JPH06510772A - 固体状脂質微粒子（固体状脂質ナノ球体）製の薬剤用キャリヤー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、薬剤用ビヒクル、その水性分散液、その製造法およびその使用に関 するものであり、特に、脂質製または類脂質製の薬剤用ビヒクルに関する。

薬剤の作用物質の分野においては、多様な投与方法を可能にするビヒクル、即ち 、個々の薬剤に応じた最適な投与方法（例えば、静脈内投与、関節内投与、筋肉 的投与、および皮下投与等）で身体へ注入し得る形態のビヒクルが常にめられて いる。

例えば、固体状のマイクロ粒子、マイクロ球体およびマイ知カプセル（平均粒径 はマイクロメーターの領域である）並びにナノ粒子およびナノカプセル（平均粒 径はナノメーターの領域である）等のビヒクルが知られている。マイクロ粒子と ナノ粒子は固体状のボ＋７マーマトリックスから形成される。マイ知カプセルお よびナノカプセルの場合には、造膜性ポリマーによって液体相または固体相が被 覆される。この種のＷ＆粉粒子ポリアクチト（ＰＬＡ）、ポリアクチドーグリコ リド（ＰＬＡ／ＧＡ）またはポリアルキル／アノアク１ルート等のポリマーがら 形成されるか、または該ポリマー製の特別な被覆層を有する。微粒子マ）・ワッ クスまたは被覆層としてのポリアクチトおよびポリアクチドーグリコリドには、 分解時間が非常に遅い（数週間〜数カ月間）という難点がある。このため、この 種のビヒクルを含む薬剤を多数回投与すると、有機体内にポリマーが蓄積して毒 性効果をもたらす可能性があるということが問題となる。ポリアルキル／アノア ク１ルートのようなポリマーを基材とする微粒子は、有機体内におい２４時間以 内に８０％まで分解するが、分解時に毒性のホルムアルデヒドを発生するという 問題をもたらす。このようなポリマー製微粒子を調製するためには、ポリマー用 溶剤として、例えば、ジクロロメタンのような含塩素炭化水素系溶剤を使用しな ければならないが、この種の溶剤も毒性である［タイス（Ｔ、　Ｒ，Ｔｉｃｅ） とルイス（Ｄ、　Ｈ。

Ｌｅｖｉｓ）による米国特許第４３８９３３０号明細書（マイクロカプセル化法 ）参昭］。

マイクロ粒子はその大きさに起因して、静脈内注射によって投与する場合、塞栓 症を引き起こすので、その使用は通常は見合わされている。ポリマー粒子の別の 難へは、オートクレーブ内での殺菌処理に際して、ガラス転移温度を越えて粒子 の凝集がおこることである。このため、この種の薬剤用ビヒクルおよび薬剤はこ のような方法では殺菌することができず、欠点を伴う放射線殺菌法の利用が余儀 なくさせられている。

薬剤用ビヒクルとしては、使用可能な脂肪エマルションも知られている。脂肪エ マルションは水中油型のエマルションであって、分散された内部相は液状である 。当該分野の文献においては、この種の脂肪エマルションは「脂質−マイクロ球 体」と呼ばれており、また、平均粒径がナノメーター領域の高分散脂肪エマルシ ョンは［ナノエマルション」と呼ばれている［ヴエーダ−（ＨｏＧ、　Ｗｅｄｅ ｒ）とムソチェ（Ｍ、　Ｍｕｅｔｓｃｈ）によるヨーロンパ特許ＥＰ９０−８１ ０４３６号明細書（１９９０年６月）参照］。これらの脂肪エマルションは全体 で２つの液状相から成る。

脂肪エマルションは、例えば、血液中への注射等により体液によって希釈される と、包含された薬剤を比較的速やかに放出する。５０％を放出する時間ｔ（５０ ％）は３０〜６０秒間であり、これは、比較的低粘度の油中における薬剤の拡散 速度が高いことに関係している。さらに、脂肪エマルションの液状分散相（油） は有機体内では、比較的短時間のうちに完全に代謝されるので、親油性の非常に 高い物質の油からの速やかな遊離がもたらされる。この速やかな遊離によって、 プラズマ中においていわゆる作用物質ピークがもたらされるので、この短時間で の投与量過多に起因して、有害な副作用が惹起される可能性がある。さらに、肝 臓や０嘘の大食細胞にツ」する受動的な標的化に際しては、作用物質が目的の臓 器に達する前に喪失することは重要な問題である。

エルデム（Ｐ、Ｅｌｄｅｍ）、ノユバイサー（Ｐ、　５ｐｉｓｅｒ）およびヒン カル（Ａ、　Ｈｉｎｃａｌ）による報文には、平均粒径がマイクロメーター領域 にある脂質を基材とするマイクロペレットが記載されている［ファーマノニーテ ィカル・リサーチ（Ｐ　ｈａｒｍａｃｅｕｔｊｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、第 ８巻、第４７頁〜第５４頁（１９９１年）参照］。

また、＋１ポ・ノームまたはリポソーム類似体、例えば含水液状核を有する二オ ソ一ムを単数または複数の燐脂質二重膜によって被覆された薬剤用ビヒクルも知 られている。

さらにまた、界面活性剤のような溶解助剤を用いてミセルまたは混合ミセルが形 成されるまで物質を溶解させた単機粒子系のビヒクルも知られている。この場合 には、分散ではなくて、溶解が問題となる。

この発明の課題は、はとんどまたは全く毒性を示さない成分から成る微粒子であ って、室温で固体状で、生物学的に分解可能な微粒子の分散液を水性媒体中で形 成可能な薬剤用ビヒクルを提供することである。このような薬剤用ビヒクルの製 造に際しては、含ハロゲン有機溶剤（例えば、ジクロロメタンおよびその類似物 等）のような毒性助剤をｌ・要とすべきではない。この発明は、この種の薬剤用 ビヒクルの製造法も提供する。

本発明の上記課題は、請求項１によれば、脂質、類脂質またはこれらの混合物か ら製造される微粒子であって、室温で固体状で、平均粒径が１Ｏｒ＋＋＋〜１０ μ−の微粒子を含有する薬剤用ビヒクルによって解決された。

この薬剤用ビヒクルの好ましい態様は請求の範囲の従属項の対象である。

この薬剤用ビヒクルにおいては、室温（約２０℃）において、大きさがナノメー ター領域の固体状微粒子が問題となる。この種の微粒子は「固体状脂質ナノ球体 （ｓｏｌｉｄ　１ｉｐｉｄ　ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ：ＳＬＮ月と呼ぶことがで きる。このような微粒子を水性媒体に分散することによって、固体／液体分散液 を調製することができる。

分散相の微粒子の大きさは］０止から約１０μｍの範囲内で変動する。平均的な 粒子の大きさく光子相関分光分析法によって測定された粒子の直径）は主として １００〜１０００止、特に１００〜８００止である。

適当なプロセスパラメーターや助剤の選択（例えば、比較的高濃度の界面活性剤 ）により、］、ＯＯｎｍよりも＝Ｉ＼さなＳＬＮ、特に４０〜８０ｎＩｌのＳＬ Ｎを調製することができる。

ＳＬＮは、食品から摂取される脂肪のように、有機体によって分解され得る脂質 または脂質類似体から形成される。脂質の分解は、ＰＬＡやＰＬＡ／ＧＡのよう な合成ポリマーの分解よりも早（おこなわれる。好ましいことには、脂質の分解 または物質代謝に際しては、ポリアルキルノアノアクリレート塩基製微粒子の場 合のように、毒性の代謝産物は生成しない。これに関しては、５０年前から非経 口栄養物に用いられている脂肪エマルションの毒性についての知見が参考となる 。

ＳＬＮの場合には、比較的高い適当な粘度を有する固体状の脂質微粒子が対象と なるのて、該微粉子内に包へされる作用物質の拡散速度と放出速度は低減される 。従って、液状分散相を有する脂肪エマルションの場合とは異なり、比較的長期 間にオ）たって作用物質が制御下で放出されるように調整することが可能となる 。

作用物質の放出時間がより長くなることによって、個々の作用物質のプラズマピ ーク（ｐｌａｓ〜ａｐｅａｋ）の発生が回避されるので、この種の最大値に起因 して生ずる副作用はもたらされないうさらに、作用物質の放出速度が遅延される ため、投与後に標的臓器に達する前に喪失される作用物質の量は脂肪エマルショ ンの場合よりも少なくなるが、作用物質の放出は比較的速やかにおこなわれる。

１種または複数種の作用物質は脂質微粒子または類脂質微粒子を用いて溶解また は分散させる。あるいは、作用物質はこの種の微粒子の表面上に吸着させてもよ い。固体の特性に起因し、て、親水性作用物質を水溶液として脂質相または類脂 質相中へ混入することも可能である。得られたＳＬＮを水性分計媒中へ導入して 分散さ什ることによって、Ｗ／Ｆ／ｌ〜′系、即ち、水中脂肪系に水が分散され た系が得られる。この場合、脂質相はその固体状の凝集状態に基づいて、対応す る水中油系に水が分散さ第１た多重エマルションの場合よりも、薬剤水溶液を多 く含有する。

固体状の指貫１／球体の別の利、つは、ポリマー製微粉子の場合とは異なり、微 峠子の、ＩｊｌＳを伴うことなく、オートクレーブ内で殺菌処理できることであ る。従って、族１１線投菌処理に（４随する大、屯は回避できる。

粒径がマイクロメーター領域のマイクロ微粒子の場合と異なり、ＳＬＮは、その 粒ｊ子が↓ツメーター頌域にあるため、塞栓症の危険を伴わずに問題なく静脈注 射投与に供する二とがてきるう 上注のビヒクルの製造に際しては、毒性の助剤、例えば易揮発性の含塩素炭化水 素溶剤等は不要である。

本発明による薬剤用ビヒクルは次の方法によって製造することができる・（１） 融解状態または軟化状嬰での脂質または類脂質の内部相の分散。この分散工程は 室温以上の温度において、種々の方法、例えば、後述の方法によっておこなうこ とができる。

（２）固体状内部相の固体状繋での分散。この場合には固体相を微細に粉砕した 後、水中または水性媒体中に分散させる。

室温で固体状の分散された脂質相または類脂質核にはあらかじめ１種または複数 種の作用物質を保有させる。この工程は、作用物質を脂質／類脂質に溶解または 分散させることによっておこなうことができ、作用物質は脂質／類脂質の表面上 に吸着されるか、または水溶液として脂質／類脂質中に分散される。

分散相としては、最も広義の脂質および類脂質を単独または混合物として使用す ることができる。例えば、天然および合成のトリグリセリドもしくはこれらの任 意の混合物、モノ−およびジグリセリド（単独またはこれらの任意の混合物また はこれらと、例えばトリグリセリド等との混合物）、天然および合成のワックス 、脂肪アルコール（これらのエステルとエーテルを含む）および脂質ペプチド等 が挙げられる。特に好適なものは、合成のモノ−、ノーおよびトリグリセリドの 単独または混合物（例えば、硬質脂肪）、グリセリントリ脂肪酸エステル（例え ば、グリセリントリラウレート、グリセリンミリステート、トリグリセリンパル ミテート、トリグリセリンステアレートおよびトリグリセリンベヘネート）およ びワックス［例えば、セチルパルミテートおよび白ろう（漂白ワックス、ＤＡＢ ９）１等である。

内部相または脂質相の含有量は、基礎配合物に基づいてＯ】〜３０重量％、持に １〜１０重量％である。

安定な分散液を製造するために、分散安定剤を使用しなければならない場合には 、微粒子安定化用の該分散安定化剤は単独または混合物として用いてもよい。

分散安定剤の添加量は、水性分散液の全重量に基づいて、００１〜２０重Ｉ％、 好ましくは０５〜５重量％である。この種の分散安定剤としては下記の（ａ）〜 （ｄ）に示すものが例示される 軸）界面活性剤、特にエトキンル化ソルビタン脂肪酸エステル、ブロックポリマ ーまたはブロックコポリマー（例えば、ポロキサマーおよびボロキサミン等）、 ポリグリセリンのエーテルまたはエステル、種々の原料からのレシチン（例えば 、卵しノチノおよび大豆レシチン等）、化学的に変性されたレシチン（例えば、 水素化し／チン等）、燐脂質、スフィンゴ脂質、レノチンと燐脂質との混合物、 ステリン（例えば、コレステリン、コレステリン誘導体およびスチグマステリシ 等）並びに糖類もしくは糖アルコールと脂肪酸もしくは脂肪アルコールとのエス テルもしくはエーテル等、（ｂ）立体的に安定な物質、例えば、ポロキサマーや ボロキサミン（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレノ−ブロックポリマー ）、エトキンル化ソルビタン脂肪酸エステル、エトキシル化モノ−およびノグリ セリド、エトキシル化した脂質および類脂質並びにエトキ／ル化した脂肪アルコ ールおよび脂肪酸等、 （Ｃ）電荷安定剤または電荷キャリヤー、例えば、ノセチルホスフェート、ホス ファチンルグリセリンおよび飽和もしくは不飽和脂肪酸、胆汁酸ナトリウム、胆 汁酸ナトリウムグリコール、タウロコール酸ナトリウムまたはこれらの混合物、 アミノ酸および解凝固剤、例えば、クエン酸ナトリウム等［ルクス（ＪＳ、　Ｌ ｕｃｋｓ）、ミュラー（Ｂ、　Ｗ、　Ｍｕｅｌｌｅｒ）およびミュラー（Ｒ，Ｈ ，Ｍｕｅｌｌｅｒ）による報文１　ｎｔ、　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ｓ、第６３巻、第１８３頁〜第１８８頁（１９９０年）参昭］、 （ｄ）増粘剤、例えば、セルロースエーテルおよびセルロースエステル（例えば 、メチルセルロース、ヒドロキノエチルセルロース、ヒドロキノプロピルセルロ ース、ナトリウムカルホキツメチルセルロース等）、ポリビニル誘導体、例えば 、ヂリヒニルアルコール、ポリヒニルビロリドン、ポリビニルアセテート、アル ギン酸塩、ポリアクリレート［例えば、カルボポール（Ｃａｒｂｏ−ｐｏｌ）等 ］、キサノタノおよびペクチン等。

電荷安定剤は所望により基礎配合物に基づいて００１％〜１０％、好ましくは０ ．０５〜２％配合してもよく、また、増粘剤は所望により基礎配合物に基づいて ０．０１〜１０％、好ましくは０１〜１０％、就中、０５〜５％配合してもよい 。

外部相（連続相または分散媒）としては、水、水溶液または水混和性液体、例え ば、グリセリンまたはポリエチレングリコール等が用いられる。水溶液は非等強 性または等悟性溶液のいずれであってもよい。水溶液としては、水と１種もしく は複数種の他の成分、例えば、グリセリン、マンノース、グルコース、フルクト ース、キノロース、トレハロース、マンニット、ソルビット、キノリットもしく はポリエチレングリコールのような他のポリオールまたは塩化ナトリウムのよう な電解質を混合して調製されるものが例示される。これらの成分の使用量は基礎 配合物に基づいて、０１〜５０％、好ましくは１〜３０％である。

ＳＬＮは、通例、脂質または類脂質の内部相を室温以上の温度（〉２０℃）にお いて、外部相（水、水溶液または水混和性液体）中に分散させることによって調 製される。この分散に際しては、金属粒子（例えば、１１粒子等）による汚染を 避けるために、超音波棒を使用しないのが有利である。分散温度は、被分散物が 液状で存在するか、または少なくとも軟化状態で存在するように選択される。多 くの脂質の場合、分散は７０〜８０℃でおこなわれる。ＳＬＮの調製は、次の２ 工捏ておこなわれる場合が多い （］）例えば、攪拌器または回転子−固定子を備えた分散機、例えば、ウルトラ ・ターラックス（Ｕｌｔｒａ　Ｔｕｒｒａｘ）等を用いる予備分散液の調製工程 。必要に応じて、１種または複数種の分散安定剤を添加する。

（２）高圧ホモジナイザー［例えば、ＡＰＶガウリン（Ｇａｕｌｉｎ）またはフ レンチ・プレス（Ｆ　ｒｅｎｃｈ　Ｐ　ｒｅｓｓ）のようなりラックホモジナイ サーおよびマイクロ流動化装置のような高速ホモジナイザー等］を用いる高圧下 での分散工程。良好に分散し得る系の場合には、工程（１）は省略してもよい。

界面活性剤を含有しないＳＬＮを製造する場合には、１種または複数種の増粘剤 または該増粘剤と他の成分、例えば、糖や糖アルコール、特に、グルコース、マ ンノース、トレハロース、マンニットまたはソルビット等を含有する水性相中に 脂質相または類脂質相を分散する。さらに、該増粘剤または該増粘剤と糖もしく は糖アルコールとの混合物は、電荷キャリヤーと併用してもよい。適当な電荷キ ャリヤーとしては、クエン酸ナトリウム、ピロ燐酸ナトリウムおよびソルビン酸 ナトリウム等が例示される。

作用物質の配合は種々の方法によっておこなうことができるが、典型的な方法と しては次の方法が例示される。

（１）内部相へ作用物質を溶解させる。

（２）内部相と混和可能な溶剤に作用物質を溶解させ、該作用物質溶液を内部相 へ添加する。所望により、該溶剤の一部または全部は除去してもよい。

（３）作用物質を内部相へ、例えば、固体の分散または適切な沈澱によって分散 させる。

（４）作用物質を外側の水性相（例えば、両親媒性物質）へ溶解させ、該作用物 質を、配合調製中に微粒子を安定化させる界面活性剤被膜に結合させる。

（５）作用物質を微粒子表面上に吸着させる。

（６）作用物質を溶解助斉１（例えば、ブロックコポリマーまたはソルビタン脂 肪酸エステル）を用いて脂質相／類脂質相中に溶解させた後、該脂質相／類脂買 相を分散させることによって予備分散液を調製する。作用物質はＳＬＮ・中に安 定な溶液として存在する。

（７）作用物質の水溶液を脂質相／類脂質相中に１合した後、該脂質相／類脂質 相を分散させることによって予備分散液を調製する。これにより、複合エマル／ コノに類似したＷ／Ｆ／Ｗ系を形成させる。

殺菌処理は、藁局方に記載の方法により、例えばオートクレーブ（１２１℃で２ バールの条件　トイソ薬局方９）またはその他の公知の手段を用いておこなうこ とができる− 安定な脂質ナノ球体を含有する本発明による薬剤用ビヒクルの応用分野は多岐に わたる。例えば、該薬剤用ビヒクルは、薬剤を非経口投与、経腸投与、経肺没与 、局所投与（鼻、皮膚、眼）および体腔投与等に利用できる。

非経口投与の場合には、次の投与法が特に考慮されるべきである。

（１）静脈内投与［作用物質、例えば、ペプチド薬剤、細胞増殖抑制剤、免疫刺 激剤、発育因子、例えば、コロニー刺激因子（白血球調整因子）および成長因子 等を制御下で放出する微粒子を血中を循環させることによって肝臓、稗臓または 骨髄を標的化する］。

（２）筋肉的投与（作用物質、例えば、ペプチド薬剤またはホルモンを長期間に わたって供与するデポ−製剤の投与）。

（３）関節内投与（例えば、関節炎の治療の際の抗リウマチ剤や免疫抑制剤の投 与）。

（４）窩洞内投与（例えば、腹膜や胸膜腔における癌の治療のための細胞増殖抑 制剤やペプチド薬剤の投与）。

（５）皮下投与（例えば、皮膚癌を治療するための細胞増殖抑制剤のデボ−製剤 投与）。

経腸投与の場合には、次の態様が特に考慮されるべきである。

（１）脂質に可溶性のビタミンの投与。

（２）リンパ液の吸着（例えば、細胞増殖抑制剤等の作用物質によるリンパ節の 標的化）。

（３）抗原の供与（例えば、バイエル板を利用する経口免疫化）。

（４）Ｍ細胞を利用するペプチド薬剤の摂取。

経肺投与の場合には、特に次の態様が考慮される。

（］）エアゾール剤または配量エアゾール剤（ＳＬＮの水性分散液の噴霧投与） 。

（２）該分散液のψ、滴注入。

局所投与の場合には、例えば次の態様が考慮される。

（１）皮膚科用薬剤、例えば、フルチコイトまたは抗黴剤等の投与。

（２）例えば、β−遮断剤用の点眼剤または眼科用ケル。

（３）リポソーム製剤に類似した化粧品。

ＳＬＮに配合させ得る薬剤（塩、エステル、エーテルまたは遊離形態）としては 次のものが例示される。

モルフイン、コディン、ビリタミド、フェンタニルおよびその誘導体、レボメタ トン、ドラマドール、シクロフ１ナック、イブプロフェン、インドメタジン、ナ プロキセン、ピロキノカム、ベニノラミン抗アレルギー剤 フェニラミン、ノメチンデン、チルフェナジン、アステミゾール、ロラチジン、 ドキ／ラミン、メクロ／ン、バミピン、フレマスチン抗生物質／化学療法剤 ポリペプチド抗生物質、例えば、コリスチン、ポリミキ／ンＢ１タイクブラニノ 、ハンコマイノン等、マラリア製剤、例えば、キニン、ノ１０ファントリン、メ フロキン、クロロキン等、ウィルス抑制剤、例えば、ガンシクロヴイーア、ホス カルネート、千ドブ／ン、アノクロヴイーアおよびその他のもの、例えば、ダプ ソーン、ホスホマイノン、フサフンギンおよびトリメトプリム抗てんかん剤 フェニトイン、メスキノミド、エトスキノミド、プリミドン、フエノバルビター ル、パルプロイン酸、カルバマゼピン、クロナゼパム抗衛剤 （ａ）内部・二スタチン、ナタマイ／ン、アンホテリシンＢ＋フル／トノン、ミ コナソール、フルコナゾール、イソコナゾール（ｂ）外部・・・クロトリマ′ノ ール、エコナゾール、チオコナゾール、フエンチコナ・ノ゛−ル、ヒホナゾール 、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、アルドステロ／、フル トロコルチゾン アム７ノ口ノ、フルオコルトロン、ヒトキロノコルチジン、プレドニソロン、プ レトコ１１デン、クロプレピノール、メチルプレドニソロン皮膚炎剤 （ａ）抗生物質・テトラサイクリン、エリスロマイノン、ネオマイジン、クリン ダマイシン、フラマイセチン、タイロスライジン、クロルテトラサイクリン、ミ ビロ／ン、フッジン酸 （ｂ）ウィルス抑制剤・前記のもの、ポドフィロトキシン、ビダラビン、トロマ ンタジン （Ｃ）コルチコイド・・・前記のもの、アムンノニド、フルプレドニゾン、アル クロメタシン、クロベタゾール、ノフロラゾン、ハルンノニド、フルドルオキシ コルチド、ハロメタシン、デスオキ／メタシン、フルオンノリド、フルオコルチ ンブチル、フルプレドニゾン、プレドニカルハート、デフニド診断用乳剤 （ａ）脂質もしくは類脂質または他の分子に共有結合または錯結合した放射性同 位体、例えばＴｅ９９１１，Ｉｎ　１１１またはＩ　１１３（ｈ）多置換ヨウ素 含有化合物、例えば、脂質止血剤／抗出血剤 血液凝固因子■および■ 催眠剤、鎮静剤 ／クロバルビタール、ベンドパルビタール、フエノバルビタール、メタロアロン 、ベンゾンアセピー不（フルラゼパム、ミダ・ゾラム、ニトラゼパム、ロルメタ セパム、フルニトラゼパム、トリアゾラム、プロアゾラム、テマゼバム、ロコル チコトロフィン、テトラコサクチド、コリオンゴナドトロピン、ウロホリトロピ ン、ウロゴナドトロビン、シマトロピン、メチルボリン、ブロモクリプチン、チ ルリブレノン、デスモブレノン、オキ５／トノン、ア！レギブレ／ン、オルニブ レノン、ロイプロレリン、トリブトレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、ナファ レリン、ゴセレリン、ゾマトスタチン免疫治療剤およびサイドキン ／メブラノールー４ーアセテートアミドベンゾエート、チモペンチン、αーイン ターフェロ／、β−インターフェロン、γーインターフェロン、フィルグラス千 ム、インターロイキン、アサチオプリン、ツクロスポリン局所麻酔型 （ａ）内部・・・ブタニリ力イン、メビｔ＜ｆ）イン、ブビノ幼イン、エチドカ イン、リドカイン、アルチカイン、ブリロ力イン（ｂ）４’１部・プロビポカイ ン、オキ／ブプロカイン、テトラカイン、ペンゾカイブロキ，ハルハル、プロボ ホル、エトミダート、ケタミン、アルフエンタニル、チオベンタール、トロベ１ ）ドール、フェンタニル副甲状腺ホルモン、カルシウム代謝調整剤２ヒドロクキ ステロール、カルノトニン、クロドロン酸、エチドロン酸視覚調節剤（　Ｏｐｔ ｈａｉｍｉｋａ）アトロピノ、ノクロトリン、／クロペントレート、ホマトロピ ン、トロピカミト、スコポラミン、ホレド１１ン、エトロスノン、イドウリジン 、トロマンタノン、アンクロウィール、アセタゾールアミド、メタロフエンアミ ド、カルテオロール、トリモロール、メチプラノロール、ヘタキンロール、ピン ドロール、ベフノロール、ブプラノロール、ラホブヌロール、カルｌくコール、 ピロカルピノ、クロニ／ン、ネオスチグミン 可−岬鼾 ベレゾ／アセビン（ロラセバム、ノアゼバム）、クロメチアゾール甲状騨冶療剤 ］−リロキ／ノ、カルヒマゾール、チアマゾール、プロビルチオウランル典１， プゼ一こエフリレ、ワク±−イ （ａ）一般的および特異的免疫グロブリン、例えば肝炎型、風疹、巨ｉ胞症、狂 犬病、ＦＳ〜ＩＥ、水痘−帯状＠疹、破傷風およびリーサス因子に対する免疫グ ロブ１１ン （１．）免疫血清、例えば、食肉中毒−抗毒素、ジフテリア、ガス墳痘、蛇毒お よびザ′ノリ毒に対する免疫血清 （Ｃ−りセン、例えば、インフルエンザ、結核、コレラ、ジフテリア、肝炎型、 ＦＳＭＥ，風疹、インフルエンザ菌、麻疹、ナイセリア菌、流行性耳下腺炎、ポ リオ、破傷風、狂犬病およびチフスに対するワクチン性ホルモンおよびこれらの 抑制剤 アナポリックステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ゲストラケン、ニス トロケン、抗ニストロケン（タモキシフェン等）細胞増殖抑制剤および転移抑制 剤 （ａ）アルキル化剤、例えば、ニムスチン、メルフアラン、カルニスチン、ロム スチン、ノクロホスフ７ミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブ ／ル、ブスルファン、トレオスルファン、プレドニソロン、チオテバ（ｂ）代謝 拮抗剤、例えば、ガイタラビン、フルオロウラフル、メトトレキサート、メルカ プトプリン、チオグアニン （Ｃ）アルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン（ ｄ）抗生物質、例えば、アクラルビノン、プレオマイシン、ダクチノマイノン、 ダウノルビノン、ドキソルビ／ン、エビルビノン、イダルビノン、ミドマイシン 、プリカマイノン （ｅ）亜族元素（例えば、Ｔ１、Ｚｒ．　ｖ，Ｎｂ，Ｔａ，Ｍｏ，Ｗ，Ｐｔ）の 錯体、例えば、カルボプラチン、／スブラチンおよびメタロセン化合物（例えば 、チタノセンツクロリド） （ｆ）アムサクリ／、ダカルバ／ン、エストラニスチン、エトボッド、ヒドロキ ノカルバミド、ミドキサシトロン、ブラヵルバジン、テミポンド（ｇ）アルキル アミド燐脂質［ツァイドラ−（　Ｊ　、　Ｍ，　Ｚｅｉｄｌｅｒ）、エムリング （ＦＥＩｌｌｉｎｇ）、チマーマン（〜゛。Ｚ　ｉＩＱｍｅｒｍａｎｎ）および ロス（Ｈ．　Ｊ　、　Ｒｏｔｈ）の報文［アルキノ・デア・）アーマチー（Ａｒ ｃｈｉｖ　ｄｅｒ　Ｐｈａｒ＋ｉａｚｉｅ）、第３２４巻、第６８７頁（１９９ １年）」参照］ （ｈ）エーテル脂質、例えば、ヘキサデンルホスホコリン、イルモホ／ンおよび これらの類似体（ツァイノヒ（Ｒ．　Ｚｅｉｓｊｇ）、アルシト（Ｄ．　Ａｒｎ ｄｔ）およびブラハビソッ（Ｈ．　Ｂｒａｃｈｖｉｔｚ）の報文「ファーマチ− （　Ｐ　ｈａｒｍａｚｉｅ）、第４５巻、第８０９頁〜８１８頁（１９９０年） 」参照〕。

本発明を以下の実施例によって詳述する。

由ろう（漂白ワックス）　１００ ポロキサマー１８８（ポリオキシエチレン−ポリオキンプロピレン−ブロックポ リマー）２．５ノセチルホスフエート　０１ 注射４水　８７４ 白ろうとジセチルホスフエートを７０℃まで加熱した。一方、注射用水１ニポロ キサマ−１８８を加えた溶液を７０℃まで加熱し、この溶液を前記混合物に加え た後、ウルトラ・ターラックスを用いて７０℃で予備分散処理をおこなった。得 られた予備分散液は７０°Ｃに加熱したＡＰＶカウリン高圧ホモンナイザー（５ サイクル、５００バール）を用いて処理した。平均粒径２１６ｎ■のＳＬＮ分散 液を得た。微粒子の粒径分布幅の尺度としての多分散性インデックスを光子相関 分光分析法（ＰＯ３）によって測定したところ、０１４３であつｔこ。粒径をシ ンノくチク社（Ｓｙｍｐａ　ｔｅｋ　）製のレーザー回折計を用いて測定したと ころ、全粒子の粒径（マロ。

０μｍよりも小さかった。

ポロキサマー１８８　２．５ 注射用水　８７５ 実施例１の手順に準拠してＳＬＮ分散液を調製しＩこ。平均粒径（ま２１５ｎ■ で、ｐｃｓｔ二よる多分散性インデックスは０１３１てあつｔこ。レーザー回折 計を用いて測定した全粒子の粒径は４．２７１１１１よりも小さかった。

セチルパルミテート　１００ 類脂質５７５（ホスファチフルコリンを７５％含む大豆レンチン）２，５ ノセチルホスフェート　０．１ 注射用水　８□、４ 実施例１の手順に準拠してＳＬＮ分散液を調製した。但し、類脂質は加熱した脂 質相中に分散させた。平均粒径は１８３ｎ■であり、ＰＯ２による多分散性イン デックスは０１３３であった。レーザー回折計によって測定した全粒子の粒径は ８．６μｍよりも小さかった。

グリセリントリラウレート［ダイナサン（Ｄｙｎａｓａｎ）　１．１２（登録商 標）］１０・５ ポロキサマー１８８　２．５ 注射用水　８７．５ 実施例１の手順に準拠してＳＬＮ分散液を調製した。平均粒径は１９９ｎｌであ り、ＰＯ３による多分散性インデックスは０１８０であった。レーザー回折計に よって測定した全粒子の粒径は７２μｍよりも小さかった。

セチルパルミテート　１００ ポロキサマー１８８　２．５ ノセチルホスフエート　０・５ 注射用水　８７．０ 実施例１の手順に準拠してＳＬＮ分散液を調製した。オートクレーブ処理の前後 における以下の特性データは、この処理法による殺菌法が利用し得ることを裏付 けるものである。

平均粒径　多分散性　全粒子の粒径 （ｎｍ）　インデックス　（μｍ） 殺菌処理前　２１５　０．１３１　＜４．２薬剤のモデルとして、テトラカイン 塩基領２５ｇを前記配合処方例５に加えた。

実施例１の手順に準拠してＳＬＮ分散液を調製した。平均粒径１ｔ２１８ｎｍで あり、ＰＯ２による多分散性インデックスは０１８６であづた。レーザー回折計 によって測定しｔこ全粒子の粒径は１０２μｍよりも小さかつｔこ。作用物質の 含有量は９２８％であった。

寒−町 薬剤のモデルとして、ヂトラカイン塩基を以下の処方によって配合しｔこ。

（慟　１１領 グリセリントリラウレート（ダイナサン１１２）　１０．０（■盲貫Ｓ　７５　 ５” １）　０．１ｇ、０．５ｇ、１．０ｇまたは２．０ｇ２）全体が１００ｇになる 量 実施例１の手順に準拠してＳＬＮ分散液を調製しｊこ。但し、高圧ホモジナイザ ーの使用条件（ま１．５　Ｑ　Ｑ　ｒ＜−ル（３勺イクル）とした。ＰＣ３＋こ よる平均粒径（ま以下の通りである。

薬剤含有量（％）　平均粒径 ２０　１、２５ 実施例８ 上記実施例７において得られた製剤をドイツ薬局方９（Ａ１２１）に従ったオー トクレーブ殺菌処理に付した。殺菌処理前後のＰＯ２による平均粒径は以下の通 りである。

薬剤含有量（％）　殺菌処理前の　殺菌処理後の（脂質相基準）　モｍｔｈ径如 設　平均粒径（ｎ箇）］、　０　１０１　９５ 得られた微粒子は、加水分解を受け易い作用物質を用いた凍結乾燥処理または噴 霧乾燥処理に付すことができた。

グリセリントリラウレート（ダイナサン１１．２）　１０．Ｏｇ類脂脂質　７５ 　５．０ｇ テトラカイン塩基　０．５ｇ グルコース水溶液（３０％　ｗ／Ｖ）　８４．５ｍｌ実施例１の手順に準拠して ＳＬＮ分散液を調製した。但し、高圧ホモジナイザーは１５００Ｘ１０’Ｐａ（ １５００バール）（３サイクル）の条件下で使用した。凍結乾燥処理前後におけ るＰＯ２による平均粒径は以下の通りである。

玉曳掠径居１　多分散性インデックス 凍結乾燥処理前　９０　０．２７７ 凍結乾燥処理後　４８１　０．２８９ さらに別の薬剤として、ヘキサデノルホスホコリン（ＨＰＣ）を別の配合処方に グリセリントリラウレート（ダイナサン１１２）　１０．０ポロキサマー１８８ 　５．０ ヘキサデンルホスホコリン　０．１ 注射用水　８４・９ 実施例１の手順に準拠してＳＬＮ分散液を調製した。ＰＯ８による平均粒径は１ ７８ｎ■であり、多分散性インデックスは０．１６５３であった。レーザー回折 計による全粒子の粒径は３．６μｍよりも小さかった。界面活性剤の含有量また は種類を変えることによって、ＨＰＣを鉤１〜５０ｕ／ｇ含有するＳＬＮ分散液 を調製することができた。

増粘剤を使用することによって、界面活性剤を含有しないＳＬＮ分散液を調製す ることができる。

グリセリントリラウレート（ダイナサン１１２）　１０．０チローゼ（Ｔｙｌｏ ｓｅ）ＭＨ３０００，５注射用水　８９．５ 実施例１の手順に準拠してＳＬＮ分散液を調製した。但し、高圧ホモジナイザー は５００Ｘ１０’Ｐａ（５００バール）（３サイクル）の条件下で使用した。Ｐ Ｏ８による主母集団の平均粒径は８７９ｎｍであり、多分散性インテ・ソクスは ０３６７であった。

上述の調製条件を変化させることによって、ＰＯ２による平均粒径が１００ｎ■ のＳＬＮ分散液を調製することができる。

グリセリントリラウレート（ダイナサン１．１２）　１０．０類脂質５７５　５ ．０ 注射用水　８５０ 実施例１の手順に準拠してＳＬＮ分散液を調製した。但し、高圧均質化処理は１ ５００Ｘ１０’Ｐａ（１５００バール）（３サイクル）の条件下でおこなった。

主母集団のＰＯ８による平均粒径は８８ｎ■であった（得られた相関関数のフー リエ変換による多分散性解析によってめた）。

本発明には、前述の薬剤用ビヒクルの製造法および薬剤作用物質を投与するため の該ビヒクルの使用も包含される。

以上の説明から明らかなように、固体状の脂質ナノ球体は、ナノ粒子の欠点（生 体内での過度に遅い分解、毒性分解生成物の発生および製造のスケ−フレアツブ の可能性の欠如）と脂肪エマルションの欠点（例えば、非常Ｃ二重Ｌ１代謝およ び非常↓素早い薬剤の放出等）を伴うことなく、ポリマーナノ粒子の利点（固体 状核、比較的長期間にわたる制御下での薬剤放出および親水薬剤の配合可能性） と弁径ロ投与用脂肪エマル／ヨンの利点（比較的早い分解速度、微毒性または無 毒性、エマル／ヨン製造に採用されている技術を用いる工業的規模による製造、 オートクレーブを用いる問題のない殺菌処理）を結びつける。

補正書の闘訳文提出書 （特許法第１８４条の８）

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．粒径が１０ｎｍ〜１０μｍで、室温で固体状の脂質相、脂質類似物（類脂質 ）製またはこれらの混合物製の微粒子を含有する医薬用ビヒクル。
2. ２．微粒子が、ハロゲン化有機溶剤の不使用下で製造されたものである請求項１ 記載のビヒクル。
3. ３．微粒子が、超音波棒の不使用下で製造されたものである請求項１記載のビヒ クル。
4. ４．主母集団の微粒子の平均粒径が４０〜１０００ｎｍ、特に、１００〜５００ ｎｍであり、さらに、プロセスパラメーターと助剤の適当な選択下において、４ ０〜８０ｎｍである請求項１記載のビヒクル。
5. ５．内部相または脂質相の含有量が、基礎配合物に基づいて、０．１〜３０重量 ％、特に、１〜１０重量％である請求項１から４いずれかに記載のビヒクル。
6. ６．微粒子材料がモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、脂肪アルコ ールまたはそのエステルもしくはエーテル、ワックス、脂質ペプチドまたはこれ らの任意の混合物を含有する請求項１から５いずれかに記載のビヒクル。
7. ７．トリグリセリドがグリセリントリラウレート、グリセリントリミリステート 、グリセリントリパルミテート、グリセリントリステアレートおよびグリセリン トリベヘネートを含み、脂肪アルコールがセチルアルコールおよびステアリルア ルコールを含み、また、ワックスがセチルパルミテートおよび漂白蜜ろうを含む 請求項１から６いずれかに記載のビヒクル。
8. ８．１種または複数種の分散安定剤を含有する請求項１から７いずれかに記載の ヒヒクル。
9. ９．分散安定剤を、基礎配合物に基づいて、０．０１〜２０重量％、特に、０． ５〜５重量％含有する請求項８記載のビヒクル。
10. １０．分散安定剤が下記の群から選択される化合物である請求項８または９記載 のビヒクル：ポロキサマー、ポロキサミン、エトキシル化されたモノ−およびジ グリセリド、エトキシル化された脂質および類脂質、エトキシル化された脂肪ア ルコールおよびアルキルフェノール、エトキシル化された脂肪酸エステル、ポリ グリセリンエーテル、ポリグリセリンエステル、レシチン、糖または糖アルコー ルと脂肪酸または脂肪アルコールとのエステルまたはエーテル、燐脂質、スフィ ンゴ脂質、ステリンおよびそのエステルまたはエーテル並びに上記化合物の任意 の混合物。
11. １１．分散安定剤が卵レシチン、大豆レシチンもしくは水素化レシチン、これら の混合物または一方もしくは両方のレシチンと１種もしくは複数種の燐脂質成分 との混合物、コレステリン、コレステリンパルミテート、スティグマステリンま たはその他のステリンを含む請求項８から１０いずれかに記載のビヒクル。
12. １２．電荷安定剤を含有する請求項１から１１いずれかに記載のビヒクル。
13. １３．電荷安定剤を、基礎配合物に基づいて、０．０１〜１０重量％、特に、０ ．０５〜２重量％含有する請求項１２記載のビヒクル。
14. １４．電荷安定剤が、ジセチルホスフェート、ホスファチジルグリセロール、飽 和もしくは不飽和脂肪酸、胆汁酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウ ロコール酸またはこれらの混合物、解凝固剤またはアミノ酸を含む請求項１２ま たは１３記載のビヒクル。
15. １５．１種または複数種の増粘剤を含有する請求項８記載のビヒクル。
16. １６．増粘剤を、基礎配合物に基づいて、０．１〜１０重量％、特に、０．５〜 ５重量％含有する請求項１５記載のビヒクル。
17. １７．増粘剤がセルロースエーテル、セルロースエステル、ポリビニル誘導体、 アルギン酸塩、ポリアクリレート、キサンタンまたはペプチンを含む請求項１５ または１６記載のビヒクル。
18. １８．糖または糖アルコール、特に、グルコース、マンノース、トレハロース、 マンニットまたはソルビットを含有する請求項１５から１７いずれかに記載のビ ヒクル。
19. １９．電荷キャリヤーを含有する請求項１５から１８いずれかに記載のビヒクル 。
20. ２０．微粒子が蒸留水、電解質、単糖類、二糖類、ポリオールまたはこれらの混 合物から選択される添加剤を含有する水溶液または水混和性液体に分散された請 求項１から１９いずれかに記載のビヒクル。
21. ２１．添加剤が塩化ナトリウム、マンノース、グルコース、フルクトース、キシ ロース、トレハロース、マンニット、ソルビット、キシリットおよびグリセリン を含む請求項２０記載のビヒクル。
22. ２２．添加剤を、基礎配合物に基づいて、０．１〜５０重量％、特に、１〜３０ 重量％含有する請求項２０または２１記載のビヒクル。
23. ２３．微粒子が凍結乾燥または噴霧乾燥されたものである請求項１から２２いず れかに記載のビヒクル。
24. ２４．作用物質を含有しないか、または１種もしくは複数種の作用物質を含有す る請求項１から２３いずれかに記載のビヒクル。
25. ２５．１種もしくは複数種の作用物質が微粒子中に溶解もしくは分散されるか、 または微粒子の表面に吸着されるか、あるいは水溶液として微粒子中に分散され た請求項２４記載のヒヒクル。
26. ２６．内部相（脂質または類脂質）を溶融状態または軟化状態で分散媒（水、水 溶液または水混和性液体）中に分散させるか、または内部相を微細に粉砕した固 体状態で分散媒中に分散させることを含む、請求項１から２５いずれかに記載の 薬剤用ビヒクルの製造方法。
27. ２７．薬剤作用物質を投与するための請求項１から２５いずれかに記載の薬剤用 ビヒクルの使用。