JPH06511239A

JPH06511239A - ヘテロアルコキシベンズアゼピン類

Info

Publication number: JPH06511239A
Application number: JP5503834A
Authority: JP
Inventors: デマリニス，ロバート・マイケル; ファイファー，フランシス・リチャード
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1991-08-05
Filing date: 1992-08-05
Publication date: 1994-12-15
Also published as: EP0630372A4; AU2433092A; EP0630372A1; GB9116824D0; WO1993003015A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ヘテロアルコキシベンズアゼピン類発明の分野本発明はα−アドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト活性を有する新規置換２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン化合物に関する。

発明の背景自律神経系はコリン作用性とアドレナリン作用性の神経系に分類される。アドレナリン作用神経系の神経伝達物質であるノルエピネフリンは、奏効器上のまたは神経終末上のレセプター（アドレノセプター）と相互作用することによってその活性を発揮する。該アドレノセブターは２種類の主たる型：αとβ型とからなる。一連のアゴニストおよびアンタゴニストに対するレセプターの選択性に基づいて、αアドレノセブターはα１とα２の亜型に細分割される。

今日、多くの実験証拠は、α、亜型が異種アドレノセプター種であるという見解を支持している。（一般報文として、チマーマンスおよびヴアン・ツビーテン（Ｔｉ關ｅｒａ＋ａｎｓおよびＶａｎ　Ｚｖｉｅｔｅｎ）　、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ　）　、λ旦、１３８９　（１９８２）参照）。６−クロロ−９−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン（ＳＫ＆Ｆ　１０４０７８）を用（１ての実験により、伝統的なアドレノセブターは異種であり、ＳＫ＆Ｆ　１０４０７８非感受性とＳＫ＆Ｆ　１０４０７８感受性α２アドレノセブターに分類できることカベ証明された。後者は、様々に、接合後α２アドレノセブターまたは好ましくはα３アドレノセプターと称される（米国特許第４．６８３．２２９号、１９８７年７月２８日）。

末梢血管緊張力の主たる調節剤の−として、αアドレノセブターは、古く力１ら、高血圧のような疾患の治療に用いるのに血管緊張力を変えることが有効であり、そのような血管抵抗の変化が治療効果をもたらす薬剤を開発しようとする場合の目標であった。アドレノセブターとの相互作用を介して機能する、目下、臨床使用中にある抗高血圧作用化合物として、メチルドーパ、クロニジンおよびプラゾシンが挙げられる。アドレノセブターとの相互作用を介して交感神経性緊張力を調節しようとする試みにより、その結果、Ｃ１またはα！アドレノセブターとある程度選択的に相互作用する数種の化合物が得られた。選択的アゴニストは、優先的にα、レセプターを活性化するフェニレフリンおよびメトキサミン；および優先的にα！アドレノセブターを活性化するクロニジン、σ−メチルーノルエピネフリンおよびドラマゾリンを包含する。選択的α−アドレノセブターアンタゴニストの例は、α１アドレノセブターに対して高選択性を有するプラゾシン：およびａ！−選択性遮断剤のヨヒンビンおよびロウポルシン（ｒｏｕｗｏｌｓｅｉｎｅ）を包含する。

米国特許第４．４６９．６３４号（１９８４年９月４日付け）は、α、アドレノセブター親和性樹脂の製造用の中間体として、および抗高血圧薬として有用なアリルオキシ−およびアリルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを記載している。

米国特許第４．６８３．２２９号（１９８７年７月２８日付け）は、α、−選択性アンタゴニスト活性を有する６−ハロー９−アルケニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを記載している。

米国特許第４．２６５，８９０号（１９８１年５月５日付け）は、ドーパミンレセプター遮断活性を有するメルカプト置換の２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを記載している。

発明の要約本発明は、ある種の置換された２、　３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン化合物がα−アドレノセプターアンタゴニストであるという知見にある。本発明の好ましい化合物は６−クロロ−９−（３−フラニルメトキン）　−２，３，４，５−テトラヒドロ −３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−９−（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イルメトキシ）−２゜３、４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −３−メチル−９−（ＩＨ−ピラゾール−１−イルメトキン）−ＬＨ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−９−（２−フラニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−９−［３− （２−フラニル）−２−プロペニルオキシ］−２，３゜４．５−テトラヒドロ− ３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（２−チェニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（３−チェニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−［２−（ＩＨ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−メチル−９−（ＩＨ−１，２゜４−トリアゾール−１−イルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（４−ピリジニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−［２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキン］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−９−［（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イルメトキシ）メチル］− ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、６− クロロ−９−［（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イルメトキシ）カルボニルＥ　−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（ＩＨ−ビロール−１−イル）−ＬＨ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−９−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−メチル−９−（ＩＨ−ビロール−１−イルメチル）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、６−クロロ−９−［５−（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イル）プロピル］　−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、および６−クロロ−９−［５−（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イル）ペンチル３−２．３．４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

本発明の最も好ましい化合物は６−クロロ−９−（３−フラニルメトキシ）−２、３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピンまたはその医薬上許容される塩である。

さらなる態様において、本発明は、有効量の置換２．３．４．５−テトラヒドロ −ＬＨ−３−ベンズアゼピン化合物を対象に内服させることからなる、ヒトを包含する哺乳動物におけるアドレノセプターの拮抗方法を提供するものである。

本発明の方法において有用な化合物と、適当な医薬担体とからなる医薬組成物も本発明に包含される。好ましくは、これらの組成物はアドレノセブターアンタゴニスト作用を得るのに用いられ、本発明の方法において有用な化合物を有効量含有する。

発明の詳細な記載 α−アドレノセブターアンタゴニストであるか、またはα−アドレノセブターアンタゴニストの製造に有用な本発明の化合物は、次式（１）［式中、ＸはＨ，Ｃ１、Ｂｒ５ＦＳ　Ｌ　ＣＦｓ、Ｃ３−、アルキル、ＣＯＲ’、Ｃ０ｔＲ”、Ｃ０ＮＲ’Ｒ”、ＣＮ、ＮＯ！、ＮＲ”Ｒ４、ＯＲ３，ＳＲＩ、５ＣＦｓまたは置換基３個までのそのいずれか利用できる組み合わせ：ＲはＨ，Ｃ＋−ｓアルキルまたはＣＩ、アルケニル；ＡＩ！　０ＣＯ（ＣＨｚ）＋−＜−１−０ＣＨｔＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＯｔ（ＣＨｔ）＋−４−１（ＣＨｚ）ａ−ａ−または− （ＣＨｔ）−Ｚ（ＣＨｘ）−−であり、ここでｎは０〜４、ｍは１〜５である、ただし、ｍとｎは一緒に加えても５以下である：ＺはＯまたはＳ：Ｒ１は、各々、独立してｃ＋−ｇアルキルまたは（ＣＨり。−、フェニル：Ｒｚは、各々、独立してＨ，ｃ＋−ｓアルキルまたは（ＣＨｔ）。−６フエニル；Ｒ３はＨＳＣ＋−ｓアルキル、ＣＨＯ，、ＣＯＲ’または５ｏｚＲ’；Ｒ４はＨまたはＣ１−、アルキル；およびＨｅｔは、非置換であるか、またはＣ０−、アルキル、Ｃ１−、アルコキン、Ｃ１、Ｂｒ。

Ｆ、Ｉ、ＮＲ”Ｒ’、Ｃ０ｔＲ”、Ｃ０ＮＲ２Ｒ”、ＣＮまたはＮＯ！により置換されているチェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはテトラゾリルから選択されるヘテロアリール基を意味する：ただし、ＸがＨ，ＣＩ、Ｂｒ。

Ｆ、ＣＦ３、ＣＨｓ、ＯＣＨｓ％ＯＨまたはＱＣ（０）Ｃ＋−ｇアルキルである場合、Ａ−Ｈｅｔは−３（ＣＨ２）ｉｆ−チェニルまたは一フラニル以外の基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

本明細書中で用いる場合、Ｃ１−６アルキルは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、Ｃ８−、アルケニルは炭素数３〜５の直鎖また（ま分枝鎖アルケニルを意味し、「そのいずれか利用できる組み合わせ」とは、化学合成ζ こよって得ることができ、かつ安定している、フェニル基上、３個までの置換基のし１ずれの組み合わせをも意味する。

本発明の好ましい式（Ｔ）の化合物は、式（Ｉａ）　・［式中、ＸはＨ，ＣＩ、Ｂｒ５Ｆ、Ｌ　ＣＦｓ、Ｃｌ−ａ７１Ｌ４ル、ＣＯＲ’、Ｃｏ、Ｒ”、Ｃ０ＮＲ”ＲＩ、ＣＮ、Ｎｏ２、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ”または５ｃＦａ；ＲはＨ，Ｃ，−、アルキルまたはＣ５−５アルケニル；Ａは一〇〇〇（ＣＨｚ）＋ □−１−０ＣＨｔ　ＣＨ＝　ＣＨ−１−Ｃｏｔ（ＣＨｔ）＋−４−１（ＣＨｚ）ｏ−ｅ−または−（ＣＨｚ）−Ｚ（ＣＨｔ）−−であり、ここでｎはｏ〜４、ｍは１〜５である、ただし、ｍとｎは一緒に加えても５以下である：ＺはＯまたはＳ。

Ｒ１は、各々、独立してＣ３−６アルキルまたは（ＣＨ２）。−６フエニル：Ｒ１は、各々、独立してＨ，Ｃ，、アルキルまたは（ＣＨ２）。−６フエニル：ＲＳはＨ，Ｃ，−６アルキル、ＣＨＯ，Ｃ０ＲＩまたはＳＯ，ＲＩ　；Ｒ４はＨまたはＣｌ−８アルキル：およびＨｅｔは、非置換であるか、またはＣ１−＠アルキル、Ｃ９−６アルコキシ、ＣＬ　Ｂｒ。

Ｆ、■、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ，Ｒ２、Ｃ０ＮＲ２Ｒ”、ＣＮまたはＮｏｚにより置換されているチェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、チアゾリル、ピリジニルまたはテトラゾリルから選択されるヘテロアリール基を意味する：ただし、ＸがＨ，Ｃ１，Ｂｒ、Ｆ、、ＣＦＳ、ＣＨｓ、ＯＣＨ，、ＯＨまたはＱＣ（０）Ｃｌ−ｓアルキルである場合、Ａ−Ｈｅｔは−８（ＣＨｚ）。−１−チェニルまたは一フラニル以外の基である〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩を包含するものである。

好ましい化合物は、式（Ｉａ）で示される化合物であって、ＸがＣ１，Ｂｒ、ＦまたはＩ。

ＲがＣＨ，：およびＨｅｔがピラゾリル、フラニル、チェニル、トリアゾリル、ピリジニルまたはピロリルであり、各ヘテロアリール基は非置換であるかまたはＣ１またはＣＨｓで置換されているものである。

式（１）のベンズアゼピンは、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー　（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ＋＊、）　、２ヱ：９１８〜９２１　（１９８４）などの刊行物ζ二記載されているか、または公知手段を用いて容易に得ることができる。スキーム１１こよれば、式（１）の出発化合物を、適当な有機溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中、適当な塩基（例、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム）１こ加える。その後、適宜置換したノλライドまたはスルホネート（例、３−（ブロモメチル）フラン、２−　（３−クロロ−１−プロペニル）フランまた１ｔ２−（ＩＨ−ピラゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート）を、前記の中間体と反応させて式（■）（ここで、Ａは一〇（ＣＨｓ）−一または−ＯＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ−である）の化合物を得る。

別法として、式（Ｉ）（ここで、Ａは一〇（Ｃ１ｈ）ｔ−である）の化合物（よ、式（１）のベンズアゼピン化合物を、適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド適当な塩基（例、アルカリ金属水素化物）と反応させ、つづ（Ｘて）＼０酢酸エステル（例、ブロモ酢酸エチル）と反応させることにより製造される。得られた（ベンズアゼピリニル）オキシアセテートエステルを、不活性溶媒（例、ジエチルエーテル）中、適当な還元剤（例、水素化アルミニウムリチウム）を用し）て対応するアルコールに還元する。該アルコールを離脱基（例、トシレートまた１まメシレート）に変え、つづいてその離脱基を、適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド中、ヘテロアリール基のアルカリ金属塩（例、ＬＨ−１．２．４−）ＩＪア゛ｌ−ル・ナトリウム塩）で置換して式（Ｉ）（ここで、八は一〇（Ｃ）（ｚｈ−である）の化合物を得る。

＋２１　［３１式（２）のベンズアゼピンは当該分野において公知であるか（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、２７　＋　９１８−９２０　（１９８４）　、または公知操作により合成される。スキーム■によれば、第一級アミンの式（２）の化合物を、例えば、酢酸、水および硫酸中、亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾ化する。式（３）の対応するシアノ化合物への変換は、該ジアゾニウム塩をシアン化物、例えば、シアン化カリウムと反応させることにより達成される。式（４）のカルボン酸化合物は、適当な溶媒（例、エタノールと水の混合液）中、水酸化ノくリウムの存在下、式（３）の化合物のシアノ基を反応させることにより製造される。得られた酸を、適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中、アルカリ金属水素化物（例、水素化ナトリウム）のような適当な塩基と反応させる。

その後、適宜置換されたハライド（例、４−クロロ−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール）と反応させて式（５）の化合物を得る。その化合物は式（■）（ここで、Ａが一ＣＯ２（ＣＨ２）ｌ−４−である）の化合物である。

式（■）（ここで、ヘテロアリール基はベンズアゼピン核のフェニル部に直接結合している）の化合物は、式（２）のアミン化合物より製造できる。例えば、アミン置換ベンズアゼピン化合物を、適当な溶媒（例、酢酸または酢酸とトルエンの混合液）中、約り０℃〜約１２０℃、好ましくは約１１０℃の温度で、２。

５−ヘキサンジオンまたは２．５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させてビロール置換の式（１）の化合物を得る。

また、式（Ｉ）（ここで、Ａはメチレン基である）の化合物は、式（３）のシアノ化合物より製造できる。式（３）のベンズアゼピンのシアノ基を、例え１ｆ。

不活性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、約り０℃〜約７５℃、好ましくは約７０℃の温度で、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元する。つむ嵐で、得られたメチルアミン化合物を、前記のように、２．５−ヘキサンジオンまたは２．５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させて、例えば、式（Ｉ）（ここで、Ａは一Ｃｌ−１．−であり、Ｈｅｔはピロール基である）の化合物を得る。

（ａ］　＋１０１スキーム■は、さらなる式（１）の化合物の製造を示している。スキームｍによれば、式（３）のシアノ化合物を、例えば、適当な溶媒（例、ギ酸）中、約り５ ℃〜約１００℃、好ましくは約１００℃で、Ｒａｎｅｙ　（登録商標）ニッケルを用いて対応する式（６）のアルデヒド誘導体に変える。式（７）のヒドロキシメチルベンズアゼピンは、例えば、適当な溶媒（例、メタノール）中、約り℃〜約３５℃、好ましくは約り℃〜約２４℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元法により、式（６）のアルデヒド化合物より製造される。式（１）の化合物である、式（８）のベンズアゼピンは、スキ一ムＩに記載の方法を用いて式（７）のベンズアゼピンより製造される。

さらに、スキーム■は、式（Ｉ）（ここで、Ａは−（ＣＨＪｓ−ｓ−である）の化合物の製造を示す。スキームｍに従って、式（６）のアルデヒド化合物を、適当な溶媒（例、トルエン）中、約り０℃〜約１１０℃、好ましくは１１０℃の温度で、リンイリド（例、トリフェニルホスホルアニリデンアセトアルデヒド）と反応させるか、またはアルキルホスホニックエステル（例、トリエチルホスホノアセテート）と反応させ、それを適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、適当な塩基（例、水素化ナトリウム）との反応にてホスホネートカルバニオンに変え、対応するアルケニル誘導基、例えば、各々、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨｏまたは−ＣＨ＝　ＣＨＣＯ！エチルを得る。こうして得られたビニル中間体を、例えば、適当な触媒（例、酸化白金）の存在下、適当な溶媒（例、エタノール）中、水素添加することにより対応する飽和アナログに還元する。末端エステルまたはホルミル基を、標準試薬、例えば、エステル還元剤（例、水素化アルミニウムリチウム）またはホルミル還元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて対応するアルコール誘導体に還元する。該アルコールをハロゲン化剤（例、塩化チオニル）と反応させて−（ＣＨ２）＄−Ｓハロベンズアゼピンを得る。そのハライドをヘテロアリール基のアルカリ金属塩（例、Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾールナトリウム塩）により置換し、式（■）（ここで、Ａは−（ＣＨｚ）ｓ −ｓ−である）の化合物を得る。

式（１）の遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される非毒性の酸付加塩は、その分野における周知方法により無機または有機酸を用いて形成される。適当な酸の代表例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、バーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン腋、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、ゲルコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロへキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸である。

式（Ｉ）の化合物はα−アドレノセブターアンタゴニストであるため、該化合物は高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋虚血および狭心症を包含する、血管抵抗の変化が望ましい心血管疾患の治療において有用である。式（１）の化合物はまた、末梢血管疾患、良性前立腺肥大、糖尿病、緑内障、眼窩血圧、肥満症、結Ｍ痙傘、過敏性腸疾患および便秘を包含する胃腸運動障害、不能症および中枢神経系疾患（例、うつ病および老年痴呆症）の治療において有用である。加えて、本発明の化合物は、不当な血小板凝集に由来する疾患の治療において有用である。

本発明のある種の化合物のα−アドレノセブター活性を以下のｉｎ　ＶｉｔｒＯ系を用いて測定した。

α１−アドレノセブターアンタゴニスト活性をウサギ動脈を用いて測定した。

雄の二二−ジランド系ホワイトウサギ（Ｎｅ＋ｗ　Ｚｅａｌａｎｄ　Ｗｈｉｔｅ　ｒａｂｂｉｔ）　（体重２〜４ｋｇ）を頚部振盪により殺した。４ｃｍ部の膨大動脈を摘出し、−皿の冷却（１０℃）クレープスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ −Ｈｅｎｓｌｅｉｔ）溶液中に置いた。該組織から脂肪および結合組織を外し、約３ｍｍの長さのセグメントに切断した。

これらのセグメントを、０．２５ｍｍのタングステンワイヤー製のハンガーを介して、１０ｍ１の組織洛中に吊るした。−のハンガーを洛中の支持体に固定し、他のハンガーを絹糸を介して応力−置換変換器に接続した。

組織セグメントを薬剤試験前の２時間にわたって平衡状態とし、その間、基底張力を２ｇｍに維持した。この平衡期間の間、組織を３０分間隔で洗浄した。該クレープスーヘンゼライト溶液は、ニューロン摂取を遮断するのにコカイン（６ｍＭ）を有し、β−アドレノセプターを遮断するのにプロプラノロール（１ｍＭ）を含有した。生活能力をチｚ　’ｙりするのに、その平衡期間の間、組織を、通常、ノルエピネフリンで一回攻撃した。

ノルエピネフリンに対する累積濃度一応答曲線を各動脈セグメントで得た。ノルエピネフリンを洗浄した後、試験すべきアドレノセプターアンタゴニストを該浴に加えた。組織をアンタゴニストと３０〜６０分間接触させた後、アンタゴニストの存在下、ノルエピネフリン濃度応答−曲線を繰り返し測定した。ついで、該組織を再び洗浄し、１０倍高濃度のアンタゴニストを加えた。平衡に達した後（３０〜６０分後）、アンタゴニストの存在下で３度目のノルエピネフリン濃度一応答曲線を測定した。

アンタゴニストについてのレセプター解離定数（Ｋ、）を以下の関係式・アンタゴニスト濃度（フーチゴソト・アール−エフ（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ、　Ｒ，Ｆ、　）　、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　、エイクラ−（Ｅｉｃｈｌｅｒ）ら編、２８３−３３５頁（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ１９７２））。各アンタゴニスト濃度で得られたに、値を平均し、各試験について、平均に、値を得た。

単離し、過冷却したモルモットの左心房を用いて、化合物のα２−アドレノセブターアンタゴニスト活性を測定した。簡単には、ベンドパルビタール麻酔した雄のモルモットから心臓を取り出す。左心房を分離し、外来組織のない状態で切開し、２ｍｌの過冷却チャンバーに設置する。該組織を３０パルス／分で整調し、交感神経をフィールド刺激により６分間隔で刺激する。神経刺激に対する応答を、基底収縮と神経を刺激した後のピーク収縮との間の収縮力の差として測定する。

各連続刺激後に、増加する濃度のＢ−ＨＴ９２０　（公知α２アゴニスト）を投与することにより、Ｂ−ＨＴ９２０についての濃度一応答曲線を作成する。ついで、該組織を試験すべきａ−アトレノセブターアンタゴニストと一緒に３０分間過冷却し、Ｂ−ＨＴ９２０１度−作用曲線をアンタゴニストの存在下で繰り返し測定する。データは、前記に示すようにに、として報告する。この試験系のさらに詳細な事項は、ヒーブル・ジェイ・ピーおよびアール・ジー・ペンドルトン（Ｉｌｉｅｂｌｅ、　Ｊ、　ＰおよびＲ，Ｇ、Ｐｅｎｄｌｅｔｏｎ）　、Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３　Ｑ　９　：　２１７〜２２４　（１９７９）に記載されている。

α３−アドレノセブターアンタゴニストレセブター活性を、試験系としてイヌ伏在静脈（Ｄ　Ｓ　Ｖ）を用いて測定した。この試験系がシナプス後部のα！（α １）アドレノセブターを特徴付けるための適当な調製物であることが示されている（サリバン・エイ・ティーおよびジー・エム・ドリュー（Ｓｕｌｌｉｖａｎ、＾、Ｔ、およびＧ、Ｍ、Ｄｒｅｗ）　、Ａｒｃｈ、ＰｈａｒＩＩｌａｃｏｌ、、３ユ４　：　２４９−５８　（１９８０））、この試験系は麻酔したイヌから外側伏在静脈を摘出し、その静脈を４ｍｍの長さのセグメントに切断することで調製される。単離したウサギ動脈についての記載と同様にセグメントを配置した。

関連する化合物のα、アドレノセブターアンタゴニスト活性を、試験化合物によって誘発される個々のアゴニストの用量一応答曲線におけるシフトを測定することにより決定する。α１、α３アゴニスト、Ｂ−ＨＴ９２０を表■に列挙した化合物を試験するのに用いた。

前記のｉｌ　ｖｉｔｒｏ試験系を用いて試験した式（１）の代表的化合物を表Ｉに列挙する。試験した化合物は、各々、１またはそれ以上のα−アドレノセプター亜型でアンタゴニスト活性を有することが判明した。

表Ｉ６−クロロ−９−（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イルメトキシ）−２゜３、４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン：６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（ＩＨ−ピラゾール−１ −イルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン：６−クロロ−９−（２−フラニルメトキシ）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン：６−クロロ−９−（３−フラニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン：６−クロロ−９−［３− （２−フラニル）−２−プロペニルオキシ］−２，３゜４．５−テトラヒドロ− ３−メチル−ＩＨ−３−ペンズアゼピン：６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（２−チェニルメトキシ）−ＬＨ−３−ベンズアゼピン：６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（３−チェニルメトキシ）−１８−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−［２−（ＬＨ−ピラゾール−１−イル）エトキン］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン：６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−メチル−９−（ＩＨ−１，２゜４−トリアゾール−１−イルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン。

６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（４−ピリジニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン。

６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−［２−（ＩＨ− １，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン。

６−クロロ−９−［（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イルメトキン）メチル］　−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピン。

６−クロロ−９−４（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イルメトキシ）カルボニル］　−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン。

６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（ＩＨ−ビロール−１−イル）−１８−３−ベンズアゼピン：６−クロロ−９−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−１−イル）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン。

６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（ＩＨ−ビロール−１−イルメチル）−Ｈ（−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−［３−（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イル）プロピル］　−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン。

および６−クロロ−９−［５−（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イル）ペンチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン：またはその医薬上許容される塩。

本発明のある化合物の抗高血圧作用活性を、自発的高血圧ラットモデルを用いて測定した。このｉｎ　ｖｉｖｏ試験の詳細は、ロースラー・ジエイ・エム（Ｒｏｅｓｌｅｒ。

Ｊ、　Ｍ、　）ら、Ｊ、　Ｐｈａｒ＊ａｃｏｌ。Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　、λ旦６　：１〜７　（１９８６）に記載されている。

該化合物を医薬担体と一緒に、カプセル、錠剤または注射用調製物のような通常の投与形に配合した場合に新規な医薬組成物が得られる。固体または液体医薬担体を用いることができる。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、ンユークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独でまたはワックスと組み合わせたようないずれの徐放性物質も包含する。

固体担体の配合量は広範に変化するが、好ましくは用量単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルシヨン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液または水性あるいは非水性液体懸濁液または溶液の形態のものである。

医薬調製物は、成分を、適宜、錠剤形について、要すれば、混合し、造粒して打錠するか、または混合し、充填して溶解させる製薬化学の常套手段に従って製造し、所望の経口用または非経口用製品を得る。

医薬投与単位中の本発明の化合物の用量は、有効成分０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される効果的な非毒性量である。この選択用量を、−日に１〜６回、治療を必要とするヒト患者に、経口的、直腸的、局所的、吸入あるいは注射により、または注入により連続的に投与する。しかし、患者にとって都合がよいため、経口投与が好ましい。

以下に実施例を挙げて式（１）の化合物の製造を説明する。該実施例は、前記に示す発明の範囲を限定するものではな（、かつ後記に示す特許請求の範囲を限定するものではない。

実施例１６−クロロ−９−（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イルメトキシ）−２、３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン９−クロロ −２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６ −オール（６３３ｍｇ、３ミリモル、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２７．９１８　（１９８４））の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍ　ｌ　）中溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液、３．９ミリモル）で処理し、１０分間撹拌し、４−りｏロー１−（りｏｒｙメチル）−１Ｈ−ピラゾール（４８５ｍｇ、３．１ミリモル）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を５０℃で３０分間加熱し、氷水中に注ぎ、１０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。残渣をエタノール−エチルエーテル中塩化水素で処理し、６−クロロ −９−（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イルメトキシ）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン・塩酸塩（２７５ｍｇ）（２６％）を得た。融点１７４〜１７５℃（アセトン）。

実施例２６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（ＩＨ−ピラゾール−１−イルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン４−クロロ−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例１の一般操作に従って、メタノール−塩化メチレン勾配で溶出するノリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（ＬＨ−ピラゾール−１−イルメトキン）−ＬＨ−３−ベンズアゼピンを得た。融点６９〜７１５℃。

実施例３〜１０３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン２、３．４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン（２− チェニルメトキシ）〜ＩＨ−３−ベンズアゼピン（３−チェニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピンピラゾール−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン１．２．４−トリアゾール−１−イルメトキシ）−ＬＨ−３−ベンズアゼピン１−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、２−（クロロメチル）フラン、３−（ブロモメチル）フラン、２−　（３−クロロ−１〜プロペニル）フラン、２−（ブロモメチル）チオフェン、３−（ブロモメチル）チオフェン、２−（ＩＨ−ピラゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート、１−（クロロメチル）　−１Ｈ−１，２，４−１−リアゾールおよび４−（クロロメチル）ピリジン・塩酸塩を用い、実施例２の一般操作に従って、以下の化合物を得た：６−クロロ−９−（２−フラニルメトキシ）　−２，３，４，５−テトラヒドロ −３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン・マレイン酸塩；融点１６８〜１７３゜５℃。

６−クロロ−９−（３−フラニルメトキシ）　−２，３，４，５−テトラヒドロ −３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン・マレイン酸塩、融点１８１〜１８３ ℃。

６−クロロ−９−［３−（２−フラニル）−２−プロペニルオキシ］−２，３゜４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン・マレイン酸塩：融点１４９〜１５３．５℃。

６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（２−チェニルメトキン）−ＬＨ−３−ベンズアゼピン・マレイン酸塩；融点１９６５〜１９９．５℃。

６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（３−チェニルメトキン）−ＬＨ−３−ベンズアゼピン・マレイン酸塩、融点１９５．５〜１９８５℃。

６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−［２−（ＩＨ− ピラゾール−１−イル）エトキン］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン・塩酸塩、融点９８〜１８０℃。

６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（ＬＨ−１，２゜４−トリアゾール−１−イルメトキノ）−ＬＨ−３−ベンズアゼピン・塩酸塩；融点８２〜９２．５℃、および６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（４−ピリジニルメトキシ）−１８−３−ベンズアゼピン・ジ塩酸塩：融点２２２℃（分解）（エタノール／酢酸エチル）。

実施例１１ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中、水素化カリウム／鉱油（２，６ｇ、２３ミリモル）の３５％分散液を撹拌し、９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−オール（４，０ｇ、１９ミリモル）と反応させ、２０分間撹拌し、ブロモ酢酸エチル（３，８ｇ、２３ミリモル）で処理して７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水と塩化メチレンの間に分配し、有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。残渣をメタノール−塩化メチレン（８：　９２）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、エチル　［（９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−イル）オキシ］アセテート（４，３ｇ）を得た。

、エチルエーテル（８０ｍ　ｌ　）中の水素化アルミニウムリチウム（１，５３ｇ、４０ミリモル）を撹拌し、加熱還流し、エチル　［（９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−イル）オキシ］アセテート（４，０ｇ、１３．５ミリモル）のエチルエーテル（６０ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を３．５時間加熱還流し、冷却し、注意して水（１，５ｍ１）、１０％水酸化ナトリウム（４，５ｍ　ｌ　）および水（１，５ｍ１）で処理した。混合物を濾過し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して［（９−クロロ−２゜３、４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−イル）オキシ］エタノール（３，２ｇ）（９１％）を得た。

［（９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−イル）オキシ］エタノール（０，３７５ｇ、１．５ミリモル）のピリジン（５ｍｌ）中溶液を５℃で撹拌し、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（０，５６ｇ、３ミリモル）で処理し、冷凍庫で１６時間貯蔵した。混合物を水中に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機相を洗浄し、高真空下で濃縮して［（９−り四ロー２．３．４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−イル）オキシ］エタノール４−メチルベンゼンスルホネート（０，５ｇ）を得た。

実施例２の一般操作に従って、［（９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−イル）オキシ］エタノール４− メチルベンゼンスルホネートを、１当量のＬＨ−１，２，４−）リアゾール・ナトリウム塩（ジメチルホルムアミド中、ＩＨ−１，２，４−）リアゾールと水素化ナトリウムより製造）と−緒に６５℃で３０分間加熱し、６−クロロ−２，３，４゜５−テトラヒドロ−３−メチル−９−［２−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン・塩酸塩を得た：融点２０４〜２１１℃。

実施例１２６−クロロ−９−［（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イルメトキシ）メチル］　−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−アミン（１０ｇ、４７．５ミリモル）の酢酸（３４ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中溶液を撹拌し、硫酸（７，５ｍ１）で処理し、５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（３，６５ｇ、５３ミリモル）の水（７，５ｍ１）中溶液を２０分間にわたってその表面下に加えて処理した。該混合物を、５０〜５５℃で、水（３５ｍり中硫酸第二銅（１４，２ｇ、５７ミリモル）、シアン化カリウム（１５，４ｇ、２４０ミリモル）、氷（２４ｇ）、水（３６ｍｌ）中度酸水素ナトリウム（３１，８ｇ、３８０ミリモル）およびトルエン（３５ｍｌ）より製造した撹拌混合物の表面下に滴下した。該混合物を５０℃で１５分間および２５℃で１時間撹拌し、炭酸水素す）　ＩＪ　’７ム（７０ｇ）の水（７００ｍｌ）中溶液でｐＨ８に、ついで１０％水酸化ナトリウム（３００ｍｌ）で処理した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水性水酸化ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。残りの油をエーテル性塩化水素で処理し、９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−カルボニトリル（８，３ｇ）（６８％）を得た；融点２８８〜２９０℃。

９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−カルボニトリル（３，１ｇ、１４ミリモル）の９０％ギ酸（４０■ １）中溶液をＲａｎｅｙ　（登録商標）ニッケル（３，１ｇ）で処理し、撹拌し、３時間加熱還流した。さらに、Ｒａｎｅｙ　（登録商標）ニッケル（１７ｇ）および９０％ギ酸（８５ｍｌ）１２時間にわたって加え、その混合物をさらに３時間撹拌した。該混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキを４５％ギ酸で洗浄した。濾液を濃縮し、１０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮して９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−カルボキシアルデヒド（３ｇ）を得た。

９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−カルボキシアルデヒド（３，０７ｇ、１３．８ミリモル）のメタノール（３５ｍｌ）中溶液を５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３，０７ｇ。

８１ミリモル）で処理した。該混合物を５℃で１５分間および２５℃で４５分間撹拌した。該混合物を冷却し、希塩酸で注意して処理した。該混合物を塩水で希釈し、１０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させて濃縮し、残渣をメタノール−塩化メチレン（５９５〜９：９１）の勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して９−クロロ−２，３゜４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−メタノール（１，４５ｇ）（４７％）を得た。融点１３６．５〜１４０℃。

９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６− オールの代わりに９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−メタノールを用い、実施例１の一般操作に従って、メタノール−塩化メチレン（４：９６）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、６−クロロ−９−［（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１ −イルメトキン）メチル］　−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン・塩酸塩（０，３ｇ）　（４０％）を得た。融点１６８〜１７１実施例１３実施例１２の記載に従って製造した９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−カルボニトリル（１，５ｇ、６゜８ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）中温液を、水酸化バリウム・８水和物（２６ｇ、８１ミリモル）および水（２５ｍｌ）で処理し、９４時間加熱還流した。混合物を冷却し、水、エタノールおよびメタノールで希釈し、ニレ化炭素で飽和させて濾過した。濾液をドライアイスでｐＨ５〜６に処理して濾過した。

−液を濃縮し、酢酸エチル−エチルエーテルおよびエチルエーテルで抽出した。

水相をトルエンで処理して濃縮し、残渣をエチルエーテルでトリチ、レートして９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６− カルボン酸を得た。

９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６− オールの代わりに９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−カルボン酸を用い、実施例１の一般操作に従って、メタノール −塩化メチレン（３：９７）て溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、６−クロロ−９−［（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イルメトキン）カルボニル］−２．３，４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン・マレイン酸塩（９４ｍｇ）（１０％）を得た。融点１４４〜１４９℃。

９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−アミン（６３３ｍｇ、３ミリモル）の酢酸（６ｍｌ）中温液を２゜５−ジメトキシテトラヒドロフラン（３９６ｍｇ、３ミリモル）で処理し、１１０℃で１．５時間撹拌した。該混合物を水中に注ぎ、１０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、塩化水素で処理して６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（１，Ｈ −ピロール−１−イル）−ＬＨ−３−ベンズアゼピン・塩酸塩を得た：融点２６２〜２６４℃（メタノール−アセトニトリル）。

実施例１５６−クロロ−９−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）−２、３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン実施例４０の一般操作を用い、酢酸（６ｍｌ）およびトルエン（６ｍｌ）中の９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−アミン（４２０ｍｇ、２．７ミリモル）を、２，５−ヘキサンジオン（３００ｍｇ、２７ミリモル）で処理し、１時間加熱還流し、６−クロロ−９−（２，５−ジメチル−ＩＨ−ピロール−１−イル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得た；融点２６８〜２７０℃（アセトニトリル）。

！裏−り旦６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（ＩＨ−ピロール−１−イルメチル）−ＬＨ−３−ベンズアゼピン水素化アルミニウムリチウム（１，１４ｇ、３０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中懸濁液を撹拌し、実施例１２の記載に従って製造した、９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−カルボニトリル（１，５ｇ、　６．８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中温液で処理し、３時間加熱還流した。混合物を冷却し、水（１，１４ｍ１Ｌ　１０％水酸化ナトリウム（１，１４ｍ１）および水（１，１４ｍ１）で処理し、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、濃縮して９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−メタンアミンを得た。

９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−メタンアミン（０，７５ｇ、３．４ミリモル）の酢酸（６，５ｍ１）中温液を２．５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０，４４ｍ１．３４ミリモル）で処理し、１１５℃に１時間加熱した。該混合物を氷水でクエンチし、２０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をエチルエーテルでトリチュレートし、その残渣をメタノール−塩化メチレン（３：　９７）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（ＩＨ−ピロール−１−イルメチル）−１８−３−ベンズアゼピン・塩酸塩を得た：融点２１９〜２２３℃。

ホスホノ酢酸トリエチル（１９ｇ、８６ミリモル）のテトラヒドロフラン（２（１０ｍｌ）中温液を撹拌し、水素化ナトリウムの鉱油中５０％分散液（０，４５ｇ、９４シ１モル）で処理して１５分間撹拌し、実施例１２にて製造した９−り四ロー２．３．４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン −６−カルボキンアルデヒド（２２ｇ、９０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）中温液で処理した。混合物を１６時間撹拌し、濃縮し、エチルエーテルに溶かし、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮してエチル　（Ｅ）−３−（９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−イル）−２−プロペノエート（２゜６ｇ）を得た。

エチル　（Ｅ）−３−（９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＬＨ−３−ベンズアゼピン−６−イル）−２−プロペノエート（２，６ｇ、　８゜９ミリモル）のエタノール（１５０ｍｌ）中温液を、濃塩酸（１８滴）および酸化パラジウム（０，１１ｇ）で処理し、水素下（４０ｐｓｉ）で２時間振盪し、濾過して濃縮した。残渣を冷酢酸エチル−エチルエーテル（３・１）（３００ｍｌ）と５％炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネ／ラムで乾燥させて濃縮し、エチル９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−プロパノエート２゜５ｇ（９６％）を得た。

水素化アルミニウムリチウム（０，５５ｇ、１４６ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍ　ｌ　）中懸濁液を撹拌し、加熱還流し、エチル９−クロロ−２，３゜４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−プロパノエート（２１ｇ、７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中温液で処理した。混合物を３時間加熱還流し、冷却し、水（１，６５ｍ１）および１０％水酸化ナトリウム（０，５５ｍ　ｌ　）で注意して処理した。混合物を２５℃ で撹拌して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル−エチルエーテル（４：１）（１６０ｍｌ）に溶かし、水、５％水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、濾過し、硫酸マグネ／ラムで乾燥させて濃縮した。残渣を酢酸エチル−エチルエーテル（２，１）および３Ｎ塩酸の間に分配した。水相をエチルエーテルで洗浄し、水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル−エチルエーテル（２＋　１）で抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。

残渣をエチルエーテルに溶かし、エーテル性塩化水素で処理して９−クロロ−２゜３．４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−プロパノール・塩酸塩を得た。融点２１８．５〜２２３５℃。

９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−プロパノール（０，８ｇ、３ミリモル）の塩化メチレン（３０ｍｌ）中溶液を５℃で撹拌し、塩化チオニル（４０ｍｌ）で処理した。混合物を５℃ で１０分間、２５℃で１５分間、５５℃で３時間および２５℃で１６時間撹拌した。

混合物を濃縮して６−クロロ〜９−（３−クロロプロピル）−２，３，４，５− テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン・塩酸塩（０，９６ｇ）を得た。

［（９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−イル）オキシフエタノール４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに６−クロロ−９−（３−クロロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ペンズアゼピ、およびＩＨ−１，２，４−トリアゾール・ナトリウム塩の代わりに４−クロロ−ＩＨ−ピラゾールを用い、実施例１１の一般操作に従って、６−クロロ−９−［３−（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イル）プロピル］　−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル− ＩＨ−３−ベンズアゼピン・塩酸塩（０，３３ｇ）（６０％）を得た；融点１４２．５〜１４５℃。

実施例Ｊ８６−クロロ−９−［５−（４−クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イル）ペンチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン実施例１２の２載に従って製造した９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−カルボキシアルデヒド（２，２ｇ、１０ミリモル）のトルエン（１５ｍｌ）中溶液をトリフェニルホスホルアニリデンアセトアルデヒド（４，４ｇ、１４ミリモル）で処理し、１００℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエチルエーテル−石油エーテル（４：　１）でトリアゾ−ルし、上澄を濃縮して５−（９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−イル）−２，４−ペンタジェナール（３ｇ）を得た。

５−（９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−イル）−２，４−ペンタジェナール（３ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液および酸化パラジウムを、水素下（５０ｐｓｉ）で２時間振盪し、濾過して濃縮し、残渣をメタノール−塩化メチレン（３：９７〜７：９３）の勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９−クロロ−２゜３、４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−ペンタナール（０，５ｇ）を得た。

９−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−カルボキンアルデヒドの代わりに９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−ペンタナールを用い、実施例１２の一般操作に従って、９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−ペンタノール（０，３３ｇ）（６４％）を得た。

９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−プロパノールの代わりに９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−６−ペンタノールを用い、実施例４３の一般操作に従って、６−クロロ−９−（５−クロロペンチル）−２，３，４゜５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン・塩酸塩を得た。

６−クロロ−９−（３−クロロプロピル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−メチル−ＩＨ−３〜ベンズアゼピンの代わりに６−クロロ−９−（５−クロロベンチツリー２．３．４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを用い、実施例４３の一般操作に従）て、６−クロロ−９−［５−（４ −クロロ−ＩＨ−ピラゾール−１−イル）ペンチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン・塩酸塩（５２ｍｇ）（１３％）を得た；融点１５８〜１６１℃。

本発明の化合物を投与するための経口投与形を、成分を以下の表■に示す割合にてスクリーンし、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填することにより製造する。

６−クロロ−９−（３−フラニルメトキシ）−５０ｍｇ２．３゜４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピンステアリン酸マグネシウム　５ｍｇラクトース　７５ｍｇ実施例２０シュークロース、硫酸カルシウム・二水和物および以下の表■に示す式（Ｉ）の化合物を、１０％ゼラチン溶液と一緒に混合し、造粒した。その湿式顆粒をスクリーンし、乾燥させ、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠した。

６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１００ｍｇ３−メチル−９−（ＬＨ−ピラゾール−１−イルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン硫酸カルシウム・二水和物　１５０ｍｇ実施例２１６−クロロ−９−（３−フラニルメトキシ）　−２，３，４，５−テトラヒドロ −３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン７５ｍｇを生理食塩水２５ｍ１に分散させて注射用製剤を製造する。

前記において本発明の望ましい具体例が示されているが、本発明は明細書中に開示されている教示そのものに限定されるものではな（、請求の範囲内に至る全ての修飾についての権利を保留するものである。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０５／１２　２２３　７６０２−４Ｃ４０９／１２　２２３　７６０２−４Ｃ４１３／１２　２２３　７６０２−４Ｃ４１７１０４２２３９０５１−４Ｃ４１７１０６２２３９０５１−４Ｃ４１７／１２　２２３　９０５１−４Ｃ（７２）発明者　ファイファー、フランシス・リチャードアメリカ合衆国ニューシャーシー州０８０７７、Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２Ｒ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＳＲ１、ＳＣＦ３または置換基３個までのそのいずれか利用できる組み合わせ；ＲはＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−５アルケニル；Ａは−ＯＣＯ（ＣＨ２）１−４−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）０−６−または− （ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｎは０〜４、ｍは１〜５である、ただし、ｍとｎは一緒に加えても５以下である；ＺはＯまたはＳ；Ｒ１は、各々、独立してＣ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−６フェニル；Ｒ２は、各々、独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−６フェニル；Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＨＯ、ＣＯＲ１またはＳＯ２Ｒ１；Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル；およびＨｅｔは、非置換であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２Ｒ２、ＣＮまたはＮＯ２により置換されているチエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはテトラゾリルから選択されるヘテロアリール基を意味する；ただし、ＸがＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである場合、Ａ−Ｈｅｔは−Ｓ（ＣＨ２）０−１チエニルまたは−フラニル以外の基である〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２Ｒ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＳＲ１またはＳＣＦ３；ＲはＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−５アルケニル；Ａは−ＯＣＯ（ＣＨ２）１−４−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）０−８−または−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｎは０〜４、ｍは１〜５である、ただし、ｍとｎは一緒に加えても５以下である；ＺはＯまたはＳ；Ｒ１は、各々、独立してＣ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−６フェニル；Ｒ２は、各々、独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−６フェニル；Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＨＯ、ＣＯＲ１またはＳＯ２Ｒ１；Ｒ４はＨまたはＣ１−６きアルキル；およびＨｅｔは、非置換であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２Ｒ２、ＣＮまたはＮＯ２により置換されているチエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはテトラゾリルから選択されるヘテロアリール基を意味する；ただし、ＸがＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである場合、Ａ−Ｈｅｔは−Ｓ（ＣＨ２）０−１−チエニルまたは−フラニル以外の基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
３．ＸがＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである請求項２記載の化合物。
４．Ｈｅｔがピラゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニルまたはピロリルであり、各ヘテロアリール基は非置換であるかまたはＣｌまたはＣＨ３で置換されている請求項３記載の化合物。
５．ＲがＣＨ３である請求項４記載の化合物。
６．６−クロロ−９−（３−フラニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピンまたはその医薬上許容される塩である請求項５記載の化合物。
７．６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９− （４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−（２−フラニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−［３−（２−フラニル）−２−プロペニルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（２−チエニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（３−チエニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ− ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（４−ピリジニルメトキシ） −１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３ −メチル−９−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメトキシ）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼビン；６−クロロ−９−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメトキシ）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（１Ｈ−ピロ− ル−１−イル）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−メチル−９−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イルメチル）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；あるいは６−クロロ−９−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピンまたはその医薬上許容される塩である請求項５記載の化合物。
８．請求項１に記載の化合物と、適当な医薬担体とからなる医薬組成物。
９．化合物が６−クロロ−９−（３−フラニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである請求項８記載の医薬組成物。
１０．化合物が：６−クロロ−９−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（１Ｈ−ピラゾール−１ −イルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−（２−フラニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−［３−（２−フラニル）−２−プロペニルオキシ］ −２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６ −クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（２−チエニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（３−チエニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−［２−（１Ｈ −ピラゾール−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ −２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（４−ピリジニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ］− １Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメトキシ）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル −１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメトキシ）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３− メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（１Ｈ−ピロ− ル−１−イル）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−メチル−９−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イルメチル）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；または６−クロロ−９−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである請求項８記載の医薬組成物。
１１．有効量の請求項１に記載の化合物をα−アドレナリン作用性レセプターの拮抗を必要とする対象に投与することを特徴とする哺乳動物におけるα−アドレナリン作用性レセプターの拮抗法。
１２．化合物が６−クロロ−９−（３−フラニルメトキシ）−２，３，４，５− テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである請求項１１記載の方法。
１３．化合物が：６−クロロ−９−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（１Ｈ−ピラゾール−１ −イルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−（２−フラニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−［３−（２−フラニル）−２−プロペニルオキシ］ −２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６ −クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（２−チエニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（３−チエニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−［２−（１Ｈ −ピラゾール−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ −２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（４−ピリジニルメトキシ）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ］− １Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメトキシ）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル −１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメトキシ）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３− メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−（１Ｈ−ピロ− ル−１−イル）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ− ３−メチル−９−（１Ｈ−ピロ−ル−１−イルメチル）−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；６−クロロ−９−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；または６−クロロ−９−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである請求項１１記載の方法。
１４．有効量の請求項１に記載の化合物を高血圧の治療を必要とする対象に投与することを特徴とする哺乳動物における高血圧の治療法。
１５．有効量の請求項１に記載の化合物をうっ血性心不全の治療を必要とする対象に投与することを特徴とする哺乳動物におけるうっ血性心不全の治療法。
１６．有効量の請求項１に記載の化合物を末梢血管疾患の治療を必要とする対象に投与することを特徴とする哺乳動物における末梢血管疾患の治療法。
１７．有効量の請求項１に記載の化合物を良性前立腺肥大の治療を必要とする対象に投与することを特徴とする哺乳動物における良性前立腺肥大の治療法。