JPH06511009A - 窒素含有４または５員複素環で置換されたイミダゾリルまたはイミダゾイルアルキル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 窒素含有４または５員複素環て置換されたイミダゾリルまたはイミダゾイルアル キル化合物背景技術 当業者の間ではＨ３３レセプター位が知られており、関心がもたれている。こノ 占については、ウェスト（Ｗｅ　ｓ　ｔ）　、Ｊ　ｒらの「ラット脳Ｈ３ヒスタ ミンレセプターへの（Ｒ）−α−［３Ｈ］メチルヒスタミン結合の二次指数的動 力学」と題するＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５５　 （５）。

１６１２−１６１６　（１９９０）、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 。

ｇｙ、３８．６１０−６１３、およびコルテ（Ｋｏ　ｒ　ｔ　ｅ）らの「Ｎ−メ チルヒスタミンによるモルモットのＨ３ヒスタミンレセプターの性状と組織分布 」と題するＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ ｅａアラング（Ａｒｒａｎｇ）らの１９８８年８月３０日付米国特許第４．　７ ６７゜７７８号には、式。

［上式において、Ｒ，、Ｒ，およびＲ４は各々水素またはメチルであるか、ＲＩ およびＲ２は一緒になってメチレンを表す。Ｒ１は水素、メチルまたはカルボキ ンである。ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同時にメチルになることはな い。］で表されるヒスタミン誘導体を含有する医薬組成物が記載されている。こ の特許には、上記誘導体がラットの脳にてＨ３レセプターの完全なアゴニストと して機能し、ヒスタミンによって誘導される場合と同等の最大放出阻害を示すこ と（約６０％）が記載されている。そして、ヒスタミン誘導体が、Ｈ３レセプタ ーを極めて選択的に刺激することによってヒスタミンの放出と合成を大いに阻害 することも記載されている。このため、アラングらは、このヒスタミン誘導体が 消化管や神経系、、し・１１ｇ系、免疫系におけるヒスタミンの作動性伝達を減 少させる機能を果たすため、鎮静作用薬たる、睡眠：Ｉ！ｌ警剤、鎮痙剤、視床 下部−下垂体分泌制御剤、抗うつ剤や脳循環調整剤として治療に用いることがで きるとしている。また、各種−レルギー（例えば喘具）の炎症メツセンツヤ−放 出阻害は、肺のＨ，レセプターＩ１１．Ｍによるものであると推察している。ま た、この特許には胃におけるヒスタノ放出阻害が抗分泌や抗１１１瘍効果をもた らすてあろうことが記載されており、さらに、免疫応答のメツセン／ヤー放出調 整が後者の応答を調整するてあろうとしている。

欧州特許出願第３３８．９３９号には、式・て表される化合物が開示されている 。

欧州特許出願＊１９７．８４０号のダウエンド要約第８６−２７３７０６／４て 表されるイミダゾール誘導体が開示されている。上式において、Ｒ１はＨ１グチ ルまたはエチルてあり、ＲはＨまたはＲ２てあり、Ｒ２はＣ＋　−Ｃｓアルキル 、ペロニル、３−（ベンズイミダシロン−１−イル）プロピル、−ＣＺ−ＮＨＲ ５または式（ｉ） て表される基（ここにおいて、口は０−３てあり、ＸはＯ，Ｓ、ＮＨ，Ｃｏ、Ｃ Ｈ＝ＣＨまたは式（ｉｉ）： て表される結合である）、Ｒ３はＨ、メチル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３またはＣ０Ｒ ４てあり、Ｒ４はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキルまたはフェニ ル（メチルまたはＦで置換されていてもよいＬＺは○、Ｓ、ＮＨ，Ｎ−メチルま たはＮＣＮであり、Ｒ５はＣ，−Ｃ８アルキル、Ｃ３Ｃｓンクロアルキル（フェ ニルで置換されていてもよい）、Ｃ３Ｃ６ノクロアルキル（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキ ル、フェニル（メチル、ハロまたはＣＦ、で置換されていてもよい）、フェニル （Ｃ，−Ｃ３）アルキル、ナフチル、アダマンチルまたはｐ−トルエンスルホニ ルである。

これらの化合物は精神作用剤であると記載されている。また、これらの化合物は ヒスタミンＨ，レセプターに対して拮抗作用し、大脳ヒスタミン再生速度を速め る作用があると記載されている。

米国特許第４．９２５．８５１号のダウエンド要約９０−１８４７３０／２４に は、リンパ腫、肉腫、骨髄腫および白血病性貧血を抑制する抗腫瘍剤として有用 な２−または４−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチル）ピペリジ ン化合物が開示されている。この化合物は以下の式で表される構造を有する。

上式において、Ｒは−ＣＨ２（ＣＨ２）　、、Ｍｅ、−Ｃｏ　（ＣＨｚ）−Ｍｅ または−Ｃｏ−ＣＭｅ２−Ｒ２てあり、ｍは２−１８てあり、Ｒ，は−（ＣＨ２ ）−Ｒ１てあり、ｎは０−１３てあり、Ｒ３はＨｌｉ−Ｐｒまたはｔ−Ｂｕであ り、メチレン基は２位または４位に結合する。但し、（１）ＲＩにおける炭素原 子の総数は１３を越えないで、（２）ＲおよびＲ９の炭素原子の総数は２５を越 えない。

欧州特許出願第３７２１２５号のダウエンド要約９０−１８００８７／２４には 、以下の式で表される化合物が開示されている。

上式において、ＸはＯまたはＳてあり、Ｒ４はハロ、ＣＦ、、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ ＨまたはＣ＋　Ｃｓアルコキンであり、Ｒ２はＨ，ｃ、−ｃ、アルキル、アリー ル、Ｃ７−Ｃ３３アラルキル、置換または＠置換のアミノ、または５員または６ 員窒素含有環であり、Ｒ３はＣ，−Ｃ６ヒドロカルビル、Ｃ７ＣＩ３アラルキル またはＣ，−Ｃ。

３アノルである。これらの化合物はドパミン不活性でアルファ２−拮抗活性を有 し、うつ病やこれに類する病気（例えば不安や認識障害）の治療に有効であると 記載されている。

米国特許第４．９３５．４１７号のダウエンド要約第８８−３０９１９５／４４ には、以下の式で表される化合物が開示されている。

上式において、（米国特許第４．９３５．４１７号によると）Ｒ′はアリール、 低級アルキル、ンクロアルキルまたは水素であり、Ｒ２はアリール、低級アルキ ルまたは水素であり、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシまたは水素であり、Ｒ４ はアリールまたは水素であり、Ｒ５はアリールまたは水素であり、ｍは２または ３であり、ｎは０，１または２である。但し、Ｒ３が水素であり、ｎが１または ２であるとき、ｑは０．１．２または３である。米国特許第４．９３５．４１７ 号には、これらの化合物が種々の症状（例えば、発作、てんかん、高血圧、アン ギナ、偏頭痛、不整脈、血栓症、塞栓症や、を髄傷の治療も含む）を有する哺乳 類ノ治療に有用なカルシウムチヤンネル拮抗剤であると記載されている。

以下に挙げる化合物は公知化合物である。

ＲＮ　８５６５１−９０−７　ＲＮ　８１３４５−３９−３ＲＮ　８１３４５− ３８−２ ＣＡ９６（１７）：１３９６４２ｍ また、以下の（ヒ合物も公知化合物である。

上式においてＲは表１に示すとおりである。

Ｉ　ＣＨ３１０６２４３−４４−１１０６（１１）　：８４６０２ｒ２　ＣＨ（ ＣＨ３）　２　１０６２４３−４５−２　１０６（１１）：８４６０２ｒ３　Ｈ １０６２４３−２３−６１０６（１１）＋８４６０２ｒ４　Ｃ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｃ Ｈ３）２ＣＩ（２Ｃ（ＣＨ３）　１０６２４３−９３−０　１０６（１１）：８ ４６０２ｒ５　−Ｃ（０）ＮＨＣ）ｌ（ＣＨ３Ｘフェニル＞　１０６２４３−９ ０−７　−６　−Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ｐ−タロロフェニル）　１０６２４３−８５− ０　−７　−Ｃ（０）ＮＨ（フェニル）　１０６２４３−７７−０　−８　−Ｃ （ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）（ンクロプロピル＞　１０６２４３−７３−６　−９　Ｃ （Ｓ）ＮＨＣＨ３１０６２４３〜６１−２　−１０　Ｃ）１２ＣＨ２−フェニル 　１０６２４３−４９−６　−１１　Ｃ８２ＣＨ２１）−フルオロフェニル　１ ０６２４３−６７−８　−１２　ベンジル　１０６２４３−２５−８　−さらに 、以下の化合物も公知化合物である。

ＲＮ　５１７４６−８４−ＯＲＮ　６７３１９−３５−１ＣＡ９６（１）・６７ ｆ５０ｂ Ｈ３レセプターに影響を及ぼす化合物に対する当業界の関心を考慮すると、Ｈ３ レセプターに対する作動または拮抗活性を有する新規化合物を提供し当業界１こ 貢献することが望まれている。本発明は、Ｈ３レセプターに対する作動まｔこ（ ま拮抗活性を有する新規化合物を提供し当業界に貢献することを目的としてる。

発明の要約 本発明は、式 て表される化合物を提供する。

上式において、 （Ａ）ｍは０．１または２である。

（Ｂ）ｎおよびｐは各々独立に０．１．２または３であり、ｎとｐの合計は２ま たは３である。ｎとｐの合計が２のときＴは４員環であり、ｎとｐの合計が３の ときＴは５員環である。

（Ｃ）Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ６は各々独立に、（１）Ｈ 。

（２）ＣＩ　Ｃｍアルキル、 （３）ＣｘＣｓシクロアルキル、または（４）　（ＣＨり、−Ｒ’　（ここにお いて、ｑは１−７の整数であり、Ｒｅは〕工二ル、置換フェニル、　ＯＲｌ　０ １−Ｃ（０）ＯＲ１＠、−Ｃ（０）　ＲＩ６、−ＱＣ（０）Ｒ宜０、−Ｃ（０） ＮＲ”ＲＩ、−ＣＮ＊？：は−３Ｒ＋６であり、ＲＩＯおよびＲ１＋は以下の定 義の通りである。上記置換フェニルの置換基は、各々独立に−ＯＨ，−０（ＣＩ 　Ｃｓ）アルキル、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮまたは− Ｎｏ、であり、前記置換フェニルは１−３の置換基を有する）（（ＣＨ２）−Ｒ ’の例として、ベンジル、置換ベンジルなどを挙げることができる。ここで置換 ベンジルの置換基として、上記フェニルの置換基を挙げることができる）（Ｄ） Ｒ５は、 （１）ｌ−１゜ （２）ＣＩ　Ｃｏｏアルキル、 （３）Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、 （４）−Ｃ（０）ＯＲ１ｏ’　（、ｍ：ｉ＝おいて、ＲＩＧ’　＋、を以下１： 定義すｔｌルＲ’°と同一であるが、Ｒｌｏｏはト］ではない）（５）−Ｃ（０ ）Ｒ” （６）−Ｃ（０）ＮＲＩ°Ｒ１＋ （７）アリル （８）プロパルギル、または （９）−（ＣＨ，）、−Ｒ９（ここにおいて、ｑおよびＲ９は上記定義の通りで あり、ｑが１のときＲ１は−ＯＨでも−ＳＨでもない）（Ｅ）Ｒ１’およびＲＩ は各々独立に、ＨＳＣｌ−ＣＩｌフルキルまたはＣ３−Ｃ６シ’ｙロアルキルで あり、置換基−Ｃ（０）ＮＲＩＯＲ目におけるＲＩＯおよびＲ’ｌはそれらが結 合している窒素原子とともに５．６または７員環を形成することもできる。

（Ｆ）点Ｍ　＜−−）は、ｍが１であり、Ｔが５員環であり、ｍが０以外であり 、ｎが０以外であり、ｐがＯ以外である場合に二重結合になることができ、点線 が二重結合である場合はＲ１とＲ８は存在しない。（環上の窒素原子は二重結合 の炭素原子に直接結合していない） （Ｇ）ｍが２である場合、Ｒ１は各々のｍについて同一または異なる置換基を表 し、Ｒ２は各々のｍについて同一または異なる置換基を表す。

（Ｈ）ｎが２または３である場合、Ｒ３は各々のｎについて同一または異なる置 換基を表し、Ｒ４は各々のｎについて同一または異なる置換基を表す。

（１）ｐが２または３である場合、Ｒ６は各々のｐについて同一または異なる置 換基を表し、Ｒ７は各々のｐについて同一または異なる置換基を表す）で表され る化合物、その薬学的に許容しうる塩またはその溶媒和物。

また、本発明は効果量の式■の化合物と薬学的に許容しうる担体からなる医薬組 成物も提供する。

さらに本発明は、効果量の式■の化合物を治療が必要な患者に投与することから なる、アレルギー（例えば、喘＠）、炎症、高血圧、高眼圧症（例えば線内症） ［即ち眼圧低下法］、睡眠障害（例えば過眠症、傾眠、睡眠発作、不眠症のよう な睡眠不足）、冑ｉ管の高運動または低運動状聾と酸分泌、中枢神経系の機能低 下または機能亢進（例えば興奮状管、うつ状態）、その他のＣＮＳ障害（例えば アルツハイマー病、精神分裂症、偏頭痛）の治療法を提供する。

発明の詳細な説明 本明細書における以下の用語は、特に指示がない限り以下の意味を有する。

「アルキル」は、炭素数１−２０の［Ｍまたは分枝状の飽和炭化水素を示す。

「シクロアルキル」は、炭素数３−６の飽和炭素環を示す。

「ハロゲン（ハロ）」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。

式Ｉの化合物の中で好ましい化合物は、ｍが０、Ｒ５がＨおよびＣＩ　Ｃ２゜ア ルキルからなる群より選択され　ＲＩ　Ｒ４およびＲａ　Ｒ８がそれぞれ独立に Ｈ，Ｃ１ｃｓアルキルおよび−（ＣＨ２）　、−Ｒ”　［Ｒ’はフェニルである ］からなる群より選択される化合物である。最も好ましいのは、Ｒ５がＨまたは メチルであり、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲａが各々独立にＨ １メチル、エチル、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエチルからなる群よ り選択される化合物である。

本発明の代表的な化合物を以下に例示する。

上式において、ｍおよびＲＩ　Ｒ８は上記式Ｉの定義の通りである。

式■の化合物の代表例として、式ｎ−１、式１１−２および式ｌｌ−３を例示す る。

上式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は式１の定義のとおりである 。

式■の化合物の中で好ましいものは、Ｒｊ、　Ｒ４、Ｒ６およびＲ６がＨの化合 物である。式ｎの化合物の中で特に好ましい化合物は、以下の式ＪＩＢおよび式 ■ｃで表される化合物である。

上式において、Ｒ１およびＲ２は上記式Ｉの定義のとおりであり、Ｈであるのが 好ましい。Ｒ５は式Ｉの定義のとおりであり、Ｈおよびメチルであるのが好まし い。

ＲフはＨ−Ｃ，−Ｃ，アルキルおよび＝（ＣＨ２）、−Ｒ・［Ｒ９はフェニルで ある］からなる群より選択される。Ｒ７はＣ，−Ｃ，アルキルであるのが好まし く、最も好ましいのはメチルである。

弐ｍＡで表される化合物の代表例として、以下の式ＩＩＡ−１および式ＩＩＡ− Ｈの化合物を例示する。

上式においてＲ１，Ｒ２およびＲ５は上記式■の定義の通りである。

式■の化合物の代表例として、以下の式］Ｉ［−１および弐ｍ−２の化合物を例 示する。

上式において、尺１、Ｒ２およびＲ５は上記式■の定義の通りである。

式■の化合物の代表例として、以下の式ＩＶ−１、式ＩＶ−２、式ＩＶ−３、式 ＩＶ　−４、式■　５、式ｒＶ−６および式ｒＶ−７を例示する。

上式において、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ８，Ｒ）およびＲ”ｌｉ上記 式Ｉの定義の通りである。

式■の化合物の代表例として、式ｒｖ−Ｂ、式ｒＶ−９および式■−１０を例示 する。

上式において、式Ｒ１，Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記式■の定義の通りである。

式■で表される化合物の代表例を以下に例示する。

（Ｂ）　（Ｂ１） （Ｂ４）　（Ｃ） （Ｄ） （Ｋ）　（Ｌ） 本発明の化合物の中のあるものは、異性体（例えばエナンチオマーやジアステレ オマー）として存在していてもよい。本発明はこれらの異性体を純粋化合物であ れ混合物（ラセミ化合物を含む）であれすべて包含する。エノール型もまた本発 明に包含される。

式Ｉの化合物は、非溶媒和物としても溶媒和物としても存在することができる。

溶媒和物の中には、半水石膏のような水和物が含まれる。概して、医薬的に許容 しうる溶媒（例えば水、エタノール）中への溶媒和物は、本発明の目的に関して 非溶媒和物と同等である。

本発明の化合物の中のあるものは、元来酸性を示すが（例えばカルボニルやフェ ノール性ヒドロキシを有する化合物）、これらの化合物は薬学的に許容しつる塩 を形成してもよい。そのような塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カル シウム塩、アルミニウム塩、金塩、銀塩を例示することができる。また、アンモ ニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど の薬学的に許容しうるアミンとともに形成される塩も含まれる。

本発明の塩基性化合物はまた、酸付加塩などの薬学的に許容しうる塩を形成する 。例えば、窒素原子は酸とともに塩を形成することができる。そのような塩形成 のための適切な酸として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、ンユウ酸、マ ロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、ケイ皮酸、アスコルビン酸、マレイ ン酸、メタンスルホン酸、その他の当業者に公知の鉱酸やカルボン酸を挙げるこ とができる。これらの塩は、通常の方法により十分な量の望ましい酸と遊離塩基 とを接触させて形成する。遊離塩基は、塩を適当な希塩基溶液（例えば希水酸化 ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、重炭酸ナトリウム）で処理することに よって再生することができる。遊離塩基は、代表的な塩とは物理的性質（極性溶 媒中の溶解度など）が幾分異なる。しかし、酸と塩基の塩はその他の点では、本 発明の目的に関して代表的な遊離塩基と同等である。

これらの酸と塩基の塩は、本発明の範囲である薬学的に許容しうる塩に含まれる 。また、すべての酸と塩基の塩は、本発明の目的に関して対応する化合物の遊離 型と同等である。

Ｚｌ；！他の保護基であってもよく、例えば２−（トリメチルシリル）エトキシ メチ式■の化合物の製造法として以下に記載する方法を用いることができる。他 に断りがない限り、反応は適当な速度で完了するような温度で行う。また、他に 断りがない限り、以下の工程における構造式中の置換基は、式ｌの定義と同一で ある。

Ａ、　ｍが０、ｎが１、ｐが１の化合物（式ＩＩの化合物）の製造工程１におい て、商業的に入手しうる化合物（１）を、触媒量の濃塩酸やこれに類する酸を含 む適当なアルコールＲＯＨ（ＲはＣ２〜Ｃ，アルキルなどの低級アルキル（例え ば、メチル、エチル、イソプロピル））、好ましくはメタノールに溶解し、約５ ０から約７０℃に加軌して化合物（２）にする。本分野で公知の他のエステル化 法も用いることができる。

工程２において、化合物（２）を有機塩基存在下で極性有機溶媒中において化合 物（３）と約０℃から約５０℃で反応させ、化合物（４）にする。化合物（３） および化合物（４）において、Ｚは以下の保護基（トリチル基）を示す。

ル、ベンジルオキシカルボニルなどであってもよい。しかし、池に断りがなけれ ば、本発明化合物を製造する以下の工程においてＺはトリメチルシリル基を示す 。

例えば、カイネリ（Ｃａ　ｉｎｅ　ｌ　ｌ　ｉ）らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌｅｔｔ尻」−＼、２８巻、４４号、５３６９頁（１９８７）や、ウニ／＼うら のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、３０巻、３２号、４２７５頁（１ ９８９）などの方法を用いて製造することができる。化合物（６）において、Ｒ ３は上記定義のとおりである。

工程５において、化合物（８）は還元して化合物（９）にする。この反応は有機 溶媒中で約２０℃から約７０℃にて既知の試薬を用いて行う。適当な還元剤の例 として、ＤＩＢＡＬＨ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）やＡＩＨｓを挙げ ることができる。有機溶媒としては、テトラヒドロフランを用いるのが好ましい が、１．４−ジオキサンなどの他の溶媒を用いてもよい。

工程６において、化合物（９）を、（ｉ）Ｒ’が−Ｃ（０）　ＲＩＯ，−Ｃ（０ ）ＯＲ＋”’　、−Ｃ（０）ＮＲＩＯＲＩ＋またはアルキルである場合、Ｒ’− Ｘと有機溶媒中で適当な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下または無存在 下で反応させるか、あるいは、（ｉｉ）Ｒ’がアルキル、シクロアルキル、アリ ル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベンノルである場合、水素化ノアノホウ 素ナトリウムＮａＢＨ３（ＣＮ）の存在下または他の水素化条件（例えばＨ２／ Ｐｄ／ＲＯＭ）下でＲμ−ＣＨｏと有機溶媒中で反応させることにより、化合物 （１０）にする。

Ｒ５Ａは、−、ＣＨ，−が１つ少ないＲ５を表す。Ｒ５−Ｘを用いる場合は、塩 化メチレンを溶媒として用いるのが好ましい。また、Ｒ５Ａ−ＣＨＯを用いる場 合は、溶媒としてテトラヒドロフランまたはアルコールを用いるのが好ましい。

Ｘは、Ｃ１、Ｂｒ、［または−ＯＣ８３などの適当な脱離基を表す。反応（ｉ） または（目）は約−３０℃から約８０℃て行う。Ｒ５が−Ｃ（０）ＮＲＩ’Ｈで ある化合物（１０）は、化合物（９）を０＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１６と有機溶媒（例えば ＣＨ，ＣＮやトルエン）中で反応させることによって製造することができる。こ の反応は、約２０℃から約１１０８Ｃで行う。あるいは、Ｒ５が−Ｃ（０）　Ｎ ＲＩｌＩＲｌｌである化合物は、Ｒ５が−Ｃ（０）○Ｒ”’　である化合物をＮ 　ＨＲｌ　ＯＲｌ　＋と有機溶媒（例えばＴＨＦなど）中で約２５℃から約１０ ０℃で反応させることによって製造することもできる。化合物（９）またはＲ５ が−Ｃ（０）　Ｏ（ｔ−ブチル）である化合物（１０）は、水性酸（例えば、Ｍ ＣＩ、ＨＢｒなど）と約２５℃から約１００℃で反応させることによって、Ｒ５ がＨである化合物（１１）にすることができる。

工程７において、化合物（１０）は希水性酸（例えばＭＣＩやＨＢｒ）と約２５ ℃から約９０℃で反応させることによって化合物（１１）にすることができる。

他の保護基は本分野で周知の方法によって除去することができる。

化合物（１０）および化合物（９）のように、イミダゾール窒素がＺによって保 護されており、４員環アミンまたは５員環アミンの窒素が一〇（０）Ｏ（を−ブ チル）で置換されているかあるいは無置換（すなわち、水素がアミン窒素に結合 している場合）である中間体を利用して製造を行う場合は、このような中間体は すべて水性酸（例えば、ＨＣＩ、ＨＢｒなど）と約２５℃から約１００℃で反応 させることによって、Ｒ５がＨである最終生成物（例えば、化合物（１１）　） にする。

Ｂ、　ｍが０、ｎが１、ｐが２である化合物（式ＩＶの化合物）の製造１捏１に おいて、ウロカニン酸（１２）はＲＮ○Ｈ溶媒中で触媒量の濃硫酸と反応させて 化合物（１３）にする。Ｒ１３はアルキル（例えばメチル、エチルなど）を表す 。反応は、溶媒であるＲ”ＯＨのｆ！６．６（例えばメタノールの場合は６５℃ ）で行う。

工程２　製造Ｂ 工程２において、化合物（１３）は塩化トリチル（上記工程への化合物（３）１ 昭）と反応させて、Ｚがトリチル基である化合物（１４）にする。塩化トリチル の代わりに、例えばＳＥＭ（塩化２−（トリエチルアミン）エトキンメチル）な どの池の適切な保護基を使用することもできる。

工程３において、化合物（１４）（工程２で製造）を化合物（１５）と反応させ て化合物（１６）にする。この反応は約２０℃から約１００℃の有機塩基を含有 する有機溶媒中で行う。適当な有機塩基として、ＤＢＵ　（１，８−ジアザビシ クロ［５４０コウンデカ−７−エン）　、ＴＭＧ　（１，１，３，３−テトラメ チルグアニジン）を挙げることができる。適当な溶媒として、アセトニド１ノル 、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを挙げること力（で きる。

工程４において、化合物（１６）（工程３て製造）を水素化して化合物（１７） にする。水素化は有機溶媒中でう不一ニソケルを用いて約２０℃力１ら約６０℃ １こで行う。有機溶媒としては、エタノールを用いるのが好ましい。この条件下 で環化が起きて所望のラクタム（１７）になる。

工程５において、化合物（１７）のアニオンをＲ目−りと反応させることによっ て、化合物（１８）の所定の窒素原子上にＲ１４を置換する。ＲＩ　４は、５ｉ （ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨｓ）　ｓや−Ｃ（０）　Ｏ（ｔ−）ブチルなどの適当な保 護基か、あるいはアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アリル またはプロパルギルを表す。Ｌは、Ｃ１，Ｂｒ、Ｉまたは一０３Ｏ，ＣＦ、など の脱離基を表す。

反応は有機溶媒（例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、１．４−ジオキサンやＤＭ Ｓｏ）中で適当な塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミンやＮａＨ）の存在 下で行う。反応は約−７８℃から約８０℃で進行する。

工程６において、化合物（１８）の二ノラートをＲ＠−Ｘと反応させ、その後、 Ｒ’−Ｘと反応させることによって化合物（１９）にする。Ｘは、適当な脱離基 を示す（例えば、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉまたは一０８ＯＩＣＦり。環上に置換基を導入 する各反応は、有機塩基を用いた有機溶媒中で行う。テトラヒドロフランが通常 用いられるが、１．４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどの他の適切な溶媒も 用いることができる。有機塩基の例として、リチウムジイソプロピルアミンＭ３ Ｎ　［Ｓ　ｉ　（ＣＨ３）　３］　２、ＫＨなどを用いることができる。Ｍ゛は 、Ｎａ、Ｌｉ。

になどの適切な金属カチオンを示す。反応は、通常約−７８℃から約８０℃で行 工程７において、化合物（１９）は適当な温度の有機溶媒中にて還元剤を用いて 還元して化合物（２０）にする。テトラヒドロフランとともにＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　 Ｈ４（水素化リチウムアルミニウム）を約Ｏ℃から約７０℃で用いるのが好まし い。

ＢＨ，（ボラン）などの他の還元剤を用いることもできる。また、１．４−ジオ キサンなどの池の有機溶媒を用いることもできる。

反応経路１［化合物（２０）から化合物（２２）］において、ＲＩ　４はアルキ ル、ンクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アリルまたはプロパルギルであ る。

反応経路２［化合物（２０）から化合物（２１）］において、Ｒ”は−５ｉ（Ｃ Ｈ３）２Ｃ（ＣＨ３）５または−Ｃ（０）　Ｏ（ｔ−ブチル）である。

反応経路１で示される工程８において、化合物（２０）は工程７製造Ａの操作に 従って脱保護して化合物（２２）にする。あるいは、Ｒｌ　４が−５ｉ　（ＣＨ ３）　２Ｃ（ＣＨ，）ｓであるときは、反応経路２て示される工程によって、化 合物（２０）を約０℃から約５０℃にてテトラヒドロフラン中のプソ化テトラブ チルアンモニウムで処理して（ヒ合物（２１）にするか、あるいは、Ｒ”が−Ｃ （０）Ｏ（ｔ−ブチル）であるときは、化合物（２０）を希水性酸（例えば、Ｈ ＣＩ、ＨＢｒなど）て処理する。

工程９において、工程６および工程７製造Ａの操作を行うことにより、化合物（ ２１）を化合物（２２）にすることもできる。

Ｃ，ｍが０、ｎが１、ｐが２の化合物（式１■の化合物）の製造工程１において 、デグラウ（Ｄｅｇｒａｗ）らのＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９７７．２０．１ ６７１に記載される方法に従って製造した化合物（２３）［Ｚはトリチルを示す ］を、Ｒ”−Ｌと有機塩基が存在する有機溶媒中で約０℃から約５０℃において 反応させて化合物（２４）にする。Ｌは、例えばＣＩ、Ｂｒ。

■などのハロゲン（ハライド）や−０３Ｏｚ　Ｃ５ＨＪ　ＣＨｓ　（ＣＩＨ４は フェニルである）、　０３Ｏｘ　ＣＨｓなどの適当な脱離基を示す。有機塩基と して適当なものとして、リチウムジイソプロピルアミドＬｉＮ　［Ｓｉ　（ＣＨ ｓ）３１１などを挙げることができる。有機溶媒として好ましいのはテトラヒド ロフランであるが、１．４−ジオキサンなどの他の適切な溶媒も使用することが できる。

工程２において、化合ｔｆｉ（２４）のアニオンを化合物（２５）［Ｒはアルキ ルである］で処理して化合物（２６）にする。この反応は、約−７８℃から約５ ０℃で有機塩基を含む有機溶媒中で行う。有機塩基として適当なものは、リチウ ムジイソプロピルアミドＬ　ｉ　Ｎ　［Ｓ　ｉ　（ＣＨ３）　ｓｌ　２などであ る。有機溶媒とじて好ましいのはテトラヒドロフランであるが、ＤＭＦなどの池 の適切な溶媒も使用することができる。

工程６製造Ｂに記載される操作を行う工程３において、化合物（２６）を置換基 Ｒ６およびＲ７で１換して化合物（２７）にする。あるいは、化合物（２４）と 化合物（２５）の反応と類似の条件下にて、化合物（２４）を化合物（２６Ａ） と反応させることによって化合物（２７）にする。

工程４において、化合物（２７）はＲ２とラネーニ・ンケルを用いて還元する。

この反応は、エタノール中で杓２５°Ｃ（室？Ｍ、）から約８０℃で行う。Ｎａ ＢＨ４／ＣｏＣ１ｚなどの他の還元剤をエタノール中で使用して室温で還元する こともてきる。続いて環化することによって化合物（２８）にする。

工程５．６および７　製造Ｃ 工程５において、化合物（２８）をＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４含有テトラヒドロフラ ン中で約Ｏ℃から約７０℃で反応させる。他の適当な還元剤としてＣＨ３も使用 することができる。

工程６において、工程６製造への操作に従って化合物（２９）を化合物（３０） にする。

工程７において、工程７製造Ａの操作にしたがって化合物（３０）を化合物（３ １）にする。

Ｄ、　ｍが０、ｎが１、ｐが２の化合物（式ＩＶの化合物）の製造工程ｌにおい て、化合物（３２）を化合物（３３）と反応させて化合物（３４）にする。この 反応は、テトラヒドロフラン中で約２５℃から約７０℃にて行う。

テトラヒドロフラン以外の有機溶媒としてＤＭＦなどを使用することができる。

化合物（３２）は、Ｊ、Ｌ　ケリー（Ｋｅｌｌｙ）らＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、。

２０．２７１　（１９７７）に記載される方法に従って製造する。ウィツテイヒ 試薬である化合物（３３）は商業的に入手することができるが、対応するα−ハ ロケトンとトリフェニルホスフィンからこの分野で公知の標準的な方法を用いて 製造することもできる。

工程２において、化合物（３４）を化合物（３５）と反応させて化合物（３６） にする。この反応は工程３製造Ｂに記載される方法によって行う。

工程３において、化合ｎ（３６）を約２５℃から約７０℃にてＲ２とラネーニッ ケルを用いて水素化するっこの反応は、工程４製造Ｃに記載される反応と類似の 方法によってエタノール中にて行うことができる。

工程４において、工程６製造Ａの操作を行うことによって、化合物（３７）をＲ ”ＸまたはＲ５Ａ−ＣＨＯと反応させて化合物（３８）にする。

工程５において、化合物（３８）を約５０℃から約１００℃にて水性酸（１０％ 塩酸など）を用いて脱保護して化合物（３９）にする。

工程１において、化合物（４０）を有機塩基を含む有機溶媒中でジーｔｅｒｔ− ブチルジカーボネート（（ｔＢＯＣ）２０）と反応させる。この反応は、約０℃ から約３０℃で行う。有機溶媒として塩化メチレンを用いるのが好ましいが、Ｄ ＭＦなどの他の適切な有機溶媒を使用することもできる。有機塩基としてトリエ チルアミンを使用する。４−ジメチルアミノピリジンなどの他の塩基を使用する こともできる。化合物（４０）および化合物（４１）において、ｒは１または２ である。所望の出発物質（４０）は商業的に入手することができる。化合物（４ １）では、リチオ塩が生成するようにα−プロトンを動力学的酸性度を高める窒 素活性化基としてＢＯＣ基が選択されている。他の窒素活性化基として、ニトロ ソ、ホスホリル、遮蔽されたアンル、ホルムアミジル（Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃ ａ　Ａｃｔａ、８巻（３）、１９８５参照）など本分野に既知のものを使用する こともできる。

工程２において、化合物（４１）のアニオンを化合物（４２）と反応させて化合 物（４３）にする。この反応は、有機塩基とＴＭＥＤＡ　（、テトラメチルエチ レシノアミン）を含む有機溶媒中て約−７８℃から約２５℃（室温）て行う。溶 媒としてテトラヒドロフランを用いるのが好ましいが、ジエチルエーテルなどの 他の適切な溶媒を使用することもてきる。化合物（４１）のアニオンは、化合物 （４１）を５ｅｃ−ブチルリチウムとＴＨＦ中で一７８℃にてメクレーンタンす る二とによって得る。化合物（４２）は、化合物（３２）と有機金属化剤Ｒ’Ｍ （ＭはＬｉまたはＭｇＢｒである）と反応させ、次いで塩化チオニル（ＳＯＣｌ ２）と反応させることによって得る。

工程４において、工程６製造Ａに記載される方法に従って化合物（４４）をＲ５ ＸまたはＲ”　−ＣＨ（’）と反応させて化合物（４４Ａ、）にする。

工程５において、化合物（４４Ａ）を工程７製造Ａに記載される方法に従って脱 保護して化合物（４５）にする。

Ｆ、　ｍが１、ｎが０、ｐが２または３である化合物（式１１Ａおよびｍ）の製 造工程１において、工程２製造Ｅに記載される方法に従って化合物（４１）［工 程１製造Ｅ参照］を化合物（３２）と反応させる。ｒは１または２である。

工程２において、化合物（４６）を酸化して化合物（４７）にする。酸化は、化 合物（４６）を酸化剤［例えばＭｎ０ｔ、ＰＤＣ（ピリジウムジクロメート）］ と不活性有機溶媒［例えばテトラヒドロフランや塩化メチレン］中で約２０℃か ら約７０℃にて行う。

工程３において、化合物（４７）をウィツテイヒ反応条件下で化合物（４８）と 有機溶媒中て約２５℃から約７０℃で反応させて化合物（４９）にする。化合物 （４８）において、ＲＩ　Ａは−ＣＨ２−１つ分生ないＲ１基を表す。有機溶媒 としてテトラヒドロフランを用いるのが好ましいが、１，４−ジオキサンなどの 池の適当な溶媒も使用することができる。

工程４および５　製造Ｆ 工程４において、化合物（４９）をテトラヒドロフラン中でＮ２とＰｄ−Ｃ（パ ラジウム−炭素）触媒を用いて水素化するとき化合物（４３）が生成する。

他の有機溶媒として、酢酸エチル、メタノールなどを使用することができる。ま た、水素化触媒として、Ｐｔ、Ｐｄ　Ａｌ２Ｏ３、Ｒａ−Ｎｉ、Ｎ１−Ｂ、Ｐｄ 　−ＣａＣＯｓを使用することもできる。

工程５において、工程３．４および５の製造Ｅに記載されるのと同一の方法によ って、化合物（４３）を化合物（４４）にしさらに化合物（４５）にする。

Ｇ、　ｍが１、ｎが１、ｐが１または２である化合物（式■および■）の製造工 程１において、化合物（５０）を化合物（３２）と有機溶媒中で約−７８℃から 約２５℃で反応させて化合物（５１）［ｐは１または２］にする。有機溶媒とし て適切なものはテトラヒドロフラノなどである。化合物（５ｏ）のアニオンを生 成する有ｌ１ｌＩｉ！基は、リチウム　ジイソプロピルアミドまたはＭ”Ｎ　［ Ｓ　ｉ　（ＣＨり　３］　２　［Ｍ”はＬｉＮａまたはＫなどの金属カチオンを 表す］である。化合物（５０）は商業的に入手可能な保護されていない前駆体： から、既知の方法に従って製造する（例えば工程５製造Ｂ参照）。

工程２−４・製造Ｇ 工程２において、化合物（５１）をＲ’−Ｑ　［ＱはＬｉまたはＭｇＢ　ｒ］と ＣｕＣＮとルイス酸［例えばＢＦ、、（ＣＨ３）　ｓＳ　ｉ　Ｃ１など］を含む テトラヒドロフラン中で反応させて化合物（５２）にする。この反応は約−７８ ℃から約２０℃で行う。有機溶媒として好ましいのはテトラヒドロフランである が、それ以外の、適切な溶媒としてジエチルエーテルなどが挙げられる。

工程３において、工程３製造Ａに記載される方法に従って化合物（５２）をＲｓ ｌと反応させる。生成するＲ１１置換化合物を、ＡＩＨ，を用いるがまたはＤＩ ＢＡＬＨ（ｐが１のとき）かＬ＋ＡＬＨ＋　（ｐが２のとき）を用いて約２５℃ から約６５℃で還元して化合物（５３）にする。この反応はテトラヒドロフラン 中て行うが、１．４−７オキサンなどの有機溶媒を用いてもよい。

工程４において、工程８および工程９の製造Ｂに記載される化合物（２０）を化 合物（２２）にする方法に従って、化合物（５３）を化合物（５４）にする。

Ｈ，ｍが１、ｎが１、ｐが１または２である化合物（式■および■）の製造化合 物（５０）をリチウム／イソプロピルアミドとＴＨＦ中で約−２０℃から約２０ ℃で反応させることによって製造した化合物（５０）のアニオン（工程１製造Ｇ 参詔）を、化合物（４２）と約−７８℃から約２５°Ｃてテトラヒドロフラ〉中 で反応させて化合物（５２）にする（工程２製造Ｇ参照）。テトラヒドロフラン 以外の適当な溶媒として、ＤＭＦなども使用することができる。化合物（５０） のアニオンを生成するのに使用することができる他の適当な塩基として、ＮａＮ 　［Ｓ　ｉ　（ＣＨ３）　ｓ］　ｔ、ＫＮ　［Ｓ　ｉ　（ＣＨｓ）　ｓ］　２、 ＫＨなどを挙げることができる。化合物（５２）は工程３および４の製造Ｇの方 法に従って化合物（５４）にする。

１、ｍが１、ｎが１、ｐが２である化合物の製造化合物（５５）をＲ６−Ｍ　［ ＭはＬｌ、ＺｎＢｒまたはＭｇＢｒである］とＢＦ３二　（Ｃ２Ｈｓ）ｚｏとＣ ｕＣＮを含むテトラヒドロフラン中で約−７８℃から約２０℃で反応させて化合 物（５６）にする。ジエチルエーテルなどの他の適切な溶媒も用いることができ る。化合物（５６）は、製造Ｇまたは製造Ｈに記載される方法によって化合物（ ５７）にする。

化合物（５５）は商業的に入手可能な保護されていない前駆体。

とＲＩ４　Ｌとを既知の方法で反応させることによって得ることができる（例え ば工程５製造Ｂ参Ｐ）。

Ｊ、ｍが２、ｎがｏ、ｐが２または３である化合物が、ｍが２、ｎが１、ｐが１ または２である化合物の製造 化合物（４２）の代わりに化合物（５８）・を使用し、さらに化合物（３２）の 代わりに化合物（５９）：と化合物（６１）をそれぞれ得る。

化合物（６０）は製造Ｅまたは製造Ｆにより製造し、化合物（６１）は製造Ｇま たは製造Ｈにより製造する。化合物（６ｏ）において、ｒは１または２であり、 化合物（５８）１ｍ、おいて、ＧはＢｒ１１、−０　Ｓ　Ｏｔ　Ｃｓ　Ｈ４ＣＨ ｓ、−０ＳＯ２ＣＨｓ、　ＯＳ　Ｏｔ　ＣＦ　ｓなどの適切な脱離基を示す。化 合物（５８）の製造方法は以下のとおりである。

化合物（２３）を還元剤として水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてテトラ ヒドロフラン中で約Ｏ℃から約７０℃で還元し、水系後処理を行うことによって 化合物（６２）を得る。あるいは、化合物（４）を水素化ビス（２−メトキシエ トキン）アルミニウムによって還元して、化合物（６２）にする（例えば、Ｒ。

カナザワとＴ　トコロヤ７，５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、５２６　（１９７６）の実施 例Ｒ参照）。化合物（６２）を有機塩基を含む有機溶媒中でＲ１−Ｌと反応させ 、次いで工程３製造Ａに従ってＲ２−Ｌと反応させることによって化合物（５９ ）にする。有機溶媒はテトラヒドロフランを使用し、有機塩基としてリチウムジ イソプロピルアミドを用いるのが好ましい。Ｌはｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０３Ｏｚ−Ｃ Ｆ、などの適切な脱離基を示す。

あるいは、化合物（４）または化合物（２３）がら化合物（５９）を製造する工 程の順序を変更してもよい。例えばアルキル化を最初に行い、続いてＲ１とＲ１ を導入してから還元してもよい。

化合物（５９）は、部がＨであるとき水素化リチウムアルミニウムと反応させ、 Ｒ１がＨ以外であるときＲＩＱと反応させて化合物（６３）にする。反応はテト ラヒドロフラン中で約−７８℃から約０℃で行う。ＱはＬｉまたはＭｇＢｒを表 し、ＧがＣＩ、ＢｒまたはＩなどのハライドであるときは、化合物（５８）は化 合物（６３）と（Ｈｓ　Ｃｓ　）　ｓ　Ｐ　／　ＣＧ　４または（ＨｓＣ＊）ｓ ＰＧｚを反応させることによって得る（フィッシャー及フィッシャー、Ｒｅａｇ ｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｅｔｈｅｓｉｓ、１巻（１９６７） １２４７頁参照）。Ｇが、　ＯＳ　Ｏ！　Ｃｓ　Ｈ４ＣＨｓ、　ＯＳｏｔ　ＣＨ ｓまたは−ＯＳ　Ｏｔ　ＣＦ　ｓであるとき、化合物（５８）は化合物（６３） と各々ＣＩ　Ｓｏｔ　Ｃ４Ｈ６ＣＨｓ、ＣＩ　Ｓｏｗ　ＣＨｓまたはＣＩ　Ｓｏ ｗ　ＣＦｓと反応させることにょ７て得る。

この反応は塩基としてトリエチルアミンを含む塩化メチレン中で約−７８℃から 杓Ｏ℃で行う。

Ｌ、　ｍが１、ｎが１、ｐが２の化合物（式■の二重結合が存在）の製造工程１ において、化合物（６５）は化合物（６４）を（ｔ−ＢＯＣ）　２ｏおよびトリ エチルアミンと反応させることによって得る。この反応は塩化メチレンやＤＭＦ などの有機溶媒中で約Ｏ℃から約２５℃（室温）で行う。

工程２において、化合物（６６）は化合物（６５）と二塩化ピリジニウムなどの 酸化剤と反応させることによって得る。この酸化反応は、塩化メチレンなどの有 機溶媒中で杓２５℃から約５０℃で行う。

工程３において、化合物（６７）は化合物（６６）のエルレートをＲ３−Ｌ［Ｌ はＣＩ、Ｂｒ、■などのハロゲン、−０５０２ＣＦ３などを示す］と反応させる ことによッテ得る。この反応はＮａＨ，ＬＤＡＳＬｉＮ　（Ｓ　ｉ　（ＣＨ３） ５）Ｚなどの適切な塩基を含むテトラヒドロフラン、ベンゼンなどの有機溶媒中 で行う。

溶媒としてテトラヒドロフランを用い、塩基としてＬＤＡを用いるのが好ましい 。

この反応は約０℃から約８０℃で行う。

工程４において、工程３に記載される方法によって化合物（６７）はＲ’−Ｌと 反応させて化合物（６８）にする。

工程５において、化合物（６９）は化合物（６８）をまずＲ’−Ｌと反応させ、 次いてＲ”−Ｌと反応させることによって製造する。各反応は工程３に記載され る方法によって行う。

工程６において、化合物（７１）は化合物（６９）を化合物（７０）：と反応さ せることによって得る。この反応は、ＮａＨ，ＬＤＡ、ＬｉＮ　（Ｓ　１（ＣＨ Ｉ）　３）　２などの適当な塩基を含む、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ベンゼ ンなどの有機溶媒中で約Ｏ℃から約８０℃で行う。化合物（７０）は、化合物： をＰ　（ＣｓＨｓ）３と約２５℃から約５０℃の塩化メチレン、ＣＨ３ＣＮ、テ トラヒドロフランなどの有機溶媒中で反応させることによって得る。化合物（７ ０）および化合物（７０Ａ）において、ＺはトリチルかＳＥＭを示す。

工程７において、化合物（７１）を用いて工程３．４および５の製造Ｅに記載さ れる方法と同一の方法によつて化合物（７２）を得る。

製造しにおいて、アルキル化（例えば、工程３．４および５）は望まれる場合に のみ行う。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式■て定義したとおりである。

本明細書に記載される上記の変換反応のうち幾つかについては、ある種の置換基 を使用するのが適切でない場合もあろう。そのような場合には、工程中で置換基 を保護することが必要であったり、そうすることが望ましいこともある。上記工 程ではある特定の保護基を挙げて説明したが、当業者が認識しつる他の保護基も 使用することができる。本明細書の一部としてここに引用するＴ、　Ｗ、グリー ネ（Ｇｒｅｅｎｅ）とＰ、　Ｇ、　Ｍ　ウッツ（ＷｕｔＳ）の「有機合成におけ る保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ ｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆５ｏｎｓ、ニューヨーク、１９９ １に記載される通常用いられる保護基は使用することができる。このような保護 反応の後に保護基は標準的な工程によって除くことができる。

本発明の化合物は、ヒスタミンＨ，レセプターのアゴニストまたはアンタゴニス トである。本発明の化合物のＨ３レセプターに対する結合アフィニティは以下の 試験によって示される。

Ｈ，レセプター結合アッセイ Ｈ３レセプターの材料として、体重４００−６００ｇのモルモットの脳を用いて 試験を行った。ｐ）（７，５の５０ｍＭトリス溶液中でポリトロン（Ｐｏｌｙｔ ｒｏｎ）を用いて組織をホモジエナイズした。ホモジエナイズバッファー中の組 織の最終濃度は１０％（Ｗ／Ｖ）であった。ホモジエネートを１１００Ｏｘで１ ０分遠心することによって、組織の凝集物や屑を除去した。その後、上清を５０ ゜０００ｘｇで２０分遠心して膜を沈殿させ、ホモジエナイズバツファー中で３ 回洗浄しく各々５０．０００ｘｇで２０分）、膜を凍結して使用時まで一７０℃ で貯蔵した。

試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、結合バッファー（５０ｍＭトリス、ｐＨ７゜５ ）中に希釈して０．１％ＤＭＳＯ中の最終濃度を２μｇ／ｍｌにした。その後、 膜を反応管に加え（蛋白！４００μｇ）　、３ｎＭ　［’Ｈ］　Ｒ−ａ−メチル ヒスタミン（８，８Ｃｉ／ｍｍｏ　ｌ）か［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン（８ ０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えて反応を開始させ、３０℃で３０分インキュベートし た。結合リガンドを濾過によって非結合リガンドから分離し、液体ンンチレーシ タン分光計を用いて膜に結合した放射性リガントの量を測定した。インキュベー トは各々２回行った。測定の標準誤差はすべて１０％以下であった。放射性リガ ンドのレセプターへの特異的な結合を７０％以上阻害した化合物を連続希釈して Ｋｉ（μＭ）を測定した。結果は表２に示すとおりであった。

表２において、（ａ＊）の化合物は公知化合物を示す。

表２ 本発明の化合物を含む医薬組成物を調製するのに用いる、薬学的に受容しつる不 活性な担体は、固体か液体でありうる。固体組成物には、粉剤、錠剤、分散顆粒 、カプセル剤、カシェ剤、原剤が含まれる。粉剤や錠剤は約５−約７０％の活性 成分を含有する。適当な固体担体は本分野で公知であり、炭酸マグネシウム、ス テアリン酸マグネシウム、タル入シヨ糖、ラクトースを例示することができる。

錠剤、粉剤、カシェ剤、カプセル剤は経口投与に適した固体投与量の剤形にする ことができる。

原剤は、脂肪酸グリセリドやカカオバターの混合物といった低融点ワックスを溶 融し、撹拌しながら活性成分を均一に分散させ、その後、溶解状態の均一混合物 を適当な大きさの型に注いて冷却し固化することによりて調製することができる 。

液体組成物には、溶液、懸濁液、エマルジョンが含まれる。非経口注射剤として 適当なものとして、水や水−プロピレングリコール溶液を例示することができる 。

液体組成物には経鼻投与用溶液を含まれる。

吸入に適したエアロゾル組成物には、不活性圧縮ガスなどの薬学的に許容しうる 担体と組み合わせた溶液や粉末状の固体が含まれる。

投与直前に経口または非経口投与用液体組成物にすることができる固体組成物も 含まれる。このような液体組成物には、溶液、懸濁液、エマルジョンが含まれる 。

本発明化合物は経皮的に投与することもできる。経皮用組成物には、クリーム、 ローション、エアロゾル、エマルジョンなどの剤形が含まれ、経皮用として本分 野で公知のマトリックス型やリザバー型の経皮パッチ中に含めることができる。

本発明化合物は、経口投与されるのが好ましい。

医薬組成物は、単位投与剤形であるのが好ましい。単位投与剤形の場合、適量の 活性化合物（例えば所望の目的を達成するための有効量）を含む単位投与量に組 成物を分割する。

組成物の単位投与剤形中の活性化合物量は、各々の適用により約０．１ｍｇ−１ ０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ　５００ｍｇの範囲で変更し調整することがで きる。

実際の投与量は患者の必要としている量や治療しようとしている症状の重さによ って決定する。各々の状況において投与量をいかに決定するかは、本分野で公知 である。治療は化合物の最適投与量より少ない投与量から始め、最適効果が得ら れるまで投与量を少しずつ増してゆくのが一般的である。所望により１日の投与 量を数回に分けて投与すると便利である。

本発明の化合物と薬学的に許容しうる塩の投与量と投与頻度は、患者の年齢、状 聾、体格、治療すべき症状の重さなどの事項を考慮して医師が判断して調節する 。典型的な推奨投与量である１ｍｇ−２０００ｍｇ／日、好ましくは１０−１０ ００ｍｇ／日を１−４回に分けて経口投与して症状を和らげるうる。この範囲内 ては、本発明の化合物は非毒性である。

以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実施例は開示の範囲を限定 するものとして解釈してはならない。当業者には合成経路を変更したり、化合物 の構造を類似のものに変えたりすることが自明であるが、これらも本発明の範囲 に含まれる。

ウロカニン酸１　（１３，８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍｌ） Ｖ濁液に濃硫酸（１０ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して２４時間還流した。反 応混合物を５℃に冷却して濃水酸化アンモニウム（２５ｍｌ）をゆっくりと添加 した。回転蒸留することによって溶媒を留去し、残渣に水（５０ｍｌ）と酢酸エ チル（７５０ｍｌ）を添加して振とうし、層分離した。水層を酢酸エチル（５０ ０ｍｌ）で抽出して、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、蒸留 して白色固体として化合物２を得た（１４．９ｇ、９８％）。

Ｂ、（２−トリメチルノリル）ニドキシメチル−イミダゾール（３）の製造メチ ルエステル２　（１２，２ｇ、８０．Ｑｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８１ ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（２８ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、その 後、塩化（２−トリメチルシリル）エトキシメチル（３０ｍｌ、１７０ｍｍｏり を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、５％水酸化ナトリウム水溶液 （２００ｍｌ）と塩化メチレン（１２００ｍｌ）を添加した。混合物を激しく振 とうして、水層を塩化メチレン（１２００ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせて 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸留することによって橙色油状残渣を得 た。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、淡 黄色固体状の化合物３を得た（１０．８ｇ、４８％）。

Ｃ，ニトロ−エステル（４）の製造 不飽和エステル３　（１０，８ｇ、３８ｍｍｏ　Ｉ）のアセトニトリル（２５ｍ ｌ）溶液に、ニトロエタン（１５ｍｌ、２０９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１ ，８−ジアザピノクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（６ｍｌ、４０ｍｍｏ ｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、溶媒を回転蒸留によって 留去することによって暗油状残渣を得た。これをフラソ／ユクロマトグラフィー （酢酸エチル）によって精製して、ジアステレオマー混合物としてニトロ−エス テル４を得た（１３．３ｇ、９７％）。

ニトロ−エステル４　（８，３ｇ、２３ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（８ｇ）の 無水エタノール（６０ｍｌ）中混合物をバール機（Ｐａｒｒ）中で５５℃氷素圧 ６０ｐｓｉで６時間振とうした。反応混合物を濾過して、濾液を蒸留することに よって油状残渣を得た。これをさらにフラッシュクロマトグラフィー（ａ　：　 ＣＨ２ＣＨ，中５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｎ　Ｈ！、ｂ二ＴＨＥ−ヘキサン（２：　 １）中７％ＭｅＯＨ／ＮＨ，）により精製することによって２種類の化合物を得 た。第１の流出化合物はトランスジアステレオマー５ｔ　（２，６４ｇ、３９％ ）であり、第２の流出化合物はンスジアステレオマ−５ｃ　（１，６７ｇ、２６ ％）であった。

凪 トランス−ラクタム５ｔ　（２，６０ｇ、８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （１７５ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル溶液（ １０Ｍ、４４．０ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間 撹拌し、ジエチルエーテル（４４０ｍｌ）を添加して、さらに飽和硫酸ナトリウ ム水溶液（７ｍｌ）を滴下した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾 過して蒸留することによって油状残渣を得た。これをさらにフラッシュクロマト グラフィー（傾斜溶出液：　ＣＨｚ　ＣＨｔ　：　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｎ　Ｈｓ　 ７　：　１から５：１）によって精製し、化合物６ｔを無色油状物質として得た （１．１５ｇ、４６％）。

Ｆ、ピロリジン（６Ｃ）の製造 父 シス−ラクタム５ｃ　（０，６０ｇ、２．Ｑｍｍｏｌ）をピロリジン６ｔの製造 方法と同一の方法によって処理した。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフ ィー（傾斜溶出液：ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ／ＮＨｓ６　：　１がら４：１）に よッテ精製することにより、無色油状の化合物６ｃを得た（０．３６ｇ、６３％ ）。

Ｇ、（（±）−７ｔ）の製造 ピロリジン６ｔ　（５６３ｍｇ、２．Ｑｍｍｏｌ）の９５％エタノール（３ｍｌ ）溶液中に、濃塩酸（１ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して１６時間還流した。

溶媒を回転蒸留によって留去し、残渣にＩＮ塩酸水溶液（８ｍｌ）を添加した。

この溶液を酢酸エチル（３ｘ４ｍｌ）で抽出して、水層を回転蒸留によって濃縮 した。この残渣に蒸留水（１５ｍｌ）を添加し、ガラスウール栓を通して濾過し た。

濾液を回転蒸留によってａＩｌｉシて、クリーム色の固体として（±）−７ｔを を得た（３９５ｍｇ、８８％）。

（±）−７ｔ　（３３６ｍｇ、１．５ｍｍｏ＋）のジメチルホルムアミド（５゜ ０ｍ１）溶液に、トリエチルアミン（１，０５ｍ１，７．５３ｍｍｏｌ）を添加 し、さらにジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ｔ　ＢＯＣ）１０　（７２０ ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を添加した。反 応混合物を室温で２時間撹拌して、溶液を減圧蒸留（１ｍｍＨｇ）によって留去 した。残渣をフラソンユクロマトグラフィー（添加液　ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１ ：１から２１）によって精製して、対応するジーｔ−ＢＯＣ誘導体（±’）−７ ｔ（４８８ｍｇ）を白色固体として得た。これを酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し て、５℃に冷却した。この溶液に塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（１４ｍｌ）を 添加した。混合物を３０分かけて徐々に室温まで加熱して、室温で１６時間撹拌 した。

ビベｙ）を用いて沈殿物から酢酸エチルを除去し、高減圧状態（０，１ｍｍＨｇ ）で６Ｃｗｊ物を乾燥することによって、（±）−７ｔを白色固体として得た（ ２８６ｍｇ、回収率８５％）ｏ　Ｍｓ　（ＣＩ）１５２　（Ｍ＋１）■　（±） −７ｔの分割 ラセミ体（±）−７’ｔを、ダイセルキラルセル０Ｊ（Ｄａｉｃｅｌ　Ｃｈｉｒ ａｌｃｅｌ　ＯＪ）キラルク０７トグラフイーカラム（２，０ｃｍｘ５０．Ｏｃ ｍ、４％イソプロパツールのヘキサン溶液）を用いて高性能液体クロマトグラフ ィーによって分割した。複数回注入（１５０ｍｇずつ１３回）することによって 、左旋性エナンチオマー（−）−７”ｔを９５０ｍｇ＋［α］２６゜＝−１２， ８’　、ｃ＝０．５０、ＣＨＣＩ３右旋性エナンチオマー（＋）−７’ｔを９０ ４ｍｇ：［α］馬＝＋１２．０°、ｃ＝０．５０、ＣＨＣｌ５を得た。（−）− ７°　ｔを上記の（±）−７ｔを（−）−７ｔにする場合ように塩化水素の飽和 酢酸エチル溶液で処理することによって精製した。

［α］馬＝−３４，６”　、ｃ＝１．００、Ｈ！Ｏ同様にして（＋）　−７’　 ｔから（＋）−７ｔを得た。

［α］　”ｔｏ＝＋３９．４ｅ　、ｃ＝１．００、Ｈ２ＯＪ、（（±）−７ｃ） の製造 ノスービロリノン６ｃ　（３９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、上記の（±）−７ ｔから（±）−７ｃを製造する方法と同様にして処理し、クリーム色固体として （±）−７Ｃを得た（２８８ｍｇ、９５％）。（±）−７ｃ　（２２４ｍｇ、１ ゜Ｑｍｍｏｌ）を、上記の（±）−７ｔから（±）−７０への精製法と同様：こ して精製し、白色固体を得た（１７７ｍｇ、回収率７９％）、ＭＳ　（ＣＩ）１ ５２記の（±）−７ｔおよび７ｃの場合と同様にして製造した。工程は以下のＡ ％Ｂにまとめ、製造した化合物は表３にまとめた。

Ｋ、（±）−７０の分割 実施例１工程ＨおよびＩに記載された方法と同様の方法によって、ラセミ体（± ）−７０をダイセルキラルセルＯＤキラルクロマトグラフイーカラム（５゜Ｏｃ ｍｘ５Ｑ、Ｑｃｍ、１％イソプロパツールのヘキサン溶液）を用いて高性能液体 クロマトグラフィーによって精製した。その後、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液 で脱保護することによって、左旋性エナンチオマー（−）−７ｃ：［α］　”、 ＝−３５，７°、ｃ＝１．００、Ｈ２Ｏおよび、右旋性エナンチオマー（＋）− ７ｃ：［α］　”ｏ＝＋３３．２’　、ｃ＝１．００、ＨｌＯを得た。

表３ ８　ＨＨ１３８ ９−ＣＨ３−ＣＨ３１６６ Ｌｏｔ　Ｈ−ＣＨｔＣＨｓ　１６６ １０ｃ　ＣＨｚＣＨ３Ｈ１６６ １ｉｔ　Ｈ−ＣＨｔＣｓＨｓ　２２８ １１ｃ　ＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｈ２２８ １２ｔ　ＨＣＨｚＣＨｔＣｇＨｓ　２４２１２　ｃ　−ＣＨ，ＣＨｔＣｓＨ，Ｈ ２４２実施例２ Ａ。

ジイソプロピルアミン（４ｍｍｏ　１，５６１ｇ＋）の乾燥ＴＨＦ　（７ｍｌ） 冷却溶液（０℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）（１，６Ｍヘキサン 溶液２．５ｍ１）を滴下した。同温で１０分後、ＬＤＡ溶液を一３０℃に冷却し て１−トリチル−４−ノアツメチルイミダゾール１３　（４ｍｍｏ　１．１．４ ｇ、Ｔｒ−トリチル）のＴＨＦ　（６ｍｌ）溶液を滴下した。同温でさらに３０ 分後、２−ブロモプロピオン酸エチル（４ｍｍｏ　ｌ、５２０ｇ１）のＴＨＦ　 （５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を４５分かけてゆっくりと室温まで上げ 、１５ｍ１の水でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（３ｘ２５ｍｌ ）で抽出して、有機層をあわせて生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し濾過した。

回転蒸留によって濃縮して油状物を１．６５ｇ得た。これをさらにカラムクロマ トグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル７５：２５）により精製して、ジアステレ オマー混合物として化合物１４を０．７５ｇ　（４２％）得た。ＭＳ　（ＣＩ） ４５化合物１４　（６，２３ｍｍｏ！、２．　８ｇ）およびＣｏ　Ｃ１２”　６ ＨｔＯ（６゜２３ｍｍｏｌ、１．　４８ｇ）の無水エタノール（１５０ｍｌ）溶 液へ、ＮａＢＨ＜（３１，２ｍｍｏ！、１．１８ｇ）を３０分かけて滴下した。

４時間後、黒色反応混合物を体積で１／３に濃縮し、水冷した３ＮＨＣ１（５０ ｍｌ）を加えて振とうし固体を溶解した。その後、迅速にＮＨ４ＯＨを用いてｐ Ｈを９に調節した。粗精製物を酢酸エチル（３／１５０ｍｌ）で抽出して、有機 層をあわせて生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュカ ラムクロマトグラフィー　（２５０ｇＳｊｏｔ、９３　：　７ＣＨＩＣ１ｚ：Ｍ ｅＯＨ／ＮＨｘ）を行って化合物１５を白色固体として１．５３ｇ得た（６０％ ）。

ラクタム１５　（２，４６ｍｍｏ　Ｌ　Ｉｇ）のＴＨＦ　（３０ｍｌ）溶液へ、 ジエチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウム（ＬＭ、１２．３ｍ１）を添 加した。反応混合物を５０℃に加熱して５，５時間還流した。その後、室温まで 冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、飽和硫酸ナトリウムを注意深く滴下する ことによってクエンチした。水素の発生がおさまったところで、ジエチルエーテ ル５Ｑｍｌと固体硫酸ナトリウムを添加した。有機層を濾過して、約８７０ｍｇ の固体を得た。

得られた固体のＴＨＦ　（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４，４１ｍｍ ０　］、６６１４ｍ１を添加し、続いて、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２， ７５ｍｍｏｌ、６００ｍ、ｇ）を添加した。２．５時間後、生理食塩水を添加し 、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせて、硫酸 ナトリウムで乾燦し、濾過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー （１５ＱｇＳｉ０２．６５　：　３５酢酸エチル−ヘキサン）を用いて精製する ことによって化合物１６　（６００ｍｇ　：　４８％）および化合物１７６６０ ｍｇ　（５２％）を得た。

Ｄ。

Ｌ±）−」 化合物１６　（１，２ｍｍｏ　Ｉ、６００ｍｇ）のｌＮＮＨＣｌ　（３０ｍｌ） 懸濁液を８０℃で１時間加熱した。化合物１６はゆっくりと溶解し、新しい固体 になった。反応混合物を冷却し、濾過し、さらに水層を濃縮した。化合物（±） −１８（１７０ｍｇ）を透明ガラス状物質として得た。ＭＳ　（ＥＩ）１５１　 （Ｍ’）同様にして、化合物１７から（±）−１９（１７５ｍｇ、６０％）を得 た。ＭＳ　（Ｅｌ）１５１　（Ｍａ 」 Ｅ、（土）−１８および（±）−１９の分割実施例１工程Ｈおよび■と同様にし て、キラルセルＯＤ調製カラム（２／５０ｃｍ）を用いて高性能液体クロマトグ ラフィーにより（土）−１８および（±）−１９を分割した。脱保護後以下の化 合物を得た。

（＋）−１８［α］　Ｈ，５つ＝＋３７．６°、ｃ＝０．４３、メタノール（− ）−１８［α］　２２Ｄ＝−３２，２’　、ｃ＝０．４３、メタノール（＋）− １９［α］　”＝＋３９．０°、ｃ＝０．１８、メタノール（−）−１９［α］ 　”−＝−３６，０６、ｃ＝０．２０．メタノール上記の（±）−１８の製造工 程を応用して、表４に記載する化合物を製造した。

実施例３ ｎ 化合物１５　（１，４ｍｍｏｌ、５７０ｍｇ、実施例２の工程Ｂ参照）のＤＭＳ Ｏ（１０ｍｌ）溶液に、室温でＮａＨ（１，４ｍｍｏＬ　６０％鉱酸分散液５６ ｍｇ）を添加した。１．５時間後、ＣＨｓｌ　（１，４ｍｍｏＬ　８７ｉ１）を 添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈して、ジエチルエー テルで抽出した（３ｘ２５ｍｌ）。有機抽出層をあわせて生理食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過・濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（１００ｇＳｉＯｈ、９５　：　５ＣＨｚＣ１２・ＣＨｓＯＨ／Ｎ Ｈ、）で精製し化合物２２を得た（２９０ｍｇ、４９％）。

実施例２工程ＣおよびＤの方法を用いて、化合物２２を化合物２３にした（６２ ｍｇ、６７％’）　。ＭＳ　（ＣＩ）１６６　（Ｍ＋１）ジイソプロピルアミン （０，７７５ｍ１．５，５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に 、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２゜５Ｌ１．２．１ｍｌ、 ５．２５ｍｍｏ　ｌ）を添加して、できた混合物を一７８℃で１時間撹拌した。

その後、ニトリル１３　（１，７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、実施例２工程Ａ参照） のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を添加して、さらに−７８℃で１時間撹 拌した。この溶液にヨウ化メチル（３２５ｇＬ　５．２ｍｍｏｌ）を添加して、 −７８℃で３０分撹拌し、１時間かけて０℃に加温した。この反応混合物に飽和 塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を添加して、回転蒸留によって溶媒を留去し 、残渣に塩化メチレン（２００ｍｌ）　、水（２５ｍｌ）および飽和重炭酸ナト リウム水溶液（２５ｍｌ）を添加した。この混合物を激しく振とうして層分離し 、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸留することによって貢色 固体を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：イソプ ロパツール＝４・１）によって精製して、α−メチルニトリル２４をオフホワイ トの固体として得た（１．３３ｇ、７３％）。

ジイソプロピルアミン（０，５５０ｍ１，３．９ｍｍｏりのテトラヒドロフラン （１２ｍｌ）溶液に一７８℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２゜５Ｍ 、１．５０ｍ１．３．７５ｍｍｏｌ）を添加して、できり混合物を一７８℃て１ 時間撹拌した。その後、α−メチルニトリル２４　（１，２７ｇ、３．５ｍｍｏ ｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を添加して、さらに−７８℃で１時 間撹拌した。この溶液に臭化酢酸エチル（４２０β１．３．７９ｍｍｏｌ）のテ トラヒドロフラン（２，０ｍ１）溶液を添加して、−７８℃で１時間撹拌し、１ 時間かけて０℃に加温した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ ，５ｍ１）を添加して、回転蒸留によって溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン（ ２００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を添加した。この混 合物を激しく振とうして層分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

濾過し、蒸留することによって黄色油状物を得た。この粗生成物をフラッシュク ロマトグラフィ−（ヘキサン：アセトン＝３　：　１）によって精製して、ニト リルエステル２５を無色ガラス状物として得た（１．４４ｇ、９０％）。

ニトリルエステル２５　（１，３９ｇ、３．１ｍｍｏりの無水エタノール溶液（ ７０ｍｌ）に、二塩化コバルト六水素化物（９３６ｍｇ、３．１ｍｍｏ＋）の無 水エタノール（１０ｍｌ）溶液を添加し、その後、重炭酸ナトリウム（７００ｍ ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌 して、溶媒を回転蒸留によって留去し、得られた黒色残渣に５℃の３Ｍ塩化水素 水溶液（３４ｍｌ）を添加した。この混合物を黒色沈殿が溶解するまで５分間振 とうし、濃水酸化アンモニウム（１０ｍｌ）を添加した。この溶液を酢酸エチル （２ｘ２５０ｍｌ）で抽出して、有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過、蒸留することによってオフホワイトの固体を得た。これをさらにフラッ シュクロマトグラフィー（傾斜溶出液　８％から１０％のＣＨ３０Ｈ／ＮＨ３の ＣＨ２Ｃｌ：溶液）によって精製し、ラクタム２６を白色固体として得た（１． 　０５ｇ、８３％）。

Ｄ　ピロリジン（２７）の製造 ピロリジン６ｔの製造方法（実施例１工程Ｅ）と同様にして、ラクタム２６（１ ，０５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテ ル溶液（１，０Ｍ、１３．０ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を フラッシュクロマトグラフィー（傾斜溶出液：　ＣＨ２Ｃｌ１：　ＣＨ３０Ｈ／ ＮＨ３＝８：１から７＝１から６．１）によって精製し、無色ガラス状物として ピロリジン２７を得た（７２０ｍｇ、７１％）。

Ｅ、化合物（２８）の製造 ピロリジン２７　（７５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＩＮ塩酸（１５ｍｌ）懸 濁液を加執して１時間還流した。反応中に生成した白色沈殿を濾過によって除去 し、水性濾液を酢酸エチル（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。水層を回転蒸留によって 濃縮して化合物２８をオフホワイト固体として得た（３９０ｍｇ、９１％）。

Ｆ、化合物（２８）の精製 化合物（±）−７ｔの精製法（実施例１工程Ｈ）と同様にして、化合物２８（７ ５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を精製し化合物２８を白色固体として得た（５７ｍ ｇ、回収率７６％）　。ＭＳ　（ＣＩ）１５２　（Ｍ＋１）新たに蒸留したＮ、 　Ｎ−ジイソプロピルアミンの無水ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液１゜０８ｍ１に、窒素 雰囲気下０℃で２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（３，１ｍ１）を添加した。できた 溶液を０℃で４０分撹拌し、リチウムジイソプロプルアミン（Ｌ　ｉＮ　（ｉ　 −Ｐ　ｒ）　りを生成した。−２３℃に冷却して、Ｎ−メチル−２−ピロリジノ ン２９　（０，６７２ｍ１）をゆっくりと添加した。できた溶液を０゜５時間− ２３℃で撹拌し、さらに１時間−７８℃で撹拌した。４−クロロメチル−（Ｎ− トリチル）イミダゾール３０の無水ＴＨＦ　（１４ｍｌ）溶液（２，６９ｇ）を 滴下した。その後、−７８℃で４時間撹拌して、ゆっくりと室温まで加温した。

室温で２時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。

有機層をあわせて生理食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮する ことによって粗生成物を得た。これを５１０２のフラノツユクロマトグラフィー （１％から約５％のアンモニア飽和メタノールのＣＨ，ＣＩ　、溶液）によって 精製することによって化合物３１を１．７７ｇ（収率６０％）を得た。

化合物３１の無水ＴＨＦ　（８ｍｌ）溶液（１，５４ｇ）Ｉ：、水素化リチウム アルミニウム溶液（１，０Ｍジエチルエーテル溶液）（１１，３４ｍ１）を添加 した。できた溶液を室温で２時間撹拌して、ジエチルエーテル１１０ｍ１を添加 した。飽和硫酸ナトリウム溶液を水素の発生がおさまるまで注意深く添加した。

有機層を分離して、水層を炭酸カリウムで塩基性にした。その後、酢酸エチルで 複数回抽出して、有機層をあわせて生理食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾 燥した。濃縮して粗生成物を得て、これをさらにＳｉＯｘでフラッシュクロマト グラフィー（５％ＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）のＣＨ２Ｃｌ！溶液）で精製することに よって化合物３２を１．２７３ｇ得た（収率８５％）。

化合物３２の０．５Ｎ塩酸（１００ｍｌ）溶液（１，２ｇ）を加熱して９０℃の 油浴で３０分間加熱した。溶液を室温まで冷却して、反応混合物をジエチルエー テル（４ｘ５０ｍｌ）て抽出した。この水溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得 た。これを２−プロパツール／ジエチルエーテルで再結晶して化合物３３を得た （０．５ｇ、　８５％）。ＭＳ　（ＦＡＢ）　１６６　（Ｍ＋１）化合物３４　 （１，１９４ｇ）とテトラメチルエチレンジアミン（２，４９ｍりの無水ジエチ ルエーテル（７，５ｍ　ｌ　）溶液に、１．３Ｎｓｅｃ−ブチルリチウム（６， ０６ｍ１）を−７８℃で添加した。できた溶液を一７８℃で３時間４５分攪拌し 、クロロメチル（Ｎ〜トリチル）イミダゾール３５　（１，０７４ｇ）のテトラ ヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した。−７８℃で１５分撹拌後 、反応混合物をゆっくりと１時間かけて室温まで加温した。飽和塩化アンモニウ ム水溶液を添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、生理食 塩水で洗浄した後、無水硫酸テトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残７査を ＳｉＯ２のフラノツユクロマトグラフィーで精製して化合物３６を得た（０゜２ ３ｇ、１７％）。

化合Ｔｈ３６　（０，２３ｇ）の０．５Ｎ塩酸（２０ｍｌ）溶液を加熱して４５ 分間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルで３回抽出 した。水１をａ縮して粗生成物をメタノール／ジエチルエーテルによって再結晶 することによって、化合物３７　（０，０７５ｇ）を得た（収率７０％）。ＭＳ 　（Ｃイミダゾール酢酸塩酸ｔｊ！３８　（１１，５９ｇ）の無水メタノール（ １００ｍｌ）溶液に、１塩酸（１ｍｌ）を添加した。できた混合物を５５時間還 流して、室温まで冷却した。溶媒を除去することによって化合物３９をを単離し た。

釦 化合Ｔｈ３９　（７，８ｇ）　（７）無水ＤｈｉＦ　（７０ｍｌ）溶液に、０℃ で塩化トリチル（（φ）ＩＣＩ）（１２，９４ｇ）およびトリエチルアミン（１ ８，４ｍ１）を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌して、溶媒を減圧留去した 。残渣を５ｉ０２のフラノツユクロマトグラフィー（展開液　ＣＨ，ＣＬ、酢酸 エチル添加によって極性をゆっくりと上げた）により精製して化合物４０　（１ ６，１ｇ）を得た（収率９５％）。

化合物４１　（８，１５ｍ１）の無水ＴＨＦ　（５０ｍｌ）溶液に、１．４Ｍメ チルリチウム（２６，２５ｍ１）を−７８℃で添加した。この溶液を一７８℃で １時間撹拌して、化合物４０Ａ　［ＩＭＬｉＮ　（Ｓ　ｉ　（Ｃ１ｈ）り！　（ ２５ｍｌ）を、−７８℃で化合物４０　（９，５５ｇ）の無水ＴＨＦ　（１００ ｍｌ）溶液に添加し、−７８℃で２時間撹拌することによって製造］をカニユー レで３０分かけて添加した。１０分後に、ＢＦ３　（Ｃ２Ｈ５）ｚｏ　（４，６ ｍ１）を添加して、溶液を一７８℃て２時間撹拌した。反応混合物を２時間４５ 分かけてゆっくりと室温まで暖めて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した 。有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および酢酸エチル抽 出物をあわせて、これを生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（トリエチルアミンで不活性化したシ リカゲル、展開液は１から１０％ＣＨ，ＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）によって精製し 、化合物４３　（６，４ｇ、収率６０に）を得た。

Ｄ。

化合物４３　（６，４ｇ）の無水塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液に、２．０Ｍ トリメチルアルミニウム（１１，３ｍ１）を添加し、室温で４５分間撹拌した。

その後、加熱して５時間還流し、０℃まで冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を添加した。有機層を分離して、生理食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで 乾燥して濃縮した。残渣をフラソノユクロマトグラフイ−（トリエチルアミンで 不活性化したシリカゲル、展開液はＥｔＯＡｃと１から約２％ＣＨ，ＯＨのＥｔ ＯＡｃ溶液）によって精製し、化合物４４ａ（トランス異性体：０．９１ｇ）と 化合物４４ｂ（ノス異性体：０．３９ｇ）を得た。

藍 化合物４４ａ　（０，３２２５ｇ）の無水ＴＨＦ　（８ｍｌ）溶液に、ＩＭ水水 素ジノイソブチルアルミニウムトルエン溶液を室温で添加した。その後、溶液を ２時間還流し、室温まで冷却した。水（２ｍｌ）をゆっくりと添加して塩化メチ レンを添加した。白色沈殿が精製するまで混合物を激しく撹拌して、濾過し濃縮 することによって粗生成物を得た。これを調製ＴＬｃ（トリエチルアミンで不活 性化したちの：展開液は７５％ＣＨ，ＯＨのＣＨ２Ｃｌ！溶液）によって精製す ることにより、化合物４５　（０，１８７ｇ、収率６ｏ％）を得た。

化合物４５　（０，１４８ｇ）（７）０．５Ｎ塩酸溶液を油浴中で９０℃に０． ５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで３回抽出した。水 層を濃縮して粗生成物を得、これをメタノール／ジエチルエーテルから再結晶し て化合物４６　（７０ｍｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ　（ＣＩ）１３８　（Ｍ ＋１）。

実施例７エ程ＥおよびＦに記載される走査を繰り返すことによって、化合物４４ ｂをシス異性体４６にした。

４（Ｎ−トリチルイミダゾイル）カルボキシアルデヒド（９，７８ｇ）およびウ ィツテイヒ試薬４７（９，５５ｇ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中漬合物を、２１ 時間還流した。さらに、ウィツテイヒ試薬４７　（４，８ｇ）とＴＨＦ（１０ｍ ｌ）を添加して３０時間還流した。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレン中に溶解 して水で洗浄した。有機層を分離して濃縮することによって得た残渣を、ＳｉＯ ２のフラソノユクロマトグラフィ−（塩化メチレン／酢酸エチル）によって精製 し、化合物４８　（６，１４ｇ、収率８１％）を得た。

ケトン４８　（４，５ｇ）のシアン化メチル（１８ｍｌ）溶液に、ニトロメタン （６，６２ｍ１）およびＴＨＦ　（７５ｍｌ）を添加した。この均一溶液に、Ｄ ＢＵ（１，８−ジアザビンクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン）　（１，８ ３５ｍ１）を添加し、できた溶液を室温で一晩（１８時間）撹拌した。反応混合 物を水冷０．ＩＮ塩酸溶液に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を あわせで、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することによっ て化合物４９を得た（４．　５４ｇ、収率８７％）。

区 化合物４９　（１，５ｇ）を、ラネーニッケル（１，５ｇ）と無水硫酸ナトリウ ム（１，５ｇ）と無水エタノール（５０ｍｌ）中で混合することによって還元し た。この混合物をＨ２圧６０ｐｓｉ下に２６時間置き、セライトバッドをとおし て濾過した。パッドをエタノールと塩化メチレンで洗浄し、濾液を濃縮すること によって化合物５０を得た（０．　８３ｇ、収率６２％）。

化合物５０（領　８３ｇ）の０．５Ｎ塩酸（３０ｍｌ）溶液を加熱して４５分間 還流した。混合後、室温まで冷却してジエチルエーテルで抽出した。水層を留去 し乾燥することによって粗生成物５１を得た（０．４３ｇ）。

化合物５１（０，３４ｇ）と無水ＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミ ン（１，６９ｍ１）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。ジーｔｅｒｔ−プ チルジカルポネート（（ｔＢＯｃ）ｔｏ）を添加して、室温で１８時間撹拌し、 濾過して濃縮した。残渣を水に溶解して酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をあ わせて生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾熾し、濃縮した。残渣を調 製ＴＬＣ（１：　１酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって化合物５２ を得た（領　１３ｇ１収率２４％）。ＭＳ　（ＣＩ）３５２　（Ｍ＋１）シ 化合物５２　（０，１３ｇ）の酢酸エチル（塩酸て飽和、６ｍ１）溶液を０°Ｃ で４５分間攪拌して、溶媒を減圧留去した。残渣を２−プロパツール／ジエチル エーテルで再結晶して、化合物５３を得た（０．０６７ｇ、収率８１％）。ＭＳ （ＣＩ）１５２　（Ｍ＋１） 実施例９ Ａ。

ラクタム５４　（１０ｍｍｏ　］、４４．０７ｇ（化合物５ｔの製造方法と同様 にして製造）のＴＨＦ　（５５ｍｌ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ　（１１ｍｍｏ 　ｌ、１゜１８ｇ）のＴＨＦ　（１５ｍｌ）溶液を添加し、−７８℃で４５分間 撹拌した。この混合物を室温まで２０分かけて加温し、−７８℃に冷却した。（ ｔＢＯｃ）２０　（１１ｍｍｏ　Ｉ、２．４１ｇ）のＴＨＦ　（１５ｍｌ）溶液 を添加して、反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。反応を水で止めて、ジ エチルエーテル中に抽出した。ジエチルエーテル抽出物をあわせて生理食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮することによって固体を得、これを ヘキサン／２−プロパツールから再結晶することによって、オフホワイトの固体 として化合物５５を得た（３５ｇ、６９％）。

化合物５５　（６，９ｍｍｏ　＋、３．　５ｇ）のＴＨＦ　（５０ｍｌ）溶液に 、−７８℃でＫＮ　（Ｓ　ｉ　（ＣＨ３）　３’）　！　（８，６３ｍｍｏ　Ｌ 　１．７２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍ　ｌ　）溶液を１０分かけて添加した。さらに ｌＱｍｌのＴＨＦを用いてフラスコとシリンジを濯いだ。−７８℃に１時間保持 した後、純粋なｃＨｓｌ　（８゜５３ｍｍｏｌ、１．２２ｇ、塩基性アルミナを 通して濾過）を添加して、室温まで加温した。２．５時間後、−７８℃まで冷却 し、飽和塩化ナトリウム（ｐ　ｈ＝７．３）で反応を止めた。ジエチルエーテル に抽出して、ジエチルエーテル抽出物をあわせて生理食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥した。濃縮して、フラノツユクロマトグラフィ−（４００ｇＳｉ Ｏｚ、９０　：　１０ヘキサン／２−プロパツール）で精製して、化合物５６を 得た（２．３５ｇ、収率６５％）。

Ｃ３ 化合物５６　（４，２ｍｍｏ　Ｉ、２．１９ｇ）の乾燥クロロホルム（４０ｍｌ ）溶液に、室温でヨードトリメチルシラン（１０，５１ｍｍｏ＋、２．１ｇ）を 添加した。４０℃で１時間撹拌後、混合物にメタノールを添加して希釈し、回転 蒸留によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇ１Ｓｉｎｇ、 ８０　：　１０　：　１０の塩化メチレン・２−プロパツール：メタノール／ア ンモニア）によって精製して、化合物５７を得た（６０ｏｍｇ、収率８０％）。

化合物５７　（３，６ｍｍｏ　Ｉ、６４０ｍｇ）を塩化トリチル（３，９ｍｍｏ 　Ｉ、１．４８ｇ）とトリエチルアミン（３，９ｍｍｏｌ、０．３９ｇ）と乾燥 塩化メチレン（５２ｍ　ｌ　）中で窒素雰囲気上室温で混合した。６時間後、水 を用いて反応を止め、酢酸エチル／塩化メチレン（４：　１）で抽出した。有機 層をあわせて、ピロ亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム で乾燥した。粗生成物をフラノツユクロマトグラフィー（１７５ｇＳｉＣｈ、９ ５：５塩化メチレン・メタノール／アンモニア）で精製して化合物５８を得た（ ９００ｍｇ、収率５９％）。

Ｅ。

化合物５８　（２，１４ｍｍｏｌ、９００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ　（３０ｍｌ）溶 液に、ＬＡＨのジエチルエーテル（１Ｍ溶液の５．３４ｍ１）を添加し、加熱し て２時間還流した。室温まで冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。反応を硫 酸ナトリウムの飽和水溶液で止めて、反応混合物を濾過した。濾過した塊を沸騰 ＴＨＦ　（１５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を回転蒸留により留去して、粗生成物を 得た（９２０ｍｇ）。

前記反応の粗生成物（９２０ｍｇ）のＴＨＦ　（１５ｍｌ）溶液に、（ｔＢＯｃ ）２０　（２，７ｍｍｏ　ｌ、０．５９ｇ）を添加した。３０分後、塩化メチレ ンで希釈して水で洗浄し、硫酸マグネ／ラムで乾燥した。濃縮することによって 粗生成固体を得、これをフラノツユクロマトグラフィー（２００ｇＳ　ｆｏｘ、 ８０　：　２０ヘキサン・アセトン）で精製し、さらにＨＰＬＣ（Ｓｉｏｚ、９ ７　：　３ヘキサン　２−プロパツール）で精製することによって化合物５９を 得た（２３０ｍｇ。

収＄２１％）。

Ｆ。

化合物５９　（０，４７ｍｍｏ　ｌ、２３０ｍｇ）をＩＮ塩酸（１５ｍｌ）と混 合して、９０℃で１時間加熱した。水層を減圧濃縮して化合物６０を得た（１１ ０ｍｇ、収率１００％）　。ＭＳ　（ＣＩ）１６６　（Ｍ＋１）以下に、本発明 化合物を含有する医薬組成物の剤形例を挙げる。ここにおいて、「活性化合物」 は以下の構造を有する化合物を意味する。

医薬組成物に関する本発明の範囲は、式Ｉで表される他の化合物も代用しつるこ とから、以下に挙げる薬剤例によって限定的に解釈されない。

番号　成分　ｍｇ／錠　ｍｇ／錠 １　活性化合物　１００　５００ ２　ラクトースＵＳＰ　１２２　１１３３　コーンスターチ（食品級）　３０　 ４０蒸留水中１０％ペーストとして ４　コーンスターチ（食品級）４５　４０５　ステアリン酸マグネシウム　３７ 合計　３００　７００ 製法 成分１および成分２を適当なミキサー中で１０〜１５分撹拌した。混合物を成分 ３とともに造粒し、必要に応じて湿った顆粒を粗いスクリーン（例えば１／４” 、０．６３ｃｍ）を通して粉砕した。湿った顆粒を乾燥してスクリーンし、成分 ４とともに１０−１５５分混した。成分５を添加し、１−３分間混合した後、適 当な大きさまで圧縮し、適当な製錠機上で秤量した。

１　活性化合物　１００　５００ ２　ラクトースＵＳＰ　１０６　１２３３　コーンスターチ（食品級）　４０　 ７０合計　２５０　７００ 製法 成分１、成分２および成分３を適当な混合機中で１０−１５５分混した。成分４ を添加して１−３分混合した。その後、適当なカプセル化機を用いて、混合物を 適当な２つの硬質ゼラチンカプセル中に充填した。

以上において、特定の態様を参照しつつ本発明を説明してきたが、本発明の多く の改変、改良、種類については当業者に明らかであろう。このような多くの改変 、改良、種類についても、本発明の精神と範囲の中に含まれる。

手続補正書 平成　６年　６月２０品Ａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（上式において、 （Ａ）ｍは０、１または２である。 （Ｂ）ｎおよびｐは各々独立に０、１、２または３であり、ｎとｐの合計は２ま たは３である。ｎとｐの合計が２のときＴは４員環であり、ｎとｐの合計が３の ときＴは５員環である。 （Ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立に、（１）Ｈ 、 （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または（４）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９（ここに おいて、ｑは１−７の整数であり、Ｒ９はフェニル、置換フェニル、−ＯＲ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ１０Ｒ１１、−ＣＮまたは−ＳＲ１０であり、Ｒ１０およびＲ１１は以下の定 義の通りである。上記置換フェニルの置換基は、各々独立に−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ １−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮまたは −ＮＯ２であり、前記置換フェニルは１−３の置換基を有する） （Ｄ）Ｒ５は、 （１）Ｈ、 （２）Ｃ１−Ｃ２０アルキル、 （３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、 （４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０′（ここにおいて、Ｒ１０′は以下に定義されるＲ１ ０と同一であるが、Ｒ１０′はＨではない）（５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ （６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１ （７）アリル （８）プロパルギル、または （９）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９（ここにおいて、ｑおよびＲ９は上記定義の通りで あり、ｑが１のときＲ９は−ＯＨでも−ＳＨでもない）（Ｅ）Ｒ１０およびＲ１ １は各々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであ り、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１におけるＲ１０およびＲ１１はそれらが結 合している窒素原子とともに５、６または７員環を形成することもできる。 （Ｆ）点線（−−）は、ｍが１であり、Ｔが５員環であり、ｍが０以外であり、 ｎが０以外であり、ｐが０以外である場合に二重結合になることができ、点線が 二重結合である場合はＲ２とＲ８は存在しない。 （Ｇ）ｍが２である場合、Ｒ１は各々のｍについて同一または異なる置換基を表 し、Ｒ２は各々のｍについて同一または異なる置換基を表す。 （Ｈ）ｎが２または３である場合、Ｒ３は各々のｎについて同一または異なる置 換基を表し、Ｒ４は各々のｎについて同一または異なる置換基を表す。 （Ｉ）ｐが２または３である場合、Ｒ６は各々のｐについて同一または異なる置 換基を表し、Ｒ７は各々のｐについて同一または異なる置換基を表す）で表され る化合物、その薬学的に許容しうる塩またはその溶媒和物。 ２．化合物が、以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ−１）；▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＩ−２）；▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ−３）；▲数式 、化学式、表等があります▼（ＩＩＡ−１）；▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩＡ−２）；（上式において、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は式Ｉ における定義と同じ）で表される化合物群から選択される請求項１の化合物。 ３．化合物が、以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ−１）；▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＩＩＩ−２）；▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ−３）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ−４）；▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＩＩＩ−５）；▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ−６）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ−７）；（上式において、Ｒ１，Ｒ ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉにおける定義と同じ） で表される化合物群から選択される請求項１の化合物。 ４．ｍが０または１である請求項１の化合物。 ５．Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキルまたは（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９（ここにおいて 、Ｒ９はフェニル）である請求項４の化合物。 ６．Ｒ１−Ｒ４およびＲ６−Ｒ８が各独立にＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは（Ｃ Ｈ２）ｑ−Ｒ９（ここにおいて、Ｒ９はフェニル）である請求項５の化合物。 ７．Ｒ１−Ｒ４およびＲ６−Ｒ８が各々独立にＨ、メチル、エチル、フェニル、 ベンジルまたは２−フェニルエチルである請求項６の化合物。 ８．Ｒ５がＨまたはメチルである請求項７の化合物。 ９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＢ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＣ）（上式において、Ｒ７はＨ、Ｃ１ −Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９（ここにおいて、Ｒ９はフェニル） である） である請求項１の化合物。 １０．Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである請求 項９の化合物。 １１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ−８）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＶ−９）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ−１０）（上式にお いて、Ｒ１、Ｒ３およびＲ６は各々独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ Ｈ２）ｑ−Ｒ９（ここにおいてＲ９はフェニルである）である）で表される請求 項１の化合物。 １２．Ｒ５がＨまたはメチルである請求項１１の化合物。 １３．Ｒ１がＨである請求項１２の化合物。 １４．化合物が、式： （Ａ１）▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります ▼（Ａ２）（Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｂ１）▲数式、化学式 、表等があります▼；（Ｂ２）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｂ３）▲ 数式、化学式、表等があります▼；（Ｂ４）▲数式、化学式、表等があります▼ ；（Ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｃ１）▲数式、化学式、表等が あります▼；（Ｃ２）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｃ３）▲数式、化 学式、表等があります▼；（Ｃ４）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ ；（Ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｇ）▲数式、化学式、表等があ ります▼；（Ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｉ）▲数式、化学式、 表等があります▼；（Ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｋ）▲数式、 化学式、表等があります▼；（Ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｍ） ▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼ ；（Ｏ）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｐ）▲数式、化学式、表等があ ります▼；（Ｑ）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｒ）▲数式、化学式、 表等があります▼；（Ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｔ）▲数式、 化学式、表等があります▼；（Ｕ）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼ ；（Ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼；（Ｙ）▲数式、化学式、表等があ ります▼；（Ｚ）▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選択される 請求項１の化合物。 １５．式： （Ｂ１）▲数式、化学式、表等があります▼で表される請求項１４の化合物。 １６．式： （Ｂ２）▲数式、化学式、表等があります▼で表される請求項１４の化合物。 １７．式： （Ｃ１） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求項１４の化合物。 １８．式： （Ｃ２）▲数式、化学式、表等があります▼で表される請求項１４の化合物。 １９．効果量の請求項１の化合物と薬学的に許容しうる担体を含有する、アレル ギー、炎症、高血圧、緑内症、睡眠障害、胃腸管の高運動または低運動状態、中 枢神経系の機能低下または機能亢進、アルツハイマー病、精神分裂症および偏頭 痛治療用医薬組成物。 ２０．アレルギー、炎症、高血圧、緑内症、睡眠障害、胃腸管の高運動または低 運動状態、中枢神経系の機能低下または機能亢進、アルツハイマー病、精神分裂 症および偏頭痛の治療法であって、効果量の請求項１の化合物を前記治療が必要 な患者に投与することからなる方法。 ２１．アレルギー、炎症、高血圧、緑内匠、睡眠障害、胃腸管の高運動または低 運動状態、中枢神経系の機能低下または機能亢進、アルツハイマー病、精神分裂 症および偏頭痛の治療に用いるための医薬品製造への、請求項１の化合物の使用 。 ２２．アレルギー、炎症、高血圧、緑内症、睡眠障害、胃腸管の高運動または低 運動状態、中枢神経系の機能低下または機能亢進、アルツハイマー病、精神分裂 症および偏頭痛の治療への、請求項１の化合物の使用。 ２３．請求項１の化合物を薬学的に許容しうる担体と混合することからなる医薬 組成物の製造方法。 ２４．（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（１０）▲数式、化学式、表等があります ▼（１１）１）約２５℃から約９０℃において希水性酸で処理することによって 化合物（１０）を脱保護して化合物（１１）にする工程、（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（２０）↓２１→▲数式、化学式、表等があ ります▼（２２）▲数式、化学式、表等があります▼（２１）↑１）約２５℃か ら約９０℃において希水性酸で処理することによって化合物（２０）を脱保護し て化合物（２２）にする工程（この反応は、Ｒ１４がアルキル、シクロアルキル 、ベンジル、置換ベンジル、アリルまたはプロパルギルであるときに反応経路１ をたどる）、 ２）（ａ）Ｒ１４が−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であるとき、化合物（２ ０）を約０℃から約５０℃においてテトラヒドロフラン中でフッ化テトラブチル アンモニウムで処理することによって、化合物（２１）にする工程；または、Ｒ １４が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）であるとき、化合物（２０）を希水性酸で処 理して化合物（２１）にする工程、 （ｂ）化合物（２１）を、（ｉ）Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはアルキルであるとき、Ｒ５−Ｘと有機溶媒 中（適当な塩基を存在させてもよい）で反応させるか；（ｉｉ）Ｒ５がアルキル 、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベンジルである とき、Ｒ５Ａ−ＣＨＯ（Ｒ５Ａは−ＣＨ２−が１つ少ないＲ５であり、Ｘは適当 な脱離基である）と水素化条件下かＮａＢＨ３（ＣＮ）存在下で有機溶媒中にて 反応させる工程（前記反応（ｉ）および（ｉｉ）は約−３０℃から約８０℃で行 う）、（ｃ）２）（ｂ）にて製造した化合物を、約２５℃から約９０℃にて希水 性酸で処理することによって脱保護し、化合物（２２）にする工程；（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（２９）▲数式、化学式、表等があります ▼（３１）▲数式、化学式、表等があります▼（３１）１）化合物（２９）を （ｉ）Ｒ５−Ｘ（Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０′、−Ｃ（Ｏ） ＮＲ１０Ｒ１１またはアルキルであるとき、Ｒ５−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基 を存在させてもよい）で反応させるか；（ｉｉ）Ｒ５がアルキル、シクロアルキ ル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベンジルであるとき、Ｒ５Ａ− ＣＨＯ（Ｒ５Ａは−ＣＨ２−が１つ少ないＲ５であり、Ｘは適当な脱離基である ）と水素化条件下かＮａＢＨ３（ＣＮ）存在下で有機溶媒中にて反応させる（前 記反応（ｉ）および（ｉｉ）は約−３０℃から約８０℃で行う）ことによって、 化合物（３０）にする工程、 ２）化合物（３０）を、約２５℃から約９０℃にて希水性酸で処理することによ って脱保護し、化合物（３１）にする工程；（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（３７）▲数式、化学式、表等があります ▼（３８）▲数式、化学式、表等があります▼（３９）１）化合物（３７）を （ｉ）Ｒ５−Ｘ（Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０′、−Ｃ（Ｏ） ＮＲ１０Ｒ１１またはアルキルであるとき、Ｒ５−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基 を存在させてもよい）で反応させるか；（ｉｉ）Ｒ５がアルキル、シクロアルキ ル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベンジルであるとき、Ｒ５Ａ− ＣＨＯ（Ｒ５Ａは−ＣＨ２−が１つ少ないＲ５であり、Ｘは適当な脱離基である ）と水素化条件下かＮａＢＨ３（ＣＮ）存在下で有機溶媒中にて反応させる（前 記反応（ｉ）および（ｉｉ）は約−３０℃から約８０℃で行う）ことによって、 化合物（３８）にする工程、 ２）化合物（３８）を、約２５℃から約１００℃にて希水性酸で処理することに よって脱保護し、化合物（３９）にする工程；（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（４４）▲数式、化学式、表等があります ▼（４４Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（４５）１）化合物（４４） （ｒは１または２である）を（ｉ）Ｒ５−Ｘ（Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（ Ｏ）ＯＲ１０′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ′またはアルキルであるとき、Ｒ５−Ｘ と有機溶媒中（適当な塩基を存在させてもよい）で反応させるか（ｉｉ）Ｒ５が アルキル、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベンジ ルであるとき、Ｒ５Ａ−ＣＨＯ（Ｒ５Ａは−ＣＨ２−が１つ少ないＲ５であり、 Ｘは適当な脱離基である）と水素化条件下かＮａＢＨ３（ＣＮ）存在下で有機溶 媒中にて反応させる（前記反応（ｉ）および（ｉｉ）は約−３０℃から約８０℃ で行う）ことによって、化合物（４４Ａ）にする工程、２）化合物（４４Ａ）を 、約２５℃から約９０℃にて希水性酸で処理することによって脱保護し、化合物 （４５）にする工程；（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（５３）▲数式、化学式、表等があります ▼（５４）１）Ｒ１４がアルキル、シクロアルクル、ベンジル、置換ベンジル、 アリルまたはプロパルギルであるとき、化合物（５３）（ｐは１または２である ）を約２５℃から約９０℃にて希水性酸で処理することによって脱保護し、化合 物（５４）にする工程、または、 ２）（ａ）化合物（５３）（Ｒ１４は−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３である ）をテトラヒドロフラン中で約０℃から約５０℃にてフッ化テトラブチルアンモ ニウムで処理するか、化合物（５３）（Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）で ある）を希水性酸と反応させる工程、 （ｂ）２）（ａ）で製造した化合物を（ｉ）Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ ）ＯＲ１０′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはアルキルであるとき、Ｒ５−Ｘ と有機溶媒中（適当な塩基を存在させてもよい）で反応させるか；（ｉｉ）Ｒ５ がアルキル、シクロアルキル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベン ジルであるとき、Ｒ５Ａ−ＣＨＯ（Ｒ５Ａは−ＣＨ２−が１つ少ないＲ５であり 、Ｘは適当な脱離基である）と水素化条件下かＮａＢＨ３（ＣＮ）存在下で有機 溶媒中にて反応させる工程（前記反応（ｉ）および（ｉｉ）は約−３０℃から約 ８０℃で行う）ｃ）２）（ｂ）で製造した化合物を、約２５℃から約９０℃にて 希水性酸で処理することによって脱保護し、化合物（５４）にする工程；（ＶＩ Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（５６）▲数式、化学式、表等があります▼ （５７）１）化合物（５６）を約−２０℃から約２０℃で適当な塩基と反応させ ることによって化合物（５６）のアニオンにし、さらにそのアニオンを化合物（ ３２）； ▲数式、化学式、表等があります▼（３２）と有機溶媒中で約−７８℃から約２ ５℃にて反応させる工程、２）１）で製造した化合物を均−７８℃から約２０℃ にてＲ１−Ｑ（ＱはＬｉまたはＭｇＢｒである）とルイス酸とＣｕＣＮを含む適 当な溶媒中で反応させる工程、 ３）２）で製造した化合物のエノラートを約０℃から約５０℃にてＲ８−Ｌ（Ｌ は適当な脱離基）と有機溶媒中で反応させる工程、４）３）で製造したＲ８置換 化合物を約２５℃から約６５℃にてＬｉＡｌＨ４と有機溶媒中で反応させる工程 、 ５）Ｒ１４がアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アリルまた はプロバルギルであるとき、４）の反応生成物を約２５℃から約９０℃にて希水 性酸で処理することによって脱保護して化合物（５７）にする工程、６）（ａ） Ｒ１４が−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であるとき、４）で製造した化合物 を約０℃から約５０℃にてテトラヒドロフラン中でフッ化テトラブチルアンモニ ウムと反応させるか：または、Ｒ１４が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）であるとき 、４）で製造した化合物を希水性酸と反応させる工程、（ｂ）６）（ａ）で製造 した化合物を（ｉ）Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０′、−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ１０Ｒ１１またはアルキルであるとき、Ｒ５−Ｘと有機溶媒中（適当な塩 基を存在させてもよい）で反応させるか；（ｉｉ）Ｒ５がアルキル、シクロアル キル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベンジルであるとき、Ｒ５Ａ −ＣＨＯ（Ｒ５Ａは−ＣＨ２−が１つ少ないＲ５であり、Ｘは適当な脱離基であ る）と水素化条件下かＮａＢＨ３（ＣＮ）存在下で有機溶媒中にて反応させる工 程（前記反応（ｉ）および（ｉｉ）は約−３０℃から約８０℃で行う）２）６） （ｂ）で製造した化合物を、約２５℃から約９０℃にて希水性酸で処理すること によって脱保護して、化合物（５７）にする工程；（ＶＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（５６）▲数式、化学式、表等があります ▼（５７）１）化合物（５６）を約−２０℃から約２０℃にて適当な塩基と反応 させることによって、化合物（５６）のアニオンにし、このアニオンをさらに化 合物（４２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（４２）と約−７８℃から約２５℃にて適当 な溶媒中で反応させる工程、２）１）で製造した化合物のエノラートを約０℃か ら約５０℃にてＲ８−Ｌ（Ｌは適当な脱離基）と有機溶媒中で反応させる工程、 ３）２）で製造したＲ８置換化合物を約２５℃から約６５℃にてＬｉＡｌＨ４と 有機溶媒中で反応させる工程、 ４）Ｒ１４がアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アリルまた はプロパルギルであるとき、３）の反応生成物を約２５℃から約９０℃にて希水 性酸で処理することによって脱保護して化合物（５７）にする工程、５）（ａ） Ｒ１４が−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３であるとき、３）で製造した化合物 を約０℃から約５０℃にてテトラヒドロフラン中でフッ化テトラブチルアンモニ ウムと反応させるか；または、Ｒ１４が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）であるとき 、３）で製造した化合物を希水性酸と反応させる工程、（ｂ）５）（ａ）で製造 した化合物を（ｉ）Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０′、−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ１０Ｒ１１またはアルキルであるとき、Ｒ５−Ｘと有機溶媒中（適当な塩 基を存在させてもよい）で反応させるか；（ｉｉ）Ｒ５がアルキル、シクロアル キル、アリル、プロパルギル、ベンジルまたは置換ベンジルであるとき、Ｒ５Ａ −ＣＨＯ（Ｒ５Ａは−ＣＨ２−が１つ少ないＲ５であり、Ｘは適当な脱離基であ る）と水素化条件下かＮａＢＨ３（ＣＮ）存在下で有機溶媒中にて反応させる工 程（前記反応（ｉ）および（ｉｉ）は約−３０℃から約８０℃で行う）２）５） （ｂ）で製造した化合物を、約２５℃から約９０℃にて希水性酸で処理すること によって脱保護して、化合物（５７）にする工程；（ＩＸ）化合物（４２）の代 わりに化合物（５８）：▲数式、化学式、表等があります▼（５８）（Ｇは適当 な脱離基である）を用い、化合物（３２）の代わりに化合物（５９）▲数式、化 学式、表等があります▼（５９）を用いて上記（Ｖ）の工程を行うことによって 化合物（６０）：▲数式、化学式、表等があります▼（６０）（ｒは１または２ である）にするか；あるいは上記（ＶＩ）の工程を行うことによって、化合物（ ６１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（６１）（ｐは１または２である）にする工 程、（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（７１）▲数式、化学式、表等があります ▼（７２）１）化合物（７１）を約０℃にて不活性溶媒中で酸で処理することに よってピロリジン環の選択的脱保護を行う工程、２）１）で製造した化合物を（ ｉ）Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１ １またはアルキルであるとき、Ｒ５−Ｘと有機溶媒中（適当な塩基を存在させて もよい）で反応させるか；（ｉｉ）Ｒ５がアルキル、シクロアルキル、アリル、 プロパルギル、ベンジルまたは置換ベンジルであるとき、Ｒ５Ａ−ＣＨＯ（Ｒ５ Ａは−ＣＨ２−が１つ少ないＲ５であり、Ｘは適当な脱離基である）と水素化条 件下かＮａＢＨ３（ＣＮ）存在下で有機溶媒中にて反応させる工程（前記反応（ ｉ）および（ｉｉ）は約−３０℃から約８０℃で行う）２）２）で製造した化合 物を、約２５℃から約９０℃にて希水性酸で処理することによって脱保護して、 化合物（７２）にする工程；または（ＸＩ）上記工程（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）また は（Ｘ）のいずれか１工程の中間体（Ｚで保護されているイミダゾール窒素と、 −Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）で置換されているかまたは無置換の４または５員環 状アミンの窒素を有する）を、約２５℃から約１００℃にて水性酸と反応させる ことによって、請求項１の化合物（Ｒ５はＨである）にする工程、 からなる請求項１の化合物の製造方法。