe-βAla) The cyclic hexapeptide of general formula (1) according to claim 1, characterized in that: 21. Solid-phase synthesis of C-terminal to N-terminal peptide chains on an insoluble polymer carrier;
Polymer support by introduction of minomethylene bond and hydrolysis in anhydrous hydrofluoric acid
The proposed method consists of subsequent separation from the body and cyclization of the linear peptide in a polar organic solvent.
The process for peptide preparation according to claim 1. 22. Solid-phase synthesis of C-terminal to N-terminal peptide chains on an insoluble dillimer carrier;
Introduction of minomethylene bonds and polymer support by hydrolysis in trifluoroacetic acid
The proposed procedure consists of subsequent separation from the body and cyclization of the linear pebido in a polar organic solvent.
The process for peptide preparation according to claim 1. 23. A pharmaceutical compound having the active principle of the compound according to claim 1 for the treatment of diseases caused by Tachykininos exerting pathogenic effects. m Glance Damage Female Cow Continued from front page (51) Int, C1,5 identification code Internal docket number i A61K 37102 ACD CO7K 7106 8318-4H //C07K 99:00 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE. DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, SE), 0 A (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, SN, TD, TG), AU, BB, BG, BR, CA, C3, FI, HU. JP, KP, KR, LK, MG, MN, MW, No, PL, RO, RU, SD, US (72) Inventor I. Batacci, Ricardo Italy, i-50100 Fi.
Lenze, Via Ponti Alle Mosse 15 I (72) Inventor Pestellini, Vittorio Italia, I-50100 F.
Florence, Via Cernaia 43 (72) Inventor Giacetti, Antonio Italy, I-20100 Mi
Lano, Via Guerini 3 (72) Inventor Alcamone, Federico, Maria Italy, I-2001 4. Nerviano, Via for November 26