JPH06510044A

JPH06510044A - 異常細胞によって起こる血管閉塞の処置の方法

Info

Publication number: JPH06510044A
Application number: JP5504479A
Authority: JP
Inventors: ハンター，ロバート・エル
Original assignee: エモリイ・ユニバーシテイ
Priority date: 1991-08-14
Filing date: 1992-08-14
Publication date: 1994-11-10
Also published as: CA2115361A1; AU656224B2; EP0744952A1; WO1993003738A1; AU2488692A; US5152979A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】異常細胞によって起こる血管閉塞の処置の方法技術的分野本発明は異常細胞によって起こる血管閉塞の処置の方法に関する。さらに具体的には、本発明はマラリア及び白血病などの疾患における異常細胞によって起こる血管閉塞の処置の方法に関する。

発明の背景 ”病理学的疎水性相互作用（ｐ　ａ　ｔ　ｂ　ｏ　］　ｏ　ｇ　ｉ　ｃ　ａ　ｌ　ｈ　ｙ　ｄ　ｒ　。

ｐｈｏｂｉｃ　１ｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）”　とし１う用語１よ、これらＩこ限られるわけではないが血液又は他の生物学的液体中の細胞及び分子を含む成分が不利益な癒着を起こし、それにより血液又は他の生物学的液体の流れが遅滞するか又は停止することを意味する。“血球”とし１う用語は血液中で循環するいずれの細胞又は細胞粒子も意味し、顆粒球、単球、赤血球、網状赤血球、血小板及びリンノく球、ならび１こ上３己の細胞の前駆体細胞を含むがこれらに限られるわけてはなＬＸｏ　“線維素溶解酵素“という用語は、フィブリンを切断てきる、又はフィブリンの切断を起こすことができる酵素を意味する。“等張”又は“ 等浸透圧”溶液とＬＸう用語は浸透圧が血液と同一の溶液と定義される。血餅、ライブ１ノンクロツト及び血栓は互換的に用いられる。“微小循環”という用語（よ、直径力く約５０ミ知ンか又はそれより小である血管を通る血液循環を意味する。

“可溶性フィブＩル”という用語は、フィブリノケン又はライブ１ノンの可溶性高分子量ポリマーを意味する。“生物学的液体”と（Ｘう用語（ま血液、リンパ液又は動物又は人間中に存在する他の液体を意味する。“虚血組織”という用語は、血流の減少により損傷を受けた組織である。

“血液凝固阻止剤“という用語は、血液の凝固過程を阻害する化合物又は試薬である。“再潅流損傷”という用語は、損傷を受けた組織に血液が再潅流される際に起こる組織又は細胞への損傷を意味する。“損傷組織”という用語は虚血、火傷、毒又は他の侵害的攻撃により損傷を受けた組織を意味する。

本明細書に含まれる文献の引用は、該文献が本特許出願に対する適した参照文献であるという承認と解釈するべきではないし、その引用は出願人が入手できる該文献を凌駕する権利の放棄として作用しないと理解するべきである。

多くの報告が血栓症、切迫血栓症及び他の多くの疾患の患者の血液における多量のフィブリノケン及び／又は可溶性フィブリンを記載している。これらの状態には急性又は慢性感染症、重度の外傷、火傷、鎌状赤血球発症、マラリア、白血病、心筋梗塞、敗血症、ショック、及び組織損傷又は外科的処置を生ずるほとんどすべての重症の病気が含まれる。

高濃度のフィブリノケン及び／又は可溶性フィブリンがその状態の病理学において重要な役割を果すことが証拠により示されている。さらに疾患において遭遇する病理学の多くを病理学的疎水性相互作用に帰することができ、それは少なくとも部分的に高濃度のフィブリノケン及び／又は可溶性フィブリンにより媒介される。

必要なことは、可溶性フィブリンの悪影響を減少させる手段である。

これには循環中の細胞への可溶性フィブリンの癒着を阻害し、それによりそのような細胞の凝集及び微小血管の血管壁への摩擦を阻害することが含まれる。これは血栓の危険も低下させる。

マラリアは胞子虫類のプラスモジウム（Ｐ　ｌ　ａ　ｓｍｏｄ　ｉ　ｕｍ）　属の寄生虫により起こる病気であり、この寄生虫ではを椎動物の赤血球中で無性サイクル（ンゾゴニー）が起こり、蚊において有性サイクル（スポロゾイト）が起こる。哺乳類及び鳥類においてマラリアを起こす属のメンバーは形態及び生活環が非常に類似している。人の場合、マラリアは４つの種により起こる　プラスモジウム　マラリアエ（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｍａｌａｒｉａｅ）、プラスモジウム　ピノくクス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｖｉｖａｘ）、プラスモジウム　ファルタｌくルム（Ｐ　Ｉ　ａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）及びプラスモジウム　オバレ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｏｖａｌｅ）。これらの中でプラスモジウムファルシパルムが最も重症の疾患を起こし、プラスモジウム　ビバクスがその次である。

蚊が刺す過程でスポロゾイトを注入すると人は感染する。スポロゾイトは肝臓に移動し、そこでクリプトゾインクシゾントに発育する。時としてこれらはメロゾイトとして肝臓から放出され、それが赤血球に感染する。赤血球中の無性的メロゾイトは数段階を経て発育し、それが実際にすべての臨床的疾患を与える。その一部は配偶子母細胞を形成し、それが蚊に吸われ、発育の有性段階を開始してもつと多くのスポロゾイトを生産し、それは他人に感染を伝播するのに用いられる。

末梢血中の寄生虫の数はマラリアの種類により変わる。Ｐ、ファルシパルムは最も重症の感染であり、最も多量の感染赤血球を含み、時には赤血球全体の１０’ −４０％が感染する。

マラリアの臨床的症状の発現は、間欠熱発作、続発性貧血及び牌臓肥大が特徴であるＩｏこれは急性から慢性の状態に進行する傾向がある。

急性の段階の間に間欠的なエピソード（ｅｐ　ｉ　５ｏｄｅｓ）がある。その後の慢性的段階の間に、急性原発性発作（ａｃｕｔｅ　ｐｒｉｍａｒｙ　ａｔｔａｃｋ）に似た一連の再発により潜時の期間が破られる。Ｐファルシパルムによって起こるマラリアは再発がもしあったとしても少ないが、より重症の急性感染を与え、寄生される赤血球のパーセンテージが高い。

潜伏期はＰ、ファルシパルムマラリアの場合９−４０日で変わるが、他の種類の場合はもっと長い。この期間に続いて患者には１週間かそれより長い前駆期間があり、その時に寄生虫の数が初期無性サイクルを通して血液中で増加する。この間、患者には診断用の臨床的顕症がないが、倦怠、食欲不振、骨及び関節の漠然とした痛み及び毎日の不規則な発熱と寒気があるかも知れない。この時点で疾患はインフルエンザ又は類似の感染症と混同され得る。

マラリアの特徴灼熱発作は前駆段階の後に始まる。発作は約１時間の冷段階（ｃｏｌｄ　ｓｔａｇｅ）又は悪寒で始まり、その間患者は震える程の寒気を感じるが彼の体温は正常より高い。持続時間がより長い熱段階（ｈｏｔ　ｓｔａｇｅ）が続き、その間患者の皮膚は熱く乾燥し、顔は紅潮し、体温は１０３−１０６° Ｆであり、速い脈拍、頭痛、悪心があり、幼時の場合しばしば嘔吐及び痙章がある。患者はひどく発汗し、体温が下がり、頭痛が消え数時間で彼は消耗するが無症状となる。熱発作は通常８−１２時間続くがＰ　ファルシパルム感染の場合はもつと長い。発作は赤血球の破壊からの溶血、遊離のヘモグロビン又は生物の代謝産物からのノヨックに様々に帰せられてきた。国力は必ずではないが多くの場合、寄生虫血症の強さと関連する。発熱の周期性は、ンゾゴニーサイクルの最後に対応し、その時にメロゾイトがその色素及び細胞破片と共に赤血球から血流中に噴出する。

悪性形態のマラリアはＰ　ファルシパルム感染の場合に観察される。

急性マラリアによる死亡はほとんど排他的にこの型の疾患に限られている。犠牲者は昏睡、痙彎及び心不全を呈し、高熱が伴うことも伴わないこともある。悪性感染は癒着性感染赤血球の毛細管閉塞、及び脳が含まれることが特徴である。脳性は多（の場合無関心、畳込及び昏睡を伴う意識障害を呈する。しかし髄膜炎性又は脳炎性で論妄、精神撹乱、麻痺及び痙彎発作を伴うこともある。昏睡への急速な虚脱は無酸素症、脳水腫、及び脳圧の上昇による。多様な疾患に似た様相を呈する敗血症感染の場合、高熱、頭痛、論妄、日射病の症状、チアノーゼ及び内部臓器における出血がある。循環系と神経系の両方が含まれる場合、疾患は強度の急速な消失、心臓の弱まり、虚脱及び広範囲の内出血を伴い死亡に至る経路を呈する。

マラリアの自然な経過の場合は、急性の症状がおさまり、虚脱が少なくなり、潜伏期が進行する。原則的にＰ、ファルシパルム感染は１年以内に消失し、Ｐ、ビバクス感染は約１−１／２年で消失するが、５年かそれより長い期間続く場合もある。

病理学的変化は主に血管である。それには赤血球の破壊、内臓の毛細管の閉塞が含まれ、二次的に肝臓、脳及び他の臓器の無酸素性損傷が含まれる。赤血球からメロゾイトを連続的に捕獲する度に、体液及び細胞の反応が刺激され、寄生され、感染した赤血球、色素及び細胞破片の食細胞活動を生ずる。初期のＰ　ビバクスマラリアの場合赤血球は１０−２０バセン］−減少するが、Ｐ　ファルシパルムマラリアの場合もつと大きな破壊が起こる。マラリアの顕著な貧血は通常、感染赤血球の破壊のみに基づいて説明することはできない。赤血球の減少、小血管の多数の血栓及び循環血液量の減少により組織の無酸素症がもたらされる。感染赤血球の癒着及び血漿の変化により赤血球の凝集及び毛細管ならびに内皮細胞への癒着が起こる。

主にＰ、ファルシパルム感染に伴う重症の循環障害は、寄生され、凝集した赤血球及び食細胞による毛細管の閉塞、全血及び血漿の粘度の上昇ならびに毛細管循環の遅滞によって起こる。全血漿蛋白質、主に血清アルブミンは急性感染の間に減少するが、オイグロブリン、フイブリノゲン及びガンマグロブリンは多くの場合増加する。赤血球の沈降速度は急性段階の間、増加する。死亡に至るＰ、ファルシパルム感染の場合、脳は水腫性となり、暗赤色で顕著にうっ血している。顕微鏡的には、皮質が灰色又は茶色であり、血管周辺組織に点状出血が見られる。

脳組織は多数の感染赤血球、着色寄生虫、色素及び食細胞で充満する。循環が遅くなったために微小血管血栓及び血管周辺組織の無酸素性壊死が起こる。

脳性マラリアは脳性白血病とある種の臨床的類似性を有する。この状態において、多くの場合立方ｍｍ当たり１００．０００細胞より多くもの高い白血球数を有する急性白血病の、轡者は、急性脳虚血の兆候を現す。

これには白血病細胞の物理的剛性の他に、凝固障害、循環可溶性フィブリン及び全血濃度の上昇が伴う。もし処置せずに放置するとこの状態（よ、白血病に対する適した治療が始められる前に脳虚血から死亡を起こし得る。

必要なことは、マラリア及び白血病などの循環血球の異常を起こす疾患に冒された脳又は他の虚血組織を通る血流を増加させる治療である。

これにより急性のエピソードの間の組織の壊死を防ぎ、原発性疾患を標的とした明確な治療のための時間を得ることができる。

発明の概略本発明に従えば、多くの場合マラリア及び白血病の合併症である血流中の異常細胞による微小血管の損傷（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）がら生ずる虚血の処置法を提示する。この方法は微小血管の損傷を有する動物又は人に、治療的有効量の以下の一般式：％式％）［式中、ａは（Ｃ３Ｈ６０）により示される疎水基の分子量が約９５０−４０００ダルトン、好ましくは１２００−３５００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ，Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を存する界面活性コポリマーを投与することを含む。

本発明の方法は、白血病の人又は動物に治療的有効量の以下の一般式％式％）［式中、ａは（Ｃ３Ｈ６０）により示される疎水基の分子量が約９５０１０００ダルトン、好ましくは１．２００−３５００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ，０）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重■％を成すような整数である］を有する界面活性コポリマーを投与することも含む。

さらに本発明の方法は、マラリアの人又は動物に治療的有効量の以下の一般式％式％）８５式中、ａは（Ｃ３Ｈ＠Ｏ）により示される疎水基の分子量が約９５０−４０００ダルトン、好ましくは１２００−３５００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４０）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を有する界面活性コポリマーを投与することを含む。

従って血流中の異常細胞による微小血管の損傷から生ずる組織虚血を伴う異常の処置の方法の提示が本発明の目的である。

虚血期間、及びその後に細胞を保護するための方法の提示は、さらに本発明の目的である。

流中の異常細胞による微小血管の損傷から生ずる急性組織虚血を伴う異常の処置の方法の提示は、さらに本発明の目的である。

マラリアの処置のための方法の提示は、さらに本発明の目的である。

脳性マラリアの処置の方法の提示は、本発明の別の目的である。

脳性白血病の処置の方法の提示は、本発明の他の目的である。

本発明のこれら、及び他の目的、特徴ならびに利点は、開示されている具体化に関する以下の詳細な記載及び添付される請求の範囲を精査した後に明らかになるであろう。

詳細な記載多くの疾患が循環血球における異常を起こし、それによって微小循環の閉塞を起こし得る。微小循環におけるこれらの閉塞は、正常な場合に微小循環により維持されている組織において重症の虚血を起こす。この現象が起こり得る疾患にはマラリア及び白血病が含まれるがこれらに限られるわけではない。

マラリアの最も重症で生命を脅かす症状の発現の多くは微小血管閉塞によって起こる。これは一部に、寄生された赤血球の、おそらく特異的レセプターを介した内皮細胞への癒着による。しかしこれはフィブリン、フィブリノゲン及び赤血球癒着に媒介された癒着及び急性組織損傷を伴う他の疾患に含まれるものと類似の粘度のせいでもある。血液のスラッン現象は微小循環における顕著な遅滞として記載され、目の強膜又は体の他の部分て適した顕微鏡を用いて観察することができた２、　３．４゜そのようなスラツシングは全血濃度の上昇と共に人５，６、猿？、　１１．９及び喝１０のマラリアで観察された。Ｋｎｉｓｌｅｙ、ｅｔ　ａｌ、、はＰ。

ノウルセイ（Ｐ、ｋｎｏｗｌ　ｓｅ　ｉ）　マラリアのアカゲザル（ＲｈｅｓｕＳ　ｍｏｍｋｅＶ）において、２つの別々に見える現象が赤血球を結合させているのを見いだした。疾患の初期の段階で寄生虫を含む各赤血球はその外表面が変化し、それにより赤血球は他の寄生された赤血球に対して非常に粘着性となるが、寄生されていない細胞には粘着性でない。

その結果寄生された赤血球はしっかり粘着して小さい塊となる。静脈内ヘパリンはこの粘着性又は赤血球の皮膜の発生を妨げる。これはフィブリンが重要な媒介物であったことを示唆している。疾患の後期では、寄生された及び寄生されていない赤血球の両方の間ならびに回りに第２のもっと大きい沈澱が形成され、それらは赤血球を結合して大きな塊とし、それぞれ粘着性の外表面を有する。沈澱は非常に大きいので暗視野により写真に撮ることができず、顕微解剖によりストランドに引き出すことができる。ヘパリンはこの物質の形成も妨げ、それもフィブリンであることを示唆している。重症のマラリアの末梢血の性質に関するこれらのデータは、臨床的及び病理学的観察と共に、血栓及び癒着性血球による微小血管閉塞はマラリアの罹患率及び死亡率への重要な寄与因子であることを強く示している。

マラリアの治療は感染を減少させるか又は除去し、症状を処置することが目的である。急性の組織虚血の証拠を伴う脳性又は他の重症のマラリアを現した患者は抗マラリア薬が有効となるまで十分長く生存することができない。

本発明の方法はマラリア、特に脳性マラリアに冒された動物又は人に有効量の界面活性コポリマーを投与することを含む。界面活性コポリマーはそれだけの溶液として投与することができ、又はそれらに限られるわけではないが線維素溶解酵素、血液凝固阻止剤、又は酸素ラジカル掃去剤を含む他の薬剤と共に投与することができる。

本発明の界面活性コポリマーは以下の一般式：％式％）８５式中、ａは（Ｃ３Ｈｓ　Ｏ）により示される疎水基の分子量が約９５０−４０００ダルトン、好ましくは１２００−３５００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４０）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を含む。

本発明の方法で用いるのが最も好ましい界面活性コポリマーは次式：％式％）［式中、疎水基（Ｃ３Ｈ６０）の分子量は約１７５０ダルトンであり、化合物の合計分子量は約８４００ダルトンである］を有するコポリマーである。

本発明の界面活性コポリマーは、細胞及び／又は分子間に病理学的疎水性相互作用があるいかなる状況下でも有効である。相互作用は（１）フィブリノゲンの正常より高い濃度、（２）血管内又は局所的可溶性フィブリン、特に高分子量フィブリンの生成、（３）微小血管における摩擦の増加、又は（４）血液成分への機械的又は化学的損傷によって起こると思われる。これらの状況はすべて細胞及び分子などの血液成分の病理学的疎水性相互作用を増す原因となる。

フィブリン、特に可溶性フィブリンは細胞の互いの癒着を増加させ、小血管内の摩擦を顕著に増し、特に低い剪断速度において血液の粘度を増すと思われる。本発明の界面活性コポリマーの効果は、それらが癒着によって起こる摩擦を低下させるので基本的に潤滑効果であると思われる。

以下の仮定に縛られることは望まないが、本発明は以下の機構に従って作用すると、害われる。疎水性相互作用は生物構造の重大な決定因子である。それらが膜中のリン脂質を一体に保ち、蛋白質分子をその本来の形状に保っている。界面活性コポリマーの生物活性を評価するには界面活性コポリマーの生物学を理解することが必要である。水は流動状態で水素結合の強い液体であり、回りの分子とすべての方向で結合を形成する。水と不十分な結合を形成する表面として定義される疎水性表面をさらすと、表面張力又は水分子の水素結合における均衡の欠如が生まれる。

これらの力は非常に強い。純水の表面張力は約８２ダイン／Ｃｍである。これは表面分子上への平方インチ当たり数十万ボンドの力に相当する。

疎水性表面を有する２つの分子又は粒子が近付くとそれらは激しく癒着する。この癒着は、水分子が応力の加わった非水素結合疎水性表面から応力の加わらない大量の液相に移ることにより起こる自由エネルギーの減少により駆動される。

そのような表面を結合させるエネルギー、癒着の仕事は粒子の表面張力の一次関数である１１゜ＷＡＢ＝γＡ＋γＢ−γＡＢここで、ＷＡ、＝癒着の仕事、又は粒子界面ＡＢの１平方センチメートルを２つの別々の粒子に分離するために必要なエネルギーであり、γＡ及びγＢは粒子Ａ及び粒子Ｂの表面張力であり、γＡＢはそれらの界面張力である。

結果として、かなりの表面張力を現す循環中の粒子又は分子は自然に互いに癒着する。膜及び巨大分子中のそのような癒着はその一体性の保持に必要である。我々はそのような力を記載するために０正常な疎水性相互作用”という用語を用いる。正常な環境下では循環中のすべての細胞及び分子は親水性非−癒着性表面を有する。細胞及び分子の相互作用を変更するレセプター及びリガンドは一般に細胞及び分子の最も親水性の露出表面に局在腰その場合それらは自由に水性媒体中を動き回り、互いに相互作用することができる。循環中で脂質及び他の疎水性物質を輸送するためには特殊なキャリヤー分子が必要である。血液などの体液の場合、可動性成分の間の非特異的癒着は非常に望ましくない。これらは正常な可動性成分の動きを制限し、細胞及び分子の不適当な癒着を促進するので、我々はこれらを゛病理学的疎水性相互作用”と名付ける。

損傷を受けた組織では、正常な場合に細胞及び分子の内部に局在する疎水性ドメインが露出されるようになり、病理学的彫着性表面を生み、その相互作用が４Ｍ／ＪＪと複合される。血管壁に沿って沈着したフィブリンも蒸着性表面を与える。そのような癒着性表面は損傷組織に特徴的であると思われる。界面活性コポリマーが癒着性疎水性表面に結合し、それらを正常な組織の表面に非常に似た非癒着性永和表面に変換する能力は、多様な疾患状態におけるその有力な治療活性の基礎となっていると思われる。

上記の表面張力による癒着は生物学で通常研究される癒着と異なる。

通常研究される癒着は特異的レセプター　リガンド相互作用による。特にそれはフィブリノゲン　蛋白質のフォノビルプラント因子群のレセプター−媒介癒着と異なる＋２゜界面活性コポリマーの親水性及び疎水性の両鎖は独特の性質を有し、それが生物活性に寄与している。ポリオキシエチレンの親水性鎖はほとんどの界面活性剤の場合より長く柔軟である。それらはエーテル結合酸素を用いた水素結合アクセプター相互作用により水と激しく結合する。

これらの長くて強い水和した柔軟な鎖は比較的圧縮されにくく、互いに近付く疎水性表面に対して障壁を形成する。分子の末端のヒドロキシル部分は水素結合ドナーとして働くことができる唯一の基である。帯電基はない。

結合の可能性の多様性がこのように非常に制限されていることが、おそら（分子が宿主媒介物及び炎症機構を活性化できないことを説明している。しかしＰＯＥ鎖は必ずしも不活性ではない。ポリオキシエチレンは酸素基を用いたイオン−双極子相互作用によりカチオンと結合することができる。クラウンポリエーテル及び逆オクタプロ、クコポリマーイオノ７ｔア（ｒｅｖｅｒｓｅ　ｏｃｔａｂｌｏｃｋ　ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ　１ｏｎｏｐｈｏｒｅ）はそのようなカチオン結合の例である＋３゜柔軟性ＰＯＥ鎖は、損傷を受けた膜又は他の疎水性構造の近辺におけるカルシウム及び他のカチオンに結合してその動きを変化させる形状を形成することが可能である。

界面活性コポリマーの疎水性成分は大きく、弱（、柔軟性である。それが細胞膜又は蛋白質分子に結合するエネルギーは、膜のリン脂質を一体に保つ、又は蛋白質の三次構造を維持するエネルギーより小さい。その結果、膜の脂質及び蛋白質を溶解する通常の洗剤と異なり、界面活性コポリマーは膜上の損傷点に癒着し、損傷の広がりを妨げる。

フィブリノゲンの疎水性表面への癒着、及びそれに続く血漿板ならびに赤血球の癒着を阻害する界面活性コポリマーの能力は、試験管内で容易に示される。はとんどの界面活性剤は疎水性粒子の互いの癒着を妨げるが、界面活性コポリマーは毒性を最小に保ちながら抗−癒着活性を最適にする性質の独特の均衡を有する。

かくして界面活性コポリマーは、細胞のライシス又は膜蛋白質の溶解に非イオン性界面活性剤を用いる生化学者により日常的に用いられることはない。界面活性コポリマーは細胞をラインスから保護する。疎水基は損傷を受けた細胞及び分子と有効に競争して病理学的疎水性相互作用を妨げるが、構造的一体性を維持するもっと強い正常な疎水性相互作用を分裂させることはできない。

血液の粘度は一般に、一定の圧力及び形を有する血管を通る流れの主要な決定因子であると思わゎる。しかし損傷を受けた組織における最小の血管の場合、他の因子が重要になる。血管の直径が細胞の直径より小さい場合、血液細胞は血管に入るために変形し、摩擦を生みながら血管壁に沿って滑らなければならない。小血管に入る血液細胞の変形性は広く研究されている１４．１５が、癒着又は摩擦成分は研究されていない。血管壁への細胞の癒着は一般にフォノビルプラント因子及び他の特異的癒着分子との特異的な相互作用に帰せられる１６゜我々のデータは、病理学的状況において、細胞と血管壁の間の非特異的物理化学的癒着から生ずる摩擦が流れの主要な決定因子となることを示している。

数学的に、２つの粒子間の癒着の強さ、及び片方の他方に沿った滑りに抵抗する摩擦力の両方が表面張力の一次関数であり、それらは大部分がその疎水性相互作用の程度により決定される。小血管を通って滑る細胞の摩擦は癒着成分及び変形成分を含み、それらは実際に分離することが困難である・１フＦ＝Ｆａ＋ＦｄここでＦは細胞の摩擦であり、Ｆａは癒着成分であり、Ｆｄは変形成分である。

血管内の変形成分は血管に入るために必要な変形と異なる。それは血液が高い剪断速度で流れるもっと大きな血管の場合と類似している＋８゜血管内の摩擦はほとんど研究されていないが、ポリマー系に適用される原理と同一の原理を含むことは疑いなく、その場合摩擦力は癒着の仕事と一次で相関する　１９Ｆａ＝ｋＷＡ＋ｃここでＦａは摩擦力の癒着成分であり、ＷＡは癒着の作用量であり、ｋ及びＣは研究される特定の系に関連する定数である。多くの潤滑剤は薄いフィルムとして作用し、それが２つの表面を分離して癒着を減少させる２０゜微小血管血流への界面活性コポリマーの効果を、決定的変数を厳密に制御することができる人工の試験管内系から人の疾患を模した生体内系の範囲のいくつかのモデルで評価した。第１に、界面活性コポリマ・−は小血管を通る大分子の動きを刺激するように設計されたモデルで治療的濃度で用いた場合に有効な潤滑剤であることができる。それは摩擦の癒着成分を顕著に減少させるが、摩擦の変形成分に検出可能な効果を持たない。第２に、界面活性コポリマーはガラス及び空気のトロンボケン形成表面（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ　５ｕｒｆａｃｅ）により形成された狭い溝を通る流れを大きく促進する。血液滴をカバースリップ上に置き、穏やかな圧力に応答して血液がカバースリップの端まで流れる時間の間、映像顕微鏡法（ｃｉｎｅｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）を用いて顕微鏡下で観察した。界面活性コポリマーは血小板のガラス・＼の癒着を阻害し、赤血球の柔軟性を維持し、それにより赤血球は顕微鏡的溝を通過できた。

界面活性コポリマーは赤血球による連鎖形成を阻害しないが、連鎖をより柔軟でより容易に分裂できるようにした。第３に、界面活性コポリマーは、フィブリンにより裏打ちされた曲がりくねった毛細管の大きさの溝を通る血流を２０倍以上増加させる。界面活性コポリマーが低下させる血液の粘度（１０％）は小さすぎ、流れの増加を説明することはできない。

より生理学的なモデルにおいて界面活性コポリマーは、虚血性損傷の後に３０％へマドクリット値にて人の赤血球を潅流した単離ラット心臓において、同程度に冠状動脈血流を増加させた。

うさぎの中太脳動脈の結さくにより起こした脳卒中の生体内モデルにおいて、界面活性コポリマーは虚血脳組織への血流を増加させる。水素洗い出し法（ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｗａｓｈｏｕｔ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）により２倍もの増加が測定された。これらのモデルのそれぞれにおいて血液希釈に関する制御があり、測定したいずれの剪断速度においても粘度への測定可能な効果はなかった。

入手できるデータは界面活性コポリマーが潤滑剤として作用し、損傷を受けた組織を通る血流を増すことを示唆していると思われる。それは疎水性表面の互いの蒸着を阻害し、それにより摩擦を減少させ、流れを増す。この仮定は、そのような摩擦力の小さい正常な組織における血流に界面活性コポリマーがほとんど効果を持だなＬ）という観察により強化される２１゜本発明の界面活性コポリマーは生体により代謝されず、血液から迅速に除去される。血液中のコポリマーの半減期は約２時間であると思われる。本発明の改良線維素溶解組成物中の界面活性コポリマーは、組成物中の他の成分のいずれとも共有結合せず、蛋白質とも共有結合しないと理解される。

界面活性コポリマーは剪断速度が２．３秒−１（低）−９０秒−１（高）の範囲の正常な血液の粘度にほとんど効果を持たない。しかし手術後の壱者及びある種の病理学的条件を有する患者に見られる異常な高粘度を顕著に低下させる。この観察は２つの疑問を提起する。１）これらの患者の場合、何が高い全血粘度を起こすのか、及び２）健康な人の血液粘度にわずかな効果しか持たない界面活性コポリマーがどのような機構で粘度の病理学的上昇を正常化するのか。

ヘマトクリット値及び血漿フィブリノケン量が全血粘度の主要な決定因子であることが一般に認められている。これは正常な人及び多くの炎症状態にある更者の場合に確認、された。しかしこれらの因子は観察された変化を説明することができなかった。冠状動脈心臓バイパス手術を受けた患者の場合、手術後６時間以内にヘマトクリット値は平均２３±４％低下し、フィブリノケンは４８±９％減少したことが見いだされた。

粘度は予想通り低下せず、平均２３±２から３８±４センチポアズに増した（２．３秒−１の剪断速度にて）。何人かの患者では１００を越える粘度が観察された。血液の異常な高粘度は可溶性フィブリンの高分子量ポリマーの循環を伴った２２゜可溶性フィブリン量は手術の間に１９±５μｇ／ｍｌから４３±６μｇ／ｍｌに増加した。これらの研究では可溶性フィブリンに関する比色分析酵素検定（ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃｅｎｚｙｍａｔｉｃ　ａｓｓａｙ）”、及び大きな蛋白質ポリマーの分子量の決定のためのＳＤＳアガロースゲルを用いたウェスタンブロッティング法３４が用いられた。

特異的レセプターがない場合、癒着により自由エネルギー又はそれらの間の表面張力が減少するならば循環中の細胞及び分子は互いに癒着する。血液中の種々の成分の表面張力の評価は、接触角の測定により行うことができる。

赤血球、リンパ球、血小板及び好中球はずべて１４−１７度の範囲の接触角を有する。アルブミン、α２マクログロブリン及びハーゲマン因子などの末梢血蛋白質は１２−１５度の少し低い範囲の接触角を有する。

これは、これらの蛋白質が細胞に対する癒着エネルギーを持たないことを意味する。対照的にフィブリノケンの接触角は２４度であり、可溶性フィブリンは３１度である。結果としてフィブリノケンは循環中の赤血球及び他の細胞に弱く癒着し、連鎖形成を促進する。フィブリンは、その高い接触角及びフィブリノケンとポリマーを形成する傾向の故に、フィブリノケンよりずっと強い癒着を促進する。循環中の可溶性フィブリンは癒着を増加させ、低剪断速度において非常に顕著に粘度を増加させる。この癒着は血管の内皮壁も含む。癒着力が細胞の動きを遅滞させるのに不十分な場合、それは摩擦を増加させる。これは特に、直径が循環細胞の直径と等しいかそれより小さい非常に小さな血管及び毛細管において重要である。これらの小血管を滑り通る細胞の摩擦は重大である。

本発明の界面活性コポリマーはフィブリノケン及びフィブリンの、細胞及び内皮細胞の疎水性表面への癒着を阻害する。界面活性コポリマーはそれらの癒着を妨げ、それらを潤滑するので、流れに対する抵抗が非常に低下する。これは粘度の測定により部分的にしか測定することができない。

あるフィブリノケン量が循環において問題を起こすのに十分であるかどうかは、各患者のいくつかのパラメーターに依存する。高いヘマトクリット値及び多量のフィブリノケンは粘度の増加に主に寄与する因子として広（認められている。しかしフィブリノケンの量の増加は多くの場合循環中の可溶性フィブリンの増加を伴う。注意深い研究により、多くの場合フィブリンが最も重大な変化を担うことが示された。フイブリノケンの正常な量は２００−４００μｇ／ｍｌである。はとんどの患者の場合、約８００μｇ／ｍｌより大きいフイブリノケンの量が上記で挙げた低剪断速度における高い血液粘度を起こすことが測定された。可溶性フィブリンの正常な量は約９２±１９であることが報告された２ｇ。

Ｗｉｍａｎ及びＲａｎｂｙの検定法を用いると、低剪断速度における粘度は約１５μｇ／ｍ１以上にて許容できない程高かった。可溶性フィブリンは約６００．０００−数百刃の分子量を有する分子種を意味すると理解しなければならない。

可溶性フィブリンを示すために多くの方法が用いられた。これらには凍結沈澱、特にクリオフィブリノケンが含まれる。沈澱形成を増すためにヘパリンが用いられた。エタノール及びプロタミンも血漿からフィブリンを沈澱させる。近代的方法により、循環中の可溶性フィブリンは一般に可溶化剤と複合化していることが示された。それらはフイブリノケン又はフィブリン分解産物であることが最も多い。ペプチドＡ部分のフィブリンのみが分裂したｄｅｓ　ＡＡフィブリンは、１分子のフィブリンと２個のフィブリノケンを含む比較的小さい凝集物を形成する傾向がある。Ａ及びＢペプチドの両方が分裂してｄｅｓ　ＡＡＢＢフィブリンが生産されると、循環中でもっと大きな凝集物が生産される。フィブリン分解産物はフィブリンと重合し、含まれる特定の産物に依存して大きさの異なる凝集物を生産する。

循環中の可溶性フィブリンは特に低剪断速度において血液粘度を顕著に増加させることができる。しかし臨床的状況に対するこの関連性は不明確なままである。

粘度は主に赤血球の凝集を評価しているが、それは生体内循環を決定する多くの因子のたった１つである。可溶性フィブリンにより影響される他の因子は内皮細胞、白血球及び血小板である。可溶性フィブリンは内皮細胞に関して走化性（ｃｈｅｍｏｔａｃｔ　ｉｃ）であり、それらに激しく癒着し、その解体を起こす。

それは白血球、特にマクロファージに対する刺激効果も有する。可溶性フィブリンの効果のい（つかは、種々の種類の細胞上の特異的レセプターにより媒介される。しかし可溶性フィブリンの接触角により測定された自由エネルギーは他のいずれの血漿蛋白質より低いので、それは血液中で形成される実際にすべての成分に非特異的疎水性相互作用により激しく癒着する。

循環している可溶性フィブリンは通常マクロファージ及び線維素溶解機構により損傷を与えずにクリアランスされる。しかし可溶性フィブリンの生産力法きすぎるか、又はクリアランス機構が危うくなるか、あるいは合併疾患因子が存在すると、可溶性フィブリンが有害な反応を引き起こす。

可溶性フィブリンは損傷を受けた組織、又は炎症組織で生産される。

その結果その効果はこれらの組織において最も顕著であり、そこで可溶性フィブリンが内皮細胞及び循環血液細胞を、潅流を顕著に減少させるやり方で被覆する。最大の効果は小血管においてであり、そこで内皮細胞及び白血球を被覆する可溶性フィブリンは、小血管を通る白血球の動きに対する摩擦をひどく増加させる。白血球及び赤血球は比較的大きく、ずっと剛いので、摩擦はこれらの場合に非常に重大な問題であると思われる。

可溶性フィブリンの生産力叶分であると、効果は他の領域で顕著である。最も研究されているのは成人の呼吸困難症候群であり、その場合損傷組織の領域で生産された可溶性フィブリンが肺における微小血栓及び他）過程を起コし、それが肺不全（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｆａｉｌｕｒｅ）を起こし得る。しかし他の多くの臓器の場合、血管の損傷の程度は比較的低いことが示される。

単独の、又はフイブリノケンあるいは他の物質との複合体としての可溶性フィブリンは現在、近状動脈血栓から外傷、火傷、移植の後の再潅流損傷、又は凝集の局所的あるいは全身的活性化がある他の状態を経た多様な範囲の血管障害の病原性への主な寄与因子であることが認識されている。最近の研究により、急性心筋梗塞又は不安定狭心症の実際にすべての患者においてその循環中の可溶性フィブリンの量が顕著に増加していることが示された。

可溶性フィブリンの効果の例が犬を用いた研究において示された。正常な犬に子宮摘出を行う。その後動物がまだ麻酔下にある間に、外部類静脈を注意深（切開する。代わりに指で７分間穏やかに圧縮することにより静脈を閉塞することができる。それを走査型電子顕微鏡によりフィブリン、赤血球及び他の形成成分（ｆｏｒｍｅｄ　ｅｌｅｍｅｎｔ）の癒着に関して調べる。

７分間閉塞することによるうっ血がある場合もない場合も、子宮摘出を受けなかった犬からの静脈の内皮に癒着する細胞は非常に少ないことが見いだされる。同様に子宮摘出を受けた動物における頚静脈の内皮への赤血球の癒着の増加はわずかであった。しかし動物が静脈の穏やかな７分間の閉塞に加えて子宮摘出を受けた場合、内皮表面への血液の形成成分の癒着は衝撃的に増加し、ある場合には明らかな（ｆｒａｎｋ）壁在血栓を生じた。赤血球及びフィブリンの両方が内皮表面に癒着しているのが見えた。さらに正常な内皮構造の破壊があった。すべての動物において手術後に可溶性フィブリンの量が増した。このモデルは比較的局所的な手術による可溶性フィブリンの効果が遠隔部位における深部静脈血栓の危険を大きく増すことを示している。

本発明の界面活性コポリマーは、フィブリン、フィブリノケン、血小板、赤血球及び血流中の他の検出可能な成分の癒着を阻害することにより血液中のフィブリン及びフィブリノケンの問題に働きかける。それは表面上の血栓の形成を阻害する。本発明の界面活性コポリマーは水又は血漿の粘度に影響を持たない。しかし管を通る小部分の水及び血漿の流速を顕著に増加させる。かなりの表面張力を与えるカラムの末端における空気界面又は気泡の存在は、管の壁に沿った摩擦を生ずる。本発明の界面活性コポリマーはこの表面張力及び摩擦を減少させ、流れを増す。

これは、通常測定される液体の粘度に影響を持たなくても、本発明の界面活性コポリマーが組織を通る液が管を通過する流れを増加させる例である。

本発明の界面活性コポリマーは正常な患者からの全血の粘度に小さな効果しか持たない。それは高いヘマトクリット値の場合に起こる増加にはほとんど効果がない。しかし可溶性フィブリン及びフィブリノケンポリマーによって起こると思われる低剪断速度における粘度の非常に大きな増加に効果がある。

最近の研究により、界面活性コポリマーが心筋細胞及び他の細胞を多様な侵害的発作から保護する能力も有することが示された。長期間の虚血の間に、心筋細胞は″゛不可逆的な損傷”を受ける。不可逆的な損傷を受けた細胞は形態学的には変化がないが、正常な環境に戻された時に生存することができない。酸素添加血液（ｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ　ｂｌ。

ｏｄ）を用いた再潅流の数分以内に、そのような隠れた障害を含む細胞は膨潤及び収縮バンド（ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ　ｂａｎｄ）を呈し、死亡する。

不可逆的に損傷を受けた心筋細胞は、機械的及び浸透圧的脆さを有し、リパーゼ、プロテアー七及び他の酵素の活性化が潜伏している。再潅流は、カルノウシ、負荷、細胞の膨潤、機械的抵抗性及び酸素遊離基の形成を含む一連の事象を開始させ、それは細胞を急速に破壊する。界面活性コポリマーは、単離され、潅流されたラットの心臓モデルにおいてそのような損傷を阻止する。機構にはおそらく浸透圧安定化及び赤血球の場合に知られているやり方と類似の機械的抵抗性の向上が含まれる。

心筋への界面活性コポリマーの保護効果は、心筋細胞に限られてはいない。形態学的に評価すると、界面活性コポリマーは微小血管の内皮細胞も保護している。

そのような細胞の一体性を維持し、非癩着性表面の復帰及び維持を助けることにより、界面活性コポリマーは微小血管中の巨大分子及び細胞の癒着を減少させ、冠状血管の抵抗を低下させ、無再流現象（ｎｏ　ｒｅｆ　ｌｏｗ　ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）の発生を阻止する傾向がある。

本発明を用いることができる状態の例は、鎌状赤血球症の処置及び移植のための臓器の保護の場合である。これらの具体化の両方において、血流は病理学的疎水性相互作用により減少する。

本発明のマラリア及び白血病の処置法は、静脈内注入による界面活性コポリマーの溶液の投与を含む。しかし界面活性コポリマーの溶液は筋肉内、皮下、非経口的又は他のいずれかの注入経路により投与することができると理解するべきである。界面活性コポリマーを胃腸管によるコポリマーの吸収を促進する薬剤と共に、又は界面活性剤のみで経口的に投与することは本発明の一部として含まれるものとする。さらに界面活性コポリマーは経皮的に投与することができる。

本発明を実行するために用いられる血液中又は他の生物学的液体中の界面活性コポリマーの最終的濃度は、約０．０１−１０ｍｇ／ｍｌである。本発明の実施に用いられる界面活性コポリマーの好ましい濃度は、約０．１−２ｍｇ／ｍＩであり、最も好ましい濃度は約０．４−０．８ｍｇ／ｍｌ液体である。

コポリマー溶液の製造に用いることができる溶液には食塩水（１０００ｃｃの精製水中に約８．５−９ｙ５グラムの塩化ナトリウムを含む塩化ナトリウムの溶液）、リンゲル液、乳酸リンゲル液、クレブスリンゲル液、及び種々の糖溶液が含まれるがこれらに限られるわけではない。これらの溶液はすべて当該技術における熟練者に周知である。しかし本発明のコポリマー溶液は等張でない溶液として投与することができると理解するべきである。

本発明は、重症のマラリア又は白血病の間に起こる虚血組織に血流を流すために有効量の血液凝固阻止剤と共に界面活性コポリマーを使用することを含む。本発明の場合に用いることができる血液凝固阻止剤にはヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン誘導体、及びワルファリンが含まれるがこれらに限られるわけではない。本発明の界面活性コポリマーはいずれの１つの血液凝固阻止剤又は血液凝固阻止剤の組み合わせと共に用いることもてきると理解されるべきである。界面活性コポリマーと共に用いられる血液凝固阻止剤の濃度は当該技術における通常の技術者に周知であることも理解される。血液凝固阻止剤と共に界面活性コポリマーを投与すると相乗的に虚血組織を通る血流を増すことが見いだされた。

界面活性コポリマーは以下の一般式％式％）［式中、ａは（Ｃ３）（６０）により示される疎水基の分子量が約９５０−４０００ダルトン、好ましくは１．２００−３５００ダルトンとなるような整数てあり、ｂは（Ｃ２Ｈ４０）で示される親水性部分が化合物の約５０−９０重量％を成すような整数である］を有するエチレンオキシド−プロピレンオキシド縮合生成物であることが好ましい。これらのコポリマーはＰｌｕｒｏｎｉｃ　（商標）ポリオールの一般的商標で販売されており、ＢＡＳＦ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）から入手できる。

コポリマーは重大な不利な副作用を伴わずに広範囲にわたる濃度で用いることができる。コポリマーはそのまま迅速に排泄されると思われる。

投与されたコポリマーの９０％もの多くが３時間以内に排泄される。その低い毒性及び体からの迅速なりリアランスの故に、コポリマーは長期間にわたって投与することができる。

本発明の界面活性コポリマーはいずれかの標準的方法で血液と混合することにより用いることができる。しかしポーラス、スロードリップ又は両者の組み合わせとして溶液を血流中に静脈内注入するのが好ましい。

一般に溶液は、実質的に一定の静脈圧が保たれるような方法で血液と混合される。

コポリマー溶液のポーラス注入を静脈内に投与することができる。例えば半玉常食塩水中のコポリマーの１０％−２０％溶液を２分以内で注入し、コポリマーの血中濃度を約０．６ｍｇ／ｍｌとする。さらにコポリマーの溶液を約２５ｍｇ／ｋｇ体重／時間の速度で静脈内ドリップとして投与し、最高４日か又はそれより長い期間、約Ｑ、５ｍｇ／ｍｌのコポリマーの血中濃度を得るのが有利である。

界面活性コポリマーブロックはエチレンオキシド及びプロピレンオギノドを高温及び高圧で、塩基性触媒の存在下で縮合することにより形成される。各コポリマーにおいて、結合してポリマー鎖を形成するモノマー単位の数にいくらかの統計的変動がある。示されている分子量は各製造におけるコポリマー分子の平均重量の近似である。プロピレンオキシド及びエチレンオキシドのブロックは純粋である必要はないと理解するべきである。全体的物理化学的性質が実質的に変化しなければ、少量の他の物質が混合されていることができる。これらの生成物の製造に関するさらに詳細な議論は米国特許第２．６７４．６１９号に記載されており、その記載事項は引用することにより本明細書の内容となる。

本発明の線維素溶解組成物の製造において用いることができる代表的エチレンオキシド−プロピレンオキシド縮合生成物には、以下のコポリマーが含まれるがこれらに限られるわけではない：１、平均分子量が４７００ダルトンであり、約８０重量％のエチレンオキシドを含むポリオール。

２、平均分子量が３４００ダルトンであり、約５０重量％のエチレンオキシドを含むポリオール。

３、平均分子量が７７００ダルトンであり、約７０重量％のエチレンオキシドを含むポリオール。

４、平均分子量が１４，６００ダルトンであり、約８０重量％のエチレンオキシドを含むポリオール。

５、平均分子量が１２．６００ダルトンであり、約７０重量％のエチレンオキシドを含むポリオール。

６、平均分子量が９５００ダルトンであり、約９０重量％のエチレンオキシドを含むポリオール。

本発明の線維素溶解組成物で用いるための好ましいエチレンオキシドープロピレンオキシドコポリマーは次式：％式％）［式中、疎水基（Ｃ，Ｈ！Ｏ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、化合物の合計分子量は約８４００ダルトンである］を有するコポリマーである。

本発明を以下の実施例によりさらに例示するが、それはいかようにも本発明の範囲に制限を加えると解釈するべきではない。逆に、本発明の精神及び／又は添付される請求の範囲から逸脱することなく種々の他の具体化、修正及びそれらの同等例を手段とすることができ、それは本明細書の記載を読んだ後に当該技術における熟練者に示されることが明確に理解される。

実施例Ｉ旅行者がアフリカへの旅行の後、米国に戻る。数週間のうちに彼はインフルエンザ様感染を現し、それは益々重症になる。彼は無関心混迷及び切迫昏睡を伴う神経学的症状を現す。末梢血は赤血球の大部分がＰ。

フフルシパルムに感染していることを示す。患者をすぐに以下の一般式％式％）［式中、疎水基（Ｃ３Ｈ，Ｏ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、化合物の合計分子量は約８４００ダルトンであるコを有する５０　（ｍｇ／ｋｇ）ポーラスの界面活性コポリマーで処置する。

このポーラス投与の後、２５ｍｇ／ｋｇ／時間の継続的投与を３日間行う。直後に彼にクロロ、キン及び他の抗マラリア薬の投与を開始する。

数時間以内に精神状態は改善される。腎臓、肝臓又は他の臓器の機能がさらに悪化する証拠はない。患者は感染から徐々に、そして完全に回復する。

もちろん前記は単に本発明の１つの好ましい具体化に関するのみであり、そこにおいて多くの修正及び変更が、添付される請求の範囲に示される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく可能であることは理解されねばならない。

ｄヒ１ｄ７Ｉ６ｏｎ　Ｈｕｃｔｓ　ｉｎ　ｎｌａｓｍａ　ａｎｄ　ｓｅｒｕｍ　ｗｉ由ａ　ｎｅｗ　５ｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｔｅｃｈｎｉｑｕ■A　Ｂｌｏｏｄフロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３゜ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、ＳＥ

Claims

【特許請求の範囲】

１．血管閉塞を有する人又は動物に有効濃度の以下の一般式：ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）６（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水基の分子量が約９５０−４０００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を有する界面活性コポリマーの溶液を注入する段階を含む、人又は動物において異常細胞によって起こる血管閉塞を処置する方法。
２．界面活性コポリマーが次式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水基の分子量が約１２００−３５００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を有することを特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。
３．界面活性コポリマーが次式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、疎水基（Ｃ３Ｈ６Ｏ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、化合物の合計分子量は約８４００ダルトンである］を有することを特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。
４．血管閉塞を有する人又は動物に有効濃度の以下の一般式：ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水基の分子量が約９５０−４０００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を有する界面活性コポリマーの溶液を静脈内注入する段階を含む、人又は動物において異常細胞によって起こる血管閉塞を処置する方法。
５．界面活性コポリマーが次式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水基の分子量が約１２００−３５００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である〕を有することを特徴とする、請求の範囲４に記載の方法。
６．界面活性コポリマーが次式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、疎水基（Ｃ３Ｈ６Ｏ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、化合物の合計分子量は約８４００ダルトンである］を有することを特徴とする、請求の範囲４に記載の方法。
７．血管閉塞を有する人又は動物に有効濃度の以下の一般式：ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水基の分子量が約９５０−４０００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を有する界面活性コポリマーの溶液を筋肉内注入する段階を含む、人又は動物において異常細胞によって起こる血管閉塞を処置する方法。
８．界面活性コポリマーが次式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水基の分子量が約１２００−３５００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を有することを特徴とする、請求の範囲７に記載の方法。
９．界面活性コポリマーが次式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、疎水基（Ｃ３Ｈ６Ｏ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、化合物の合計分子量は約８４００ダルトンである］を有することを特徴とする、請求の範囲７に記載の方法。
１０．マラリアの人文は動物に有効濃度の以下の一般式：ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水基の分子量が約９５０−４０００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を有する界面活性コポリマーの溶液を注入する段階を含む、人又は動物においてマラリアを処置する方法。
１１．界面活性コポリマーが次式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水基の分子量が約１２００−３５００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を有することを特徴とする、請求の範囲１０に記載の方法。
１２．界面活性コポリマーが次式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、疎水基（Ｃ３Ｈ６Ｏ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、化合物の合計分子量は約８４００ダルトンである］を有することを特徴とする、請求の範囲１０に記載の方法。
１３．マラリアが脳性マラリアであることを特徴とする、請求の範囲１０に記載の方法。
１４．マラリアの人文は動物に有効濃度の以下の一般式：ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水基の分子量が約９５０−４０００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を有する界面活性コポリマーの溶液を静脈内注入する段階を含む、人又は動物においてマラリアを処置する方法。
１５．界面活性コポリマーが次式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水基の分子量が約１２００−３５００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を有することを特徴とする、請求の範囲１４に記載の方法。
１６．界面活性コポリマーが次式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ〔式中、疎水基（Ｃ３ＨｏＯ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、化合物の合計分子量は約８４００ダルトンである］を有することを特徴とする、請求の範囲１４に記載の方法。
１７．マラリアが脳性マラリアであることを特徴とする、請求の範囲１４に記載の方法。
１８．マラリアの人又は動物に有効濃度の以下の一般式：ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３ＨｏＯ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水基の分子量が約９５０−４０００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を有する界面活性コポリマーの溶液を筋肉内注入する段階を含む、人又は動物においてマラリアを処置する方法。
１９．界面活性コポリマーが次式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水基の分子量が約１２００−３５００ダルトンとなるような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）で示される親水性部分がコポリマーの約５０−９０重量％を成すような整数である］を有することを特徴とする、請求の範囲１８に記載の方法。
２０．（新規請求の範囲）界面活性コポリマーが次式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ［式中、疎水基（Ｃ３Ｈ６Ｏ）の分子量は約１７５０ダルトンであり、化合物の合計分子量は約８４００ダルトンである］を有することを特徴とする、請求の範囲１８に記載の方法。
２１．マラリアが脳性マラリアであることを特徴とする、請求の範囲１８に記載の方法。