JPH0653663B2 - 緑内障処置用配合物 - Google Patents
緑内障処置用配合物Info
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- JPH0653663B2 JPH0653663B2 JP57502293A JP50229382A JPH0653663B2 JP H0653663 B2 JPH0653663 B2 JP H0653663B2 JP 57502293 A JP57502293 A JP 57502293A JP 50229382 A JP50229382 A JP 50229382A JP H0653663 B2 JPH0653663 B2 JP H0653663B2
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は緑内障の処置方法に関する。より詳細には本発
明は眼に対しベータ−アドレナリン性遮断剤（beta-adr
energic blocking agents）を局所的に投与することに
より緑内障を処置または眼内圧を低下させる新規な処置
方法に関する。
明は眼に対しベータ−アドレナリン性遮断剤（beta-adr
energic blocking agents）を局所的に投与することに
より緑内障を処置または眼内圧を低下させる新規な処置
方法に関する。
緑内障は眼内圧の増加により特徴づけられる眼の状態で
ある。処置をしなければ、その状態は結局不可逆的な網
膜の損傷および失明をもたらす可能性がある。緑内障の
従来の療法はピロカルピンおよび／またはエピネフリン
の局所的投与を伴い、毎日数回眼に対し投与するもので
ある。
ある。処置をしなければ、その状態は結局不可逆的な網
膜の損傷および失明をもたらす可能性がある。緑内障の
従来の療法はピロカルピンおよび／またはエピネフリン
の局所的投与を伴い、毎日数回眼に対し投与するもので
ある。
各種のベータ−遮断剤もまた、眼内圧を低下させるため
に用いることができる。このような使用については、た
とえばＳ．Ｐ．バジヤーによる「ドラツグズ（Drug
s）」、１８、２５〜３２ページ（１９７９年）および
Ｔ．Ｊ．ジンマーマンおよびＳ．Ｐ．バジヤーによる
「サーヴエイ・オフサルモール（Survey Ophthalmo
l）」２３(b)、３４７ページ（１９７９年）の報告中に
記載されている。また緑内障の処置についてのベータ遮
断剤の使用については特許文献中に記載されている。た
とえばストーンの米国特許第4,195,085号には、ベータ
−遮断化合物、チモロールマレエート（timolol maleat
e）の点眼による緑内障の処置方法が開示されている。
米国特許第4,127,674号は、アルフアおよびベータアド
レナリン性受容体双方の、周知の拮抗質、ラベタロール
（labetalol）で緑内障を処置することを開示してい
る。しかし、これらの方法はまた、体循環へのベータ−
遮断化合物の吸収が望ましくない副作用を生ずる恐れが
あるという重大な欠点を有している。この種の副作用は
心臓、気管支梢および血管に対する長時間のベータ遮断
作用によつて生ずるものである。たとえば、チヤール
ズ、Ｅ．ベーカー、ジユニア著「フイジシアンズ、デス
ク、リフアランス（Physicians Desk Reference第３５
版、（１９８１年）１２３３ページによれば、チモロー
ルマレエートの局所的使用に対する逆反応には気管支ケ
イレン、心臓機能不全ならびに心臓刺激伝導欠陥を伴う
恐れがある。従つて、望ましくない体組織の副作用を比
較的伴わない緑内障または眼内圧低下のための処置方法
が必要とされるのである。
に用いることができる。このような使用については、た
とえばＳ．Ｐ．バジヤーによる「ドラツグズ（Drug
s）」、１８、２５〜３２ページ（１９７９年）および
Ｔ．Ｊ．ジンマーマンおよびＳ．Ｐ．バジヤーによる
「サーヴエイ・オフサルモール（Survey Ophthalmo
l）」２３(b)、３４７ページ（１９７９年）の報告中に
記載されている。また緑内障の処置についてのベータ遮
断剤の使用については特許文献中に記載されている。た
とえばストーンの米国特許第4,195,085号には、ベータ
−遮断化合物、チモロールマレエート（timolol maleat
e）の点眼による緑内障の処置方法が開示されている。
米国特許第4,127,674号は、アルフアおよびベータアド
レナリン性受容体双方の、周知の拮抗質、ラベタロール
（labetalol）で緑内障を処置することを開示してい
る。しかし、これらの方法はまた、体循環へのベータ−
遮断化合物の吸収が望ましくない副作用を生ずる恐れが
あるという重大な欠点を有している。この種の副作用は
心臓、気管支梢および血管に対する長時間のベータ遮断
作用によつて生ずるものである。たとえば、チヤール
ズ、Ｅ．ベーカー、ジユニア著「フイジシアンズ、デス
ク、リフアランス（Physicians Desk Reference第３５
版、（１９８１年）１２３３ページによれば、チモロー
ルマレエートの局所的使用に対する逆反応には気管支ケ
イレン、心臓機能不全ならびに心臓刺激伝導欠陥を伴う
恐れがある。従つて、望ましくない体組織の副作用を比
較的伴わない緑内障または眼内圧低下のための処置方法
が必要とされるのである。
酵素的に不安定なエステル基を含む或る種のベータ−遮
断剤は体循環における短時間作用のベータ−遮断効果を
示すことが知られている。この種の短時間作用のベータ
遮断性化合物（ＳＡＡＢｓ）は心臓の働きを減少させる
手段もしくは短期間の作動性を改良する手段として心臓
障害の処置または予防に関し示唆されて来た。この種の
短時間作用ベータ遮断性化合物は、その効果が永続的で
あるため的確に制御することが困難であるという従来の
ベータ遮断剤に時折見られる逆効果を回避するものであ
る。
断剤は体循環における短時間作用のベータ−遮断効果を
示すことが知られている。この種の短時間作用のベータ
遮断性化合物（ＳＡＡＢｓ）は心臓の働きを減少させる
手段もしくは短期間の作動性を改良する手段として心臓
障害の処置または予防に関し示唆されて来た。この種の
短時間作用ベータ遮断性化合物は、その効果が永続的で
あるため的確に制御することが困難であるという従来の
ベータ遮断剤に時折見られる逆効果を回避するものであ
る。
発明の要約 本発明によれば、ここに開示されるのは、式： （式中、Ｒは低級アルキル、低級シクロアルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルまたはアリ
ールカルボキシメチル、低級ハロアルキル、アラルキル
あるいはアリール、Ａは直接結合（direct bond）、低
級アルキレニルまたは低級アルケニル、ｘは１乃至３の
整数、但し、ｘが１を超えるときのＲ の種々の発現は同一または別個のものであってもよい、
Ａｒは非置換芳香族炭化水素もしくは低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、アセタミド、アミノ、ニトロ、低級アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルまたはシアノ
で置換された芳香族炭化水素、そしてＲ1は低級アルキ
ル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニルまたはアラルキル、あるいはその薬剤上受容可
能な塩である）で示されるベータ遮断化合物を哺乳動物
の眼に局所的に投与することを特徴とする哺乳動物の緑
内障もしくは眼内圧を低下させるための処置方法であ
る。
アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルまたはアリ
ールカルボキシメチル、低級ハロアルキル、アラルキル
あるいはアリール、Ａは直接結合（direct bond）、低
級アルキレニルまたは低級アルケニル、ｘは１乃至３の
整数、但し、ｘが１を超えるときのＲ の種々の発現は同一または別個のものであってもよい、
Ａｒは非置換芳香族炭化水素もしくは低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、アセタミド、アミノ、ニトロ、低級アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルまたはシアノ
で置換された芳香族炭化水素、そしてＲ1は低級アルキ
ル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニルまたはアラルキル、あるいはその薬剤上受容可
能な塩である）で示されるベータ遮断化合物を哺乳動物
の眼に局所的に投与することを特徴とする哺乳動物の緑
内障もしくは眼内圧を低下させるための処置方法であ
る。
発明の詳細な説明 上述の短時間作用性ベータ遮断化合物は局所的に投与し
た場合、哺乳動物の眼に関して眼内圧を有効に減少する
ものである。体循環における作用の、その短寿命持続の
故で眼外へのその移動によつて生じる副作用は減少す
る。更にこれらの化合物の或るものは眼の分泌液内に存
在する場合、その体組織への影響持続と比較して、高め
られた寿命の効果を示すことが見出されている。従つ
て、本発明は、眼の分泌液内では比較的作用の長期持続
を示すが、体循環への通過による不活性代謝産物内では
比較的急速な破壊を受けるベータ遮断化合物を用いて緑
内障または眼内圧を低下させる処置に存するのである。
た場合、哺乳動物の眼に関して眼内圧を有効に減少する
ものである。体循環における作用の、その短寿命持続の
故で眼外へのその移動によつて生じる副作用は減少す
る。更にこれらの化合物の或るものは眼の分泌液内に存
在する場合、その体組織への影響持続と比較して、高め
られた寿命の効果を示すことが見出されている。従つ
て、本発明は、眼の分泌液内では比較的作用の長期持続
を示すが、体循環への通過による不活性代謝産物内では
比較的急速な破壊を受けるベータ遮断化合物を用いて緑
内障または眼内圧を低下させる処置に存するのである。
本発明方法により投与される化合物は式： 〔式中、Ｒは炭素数１乃至約１０の直または分岐鎖から
成る低級アルキル、炭素数３乃至約５の低級シクロアル
キル、炭素数２乃至約５の低級アルケニル、炭素数２乃
至約５の低級アルキニル、低級アルキルカルボキシメチ
ル（但し、アルキル部分の炭素数は１乃至約５であ
る）、アリールカルボキシメチル（但し、アリール部分
は炭素数６乃至約８である）、炭素数６乃至約１０のア
リール、またはアラルキル（但し、アルキル部分は炭素
数約１乃至約５であり、一方アリール部分は炭素数６乃
至約１０の置換もしくは非置換単環または多環芳香族あ
るいは複素環式環系である）、Ａはエステル基およびＡ
ｒ間の直接結合、炭素数１乃至約１０の低級アルキレニ
ル、または炭素数２乃至約１０のアルケニル、ｘは１乃
至３の整数、但し、ｘが１を超えるときの の種々の発現は同一または別個のものであつてもよい、
Ａｒは置換または非置換芳香族炭化水素であつて、単
環、多環および複素環式環系（但し、芳香族置換基は炭
素数１乃至約１０の低級アルキル、炭素数２乃至約１０
の低級アルケニル、炭素数２乃至約１０の低級アルキニ
ル、炭素数１乃至約１０の低級アルコキシ、ハロゲン、
アセタミド、アミノ、ニトロ、炭素数１乃至約１０の低
級アルキルアミノ、炭素数１乃至約１０の低級ヒドロキ
シアルキルおよびシアノを包含する）を包含し、そして
Ｒ1は炭素数１乃至約１０の低級アルキル、たとえばメ
チル、プロピル、ヘキシル、イソプロピル等、炭素数２
乃至約１０の低級ヒドロキシアルキル、たとえばヒドロ
キシエチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ヒドロキシイソ
プロピル等、炭素数３乃至約１０の低級アルケニル、た
とえばアリル、炭素数３乃至約１０の低級アルキニル、
たとえばジメチルプロパルギル等あるいはアラルキル
（但し、アルキル部分は炭素数１乃至約５であり、一方
アリール部分は炭素数６乃至約１０である）、たとえば
ベンジル、フエネチル、ナフチルエチル、３，４−ジメ
トキシフエネチル等である〕で示されるものである。こ
の種の化合物は、それらの薬剤上受容可能な酸性付加
塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、グルコン酸
塩、酒石酸塩等として投与してもよい。
成る低級アルキル、炭素数３乃至約５の低級シクロアル
キル、炭素数２乃至約５の低級アルケニル、炭素数２乃
至約５の低級アルキニル、低級アルキルカルボキシメチ
ル（但し、アルキル部分の炭素数は１乃至約５であ
る）、アリールカルボキシメチル（但し、アリール部分
は炭素数６乃至約８である）、炭素数６乃至約１０のア
リール、またはアラルキル（但し、アルキル部分は炭素
数約１乃至約５であり、一方アリール部分は炭素数６乃
至約１０の置換もしくは非置換単環または多環芳香族あ
るいは複素環式環系である）、Ａはエステル基およびＡ
ｒ間の直接結合、炭素数１乃至約１０の低級アルキレニ
ル、または炭素数２乃至約１０のアルケニル、ｘは１乃
至３の整数、但し、ｘが１を超えるときの の種々の発現は同一または別個のものであつてもよい、
Ａｒは置換または非置換芳香族炭化水素であつて、単
環、多環および複素環式環系（但し、芳香族置換基は炭
素数１乃至約１０の低級アルキル、炭素数２乃至約１０
の低級アルケニル、炭素数２乃至約１０の低級アルキニ
ル、炭素数１乃至約１０の低級アルコキシ、ハロゲン、
アセタミド、アミノ、ニトロ、炭素数１乃至約１０の低
級アルキルアミノ、炭素数１乃至約１０の低級ヒドロキ
シアルキルおよびシアノを包含する）を包含し、そして
Ｒ1は炭素数１乃至約１０の低級アルキル、たとえばメ
チル、プロピル、ヘキシル、イソプロピル等、炭素数２
乃至約１０の低級ヒドロキシアルキル、たとえばヒドロ
キシエチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ヒドロキシイソ
プロピル等、炭素数３乃至約１０の低級アルケニル、た
とえばアリル、炭素数３乃至約１０の低級アルキニル、
たとえばジメチルプロパルギル等あるいはアラルキル
（但し、アルキル部分は炭素数１乃至約５であり、一方
アリール部分は炭素数６乃至約１０である）、たとえば
ベンジル、フエネチル、ナフチルエチル、３，４−ジメ
トキシフエネチル等である〕で示されるものである。こ
の種の化合物は、それらの薬剤上受容可能な酸性付加
塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、グルコン酸
塩、酒石酸塩等として投与してもよい。
好ましい化合物において、Ａは直接結合、炭素数３乃至
約５の低級アルキレニル、たとえばメチレン、エチレ
ン、ブチレン等、あるいは炭素数２乃至約５の低級アル
ケニル、たとえばエテニル、２−プロペニル、２−ブテ
ニル等、そしてｘは１または２であるが、特に好ましい
化合物において、Ａｒはフエニル、ｘは１または２、そ
してＡは直接結合、炭素数１乃至３の低級アルキレニ
ル、または炭素数２の低級アルケニルである。Ａｒがフ
エニルで、パラ−置換された化合物では、Ａが１以上の
炭素を有する低級アルキレン、たとえば少なくとも１個
のメチレン単位によつてエステル基が芳香族環から分離
されているものであれば、ベータ遮断力価および血液中
の作用持続の短縮化が改良されることが見出されてい
る。或いは、Ａｒがフエニルである化合物では、少なく
とも１個のエステル含有基 が側鎖に対してオルト−位置にあることが好ましい。本
発明化合物の２種類の構造、すなわち芳香族環から分離
されたエステルカルボニルに対するパラ−置換および芳
香族環に直接結合したエステルカルボニルに対するオル
ト−置換が増大したベータ遮断力価および血液中の作用
の比較的短い持続をもたらすことは驚くべきことであ
り、また現在未説明の事柄である。
約５の低級アルキレニル、たとえばメチレン、エチレ
ン、ブチレン等、あるいは炭素数２乃至約５の低級アル
ケニル、たとえばエテニル、２−プロペニル、２−ブテ
ニル等、そしてｘは１または２であるが、特に好ましい
化合物において、Ａｒはフエニル、ｘは１または２、そ
してＡは直接結合、炭素数１乃至３の低級アルキレニ
ル、または炭素数２の低級アルケニルである。Ａｒがフ
エニルで、パラ−置換された化合物では、Ａが１以上の
炭素を有する低級アルキレン、たとえば少なくとも１個
のメチレン単位によつてエステル基が芳香族環から分離
されているものであれば、ベータ遮断力価および血液中
の作用持続の短縮化が改良されることが見出されてい
る。或いは、Ａｒがフエニルである化合物では、少なく
とも１個のエステル含有基 が側鎖に対してオルト−位置にあることが好ましい。本
発明化合物の２種類の構造、すなわち芳香族環から分離
されたエステルカルボニルに対するパラ−置換および芳
香族環に直接結合したエステルカルボニルに対するオル
ト−置換が増大したベータ遮断力価および血液中の作用
の比較的短い持続をもたらすことは驚くべきことであ
り、また現在未説明の事柄である。
好ましい化合物におけるエステル置換基、Ｒは炭素数１
乃至約５の低級アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ
−ブチル、ｎ−ペンチル等、炭素数２乃至約５の低級ア
ルケニル、たとえばエテニル、２−プロペニル、２−メ
チル−３−ブテニル等、炭素数３乃至約５の低級アルキ
ニル、たとえばプロパルギル、メチルプロパルギル等、
または炭素数３乃至約５の低級シクロアルキル、たとえ
ばシクロプロピル、シクロペンチル、２−メチルシクロ
プロピル等、そしてＲ1は好ましくは炭素数１乃至約５
の低級アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、
ｔ−ブチル、ペンチル等、炭素数１乃至約５の低級ヒド
ロキシアルキル、たとえばヒドロキシエチル、ヒドロキ
シ−ｔ−ブチル、ヒドロキシイソプロピル等、炭素数３
乃至約５の低級アルキニル、たとえばプロパルギル、ジ
メチルプロパルギル等、またはアラルキル（但し、アル
キル部分は炭素数１乃至約５であり、一方アリール部分
は炭素数６乃至約１０である）、たとえばベンジル、フ
エネチル、ジメトキシフエネチル、ナフチルエーテル、
フエニルブチル等である。
乃至約５の低級アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ
−ブチル、ｎ−ペンチル等、炭素数２乃至約５の低級ア
ルケニル、たとえばエテニル、２−プロペニル、２−メ
チル−３−ブテニル等、炭素数３乃至約５の低級アルキ
ニル、たとえばプロパルギル、メチルプロパルギル等、
または炭素数３乃至約５の低級シクロアルキル、たとえ
ばシクロプロピル、シクロペンチル、２−メチルシクロ
プロピル等、そしてＲ1は好ましくは炭素数１乃至約５
の低級アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、
ｔ−ブチル、ペンチル等、炭素数１乃至約５の低級ヒド
ロキシアルキル、たとえばヒドロキシエチル、ヒドロキ
シ−ｔ−ブチル、ヒドロキシイソプロピル等、炭素数３
乃至約５の低級アルキニル、たとえばプロパルギル、ジ
メチルプロパルギル等、またはアラルキル（但し、アル
キル部分は炭素数１乃至約５であり、一方アリール部分
は炭素数６乃至約１０である）、たとえばベンジル、フ
エネチル、ジメトキシフエネチル、ナフチルエーテル、
フエニルブチル等である。
好ましい芳香族置換基には、炭素数１乃至約５の低級ア
ルキル、炭素数２乃至約５の低級アルケニル、炭素数１
乃至約５の低級アルコキシ、ハロゲン、アセタミド、ア
ミノ、ニトロ、炭素数１乃至約５の低級アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、炭素数１乃至約５の低級ヒドロキシア
ルキル、およびシアノがある。特に好ましい芳香族置換
基は炭素数１乃至約５の低級アルキル、フルオロ、クロ
ロ、シアノ、およびアルコキシである。
ルキル、炭素数２乃至約５の低級アルケニル、炭素数１
乃至約５の低級アルコキシ、ハロゲン、アセタミド、ア
ミノ、ニトロ、炭素数１乃至約５の低級アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、炭素数１乃至約５の低級ヒドロキシア
ルキル、およびシアノがある。特に好ましい芳香族置換
基は炭素数１乃至約５の低級アルキル、フルオロ、クロ
ロ、シアノ、およびアルコキシである。
ここに記載した化合物ならびにそれらの調製方法は、参
考として本明細書中に引用するものとする共同係属出
願、米国特許出願第211,345号中に開示されている。更
に、本発明方法において用いることのできる化合物の或
る種のものは当該技術分野において知られるものであ
る。たとえば、前記式を有する化合物において、Ａがエ
テニルであるものは米国特許第4,191,765号および日本
国未審査特許出願（特開昭４９−２４７号）（また、
「ケミカル・アブストラクト」80、95546Ｗ（１９７４
年）も参照）中に記載されている。上記式を有する化合
物において、Ｒ1が１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチルであるものは英国特許第1,364,280号中に記載さ
れており、また化合物中、Ｒ1がジメチルプロパルギル
であるものは英国特許第1,450,287号中に記載されてい
る。
考として本明細書中に引用するものとする共同係属出
願、米国特許出願第211,345号中に開示されている。更
に、本発明方法において用いることのできる化合物の或
る種のものは当該技術分野において知られるものであ
る。たとえば、前記式を有する化合物において、Ａがエ
テニルであるものは米国特許第4,191,765号および日本
国未審査特許出願（特開昭４９−２４７号）（また、
「ケミカル・アブストラクト」80、95546Ｗ（１９７４
年）も参照）中に記載されている。上記式を有する化合
物において、Ｒ1が１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチルであるものは英国特許第1,364,280号中に記載さ
れており、また化合物中、Ｒ1がジメチルプロパルギル
であるものは英国特許第1,450,287号中に記載されてい
る。
本発明の化合物は、米国特許第4,195,085号中に記載さ
れるように、溶液、軟膏または固形インサートの形態で
眼に対し局所的に投与するのが有利である。処方は活性
化合物を、好ましくは可溶性酸性付加塩の形態で、約0.
01乃至約１０重量％、好ましくは約0.5乃至約５重量％
の範囲の分量で含むことができる。活性化合物の単位投
与量は約0.001乃至約5.0mgの範囲とすることができる
が、好ましいのは約0.05乃至約2.0mgの範囲である。患
者に投与する適量は患者の必要度と使用される具体的な
化合物に依存する。
れるように、溶液、軟膏または固形インサートの形態で
眼に対し局所的に投与するのが有利である。処方は活性
化合物を、好ましくは可溶性酸性付加塩の形態で、約0.
01乃至約１０重量％、好ましくは約0.5乃至約５重量％
の範囲の分量で含むことができる。活性化合物の単位投
与量は約0.001乃至約5.0mgの範囲とすることができる
が、好ましいのは約0.05乃至約2.0mgの範囲である。患
者に投与する適量は患者の必要度と使用される具体的な
化合物に依存する。
本発明の調合剤中で用いられる担体は非毒性の薬剤的有
機または無機配合物、たとえば水、水の混合物および水
混和性溶媒、たとえば低級アルコール、鉱油、黄色ワセ
リン、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび
その他の従来の担体であることが好ましい。更に、この
薬剤性調合剤は付加的な成分、たとえば乳化剤、防腐
剤、湿潤剤および殺菌剤を含んでいてもよい。これらに
は、ポリエチレングリコール２００、３００、４００お
よび６００、カルボワツクス1,000、1,500、4,000、6,0
00および10,000、殺菌性成分、たとえば第４アンモニウ
ム化合物、低温殺菌性を有することで知られ、また使用
に際して有害ではないフエニル水銀塩、チメロサル、メ
チルおよびプロピルパラペン、ベンジルアルコール、フ
エニルエタノール、緩衝性成分、たとえば塩化ナトリウ
ム、ほう酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸塩
緩衝剤ならびにその他の従来の配合剤、たとえばモノラ
ウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレイン
酸塩、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン、スルホこはく酸ジオクチルナトリウム、モノチオグ
リセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン、四
酢酸等がある。更に適切な眼用使薬がこの目的のために
担体剤として使用することができ、これらには従来のリ
ン酸塩緩衝試薬系、等張ホウ酸試薬、等張塩化ナトリウ
ム試薬、等張ホウ酸ナトリウム試薬等がある。
機または無機配合物、たとえば水、水の混合物および水
混和性溶媒、たとえば低級アルコール、鉱油、黄色ワセ
リン、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび
その他の従来の担体であることが好ましい。更に、この
薬剤性調合剤は付加的な成分、たとえば乳化剤、防腐
剤、湿潤剤および殺菌剤を含んでいてもよい。これらに
は、ポリエチレングリコール２００、３００、４００お
よび６００、カルボワツクス1,000、1,500、4,000、6,0
00および10,000、殺菌性成分、たとえば第４アンモニウ
ム化合物、低温殺菌性を有することで知られ、また使用
に際して有害ではないフエニル水銀塩、チメロサル、メ
チルおよびプロピルパラペン、ベンジルアルコール、フ
エニルエタノール、緩衝性成分、たとえば塩化ナトリウ
ム、ほう酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸塩
緩衝剤ならびにその他の従来の配合剤、たとえばモノラ
ウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレイン
酸塩、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン、スルホこはく酸ジオクチルナトリウム、モノチオグ
リセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン、四
酢酸等がある。更に適切な眼用使薬がこの目的のために
担体剤として使用することができ、これらには従来のリ
ン酸塩緩衝試薬系、等張ホウ酸試薬、等張塩化ナトリウ
ム試薬、等張ホウ酸ナトリウム試薬等がある。
本発明の処置方法は、活性化合物を含有する目薬の局所
的な投与を伴うのが有利である。目薬の処方は、適切に
緩衝化、殺菌した水性等張溶液中の可溶性の酸性付加塩
として活性化合物を含有するのが好ましい。
的な投与を伴うのが有利である。目薬の処方は、適切に
緩衝化、殺菌した水性等張溶液中の可溶性の酸性付加塩
として活性化合物を含有するのが好ましい。
本発明方法に用いられる化合物は、局所的な投与の後、
眼における選択的で局部的なベータ遮断効果を有するエ
ステル基含有ベータ遮断剤である。この種の化合物は体
循環に入り込むと血漿および／または肝エステラーゼに
よつて急速に不活性副生物に代謝されるものと考えられ
る。これらの化合物は眼の分泌液すなわち、涙液および
眼房水中で比較的安定であることが見出されている。従
つて、この種の化合物は緑内障または眼内圧を低下させ
る処置にとつて有用である。その理由は、それらの化合
物を局所的に眼に投与したときは安定性を保つのに対
し、引続いてそれらが体循環内に吸収されると、急速に
代謝されるからである。
眼における選択的で局部的なベータ遮断効果を有するエ
ステル基含有ベータ遮断剤である。この種の化合物は体
循環に入り込むと血漿および／または肝エステラーゼに
よつて急速に不活性副生物に代謝されるものと考えられ
る。これらの化合物は眼の分泌液すなわち、涙液および
眼房水中で比較的安定であることが見出されている。従
つて、この種の化合物は緑内障または眼内圧を低下させ
る処置にとつて有用である。その理由は、それらの化合
物を局所的に眼に投与したときは安定性を保つのに対
し、引続いてそれらが体循環内に吸収されると、急速に
代謝されるからである。
化合物中の若干のものは眼房水中で、他のものよりも急
速に分解される。このような化合物は眼内圧の一時的減
少のみを望む場合、すなわち診断操作のために有利に使
用することができる。一般に長時間作用性化合物は長期
間にわたる眼内圧の減少を実現するために、たとえば慢
性緑内障を処置することを望む場合に用いられる。従つ
て、本発明方法は緑内障または眼内圧を低下させるため
の非常に有用な治療上の代替物を提供するものである。
速に分解される。このような化合物は眼内圧の一時的減
少のみを望む場合、すなわち診断操作のために有利に使
用することができる。一般に長時間作用性化合物は長期
間にわたる眼内圧の減少を実現するために、たとえば慢
性緑内障を処置することを望む場合に用いられる。従つ
て、本発明方法は緑内障または眼内圧を低下させるため
の非常に有用な治療上の代替物を提供するものである。
以下に述べる生体外の研究は、本発明方法において用い
られる化合物が身体の部位（第１表参照）によつて異な
つた速度で酵素加水分解を受けることを示している。た
とえば、実施例Ｉの化合物は肝ホモジネート中で６０分
間で完全に加水分解されるのに対し、眼房水では１時間
後に僅か0.3％が加水分解され、更に２時間後に1.3％の
みが加水分解される。実施例Ｖの化合物は眼房水中では
より不安定であつて、１時間後に3.6％が加水分解さ
れ、２時間後には13.4％が加水分解される。
られる化合物が身体の部位（第１表参照）によつて異な
つた速度で酵素加水分解を受けることを示している。た
とえば、実施例Ｉの化合物は肝ホモジネート中で６０分
間で完全に加水分解されるのに対し、眼房水では１時間
後に僅か0.3％が加水分解され、更に２時間後に1.3％の
みが加水分解される。実施例Ｖの化合物は眼房水中では
より不安定であつて、１時間後に3.6％が加水分解さ
れ、２時間後には13.4％が加水分解される。
本発明は更に以下の実施例によつて例示されるが、これ
らは限定を意図するものではない。
らは限定を意図するものではない。
実施例Ｉ〜Ｖ 下記化合物の酵素加水分解速度をイヌの血液、肝ホモジ
ネートおよび眼房水中で試験した。
ネートおよび眼房水中で試験した。
実施例Ｉの化合物 実施例IIの化合物 実施例IIIの化合物 実施例IVの化合物 実施例Ｖの化合物 全ての試験すべき化合物は米国特許出願第211,345号中
の実施例に従つて合成された。アセトニトリルは「ＨＰ
ＬＣ」グレードであつた。蒸留水を用いて化合物を溶解
し、そして溶解に関し酸性ＰＨを必要とする化合物を溶
解するために0.01NHClを用いた。
の実施例に従つて合成された。アセトニトリルは「ＨＰ
ＬＣ」グレードであつた。蒸留水を用いて化合物を溶解
し、そして溶解に関し酸性ＰＨを必要とする化合物を溶
解するために0.01NHClを用いた。
新鮮な眼房水を２３ゲージの針を用いてイヌの眼から収
集し、一方新鮮なイヌの血液をヘパリン化した「バキユ
テーナー（登録商標）」管内に収集した。新鮮な肝臓
を、ポツター−エルベム「テフロン」乳棒と硝子ホモジ
ナイザーとを使つて0.9％NaCl中で均質化して、２５％
（Ｗ／Ｖ）ホモジネートを調製した。
集し、一方新鮮なイヌの血液をヘパリン化した「バキユ
テーナー（登録商標）」管内に収集した。新鮮な肝臓
を、ポツター−エルベム「テフロン」乳棒と硝子ホモジ
ナイザーとを使つて0.9％NaCl中で均質化して、２５％
（Ｗ／Ｖ）ホモジネートを調製した。
イヌの眼房水、血液または肝ホモジネートの部分標本0.
5ｍを、ダブノフ振という代謝定温器内にベータ遮断
剤12.5μｇ（0.5ｍ）と共に３７℃で６０分および１
２０分間温置した。アセトニトリル2.0ｍを眼房水、
血液または肝ホモジネート0.5ｍに添加して、ベータ
遮断剤の添加に先立つてエステラーゼの活性を破壊する
ことによつて変性組織対照体を調製した。次に、これら
の対照体を３７℃で１２０分間温置した。６０および１
２０分後、温置はアセトニトリル２ｍを添加し、そし
て「ポルテツクス（登録商標）」、ミキサーを用いて直
ちに混合して、エステラーゼの活性を停止させることに
より終了させた。
5ｍを、ダブノフ振という代謝定温器内にベータ遮断
剤12.5μｇ（0.5ｍ）と共に３７℃で６０分および１
２０分間温置した。アセトニトリル2.0ｍを眼房水、
血液または肝ホモジネート0.5ｍに添加して、ベータ
遮断剤の添加に先立つてエステラーゼの活性を破壊する
ことによつて変性組織対照体を調製した。次に、これら
の対照体を３７℃で１２０分間温置した。６０および１
２０分後、温置はアセトニトリル２ｍを添加し、そし
て「ポルテツクス（登録商標）」、ミキサーを用いて直
ちに混合して、エステラーゼの活性を停止させることに
より終了させた。
全ての試料を４０００ＲＰＭで１０分間遠心分離して変
性タンパク質を沈降させた。得られた上澄みを「ＷＩＳ
Ｐ（登録商標）」小瓶に移し、そして高圧液体クロマト
グラフ法によつて分析した。眼房水、血液および肝ホモ
ジネート中のベータ遮断剤の加水分解は、化合物の消失
によつて決定した。各組織における酵素性加水分解の程
度は、各時点において回収された各化合物（絶対ピーク
領域）の分量を、変性組織対照体および水性対照試料内
の各化合物（絶対ピーク領域）の分量と比較することに
よつて決定される。
性タンパク質を沈降させた。得られた上澄みを「ＷＩＳ
Ｐ（登録商標）」小瓶に移し、そして高圧液体クロマト
グラフ法によつて分析した。眼房水、血液および肝ホモ
ジネート中のベータ遮断剤の加水分解は、化合物の消失
によつて決定した。各組織における酵素性加水分解の程
度は、各時点において回収された各化合物（絶対ピーク
領域）の分量を、変性組織対照体および水性対照試料内
の各化合物（絶対ピーク領域）の分量と比較することに
よつて決定される。
試験した化合物の全ては、0.1Ｎリン酸カリウム緩衝
液、pH7.40内における化学的加水分解について先ず検査
し、そして全てのものが最低３時間（データは示してい
ない）は安定であることが見出された。
液、pH7.40内における化学的加水分解について先ず検査
し、そして全てのものが最低３時間（データは示してい
ない）は安定であることが見出された。
第１表はこれらの実験の結果をまとめたものである。加
水分解の程度は、変性組織対照体内で回収される各化合
物の量に関連して、温置期間後に回収された各化合物の
量に鑑みて表わされるものとする。ＳＡＢＢｓのほとん
どはイヌの血液および肝ホモジネートと共に温置したと
き、非常に迅速に、そして容易に（１２０分間で55.5〜
98.8％）加水分解された。逆に試験した全ての化合物は
イヌの眼房水中のエステラーゼによる酵素加水分解に対
し抵抗力を有し、６０分間で0.3〜3.6％、および１２０
分間で1.3〜13.4％の加水分解速度を示した。
水分解の程度は、変性組織対照体内で回収される各化合
物の量に関連して、温置期間後に回収された各化合物の
量に鑑みて表わされるものとする。ＳＡＢＢｓのほとん
どはイヌの血液および肝ホモジネートと共に温置したと
き、非常に迅速に、そして容易に（１２０分間で55.5〜
98.8％）加水分解された。逆に試験した全ての化合物は
イヌの眼房水中のエステラーゼによる酵素加水分解に対
し抵抗力を有し、６０分間で0.3〜3.6％、および１２０
分間で1.3〜13.4％の加水分解速度を示した。
実施例VI 本発明化合物の眼圧低下効果は正圧性の眼を有する家兎
においても実証される。実施例Ｉ、II、III、IVおよび
Ｖの方法により調製された各化合物の殺菌、等張、生理
的塩溶液は各活性化合物の１０、３０および100mg試料
を塩水１ｍ中に溶解してpH約6.0〜7.0を有する１％、
３％および１０％溶液を得ることにより調整される。溶
解を達成するために、遊離アミンはHCl１当量を必要と
する。
においても実証される。実施例Ｉ、II、III、IVおよび
Ｖの方法により調製された各化合物の殺菌、等張、生理
的塩溶液は各活性化合物の１０、３０および100mg試料
を塩水１ｍ中に溶解してpH約6.0〜7.0を有する１％、
３％および１０％溶液を得ることにより調整される。溶
解を達成するために、遊離アミンはHCl１当量を必要と
する。
各化合物の眼内圧低下効果は、健康な家兎の眼を上記の
溶液で処置することによつて決定した。３匹の家兎を各
薬剤の濃度効果を評価するために用いる。各薬剤溶液に
ついて５０μの標準投与量を３匹の家兎の各片眼に施
す。両眼の眼内圧を圧力描写器または「マツケイ−マル
グ張力描写器」を用いて、薬剤投与前ならびに投与後１
５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、３０
０、３６０、４２０および４８０分において測定する。
対照家兎を殺菌、等張、生理的塩溶液で同様に処置す
る。処置した眼における眼内圧低下性を、処置しない
眼、塩溶液処置した眼および薬剤投与前のその圧力と比
較する。試験した化合物の全ては眼内圧低下活性を示し
ている。
溶液で処置することによつて決定した。３匹の家兎を各
薬剤の濃度効果を評価するために用いる。各薬剤溶液に
ついて５０μの標準投与量を３匹の家兎の各片眼に施
す。両眼の眼内圧を圧力描写器または「マツケイ−マル
グ張力描写器」を用いて、薬剤投与前ならびに投与後１
５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、３０
０、３６０、４２０および４８０分において測定する。
対照家兎を殺菌、等張、生理的塩溶液で同様に処置す
る。処置した眼における眼内圧低下性を、処置しない
眼、塩溶液処置した眼および薬剤投与前のその圧力と比
較する。試験した化合物の全ては眼内圧低下活性を示し
ている。
実施例VII 下記の化合物を試験したこと以外は実施例VIの実験を全
て本質的な細部にわたつて反覆する。
て本質的な細部にわたつて反覆する。
試験した各化合物は眼内圧低下効力を示している。
実施例VIII ボノミ、Ｌ．他著「緑内障」、Eds.R.ピツツクリツク、
A.D.S.コールドウエル、アカデミツクプレス、ニユーヨ
ーク、９８〜１０７ページ（１９８０年）中に記載され
るようなコルチコステロイド誘発眼性血圧抗進症を有す
る家兎を、正圧性家兎と置き換える以外は実施例VIの実
験を全て本質的な細部にわたつて反覆する。試験した各
化合物はこのモデルにおいて、眼内圧低下効力を示して
いる。
A.D.S.コールドウエル、アカデミツクプレス、ニユーヨ
ーク、９８〜１０７ページ（１９８０年）中に記載され
るようなコルチコステロイド誘発眼性血圧抗進症を有す
る家兎を、正圧性家兎と置き換える以外は実施例VIの実
験を全て本質的な細部にわたつて反覆する。試験した各
化合物はこのモデルにおいて、眼内圧低下効力を示して
いる。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭48−75539（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−247（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−24232（ＪＰ，Ａ) 特公 昭46−21372（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許4195085（ＵＳ，Ａ)
Claims (20)
- 【請求項１】式： （式中、Ｒは低級アルキル、低級シクロアルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルまたはアリ
ールカルボキシメチル、低級ハロアルキル、アリール、
またはアラルキル、Ａは直接結合、低級アルキレニルま
たは低級アルケニル、ｘは１乃至３の整数、但し、ｘが
１を超えるときの の種々の発現は同一または別個のものであってもよい、
Ａｒは非置換芳香族炭化水素または低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、アセタミド、アミノ、ニトロ、低級アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルまたはシアノ
で置換された芳香族炭化水素、そしてＲ1は低級アルキ
ル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニルまたはアラルキル）で示される眼内圧低下有効
量の化合物もしくはその薬剤上受容可能な塩と、眼科学
上受容可能なキャリヤーとを含んで構成されることを特
徴とする緑内障もしくは眼内圧を低下させるための局所
的処置用眼科的配合物。 - 【請求項２】請求の範囲第１項記載の配合物 （式中、Ａは直接結合、炭素数１乃至約５のアルキレニ
ル基または炭素数２乃至約５のアルケニル、そしてｘは
１または２である。 - 【請求項３】請求の範囲第１項記載の配合物 （式中、Ａｒはフェニル、ｘは１または２、Ａは直接結
合、炭素数１乃至約３のアルキレニル基、または炭素数
２乃至約３のアルケニル、そして少なくとも１個の は に対しオルト位置にある）。 - 【請求項４】請求の範囲第１項記載の配合物 （式中、Ａｒはフェニル、ｘは１または２、Ａは炭素数
１乃至約３のアルキレニル、そして少なくとも１個の は に対しパラ位置にある）。 - 【請求項５】請求の範囲第３項または第４項記載の配合
物 （式中、Ｒは炭素数１乃至約５の低級アルキルであ
る）。 - 【請求項６】化合物が式： 〔式中、Ａは炭素数１乃至約３のアルキレン基、炭素数
３乃至約５のアルケニル、Ｒは炭素数１乃至約５の低級
アルキル、炭素数２乃至約５の低級アルケニル、または
炭素数３乃至約５の低級アルキニル、Ｙは水素、炭素数
１乃至約５の低級アルキル、炭素数２乃至約５の低級ア
ルケニル、炭素数２乃至約５の低級アルキニル、炭素数
１乃至約５の低級アルコキシ、水素、アセタミド、アミ
ノ、ニトロ、炭素数１乃至約５の低級アルキルアミノ、
ヒドロキシ、炭素数１乃至約５の低級ヒドロキシアルキ
ルまたはシアノ、そしてＲ1は炭素数１乃至約５の低級
アルキル、炭素数２乃至約５の低級ヒドロキシアルキ
ル、炭素数３乃至約５の低級アルケニル、またはアラル
キル（但し、アルキル部分は炭素数１乃至約５であり、
一方アリール部分は炭素数６乃至約１０である）〕を有
する請求の範囲第１項記載の配合物。 - 【請求項７】化合物が式： 〔式中、Ａは炭素数１乃至約３のアルキレニル、Ｒは炭
素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数２乃至約５の低
級アルケニルまたは炭素数３乃至約５の低級アルキニ
ル、Ｙは水素、炭素数１乃至約５の低級アルキル、炭素
数２乃至約５の低級アルケニル、炭素数２乃至約５の低
級アルキニル、炭素数１乃至約５の低級アルコキシ、ハ
ロゲン、アセタミド、アミノ、ニトロ、炭素数１乃至約
５の低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素数１乃至約
５の低級ヒドロキシアルキルまたはシアノ、そしてＲ1
は炭素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数２乃至約５
の低級ヒドロキシアルキル、炭素数３乃至約５の低級ア
ルキニル、またはアラルキル（但し、アルキル部分は炭
素数１乃至約５であり、一方アリール部分は炭素数６乃
至約１０である）〕を有する請求の範囲第１項記載の配
合物。 - 【請求項８】投与される化合物が、 （式中、Ｒはメチル、エチルまたはプロパルギル、そし
てＲ1はイソプロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ｔ−
ブチル、ジメチルプロパルギル、または３，４−ジメト
キシフエネチルである）である請求の範囲第１項記載の
配合物。 - 【請求項９】Ｒがエチル、そしてＲ1はイソプロピルま
たはｔ−ブチルである請求の範囲第８項記載の配合物。 - 【請求項１０】投与される化合物が、 （式中、Ｒはメチル、エチル、またはプロパルギル、そ
してＲ1はイソプロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ｔ
−ブチル、ジメチルプロパルギル、または３，４−ジメ
トキシフエネチルである）である請求の範囲第１項記載
の配合物。 - 【請求項１１】請求の範囲第１０項記載の配合物 （式中、Ｒはメチル、そしてＲ1はイソプロピルまたは
ｔ−ブチルである）。 - 【請求項１２】請求の範囲第１０項記載の配合物 （式中、Ｒはエチル、そしてＲ1はイソプロピルまたは
ｔ−ブチルである）。 - 【請求項１３】請求の範囲第７項記載の配合物 （式中、Ｒはシクロプロピルメチルまたはプロパルギ
ル、Ｒ1はイソプロピルまたはｔ−ブチル、Ｙは水素、
そしてＡはエチレンである）。 - 【請求項１４】化合物が、 （式中、Ｒはメチル、エチル、またはプロパルギル、Ｒ
1はイソプロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチ
ル、ジメチルプロパルギル、または３，４−ジメトキシ
フエネチルである）である請求の範囲第１項記載の配合
物。 - 【請求項１５】化合物が、 （式中、Ｒはメチル、エチル、またはプロパルギル、Ｒ
1はイソプロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチ
ル、ジメチルプロパルギル、または３，４−ジメトキシ
フエネチルである）である請求の範囲第１項記載の配合
物。 - 【請求項１６】眼科学的に受容可能なキャリヤーが無
菌、緩衝化、水性、等張溶液である請求の範囲第１，
２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，
１３または１４項記載の配合物。 - 【請求項１７】更に、第４アンモニウム化合物、フエニ
ル水銀塩、チメロソル、メチルパラベン、プロピルパラ
ベン、ベンジルアルコールおよびフエニルエタノールか
ら成る群から選択された保蔵剤を含んで構成される請求
の範囲第１６項記載の配合物。 - 【請求項１８】更にエチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、またはポリエチレングリコールを含んで構成さ
れる請求の範囲第１７項記載の配合物。 - 【請求項１９】化合物が約０．０１乃至約１０重量％の
濃度で存在する請求の範囲第１６項記載の配合物。 - 【請求項２０】化合物が約０．５乃至約５重量％の濃度
で存在する請求の範囲第１７項記載の配合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US276658CHDE | 1981-06-23 | ||
| US276658 | 1981-06-23 | ||
| US06/276,658 US4454154A (en) | 1981-06-23 | 1981-06-23 | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| PCT/US1982/000849 WO1983000014A1 (en) | 1981-06-23 | 1982-06-23 | Compositions for treating glaucoma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58500996A JPS58500996A (ja) | 1983-06-23 |
| JPH0653663B2 true JPH0653663B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=23057573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57502293A Expired - Lifetime JPH0653663B2 (ja) | 1981-06-23 | 1982-06-23 | 緑内障処置用配合物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4454154A (ja) |
| EP (1) | EP0082873B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0653663B2 (ja) |
| AU (1) | AU565752B2 (ja) |
| CA (1) | CA1188224A (ja) |
| CH (1) | CH654205A5 (ja) |
| ES (1) | ES8401928A1 (ja) |
| GB (1) | GB2111387B (ja) |
| GR (1) | GR76847B (ja) |
| IL (1) | IL66070A (ja) |
| IT (1) | IT1156058B (ja) |
| NL (1) | NL8220252A (ja) |
| NZ (1) | NZ200972A (ja) |
| PH (1) | PH18970A (ja) |
| SE (1) | SE462075B (ja) |
| WO (1) | WO1983000014A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA824340B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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