JPH06510538A - キナゾリン誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なキナゾリン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩類に関 する。

より詳しくは、本発明は、末梢または中枢神経系に効果を及ぼす新規なキナゾリ ン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩類、それらの製造方法、それら を含有する医薬組成物、それらの医薬としての用途、ならびにヒトまたは動物の 疾患の治療方法に関する。

産業上の利用分野 従って、本発明の一つの目的は、末梢または中枢神経系、特に末梢神経系に効果 を及ぼす新規なキナゾリン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩類を提 供することである。

本発明の他の目的は、新規なキナゾリン誘導体およびそれらの塩類の製造法を提 供することである。

本発明のさらに他の目的は、前記のキナゾリン誘導体および医薬として許容され るそれらの塩類を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。

本発明のいま一つの目的は、前記のキナゾリン誘導体および医薬として許容され るそれらの塩のドパミン受容体作動薬、５−ＨＴ受容体拮抗薬、特に５−ＨＴ２ 受容体拮抗薬：α、受容体拮抗薬：などとしての用途ならびにヒトまたは動物に おけるドパミン受容体、　５−ＨＴ受容体、特に５−１（Ｔ２受容体；α、受容 体；媒介疾患、特に高血圧症、心臓血管疾患（たとえば狭心症、心筋梗塞など） 、パーキンソン症などの治療方法を提供することである。

発明の開示 目的キナゾリン誘導体は新規であり、下記の一般式［式中、Ｒ１は置換された複 素環（低級）アルキル基、Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、保護さ れたアミノ基、ヒドロキシアミノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ基、保護され たヒドロキシ基、スルファモイル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、 メルカプト基、任意に置換された複素環カルボニル基、任意にｌｉｔ換された複 素環（低級）アルキル基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ（低級）アルキル基 または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基。

Ｒ３は適当な置換基を有していてもよいアリール基、Ａは低級アルキレン基、 をそれぞれ意味する。］ で表わされる誘導体または医薬として許容されるそれらの塩類。

目的化合物（１）の好適な塩類は、医薬として許容される慣用の無毒性の塩であ って、塩基との塩、すなわち無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえ ばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとばカルシウム塩 、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、たとえば、有機ア ミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールア ミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、　Ｎ’−ジ ベンジルエチレンジアミン塩など）、酸付加塩、すなわち無機酸付加塩（たとば 塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩 、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタン スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たと えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩；などを挙げるこ とができる。

本発明に従って、目的化合物（１）またはそれらの医薬として許容される塩類は 下記の反応式で示す諸方法によって製造することができる。

またはその塩類　またはその塩類 またはその塩類　またはその塩類 製造法３ またはその塩類　またはその塩類 またはその塩類　またはその塩類 （１−ｅ）　の脱Ｍ　（１−ｆ） またはその塩類　またはその塩類 製造法６ またはその塩類　またはその塩類 （上記各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは、それぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ２，ｌはニトロ基、 Ｒ２１，はヒドロキシアミノ基またはアミン基、Ｒ２ｃはアミノ基、 Ｒ２，は保護されたアミノ基、 Ｒ２，は保護されたヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル 基。

１１Ｊ２．はヒドロキシ基またはヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ２，は保護 されたカルボキシ基、 Ｒ２ｈはカルボキシ基、 Ｒ４はエステル化されたカルボキシ基、Ｘは脱離基、 をそれぞれ示す、） 製造法１および製造法４で用いる化合物用）および（ｎ）は新規であり、例えば 以下の諸方法あるいは慣用の方法で製造することができる。

方法Ａ またはその塩類　またはその塩類 またはその塩類　またはその塩類 またはカルボキシ基における　またはその塩類反応誘導体またはそれらの塩類 方１史 またはカルボキシ基における　またはその塩類反応誘導体またはそれらの塩類 （上記各式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＡは、それぞれ前記定義の通りで ある。

前記の方法Ａのいくつかの出発原料は新規であり、たとえば以下の製造方法にし 、たがっであるいは慣用の方法で製造することができる。

１　本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々 の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。

「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６．好ましくは１ないし４を 意味する。

好適な「低級アルキル基」としては、直鎖または分岐（低級）アルキル、たとえ ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル 、ヘキシルなどを挙げることができる。

好適な「低級アルコキシ基」としては、直鎖または分岐（低級）アルコキシ、た とえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブ トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができる。

好適な「適当な置換基を有していてもよいアリール基」としては、フェニル、ト リル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチルなどを挙げることができ、それ ぞれは、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、前記の低級アルキ ル基（たとえばメチルなど）、などの１個以上の、好ましくは１個または２個の 置換基によって置換されていてもよく、より好ましい例としては、ハロゲンおよ び低級アルキルからなる群によって置換または非置換されたフェニルを、最も好 ましい例としては、フェニルを挙げることができる。

好適な［保護されたカルボキシ基」としては、カルバモイル、エステル化された カルボキシを挙げることができ、この［エステル化されたカルボキシ」の例とし ては下記に示すものおよび類似のものを挙げることができる。

エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、低級アルキル エステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステ ル、ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、該低級アルキルエステルは適 当な置換基を少なくとも１個有していてもよく、その例としてはたとえば低級ア ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばアセトキシメチルエステ ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオ キシメチルエステル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１−（ま たは２−１または３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−１また は３−１または４−）アセトキシブチルエステル、Ｉ−（または２−）プロピオ ニルオキシエチルエステル、１−（または２−、または３−）プロピオニルオキ シプロビルエステル、ｌ−（または２−）ブチリルオキシエチルエステル、ｌ− （または２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロ イルオキシエチルエステル、ｌ−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエス テル、イソブチルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエス テル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２−）ペ ンタノイルオキシエチルエステルなど］、低級アルカンスルホニル（低級）アル キルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど）、モノ（またはジまた はト１月ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、 　２，２．２−トリクロロエチルエステル、など）；低級アルコキシカルボニル オキシ（低級）アルキルエステル［たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエ ステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキ シメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（ま たは２−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エト キシカルボニルオキシエチルエステル、ｌ−（または２−）イソプロポキシカル ボニルオキシエチルエステルなど］、フタリジリデン（低級）アルキルエステル 、または（５−低級アルキルー２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル） （低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ キソ−ルー４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２＝オキソ−１，３ジオ キソ−ルー４−イル）メチルエステル、（５−ブロビル−２−オキソ−１，３− ジオキソ−ルー４−イル）エチルエステルなどコ；低級アルケニルエステル（た とえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たと えばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）：アル（低級）アルキルエス テル［たとえばモノ−、ジーまたはトリフェニル（低級）アルキルエステルなど ］、該アル（低級）アルキルエステルは適当な置換基（たとえば低級アルコキシ 、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルなど）を少なくとも１個有していてもよく 。

その例としてはたとえば（低級）アルコキシを有していてもよいモノ−、ジーま たはトリフェニル（低級）アルキルエステル［たとえばベンジルエステル、ベン ズヒドリルエステル、トリチルエステル、フェネチルエステル、４−メトキシベ ンジルエステル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、ビス（メトキシフェニ ル）メチルエステルなどコ、ニトロフェニル（低級）アルキルエステル（たとえ ば４−ニトロベンジルエステルなど）、〔ヒドロキシ］−（低級）アルキルフェ ニル（低級）アルキルエステル（たとえば４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブ チルベンジルエステルなど）；適当な置換基を少なくとも１個有していてもよい アリールエステル（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、 トリルエステル、第三級プチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチル エステル、クメニルエステルなど）：フタリジルエステル；などを挙げることが できる。

このように定義される保護されたカルボキシのより好ましい例としては、カルバ モイルおよび低級アルコキシカルボニルを挙げることができる。

好適な「保護されたアミノ基」としては、下記に示す慣用のアミノ保護基によっ て保護されているアミノを挙げることができる。

好適な「アミノ保護基」としては、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環アシル 、ならびに芳香族基または複素環基で置換された脂肪族アシルなどのカルボン酸 、炭酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導されたアシルを挙げることがで きる。

この脂肪族アシルとしては、飽和または不飽和の非環式または環式のもの、たと えば低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル 。

イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）など のアルカノイル、低級アルキルスルホニル（たとえばメシル、エチルスルホニル 、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチ ルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなど）などのアルキル スルホニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバ モイル、エチルカルバモイルなど）低級アルコオキシカルボニル（たとえばメト キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ ニル、第三級ブトキシカルボニルなど）などのアルコキシカルボニル、低級アル ケニルオキシカルボニル（たとえばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル ボニルなど）などのアルケニルオキシカルボニル、低級アルケノイル（たとえば アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど）などのアルケノイル、シク ロ（低級）アルカンカルボニル（たとえばシクロプロパンカルボニル、シクロペ ンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなど）などのシクロアルカンカル ボニルなどを挙げることができる。

芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル（低級）アルコキシカル ボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなと ）などのアラルコキシカルボニルなどを挙げることができる。

これらのアシル基は、ニトロや下記のハロゲンなどの一つ以上の適当な置換基で さらに置換されていてもよく、そのような置換基を持つより好ましいアシルとし ては、ニトロアラルコキシカルボニル（たとえばニトロベンジルオキシカルボニ ルなど）、トリハロ（低級）アルキル（たとえばトリフルオロアセチルなど）な どを挙げることができる。

このように定義されたアミノ保護基の好ましい例としては、−低級アルカノイル （たとえばアセチルなど）ニートリフルオロ（低級）アルカノイル（たとえばト リフルオロアセチルなど）などのトリハロ（低級）アルカノイル。

一低級アルコキシカルボニル（たとえばエトキシカルボニルなど）ニーカルバモ イルニ ーＮ−（低級）アルキルカルバモイル（たとえばＮ−エチルカルバモイルなど） ；−低級アルキルスルホニル（たとえばメシル、エチルスルホニルなど）、など を挙げる二とができる。

「保護されたヒドロキシｊとは、慣用のヒドロキシ保護基によって保護されてい るヒドロキシ基を意味し、好適な「ヒドロキシ保護基」としては、上記の低級ア ルキル、上記のアシル、モノ−またはジーまたはトリフェニル（低級）アルギル （たとえばトリチルなど）などのアル（低級）アルキルなどを挙げることができ 、より好ましい例としては低級アルキルおよびトリフェニル（低級）アルキルを 挙げることができる。

「任意に置換された複素環カルボニル」、　「任意に置換された複素環（低級） アルキルＪおよび［置換された複素環（低級）アルキル」内の好適な複素環基と しては、３ないし１０員、好ましくは５または６員の複素環基を挙げることがで き、より好ましい複素環基としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子などの少な くとも１個の複素原子を含んでいる複素単環基（たとえばモルホリンなど）など を挙げることができる。

特に、上記の「複素環基」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などの少なくと もｌＷｉの複素原子を含んでいる飽和または不飽和の単環または多環複素環基を 意味する。

より好ましい複素環基としては、下記の複素環基、たとえば、−窒素原子１ない し４個を有する３ないし８員、好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、た とえば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、および そのＮ−オキサイド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（ たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、ＩＨ−１，２，３−１−リアゾリル 、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえばＩＨ−テト ラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、ジヒドロトリアジニル（たとえば４．５ −ジヒドロ刊、２．４−トリアジニル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリア ジニルなど）などニー窒素原子ｌないし４個を有する３なレル８員、好ましくは ５または６員の飽和複素単環基、たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミ ダゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニルなどニー窒素原子 １ないし５個を有するフないし１２員の不飽和縮合複素環基、たどえば、インド リル、イソインドリル、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソ キノリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラシロピリジル、テトラシ ロピリダジニル（たとえばテトラシロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）、ジヒ ドロトリアゾロピリダジニルなどニ ー酸素原子ｌないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員、好 ましくは５または６員の不飽和複素単環基、たとえば、オキサシリル、イソオキ サシリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２．４−オキサジアゾリル、１，３ ．４−オキサジアゾリル、１．２．５−オキサジアゾリルなど）などニー酸素原 子ｌないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員、好ましくは ５または６員の飽和複素単環基、たとえばモルホリニルなどニー酸素原子ｌない し２個および窒素原子ｌないし３個を有するフないし１２員の不飽和縮合複素環 基、たとえばベンゾオキサシリル、ベンゾオキサジアゾリルなど：などを挙げる ことができ、 前記の複素環基は、１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の適当な置 換基、たとえば上記のような低級アルキル基や、上記のような低級アルコキシ基 によって置換されていてもよく、より好ましい例としては、低級アルキル基によ って任意に置換された、窒素原子１ないし４個を有する、または酸素原子ｌない し２個および窒素原子ｌないし３個を有する５または６員の飽和複素単環基を挙 げることができる。

「複素環（低級）アルキル基」内の好適な低級アルキル基は、上記記載を参照す ればよい。

このように定義される置換された複素環（低級）アルキル基のより好ましい例と しては、低級アルキルピペラジニル（低級）アルキルおよびモルホリニル（低級 ）アルキルを挙げることができ、最も好ましい例としては、４−メチルビペラジ ン−１−イルメチルを挙げることができる。

このように定義される複素環カルボニル基のより好ましい例としては、低級アル キルピペラジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルを挙げることができ る。

好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができ 、より好ましい例としては、塩素を挙げることができる。

好適な「低級アルキレン」としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチレ ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ ン、メチルメチレン、エチルエチレン、プロピレンなどを挙げることができ２最 も好ましい例としては、テトラメチレンを挙げることができる。

好適な「脱離基」としては、イミダゾール、低級アルキルイミダゾール（たとえ ば２−メチルイミダゾールなど）、」二記のようなハロゲン（たとえば塩素など ）などの酸残基などを挙げることができる。

好適な「低級アルキルチオ基」としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメ チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、第三級 ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどを挙げることができる。

好適なｒエステル化されたカルボキシ基」とは、保護されたカルボキシ基の説明 に記載したものと同じものを意味し、より好ましい例としては、低級アルコキシ カルボニルを挙げる二とができる。

好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒドロキシメチル、ヒドロ キシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシヘキシルなどを挙げることができ る。

好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」とは、　「保護されたヒド ロキシ」の説明に記載したような慣用のヒドロキシ保護基によって保護されたヒ ドロキシ（低級）アルキルを意味し、より好ましい例としては、低級アルコキシ （低級）アルキルおよびトリフェニル（低級）アルコキシ（低級）アルキルを挙 げることができる。

本発明の目的化合物（１）の製造法を次に詳細に説明する。

（１）製造法１ 化合物（＋）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）またはその塩類を化合物（ＩＩ Ｉ）と反応させることによって製造することができる。

化合物（ＩＩ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）につし１て示された酸付加 塩と同じものを挙げることができる。

化合物（ＩＩＩ）の好適な例としては、Ｎ、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾール、 Ｎ、　Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ホスゲンまたはその 反応同等物（たとえ（ｆそのダイマーまたはトリマーなと）などを挙げることが できる。

本反応は、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジクロロメタン、ピ リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、４−メチル−２−ペンタノン、テトラ ヒｌ−”０フランなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、加温なｌ、Ｘシ加熱下で行われる。

（２）ＷｍＷ聾 化合物（１−ｂ）またはその塩類は、化合物（１−ａ）またはその塩類をＲ２， のニトロ基還元反応に付す二とによって製造することができる。

化合物（１−ａ）および（１−ｂ）の好適な塩類としては、化合物（１）で示し たのと同じものを挙げることができる。

本反応は、通常、下記のような慣用の方法によって行われる。

還元方法 本反応に適用できる還元方法としては、ニトロ基をヒドロキシアミノまた（よア ミノ基に変換することができる慣用の方法、たとえば、塩化錫（ＩＩ）また１よ 亜鉛粉を使用する還元：金属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）、またはク ロムイヒ金物の塩（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど）と有機また は無機の酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸など）との組合せを用（ ＼る還元；慣用の金属触媒、たとえばパラジウム触媒（たとえばパラジウム海綿 、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジ ウム−硫酸〕（リウム、ノベラジウムー炭酸バリウム、水酸化パラジウム炭など ）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど ）、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、 白金線など）などの存在下で行う慣用の触媒性還元、アルミニウムアマルガムを 使用する還元や電解還元；などを挙げることができる。

触媒性還元が適用される場合、本反応は、おおよその中性の状態で実施されるこ とが好ましい。

本反応は４通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば氷、アルコー ル（たとえばメタノール、エタノール、プロパツールなど）、ジオキサン、テト ラヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たとえば燐酸緩衝液、酢酸緩衝液など）など、 またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず１通常、加温ないし加熱下で行われる。

（３）製造法３ 化合物（＋−ｄ）またはその塩類は、アミノ保護基を化合物（Ｉ−ｃ）またはそ の塩類に導λすることによって製造することができる。

化合物（１−ｃ）および（トｄ）の好適な塩類としては、化合物（１）で示した のと同じものを挙げることができる。

本反応で使用されるアミノ保護基の好適な導入剤としては、上記のアシルのよう なアミノ保護基を導入可能とする慣用のもの、その例としては、低級アルキルイ ソシアネート（たとえばエチルイソシアネートなど）：アルカリ金属シアネート （たとえばカリウムシアネートなど）−低級アルキル士へ口（低級）アルカネー ト（たとえばエチル−クロロフォルメートなど）；カルボン酸、炭酸、スルホン 酸およびそれらの反応性誘導体（たとえば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミ ド、活性エステルなど）、などを挙げることができる。上記の反応性誘導体の好 ましい例としては、低級アルカン酸ハロゲン化物（たとえば塩化アセチルなど） ：低級アルカンスルホニルハロゲン化物（たとえば塩化メシル、塩化エタンスル ホニルなど）：置換された燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフ ェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫 酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、トルエンスルホ ン酸など）、炭酸のモノ（低級）アルキルエステル、脂肪族カルボン酸（たとえ ばビバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸な ど）、芳香族カルボン酸くたとえば安息香酸など）；低級アルカン酸無水物（た とえば無水酢酸など）などの対称酸無水物、トリハロ（低級）アルカン酸無水物 （たとえばトリフルオロ酢酸無水物など）、イミダゾール、４−置換イミダゾー ル、ジメチルピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどのイミノ官能基 を含む複素環化合物との活性酸アミド：活性エステル（たとえばｐ−ニトロフェ ニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフ ェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ −ブレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピリジルエステル、 ピペリジニルエステル、８−キノリルチオエステル、またはＮ。

トリメチルヒドロキシルアミン、ｌ−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ −ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、■−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール、■−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾールなど）など のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル：などを挙げる二とができる。

本反応は、使用されるアミノ保護基の導入剤に応じて塩基または酸の存在下で行 うことができる。

好適な塩基としては、アルカリ金属（たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム など）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウムなど）、アルカリ金属水素化物 （たとえば水素化ナトνウムなど）、アルカリ土類金属水素化物（たとえば水素 化カルシウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸 化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ ムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム など）、アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウ ムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属アルカン酸（た とえば酢酸ナトリウムなど）、トリアルキルアミン（たとえばトリエチルアミン など）、ピリジン化合物（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチ ルアミノピリジンなど）、キノリン、などの有機または無機の塩基を挙げること ができる。

好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ 酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）および無機酸（たと えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸など）を挙げることができる。

本反応においてアミノ保護基の導入剤が遊離またはその塩の形態で使用される場 合１本反応は縮合剤の存在下で行われることが好ましく、ｍ合剤の例としては。

カルボジイミド化合物［たとえばＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド 、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ イミド、Ｎ、　Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカル ボジイミド、Ｎ−エチル〜Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ ドなど］、ケテンイミン化合物（たとえばＮ、　Ｎ’　−カルボニルビス−（２ −メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、 ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミンなど）ニオレフインまたはアセチ レンエーテル化合物（たとえばエトキシアセチレン、β−クロロビニルエーテル ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体［たとえば１−（４−クロロベン ゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールなど］のスル ホン酸エステル、トリアルキル亜燐酸塩または亜燐酸トリフェニルと四塩化炭素 、ジスルフィドまたはジアゼンジカルボキシレート（たとえばジアゼンジヵルボ ン酸ジエチルなど）との組合せ、亜燐酸化合物（たとえばポリ燐酸エチル、ポリ 燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐、三塩化燐など）、塩化チオニル、塩化オキサ リル、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フェニルイソキ サゾリウム−３−スルホン酸塩、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルホルムアミド（た とえばジメチルホルムアミドなど）、Ｎ−メチルホルムアミドなどのアミド化合 物と塩化チオニル、オキシ塩化燐、ホスゲンなどと反応させて調整される試薬（ いわゆる「ビルスマイヤー試薬」と呼ばれる）などを挙げることができる。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アセトン 、ジクロロメタン、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、テト ラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、またはそれら の混合物などの溶媒中で行われ、さらに、アミノ導入前が液体である場合、それ も溶媒として使用できる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。

（４）製造法４ 化合物（１）またはその塩類は、化合物（ＩＶ）またはその塩類を塩基と反応さ せることによって製造することができる。

化合物（ｍの好適な塩類としては、化合物（１）で示したのと同じものを挙げる ことができる。

本反応で使用される好適な塩基としては、製造法３の説明で示したのと同じもの を挙げることができる。

本反応は、通常１反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばテトラヒドロ フラン、ジオキサン、水、メタノール、エタノールなど、またはそれらの混合物 などの溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で行われる。

（５）製造法５ 化合物（１−ｆ）またはその塩類は、化合物（１−ｅ）またはその塩類をＲ２， のヒドロキシ保護基脱離反応に付すことによって製造することができる。

化合物（１−ｅ）および（＋−ｆ）の好適な塩類としては、化合物（１）で示し たのと同じものを挙げることができる。

本反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によフて行われる。

（ｉ）加水分解 加水分解は、塩基または酸の存在下で行うのが好ましい、好適な塩基としては、 アルカリ金屑水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、ア ルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど ）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど） 、アルカリ土類金属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、アルカリ金属 アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ ム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭 酸カリウムなど）およびアルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、 炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、Ｍ 炭酸カリウムなど）などを挙げることができる。

好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ 酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）および無機酸（たと えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸など）を挙げることができる。トリフルオロ 酢酸を用いる酸性加水分解は、通常、カチオン捕捉剤（たとえばフェノール、ア ニソールなど）を加えることによって促進される。

本反応は１通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、ジクロロ メタン、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフ ラン、ジオキサン、アセトンなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われ る。ｔＬ体の塩基または酸も溶媒として使用することができる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。

（１１）還元 本脱離反応に適用できる還元方法としては、例として、金属（たとえば亜鉛、亜 鉛アマルガムなど）またはクロム化合物（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一ク ロムなど）の塩と有機または無機の酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫 酸など）との組合せを用いる還元；および慣用の金属触媒、たとえばパラジウム 触媒（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭 、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム 、水酸化パラジウム炭など）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッ ケル、ラネーニッケルなど）、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、 コロイド白金、酸化白金、白金線など）などの存在下で行う慣用の触媒性還元な どを挙げることができる。

触媒性還元が適用される場合、本反応は、おおよその中性の状態で実施されるこ とが好ましい。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー ル（たとえばメタノール、エタノール、プロパツールなど）、ジオキサン、テト ラヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たとえば燐酸緩衝液、酢酸緩衝液など）など、 またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず１通常、冷却ないし加温下で行われる。

本脱離反応は、脱離するヒドロキシ保護基の種類に応じてその方法を選択すれ化 合物（１−ｈ）またはその塩類は、化合物（１−ｇ）またはその塩類をＲ２，の カルボキシ保護基脱離反応に付すことによって製造することができる。

化合物（１−ｇ）および（１−ｈ）の好適な塩類としては、化合物（＋）で示し たのと同じものを挙げることができる。

本反応は１通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われる。

この加水分解および還元方法ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶媒など） は、製造法５において化合物（１−ａ）のヒドロキシ保護基の脱離反応で説明し たのと実賀的に同じであるので、前記の記載を参照すればよい。

製造法１ないし６によって得られた目的化合物（Ｉ）は、抽出、沈殿１分別晶出 、再結晶、クロマトグラフィなどの慣用の方法で分離、精製することができる。

新規な原料化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）またはその塩の方法人ないしＣを次に 詳細に脱化合物（ＩＩ）またはその塩類は、化合物（ｖ）またはその塩類を化合 物ｍ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。

化合物（ｖ）の好適な塩類としては、化合物（１）で示した塩基との塩を挙げる ことができる。

化合物（Ｖｌ）の好適な塩としては、化合物（＋）に対して示された酸付加塩と 同じものを挙げる二とができる。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジクロロメタ ン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、４−メチル−２−ペンタノン、 テトラヒドロフランなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で行われる。

（Ｂ）方法Ｂ 化合物（ＩＩ）またはその塩類は、化合物ｍｌ＞またはその塩類のニトロ基を還 元することによって製造することができる。

化合物（ＶＩＩ）の好適な塩類としては、化合物（１）で示したのと同じものを 挙げることができる。

この還元の方法ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶媒など）は、製造法２ において説明したのと実買的に同じであるので、前記の記載を参照すればよい。

（Ｃ）方法Ｃ 化合物（ＩＶ）またはその塩類は、化合物（Ｖｌｌｌ１またはカルボキシ基にお けるその反応性誘導体、またはそれらの塩類を化合物（Ｖｌ）またはその塩類と 反応させることによって製造することができる。

化合物（ＶＩＩ［）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じもの を挙げることができる。

化合物（ｖＩ［Ｉ）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物 、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。

好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸（たとえばジアルキ ル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など ）、ジアルキル亜燐酸、低級アルカンスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸など）、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カル ボン酸（たとえばビバル酸、ペンタン酸５イソペンタン酸、２−エチル酪酸また はトリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）など の酸との混合酸無水物：対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、 ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；または 活性エステル（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメ チルイミノメチル［（ｃＨ，）２１ｖ−＝ｃＨ−３エステル、ビニルエステル、 プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニ ルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メ シルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル 、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメ チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル 、８−キノリルチオエステルなど）、またはＮ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ 、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン 、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド５１−ヒドロキ シ−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールなど）などとのエステルを挙げるこ とができる。これらの反応性誘導体は、使用される化合物（Ｖｌｌｌ）の種類に 応じて任意に選択できる。

化合物（Ｖｌｌｌ）が反応において遊離酸またはその塩の形態で使用される場合 １反応は、慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例として は。

Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モ ルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルア ミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ 、　Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチル アミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ、Ｎ−カルボニルビス−（２−メチルイミ ダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン：ジフェニルケ テン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；ｌ−アルコキシ−１− クロロエチレン：亜燐酸トリアルキル：ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル ：オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）、三塩化燐：塩化チオニル：塩化オキサリル ；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒトロキシベンズイソキサゾリウ ム塩、水酸化２−エチル−５−（Ｉｌｌ−スルフォフェニル）イソオキサゾリウ ム分子内塩；　１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−Ｉ Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホス ゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調整されるいわゆるビルスマイヤー試薬な どを挙げることができる。

本反応は、製造法３の説明において述べられているような有機または無機の塩基 の存在のもとでも行われる。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノー ル、エタノール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化 メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチル ホルムアミド、ピリジンなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず１通常、加温ないし加熱下で行われる。

（Ｄ）方法り 化合物ｍｌ）またはその塩類は、化合物（ＩＸ）またはカルボキシ基におけるそ の反応性誘導体、またはそれらの塩類を化合物（ｍまたはその塩類と反応させる ことによって製造することができる。

化合物（ＩＸ）の好適な塩類および反応性誘導体としては、化合物（ＶＩＨ）で 示したのと同じものを挙げることができる。

二の反応の方法ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶媒など）は、方法Ｃに おいて説明したのと実買的に同じであるので、前記の説明を参照すればよい。

目的キナゾリン誘導体（１）は、カテコールアミンの神経原性放出の阻害および ／または腎臓血管系の拡張およびパーキンソン症候群の緩解をそれぞれ媒介する シナプス前部（神経性）および／またはシナプス後部（血管性）ドパミン受容体 を刺激゛する。キナゾリン誘導体（１）は、ドパミンおよびアドレナリン作動性 受容体との相互作用の結果として心臓血管系に作用する。

本発明の目的化合物（１）とその医薬として許容できる塩類は、新規であり、ド パミン受容体刺激作用；　５−）ＩＴ受容体拮抗作用、特に５−ＨＴ２受容体拮 抗作用；α、、容体拮抗作用；などを示し、ドパミン受容体作動薬、　５−ＨＴ 受容体拮抗薬、特に５−ＨＴ２受容体拮抗薬：α、受受容体拮抗薬種どとして、 本態性高血圧症、腎性高血圧症。

肺高血圧症および他の心臓血管の疾患（たとえば狭心症、うっ血性心不全、心筋 梗塞など）：パーキンソン症候群；高プロラクチン血症ニレイノ−現象、バーシ ャー病および間欠性路行などの末梢潅流の障害；経皮経管冠動脈形成術後の再狭 窄などの血栓性および／または平滑筋細胞増殖性疾患：高コレステロール血症、 高脂血症；排尿障害：心肥大症：腎炎、腎不全などの腎障害：閉塞性動脈硬化症 ；閉塞性血栓、動脈塞栓；ビュルガーグリッッ症候群；肢端紫藍症；凍傷；凍ｆ Ｍ：高プロラクチン血性排卵障害；高プロラクチン血性下垂体腺腫、産褥性乳汁 分泌抑制、乳汁漏出症：末端肥大症：下垂体性巨人症：うつ病、不安症、精神分 裂症などの精神病：脳梗塞、脳循環不全などの脳血管疾患：交感神経の先進によ る頻脈性不整脈；高アルドステロン症：糖尿病性高トリグリセリド血症などの糖 尿病性合併症、などの治療または予防に有用である。

さらに５　目的化合物（１）は、血管拡張活性、腎血流増加活性などの血流増加 活性などを有している。

化合物（１）とその医薬として許容できる塩は、抗アドレナリン剤、精神安定剤 、鎮静側、制吐剤１体温低下剤、骨格筋弛緩剤、抗炎症剤、血糖降下剤、抗ウィ ルス荊としても有用である。

こ二で、目的化合物（［）とその医薬として許容できる塩の有用性を示すために 、本発明の化合物（１）の代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。

試験化合物 化合物＾　［実施例１の生成物コ 試験化合物のＤＡ、受容体に対する親和性を試験管内受容体結合検定により測定 した。

体重１５０ないし３００　ｇの雄性ラットを断頭し、線条体を脳から切除した。

この組織を、５０　ｍＭのトリス塩酸（２５℃でｐＨ７，５）、ＩＩＩＩＭのテ トラエチレンジアミン四酢酸、５ｍＭの塩化カリウム、２ｍＭの塩化カルシウム およびｌＩＩＩＭの塩化マグネシウムからなる緩衝液４０容にホモジナイズした 。ホモジネートを、５０，０００　ｇで１５分間遠心分離した。ペレットを８０ 容の緩衝液に再懸濁した。この組織懸濁液を同様に再度遠心分離し、懸濁した。

インキューベイジョン試験管には、結合検定中、ｌＯＯμＩの（２−Ｎ−［２， ３（ｎ）−３８］−プロピル祷−（２−チオフラニル）−２゛−二チルアミノ） −５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン、１０μｍの試験 化合物および０．８９　ｍｌの組織懸濁液を入れた。

（２−Ｎ−［２，３（ｎ）−３８コブ口ビルーＮ−（２−チオフラニル）−２’ −ｘチルアミノ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン の濃度は１．５ｎＭであった。ラット線条体の最終組織濃度は１６０ｇｇ／ｍｌ であった。試験管を２５℃で４５分間インキニーベートし、その後真空中でワッ トマンＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、３ｍｌの水冷却緩衝液で三鷹洗浄した。フ ィルターは液体シンチレーションカウンターで計測した。

（２−Ｎ−［２，３（ｎ）−’ＨコブロビルーＮ−（２−チオフラニル）−２° −エチルアミノ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン の特異的結合を、ｌμＭのアポモルフインの存在下で測定した。試験化合物のＩ Ｇ、。値は、　１０−９Ｍ、　１０−８Ｍ、１０−７Ｍおよび１０−６Ｍの試験 化合物の存在下での（２−Ｎ−［２，３（ｎ）−３Ｈ］プロピル−Ｎ−（２−チ オフラニル）−２°−エチルアミノ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト ラヒドロナフタリンの結合データから計算した。

埠　［レセルピン誘導ＤＯＰＡ集積の阻害コ試験方法２ 体！３００ないし４００ｇの雄性ＳＤラットを試験に使用した。ラットを屠殺前 に１７ないし１９時間レセルピン（Ｉ　ｍｇ／ｋｇ、皮下）で前処理した後、絶 食させた０層殺２時間前に試験化合物をラットに経口投与した。　［ｍ−ヒドロ キシベンジルヒドラジン（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を屠殺３０分前に投与し た。］それぞれのラットに、頭部焦点マイクロ波アプリケーターを使用して、１ ．５秒間マイクロ波の照射をした。全層を摘出し、その後線条体を分離した。

ＤＯＰＡは次のようにして測定した。線条体を９容の０．　ＩＮ過塩素酸溶液（ ０，１％　ＥＤＴＡ・２Ｎａ）にホモジナイズした。ホモジネートは１０．００ Ｏｒｐｍで１分間遠心分離した。上清を高性能液体クロマトグラフィに付した。

試験方法３ 試験化合物のセロトニン２受容体に対する親和性を試験管内受容体結合検定（こ より測定した。

体重５０ないし３００ｇの雄性ウイスターラ・ソトを断頭し、前頭皮買を脳力１ ら切除した。この組織を、０．３２Ｍの蔗糖と５０　ｍＭのトリス塩酸（２５” ＣでｐＨ７，５）力）らなる氷冷緩衝液１５容にホモジナイズした。ホモジネー トを３．３０Ｏｒｐｍで４℃（二て１０分間遠心分離した。上清を２０，０００ 　ｒｐｍで２０分間遠心分離した。ペレツトを同様に再懸濁し、３７℃で１５分 間インキニーベートした。この組織懸濁液を２０．００Ｏｒｐｍで２０分間遠心 分離した。最終ペレットを１５容の水冷検定緩衝液（５０ｍＭのト１ノスｌ塩酸 、４ｍ騎のＣａＣｌ２．０．１％のアスコルビン酸、ｌＯμＭの〕＜）レイ１ノ ン、２５℃でｐＨ７，７）ｌ２再懸濁した。

インキューベイジョン試験管には、結合検定中、　１００μｌの［エチレン−３ ８］ケタンセリン、　１０μｍの試験化合物、０．２　ｍｌの組織懸濁液および ０．６９　ｍｌの検定緩衝液を入れた。［エチレン−ｓＨ］ケタンセリンの最終 濃度（よ０．０５　ｎＭであった。試験管を３７℃で３０分間インキニーベート し、その後真空中でワットマンＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、３ｍ１の水冷緩衝 液（５０ＩＩＩＭノドリス／ＨＣＬ、２５℃でｐＨ７，５）で三鷹洗浄した。

フィルターを液体シンチレーションカウンターで計測した。

［エチレン−３１１ケタンセリンの特異的結合をｌμＭのミアンセリンの存在下 で測定した。試験化合物のＩＣ６゜値は、　１０−９Ｍ、１０−８Ｍ、１０−７ Ｍおよび１０−６Ｍの試験化合物の存在下での［エチレン−３Ｈ］ケタンセリン の結合データから計算した。

治療のために投与する場合、本発明の目的化合物（［）およびその医薬として許 容される塩類を、前記化合物を有効成分として、経口および非経口投与ならびに 外用に適した有機または無機固体または液体賦形削などの医薬として許容される 担体との混合物として含有する慣用の医薬製剤の形で用いる。

前記医薬製剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤などの固形状であってもよく。

液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤などの液状であってもよい。

必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、た とえば乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、トウモロ コシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ 脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマール酸などを配合してもよい 。

化合物（１）の用量は、患者の年令および症状または病気の種類、適用せんとす る化合物（１）の種類などによっても変動するが、一般には、１日当たり約０． ００１　ｍｇないし約３００　ｍｇの範囲の量を、好ましくは約０．１ｍｇない し約５０１１１ｇの範囲の量を患者−人当たりに投与すればよい０本発明の目的 化合物（１）の平均１回量を、約０．００１ｆｆ１ｇ、　０．０１　ｍｇ、０． ０３　＋ｏｇ、　０．１　ｍｇ、　０．３　ｍｇ、　０．６　ｍｇ、　１．０　 ｅｒｇ、３．０　ｍｇ、P０．Ｏｅｒｇ、５ ０．０　ｍｇ、　１００．０　ｍｇとし、抗アドレナリン削、降圧剤、心臓血管 側、精神安定剤、鎮静剤、制吐荊１体温降下剤、骨格筋弛緩剖、抗炎症剤および 抗ウィルス剤として用いればよい。

以下の製造例および実施例は、本発明をさらに詳しく説明するために示したも４ −（４−メチルビペラジン−１−イルメチル）−２−二トロ安息香酸（０，２８ ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，１４ｇ）と乾燥ジメチルホルムアミ ド（５１）の撹はん混合物に、ジシクロへキシルカルボジイミド（０，２１ｇ） を加え、混合物を室温で１時間攪はんする８次に４−（４−フェニル−１，２， ３，６−テトラヒドロビリジン−１−イル）ブチルアミン塩酸塩（０，２７ｇ） とトリエチルアミン（０，２０ｇ）を加え、さらに１時間攪はんを続ける。　Ｉ Ｎ塩酸（２ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで洗浄し、重炭 酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出する。有機 抽出物を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、４−（４−メチル ビペラジン−１−イルメチル）−２−二トローＮ−Ｃ４−＜４−フェニル−１， ２，３，６−テトラヒドロビリジン−１−イル）ブチル］ベンズアミド（０，２ １ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤ（：Ｉ、、　８　）　：　１．７８　（４Ｈ，ｍ）、　２．２３　 （２Ｍ、　ｍ）、　２．３０（３Ｂ、　ｓ）、　２．４３　（８Ｈ，ａｔ）、　 ２．５２　（２）１．　ｍ）、　２．６２　（２Ｈ。

ｍ）、　３．００　（２Ｈ，ｍ）、　３．２８　（２Ｈ，ｓ）、　３．４９　（ ２Ｈ，ｍ）。

５．７５　（ＩＨ，ｍ）、　７．１−７．４　（７Ｈ，ｍ）、　７．７５　（Ｉ Ｈ，ｓ）。

８．７８　（ＩＨ，ａｔ） 製造例１−２） ４−（４−メチルビペラジン−１−イルメチル）−２−二トローＮ−［４−（４ −フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジン−ｌ−イル）プチルコベン ズアミド（０，２１ｇ）、エタノール（５ｍｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（１ ０ｍｌ）の撹はん混合物に、塩化錫（ＩＩ）（０，３３ｇ）を加え、混合物を１ 時間還流する。冷却後、クロロホルム（１５ｍｌ）とＩＮ水酸化ナトリウム（２ ５ｆｆｉ１）を加え、混合物を攪はんする。有機層を分離し、残りの水層をクロ ロホルムで抽出する。有機層と抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して、２−アミノ−４−（４−メチルビペラジン−１−イルメチル） −Ｎ−［４−（４−フェニル−１゜２、３．６−テトラヒドロビリジン−１−イ ル）ブチル］ベンズアミド（０，２５ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）　：　１．７２　（４Ｈ，ｍ）、　２．３１　（３Ｈ ，ｓ）、　２．５０（ＩＯＨ，ｍ）、　２．７１　’（２Ｈ，ｍ）、　３．１５ 　（２Ｈ，ｍ）、　３．３３　（２Ｈ。

ｓ）、　３．４５　（２Ｈ，ｍ）、　３．７５　（２Ｈ，ａｔ）、　５．５０　 （２Ｍ、　ｂｒ　ｓ）。

６．０３　（ＬＨ，ｌ１１）、　６．４９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−８，１Ｈｚ） 、　６．６５　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝ｌＨｚ）、　６．４１　（ＩＨ，ｍ）、　７．２−７．４５　（６Ｈ ，ｍ）塞１１ｕ ２−アミノ−４−（４−メチルビペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−（４ −フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジン−１−イル）ブチル］ベン ズアミド（０，２５ｇ）、カルボニルジイミダゾール（０，４５ｇ）と乾燥テト ラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を還流下で１４４時間攪んする。溶媒の留 去後、粗性残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して結晶を得る。エタノールからの再結晶して。

７−（４−メチルビペラジン−１−イルメチル）−３−［４−（４−フェニル− １，２，３，６−テトラヒドロビリジン−１−イル）ブチル］−１．２，３．４ −テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン（０，１６ｇ）を得る。

哩：　１６７−１６８℃ ＩＲ（ヌジ揮−ル）　：　１７００．　１６６０．　１６２０．　１５９０　ａ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）　：　１．７５　（４Ｈ，ｍ）、　２．３０　 （３Ｈ，ｓ）、　２．５０（１２８，ｍ）、　２．７２　（２Ｈ，ｍ）、　３． １８　（２Ｈ，１１１）、　３．５６　（２Ｈ。

ｓ）、　４．１２　（２Ｈ，ｍ）、　６．０５　（ＩＨ，ｍ）、　７．００　（ ＩＨ，ｓ）。

７、＋５−７．４０　（６Ｈ，ａｌ）、　８．０３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ ）、　９．２８（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は置換された複素環（低級）アルキル基、Ｒ２は水素、ハロゲン、 ニトロ基、アミノ基、保護されたアミノ基、ヒドロキシアミノ基、低級アルキル 基、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、スルファモイル基、カルボキシ基 、保護されたカルボキシ基、メルカプト基、任意に置換された複素環カルボニル 基、任意に置換された複素環（低級）アルキル基、低級アルキルチオ基、ヒドロ キシ（低級）アルキル基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ３は適当な置換基を有していてもよいアリール基、Ａは低級アルキレン基、 をそれぞれ意味する。］で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩 。
2. ２．Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が、低級アルキルまたは低級アルコキシによって置換された、窒素原子 １ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、Ｒ３が、ハロゲンまた は低級アルキルによって任意に置換されたフェニルである請求項２に記載の化合 物。
4. ４．Ｒ１が、低級アルキルまたは低級アルコキシによって置換された、ピロリル 、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、およびそのＮ−オキサイ ド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルまた はジヒドロトリアジニルである請求項３に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が低級アルキルピペラジニル（低級）アルキル、Ｒ３がフェニルである 請求項４に記載の化合物。
6. ６．７−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−［４−（４−フェニ ル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル］−１，２，３ ，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンである請求項５に記載の化合物 。
7. ７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡはそれぞれ請求項１の定義の通りである。］ で表わされる化合物またはその塩類の製造法であって、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩類を、式ＣＯ（Ｘ）２ で表わされる化合物と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩類を得るか、（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩類のＲ２ａのニトロ基を還元に付して、式▲数 式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩類を得るか、（ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩類にアミノ保護基を導入することによって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩類を得るか、（ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩類を塩基と反応させて、式▲数式、化学式、表 等があります▼ で表わされる化合物またはその塩類を得るか、（ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩類をＲ２■のヒドロキシ保護基の脱離反応に付 して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩類を得るか、（ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩類をＲ２ａのカルボキシ保護基の脱離反応に付 して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩類（上記各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは それぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ２ａはニトロ基、 Ｒ２ｂはヒドロキシアミノ基またはアミノ基、Ｒ２ｃはアミノ基、 Ｒ２ｄは保護されたアミノ基、 Ｒ２ｅは保護されたヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル 基、Ｒ２ｆはヒドロキシ基またはヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ２ｇは保護 されたカルボキシ基、 Ｒ２ｈはカルボキシ基、 Ｒ４はエステル化されたカルボキシ基、Ｘは脱離基、 をそれぞれ示す。） を得ることを特徴とする前記製造法。
8. ８．医薬として許容される担体または賦形剤とともに請求項１に記載の化合物を 有効成分として含有する医薬組成物。
9. ９．請求項１に記載の化合物の医薬としての用途。
10. １０．請求項１に記載の化合物の、ドパミン受容体作動薬、５−ＨＴ受容体拮抗 薬またはα１受容体拮抗薬としての用途。
11. １１．請求項１に記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなるドパミ ン受容体媒介疾患、５−ＨＴ受容体媒介疾患またはα１受容体媒介疾患の治療方 法。