JPH0653746B2

JPH0653746B2 - 抗生物質ｌ１７３９２及びその塩の化学的製造方法

Info

Publication number: JPH0653746B2
Application number: JP59263081A
Authority: JP
Inventors: パオロ・ストラツゾリーニ; アドリアーノ・マラバルバ; ブルーノ・カバルレリ
Original assignee: グルポ・レペチツト・エス・ピ−・エイ
Priority date: 1983-12-16
Filing date: 1984-12-14
Publication date: 1994-07-20
Anticipated expiration: 2009-07-20
Also published as: KR850004496A; AU579120B2; FI844963A0; DK584384A; ES538618A0; FI87079B; FI87079C; AR242224A1; ES8507569A1; PT79683B; DK584384D0; GR81032B; EP0146053A2; AU3573484A; EP0146053A3; KR920001691B1; NO170019B; IL73805A0; IE57697B1; FI844963L

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗生物質Ｌ１７３９２またはデグルコテイコプ
ラニン(deglucoteicoplanin)として任意に命名された抗
生物質並びにその塩基及び酸との塩の製造方法に関す
る。

この抗生物質は主にグラム陽性バクテリア〔例えばブド
ウ球菌(Staphylococcus)及び連鎖球菌(Streptococcus)
菌株〕に対して抗微生物(antimicrobial)活性を有して
いる。この抗生物質はテイコプラニン化合物またはテイ
コプラニン様化合物の化学的変換によつて得られる。

テイコプラニンは以前はテイコマイシンと称した抗生物
質の国際的な非独占名称（ＩＮＮ）であり、このものは
炭素、窒素及び無機塩の同化源を含む培養媒質中で菌株
アクチノプラネス・テイコミセテイクス(Actinoplanes
teichomyceticus)nov.sp.ATCC３１１２１を培養して得
られる（米国特許第4,239,751号参照）。

上に引用した特許明細書に記載された方法によれば、因
子Ａ₁、Ａ₂及びＡ₃を含む抗生物質複合体（テイコマイ
シンとして同定されたもの）は適当な水に不溶性の有機
溶媒で抽出し、普通の方法に従つて有機溶媒から沈殿さ
せることによつて発酵プロス(broth)から回収される。
次に単離された抗生物質複合体の優勢な因子である因子
Ａ₂を他の因子からセフアデツクス（Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘ）上でカラムクロマトグラフイーによつて分離す
る。

因子Ａ₁及び因子Ａ₃は少量のみで存在する。

英国特許出願公開第２１２１４０１号は、抗生物質因子
Ａ₂はまた実際には５種の極めて関連した共に生成され
た主成分の混合物であることを明らかにしている。

発酵及び精製（例えばカラムクロマトグラフイーによ
る）操作により、現在では、少量の因子Ａ₃を伴つた本
質的に因子Ａ₂からなるテイコプラニン生成物が得られ
る。最近の研究では、テイコプラニン因子Ａ₂及びその
個々の主成分は次の式Ｉによつて表わし得ることが示さ
れた：式中、ＲはＮ−〔（Ｃ₁₀〜Ｃ₁₁）脂肪族アシル〕−Ｄ−
グルコサミン残基であり、Ｒ¹はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基であり、そ
してＲ²はＤ−マンノース残基である。

上記の全ての糖部分はＯ−グリコシド的結合を介して核
分子に結合している。

同一構造式を有する物質がヨーロツパ特許公告第００９
０５７８号に開示されており、抗生物質Ａ４１０３０因
子Ｂと命名されている。この物質は微生物学的方法によ
つて得られ、この方法には適当な媒質中で菌株ストレプ
トマイシス・ビルジニアエ(Streptomyces virginiae)Ｎ
ＲＲＬ１２５２５または同ＮＲＲＬ１５１５６の発酵が
含まれ、単離、精製及び抗生物質Ａ41030、少なくとも
７種の因子の抗生物質複合体、抗生物質Ａ41030因子Ｂ
へのその分離が含まれる。

ヨーロツパ特許出願第８４１０２６６５号及び同第８４
１０２６６６号において、テイコプラニンの因子Ａ₂の
一部分の加水分解生成物が記載されており、その際に、
１個または２個の糖部分が開裂する。この生成物はそれ
ぞれ抗生物質Ｌ１７０５４及びＬ１７０４６と命名され
ている。この生成物はテイコプラニン因子Ａ₂をある特
定の酸加水分解条件に付すことによつて得られる。Ｌ１
７０５４に対しては、この加水分解を好ましくは0.5Ｎ
塩酸を用いて７０℃乃至９０℃間の温度で１５〜９０分
間行う。Ｌ１７０４６に対しては、この加水分解を好ま
しくは１Ｎ〜３Ｎ濃度の塩酸を用いて、７０℃乃至９０
℃間の温度で３０〜６０分間行う。

抗生物質Ｌ１７０５４は上記の式Ｉによつて表わすこと
ができ、式中、Ｒは水素で置換され、Ｒ¹はＮ−アセチ
ル−Ｄ−グルコースアミン残基であり、そしてＲ²はＤ
−マンノース残基である。抗生物質Ｌ１７０４６は上記
の式Ｉによつて表わすことができ、式中、Ｒ及びＲ²は
双方共に水素で置換され、そしてＲ¹はＮ−アセチル−
Ｄ−グルコースアミン残基である。

本明細書において、「テイコプラニン化合物」なる用語
は、アクチノプラネス・テイコミセテイクスＡＴＣＣ３
１１２１の発酵、次いで米国特許第４，２３９，７５１
号による精製操作によつて得られるテイコプラニン複合
体、更にその精製された調製物、テイコプラニンＡ₂、
テイコプラニンＡ₃、テイコプラニンＡ₂の主成分の各々
から選ばれる物質を示す。「テイコプラニン様化合物」
なる用語は、明細書において、上記と同様の基本構造式
Ｉ〔式中、Ｒは水素であり、Ｒ¹は水素またはＮ−アセ
チル−Ｄ−グルコースアミン残基であり、Ｒ²は水素ま
たはＤ−マンノース残基であり、ただし、Ｒ、Ｒ¹及び
Ｒ²は同時に水素であることはできないものとする〕を
有する全ての化合物並びにあらゆる割合における２種も
しくはそれ以上の上記物質及び／または化合物の混合物
を示す。

本発明の目的によれば、抗生物質Ｌ１７３９２（デグル
コテイコプラニン）並びにその塩基及び酸との塩はテイ
コプラニン化合物またはテイコプラニン様化合物を制御
された強酸性加水分解条件に付すことによつて得ること
ができることが見出された。

本発明の方法に適する「制御された強酸性加水分解条
件」は、化学構造式及び物質のキラル(chiral)中心の他
の望ましくない修飾または改変を同時に刺激することな
く、テイコプラニン化合物及び／またはテイコプラニン
様化合物の全ての糖部分の除去を刺激するために十分な
酸強度を与える反応条件である。

グリコペプチド抗生物質の如き複合分子構造から全ての
糖部分の除去には常にかなりの困難が存在することが知
られている。その理由は、温和な酸加水分解条件は通常
糖部分の部分的除去のみをもたらし、一方、強酸加水分
解条件は物質の部分的分解及び／またはキラル中心の立
体化学的配置における変化を促進するからである。例え
ばアボパルシン、公知のグリコペプチド抗生物質に対し
ては、親のアグリコンは決して単離されない。

次の科学文献は上記の考えを支持するものである：Ｇ．
Ａ．Ellestad等、Ｊ．of Antibiotics、３６、１６８３
（１９８３）；Ｃ．Ｍ．Harris等、J.Am.Chem.Soc．１
０５，6915（１９８３）；Ｗ．Ｊ．McGahren等、Ｊ．of
Antibiotics，３６，１６７１（１９８３）。Ｍ．Ｒ．
Bardone等〔Ｊ．of Antibiotics，３１，１７０（１９
７８）〕は水性２ＮＨ₂ＳＯ₄及び水性６ＮＨＣｌの
双方を用いる１００℃でのテイコマシン因子Ａ₂の加水
分解処理を述べている。この場合、真のアグリコンは得
られない。上に引用した文献においては、テイコプラニ
ン化合物またはテイコプラニン様化合物の対応するテイ
コプラニンアグリコン（またはデグルコテイコプラニ
ン）への転化に対して用いる特定の加水分解条件の提案
は示されていない。

本発明の目的によれば、上に要点を述べた「制御された
強酸性加水分解条件」は溶媒、酸のタイプ及び反応温度
を適当に選択することによつて与えられる。実際に、テ
イコプラニン複合体、更にその精製された調製物、テイ
コプラニン因子Ａ₂、テイコプラニンＡ₃、テイコプラニ
ンＡ₂の主成分の各々、Ｒが水素であり、Ｒ¹が水素また
はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基であり、Ｒ²が
水素またはＤ−マンノース残基であり、ただし、Ｒ、Ｒ
¹及びＲ²が同時に水素を表わすことはできないものとす
る式Ｉの化合物及びあらゆる割合における上記物質の２
種またはそれ以上の混合物から選ばれる物質を制御され
た強酸加水分解に付すことを特徴とするテイコプラニン
化合物またはテイコプラニン様化合物のデグルコテイコ
プラニン並びにその塩基及び酸との塩への転化方法を提
供する。更に本発明の方法は、(a)反応温度で液体であ
る脂肪酸及びα−ハロゲン化された脂肪酸、反応温度で
水とわずかに混和し得る液体である脂肪族及び脂環式ア
ルカノール、反応温度で水とわずかに混和し得る且つフ
エニル部分が随時（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）
アルコキシまたはハロ残基をもつていてもよいフエニル
置換された低級アルカノール、並びに反応温度で液体で
あるβ−多ハロゲン化された低級アルカノールから選ば
れる有機プロトン性溶媒、(b)強無機酸、強有機酸及び
水素型における強酸陽イオン交換樹脂から選ばれる該溶
媒と混和し得る強酸、並びに(c)約２０℃乃至約１００
℃間の反応温度を用いて制御された強酸加水分解条件を
与えることに特徴がある。プロトン性溶媒を脂肪酸及び
α−ハロゲン化された脂肪酸から選ぶ場合、それぞれ炭
素原子１〜５個の脂肪酸及び炭素原子２〜５個のα−ハ
ロゲン化された脂肪酸が好ましいが、反応温度でテイコ
プラニン化合物またはテイコプラニン様化合物を十分な
量において溶解し得る全ての脂肪酸及びα−ハロゲン化
された脂肪酸を有利に用いることができる。

「十分な量において」なる用語は、本明細書において
は、反応条件下で溶媒中の化合物の濃度が反応速度を極
めて遅くせず、そして／またはパイロットまたは工業的
規模で反応を行うために溶媒の莫大な量を必要としない
ことを意味するものとする。

テイコプラニン化合物及びテイコプラニン様化合物は脂
肪酸及びα−ハロゲン化された脂肪酸と反応し得る官能
基、例えばヒドロキシ及びアミノを含んでいるために、
制御された強酸加水分解を行う際に溶媒として上記酸の
有利な使用に対する条件は、該酸が基質と反応して、同
様なテイコプラニン及びテイコプラニン様化合物の望ま
しくない官能性誘導体を生成せぬことである。上記酸の
例は次のものである：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリメチル酢酸、
フルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、ジクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ペンタフル
オロプロピオン酸、２，２，３，４，４，４−ヘキサフ
ルオロ酪酸、ヘプタフルオロ酪酸等。

制御された強酸加水分解反応に対する溶媒として上記の
脂肪酸及びα−ハロゲン化された脂肪酸を用いる場合、
この反応をある量の水の存在下において行うことが好ま
しい。一般に、水の量は総溶媒を基準にして2.5乃至２
５重量％範囲であるが、殊に水と極めてわずかに混和し
得る酸に対しては、更に少量を用いることができる。水
の望ましい量が最初に酸溶媒に溶解するか或いは、加水
分解促進剤として強酸の添加を必要とする場合には、水
を該強酸と共に加えることができる。この反応を行うた
めの好ましい方法によれば、前もつて決定した量の濃水
性無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸及び硫酸を低級脂肪
酸（例えば酢酸）中のテイコプラニンまたはテイコプラ
ニン様化合物の混合物に加え、次に混合物を、分析試験
によつて測定した際にデグルコテイコプラニンの十分な
収量を得るために必要な時間、４０℃乃至１００℃間、
好ましくは６５℃乃至８５℃間の温度に加熱する。

低級脂肪酸、例えば酢酸及びプロピオン酸或いは低級α
−ハロゲン化された脂肪酸、例えばクロロ酢酸、ジクロ
ロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、クロロジフ
ルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸及びペンタフルオロプロ
ピオン酸が本発明の一具体化例における好ましい反応溶
媒である。これらの酸溶媒の中で、高い酸強度をもつ溶
媒は同時に溶媒として及び加水分解反応を促進する強酸
として双方に作用することができ、かくして、加水分解
反応を促進するために強酸を更に添加する必要はない。
この目的のために、0.5時間乃至８時間の反応時間に対
して６０乃至９０℃間の温度で７５％乃至９５％間の濃
度で用いる場合、トリフルオロ酢酸が殊に有用であるこ
とがわかつた。

非プロトン性溶媒を反応温度で水とわずかに混和し得る
液体である脂肪族アルカノール及び脂環式アルカノール
から選ぶ場合、通常少なくとも５個の炭素原子の第一及
び第二アルカノール並びに少なくとも５個の炭素原子の
第二シクロアルカノールが好ましい。反応生成物の回収
操作中に取り扱いがより適するために、室温で液体であ
るアルカノールが最も好ましいものである。上記の第一
及び第二アルカノールは直鎖状または分枝鎖状の炭化水
素鎖をもつことができる。また該鎖は酸不活性な不飽和
をもつことができ、そして／または脂環式残基を含んで
いてもよい。一般に上記の特性をもつ市販のアルカノー
ルは５〜１２個間の炭素原子を有するが、上記の特性を
有する全ての第一または第二脂肪族及び第二環式脂肪族
アルコールを本発明の方法において用いることができ
る。

本発明の最も好ましい具体例によれば、本発明の制御さ
れた強酸加水分解の反応溶媒として、炭素原子５〜１０
個の第一及び第二アルカノール並びに第二シクロアルカ
ノールが有利に用いられる。該アルカノールの例は次の
ものである：１−ペンタノール、２−ペンタノール、３
−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノー
ル、３−ヘキサノール、３，３−ジメチル−１ブタノー
ル、４−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−
ペンタノール、２，２−ジメチル−３−ペンタノール、
２，４−ジメチル−３−ペンタノール、４，４−ジメチ
ル−２−ペンタノール、５−メチル−２−ヘキサノー
ル、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、５−メチル
−１−ヘキサノール、２−エチル−１−ヘキサノール、
２−メチル−３−ヘキサノール、１−オクタノール、２
−オクタノール、シクロペンタノール、２−シクロペン
チルエタノール、３−シクロペンチル−１−プロパノー
ル、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、シクロ
オクタノール、２，３−ジメチルシクロヘキサノール、
４−エチルシクロヘキサノール、シクロオクチルメタノ
ール、６−メチル−５−ヘプテン−２−オール、１−ノ
ナノール、２−ノナノール、１−デカノール、２−デカ
ノール及び３−デエカノール。

制御された強酸加水分解における溶媒としての用途に対
して、上記のアルカノールを通常加水分解反応促進剤と
して水相及び強酸の存在下で用いる。制御された強酸加
水分解における上記アルカノールの使用の典型的な例に
よれば、テイコプラニン化合物またはテイコプラニン様
化合物を大モル過剰量の１−オクタノールの存在下にお
いて３５℃乃至１００℃間、好ましくは４０℃乃至８０
℃間の温度で約４時間乃至約４０時間、濃無機酸、例え
ば水性塩酸（２０％〜３７％、ω／υ）、水性臭化水素
酸（２０％〜６２％、ω／υ）及び水性硫酸（１０％〜
６０％、ω／υ）と接触させ、良好な収率をもつてデグ
ルコテイコプラニンを生成させる。

有機プロトン性溶媒を、反応温度で水とわずかに混和し
得る且つフエニル部分が随時（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシまたはハロ残基をもつていても
よいフエニル置換された低級アルカノールから選ぶ場
合、低級アルカノール部分は好ましくは炭素原子１〜４
個の第一または第二アルコール部分であるが、反応温度
でテイコプラニン化合物またはテイコプラニン様化合物
／を十分な量において溶解し得る全てのフエニル置換さ
れたアルカノールを適当に用いることができる。またこ
の場合、溶媒の望ましい特性は反応生成物を回収する工
程中に反応混合物の取り扱いを容易にすることであり、
従つて室温で液体である上記のフエニル置換された低級
アルカノールが最も好ましいものである。該フエニル置
換された低級アルカノールの例は次のものである：ベン
ジルアルコール、ｍ−クロロベンジルアルコール、ｏ−
フルオロベンジルアルコール、ｍ−フルオロベンジルア
ルコール、ｐ−フルオロベンジルアルコール、ｍ−メチ
ルベンジルアルコール、ｍ−メトキシベンジルアルコー
ル、ｏ−エトキシベンジルアルコール、ｍ−ブトキシベ
ンジルアルコール、ｐ−tert．−ブトキシベンジルアル
コール、ｐ−tert．−ブチルベンジルアルコール、フエ
ネチルアルコール、ｏ−クロロフエネチルアルコール、
ｍ−クロロフエネチルアルコール、ｏ−メトキシフエネ
チルアルコール、ｍ−メトキシフエネチルアルコール、
ｏ−プロピルフエネチルアルコール、ｏ−エトキシフエ
ネチルアルコール、ｐ−フルオロフエネチルアルコー
ル、ｐ−プロモフエネチルアルコール、ｏ−プロポキシ
フエネチルアルコール、ｏ−ブトキシフエネチルアルコ
ール、１−（ｐ−イソプロピルフエニル）エタノール、
３−フエニル−１−プロパノール、２−フエニル−１−
プロパノール、４−フエニル−１−ブタノール及び３−
フエニル−１−ブタノール。

制御された強酸加水分解において溶媒としての用途に対
しては、上記のフエニル置換された低級アルカノールを
通常加水分解反応促進剤として水相及び強酸の存在下に
おいて用いる。制御された強酸加水分解における上記の
フエニル置換された低級アルカノールの使用の典型的な
例によれば、テイコプラニン化合物またはテイコプラニ
ン様化合物を大モル過剰量のベンジルアルコールの存在
下において３５℃乃至１００℃間、好ましくは４０℃乃
至８０℃間の温度で約４時間乃至約４０時間、濃無機
酸、例えば水性塩酸（２０％〜３７％、ω／υ）、水性
臭化水素酸（２０％〜６２％、ω／υ）及び硫酸（１０
％〜６０％、ω／υ）と接触させ、良好な収率をもつて
デグルコテイコプラニンを生成させる。

有機プロトン性溶媒を、反応温度で液体であるβ−多ハ
ロゲン化された低級アルカノールから選ぶ場合、炭素原
子１〜４個のβ−クロロ−及び／またはフルオロ−置換
されたアルカノールが好ましい。該β−多ハロゲン化さ
れた低級アルカノールの例は次のものである：ジクロロ
エタノール、トリクロロエタノール、ジクロロフルオロ
エタノール、ジフルオロクロロエタノール、ジフルオロ
エタノール、トリフルオロエタノール、１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、２，
２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブタノール及び
２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタノー
ル。

上記のβ−多ハロゲン化された低級アルカノールを制御
された強酸加水分解反応に対して溶媒として用いる場
合、典型的な反応条件下で通常ある量の水が存在する。
一方では、望ましくない副反応、例えば転位及び／また
は基質のキラル中心の異性化を防止するために、水の量
を可能な限り少なくすることが望ましいが、反応速度を
高め且つ操作を改善する目的のために、本方法は通常、
有機プロトン性溶媒として用いるβ−多ハロゲン化され
たアルカノールの約０．００３％乃至約３％（重量／容
量）間の量の水の存在下で行われる。水は溶媒に加える
ことができるか、或いは湿つた出発物質として用いるテ
イコプラニン化合物またはテイコプラニン様化合物中に
最初に混入させることができる。また、水の所望量を加
水分解反応促進剤として溶媒及び出発物質の混合物に加
える強酸と共に供給することもできる。

本発明の典型的な具体例によれば、デグルコテイコプラ
ニンは、ハロゲン化水素、例えば塩化水素または臭化水
素の存在下において、３５℃乃至混合物の沸騰温度間、
好ましくは４０℃乃至８０℃間の温度で８〜１５時間、
大モル過剰量のトリフルオロエタノール中に水約１０％
（重量による）を含むテイコプラニンまたはテイコプラ
ニン様化合物を懸濁させることによつて良好な収率で得
られる。

本発明の範囲によれば、またプロトン性有機溶媒は上記
溶媒の２種またはそれ以上の混合物からなることができ
る。この溶媒混合物は同一種、例えば上記の脂肪酸、ア
ルカノール、β−多ハロゲン化されたアルカノールから
選んだ２種またはそれ以上の溶媒からなるのみならず、
また相互に適合し得る異なるタイプの溶媒を含むことが
できる。例えば該混合物は脂肪族もしくは脂環式アルカ
ノール並びにβ−多ハロゲン化されたアルカノール及び
／またはフエニル置換された低級アルカノールからなる
ことができる。

本明細書において「溶媒」なる用語を広い意味で用いる
が、本発明の方法によれば、出発テイコプラニン化合物
及び／またはテイコプラニン様化合物或いは最終デグル
コテイコプラニン生成物が１種又はそれ以上の該反応溶
媒に完全に溶解して均質な反応溶液を生成する必要はな
い。実際にある場合には、制御された強酸加水分解法
は、出発物質及び反応生成物の双方が選ばれる有機プロ
トン性溶媒に一部分のみ溶解する際に不均質相反応とし
て行つた場合、極めて有効である。ある場合には、反応
混合物は実際に３つの分離した相、即ち非プロトン性有
機溶媒相、強水性酸相並びに固体出発物質相及び／また
は最終生成物相からなることができる。反応温度で単一
の均質相またはより不均質相の形成は主として非プロト
ン性有機溶媒、用いる酸のタイプ及びその濃度に依存す
る。

一般に、溶媒例えば低級脂肪酸及びα−ハロゲン化され
た低級脂肪酸を用いて、出発テイコプラニン物質がこの
タイプの溶媒に極めて可溶性であり、そして−必要な場
合に−加水分解反応促進剤として加える強酸が純粋な酸
の状態またはその高濃度水溶液として該溶媒に極めて可
溶性であるために、反応混合物を反応温度に加熱した後
に均質相が得られる。酢酸（溶媒として）中の濃塩酸ま
たは臭化水素酸が反応系の典型的な例であり、これによ
つて制御された強酸加水分解が均質相反応として行われ
る。

上に定義した脂肪族及び脂環式アルカノール、並びにフ
エニル置換された低級アルカノールを用いて、本発明の
制御された強酸加水分解法が好ましくは不均質相反応と
して行われ、その際、反応混合物は通常有機相（溶
媒）、水相（強酸）及び固相（出発物質及び目的生成
物）からなる。

しかしながら、またある場合には、酸が有機相に全て溶
解するために、水相が存在せぬことがある。またある例
では、水相及び／または固相が反応過程中に消失するこ
とがある。殊に、反応条件が蒸発を促進し、かくして、
反応混合物中のその割がかなり減じられ、そして／また
は有機層中に完全に吸収される酸の濃度が増加する場
合、水相が消失することがある。有機層中にその溶解度
を高め得る反応体及び目的生成物の固体混合物の組成に
変更が起こるために、固相が反応過程中に消失すること
がある。

本発明の方法の制御された強酸加水分解条件を与えるた
めに必要とする強酸は、強無機酸及び有機酸並びに強酸
陽イオン交換樹脂（水素型）から選ばれる。

無機酸として、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸及び臭化
水素酸が好ましいが、他の強無機酸、例えば硫酸を用い
ることができる。水性酸溶液を有機溶媒に加えるか、ま
たは有機層中の酸の溶液を直接製造するかによつて、こ
れらの酸を通常高濃度及び大モル過剰量で用いる。

実際にある場合には、臭化水素及び塩化水素を有機プロ
トン性溶媒に溶解させることができ、そして反応混合物
を、全ての反応時間中混合物内に酸ガスを吹き込むこと
によつて酸飽和条件下に保持することができる。別法と
して、酸の濃水溶液を有機プロトン性溶媒及びテイコプ
ラニンまたはテイコプラニン様化合物の混合物に加え
る。酸水溶液の濃度は通常塩酸に対しては２０％乃至３
７％（ω／υ）そして臭化水素酸に対しては２０％乃至
６２％（（ω／υ）の範囲である。他の水性無機酸、例
えば硫酸を用いる場合、混合物に加える水溶液の濃度は
一般に１０％（ω／υ）以上、好ましくは１５％乃至６
０％間である。しかしながら、後者の場合には、反応過
程中に酸の濃度が増加することがあり、その理由は、操
作する反応条件下で水が蒸発するためである。

強有機酸を用いる場合、有機酸を有機プロトン性溶媒中
に溶解させ得るか、またその濃水溶液として反応混合物
に加えることができる。制御された強酸加水分解法に適
当に用いられる強有機酸の典型的な例はα−多ハロゲン
化された低級脂肪酸、例えばトリクロロ酢酸及びトリフ
ルオロ酢酸である。この方法に適する強有機酸の他の例
はアルカリスルホン酸、シクロアルカンスルホン酸及び
アリールスルホン酸である。該スルホン酸の特定な例は
次のものである：メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン
酸、カンフオルスルホン酸、α−及びβ−ナフタレンス
ルホン酸。

本発明の方法に対する適当な強酸性条件はまた水素型に
おける強酸陽イオン交換樹脂を用いて与えることができ
る。典型的には、スルホン化されたスチレン及びスチレ
ン−ジビニルベンゼンマトリツクス樹脂が用いられる。
例えばこのタイプの強酸陽イオン交換樹脂はメルクイン
デツクス（Merck Index）、第７版、１５７９〜１５８
５頁に記載されている。市販の強酸陽イオン交換樹脂は
通常保持水を含有している。しかしながら、本発明の好
ましい具体化例によれば、水含有量は樹脂を十分にメタ
ノールで洗浄して乾燥状態で調製し、次に所望量の水を
加えることによつて調節することができる。この場合、
加える水の量は通常、上記の指示に従つて、全体の反応
混合物中の適当な％水分含有量にするために、用いる溶
媒の量とつり合わせる。

強酸交換樹脂の使用として、テイコプラニン化合物また
はテイコプラニン様化合物よりも大過剰量（重量によ
る）の樹脂が通常用いられ、そして加水分解反応に対す
る有機プロトン性溶媒は好ましくは、完全な溶液を得る
ために出発物質及び目的生成物がかなり可溶性である溶
媒から選ばれ、かくして、目的生成物の回収及び殊に、
反応混合物から樹脂の分離を容易にする。この目的に対
して有機酸、例えばギ酸、酢酸及びプロピオン酸が適当
な溶媒である。

高濃度酸及び水素型における強酸陽イオン交換樹脂の双
方が反応溶媒と適合しなければならず、その際、本発明
方法の反応条件下で、これらは溶媒自体との望ましくな
い副反応を刺激してはならない。

制御された強酸加水分解法の一般的な説明として、テイ
コプラニン化合物またはテイコプラニン様化合物を、す
でに過剰量の選んだ強酸を含むことができる選ばれる有
機プロトン性溶媒の大モル過剰量中に溶解または懸濁さ
せる。別法として、強酸を有機プロトン性溶媒中の出発
物質の溶液または懸濁液に有利に加えることができる。
後者の方法は通常水素型における強酸陽イオン交換樹脂
を用いることが好ましい。次に反応混合物を攪拌しなが
ら、デグルコテイコプラニンの十分な収量を得るために
十分な時間所望の温度に保持する。反応時間は通常、分
析試験によつて反応を監視して決定される。本発明の範
囲を限定することなく一般的指示を与える目的のため
に、反応時間は一般に、出発物質、１種又はそれ以上の
溶媒、強酸、その濃度及び反応温度に依存して、0.5乃
至５０時間の範囲であることができる。反応温度は次の
因子を考慮して各反応系に対して適当に選ばれる：出発
物質、有機プロトン性溶媒のタイプ、酸のタイプ及び濃
度並びにその相互割合。十分な転化収率を得るために、
通常低い反応温度は長い反応時間を必要とする。一般に
制御された強酸加水分解法は約２０℃乃至約１００℃
間、そして反応混合物の沸騰温度が約１００℃よりも低
い場合には、約２０℃乃至混合物の沸騰温度間の温度で
行われる。

好ましい温度範囲は３５℃乃至１００℃間であり、４０
℃乃至８０℃間の範囲が最も好ましい。

加水分解反応を強酸の濃水溶液とわずかに混和し得る溶
媒（例えば炭素原子５〜１０個の第一及び第二アルカノ
ール及びシクロアルカノール、フエニル置換された低級
アルカノール、等）によつて不均質液相中で行う場合、
減圧下で操作するとにより良好な成果が得られる。典型
的な操作圧として、一般に１０〜５０mmＨｇ程度の減圧
が好ましい。

用いる強酸が反応溶媒中に溶解したガス、例えばβ−多
ハロゲン化された低級アルカノール中の塩化水素または
臭化水素であり、選ばれる反応温度での混合物の加熱が
該酸の離脱を刺激し、そして溶媒中のその濃度を減少さ
せる場合、該濃度は反応混合物中に酸ガスを連続的に吹
き込むことによつて回復される。加水分解反応を強酸の
濃水溶液とわずかに混和し得る溶媒によつて不均質液相
で行い、水性酸部分が選ばれる反応温度及び圧力で加熱
した際に蒸発によつて実施的に減じられ、そして／また
はその濃度が低下する場合、酸濃度は更に水性濃酸の添
加によつて、または反応混合物中に酸ガスを吹き込むこ
とによつて回復させることができる。酸の添加は、殊に
反応時間中に溶媒の実質的な量の除去を引き起こす減圧
下で操作する場合、溶媒の添加と組合せることができ
る。

反応過程を通常分析試験、例えば高速液体クロマトグラ
フイー（ＨＰＬＣ）によつて追跡し、各特定の場合に対
して最も適当な反応時間を決定する。

反応が終了した際、反応生成物の回収は普通の方法で行
われる。反応終了時に未だ２液相が存在する場合、水相
を減圧下で蒸発によつてストリツピングすることがで
き、次に有機層を室温に冷却する。目的生成物の実質的
な量が固体沈殿物として存在する場合、このものを過
または遠心分離によつて分離する。残つている有機溶媒
はすてるか、または、ＨＰＬＣ試験が追加量の目的生成
物を含むことを示す場合には、該生成物を回収するため
に該溶液を別にとつて置く。

ほとんどの目的生成物が有機プロトン性溶媒中に溶解し
ている場合、反応混合物を更に濃縮して固体沈殿物が得
られ、次にこのものを普通の方法で分離する。別法とし
て、目的生成物を例えばエチルエーテルの如き実質的に
不溶性な有機溶媒の添加によつて有機溶媒から沈殿させ
ることができる。

用いる強酸が水素型における強酸陽イオン交換樹脂であ
る場合、該樹脂を溶液が未だ反応温度である時に別
し、次に液相を上記同様の普通の方法に従つて処理す
る。

かくして得られるデグルコテイコプラニンは一般に、本
発明方法の強酸加水分解条件を与えるために用いた強酸
による酸付加塩型で得られる。該酸付加塩を通常の精製
法に従つて、そして殊にカラムクロマトグラフイーによ
つて更に精製することができる。デグルコテイコプラニ
ンの酸付加塩を普通の方法、即ち例えば酸受容体、例え
ば塩基水溶液、有機酸のアンモニウム塩水溶液、塩基性
陰イオン交換樹脂、エチレンエポキシド、等による処理
を適用して酸を含まぬ化合物に転化することができる。
必要に応じて、精製法を酸受容体処理と組合わせて実質
的に純粋なデグルコテイコプラニンを得ることができ
る。例えばカラムクロマトグラフ精製は塩基水溶液また
は好ましくは有機酸のアンモニウム塩水溶液との接触と
組合わせることができる。

従つて、好ましい精製法には逆相カラムクロマトグラフ
イーの使用が含まれる。この場合に好ましい吸着剤は粒
径分布範囲0.06〜0.2mmを有するシラン化されたシリカ
ゲルである。溶離剤はこの精製法に使用し得る親水性混
合物であることができる。これらの親水性溶離剤の代表
的な例は有機酸のアンモニウム塩の希釈水溶液、アセト
ニトリルまたは水溶性低級アルカノールの混合物であ
る。有機酸のアンモニウム塩の希釈水溶液の代表的な例
は0.1〜６％ギ酸アンモニウム水溶液であり、一方、適
当なアルカノールの例はメタノール、エタノール、プロ
パノール等である。

好ましい溶離剤はpH値6.5乃至7.5間の水性ギ酸アンモニ
ウム及びアセトニトリルの混合物または水性ギ酸アンモ
ニウム及びメタノールの混合物である。粗製のデグルコ
テイコプラニン塩の精製に対しては次に含まれる方法が
殊に好ましい：ａ）0.2％水性ギ酸アンモニウム／メタノール／ブタノ
ール、１：２：３、或いはアセトニトリル／５％水性ギ
酸アンモニウム、１：９の混合物中の粗製のデグルコテ
イコプラニン酸付加塩の溶液をシラン化されたシリカゲ
ルと接触させ、そして溶媒をストリツピングする、ｂ）残渣をシラン化されたシリカゲル（0.06〜0.2mm）
カラムの先端に塗布し、0.6％水性ギ酸アンモニウム及
びアセトニトリル９：１で展開し、溶出液をすて、そし
て２００ｍ／時の速度で３０時間、１：９から３：７
まで水中のアセトニトリルの直線的勾配法によつて溶離
を続ける。

かくして得られる生成物は下記用途に用いるために十分
な物理化学的及び生理学的特性を示す実質的に純粋なデ
グルコテイコプラニンである。

実質的に純粋なデグルコテイコプラニンは９５％以上の
ＨＰＬＣ力価（％ピーク面積、２５４nmＵ．Ｖ．波
長）、水及び溶媒含有量１０〜１５重量％並びに有機性
残渣0.5重量％以下を有している。

結晶性の純粋な（針状）デグルコテイコプラニンは、実
質的に純粋なデグルコテイコプラニンの調製物を水／ア
セトニトリル９：１に懸濁させ、次に１ＮＨＣｌの添
加によつてpH値1.7に調節して得ることができる。次に
得られる溶液を希釈（１％）水性ギ酸アンモニウムで安
定化したシラン化されたシリカゲルカラムに加え、この
カラムをまず水で、次に水中のアセトニトリルの１０％
から４０％までの直線的勾配法によつて７０ｍ／時の
速度で３０時間展開する。捕集したフラクシヨンをＨＰ
ＬＣによつて監視する。純粋なデグルコテイコプラニン
を含むフラクシヨンを一緒にプールし、そして２４時間
放置し、かくして、結晶性の純粋なデグルコテイコプラ
ニンが得られる。この方法を粗製のテイコプラニンまた
はその酸付加塩に、これらのものが十分な純度で加水分
解反応から回収される場合、直接適用することができ
る。

上記方法に従つて得られるデグルコテイコプラニンは次
の特性を有する：ａ）デグルコテイコプラニンはpH値が９より高い水並び
に水性メタノール、エタノール及びアセトンに可溶性で
あり；エチルアルコール及びジメチルホルムアミドにわ
ずかに可溶性である。

ｂ）添付の第１図に示す紫外線吸収極大を与え、次の吸
収極大を示す： −0.1Ｎ塩酸中： −0.1水酸化ナトリウム：ｃ）添付の第２図に示すヌジヨール中の赤外線吸収スペ
クトルを与え、次の主に顕著な吸収極大（−cm^-1）を有
している：３２５０（νＮＨ及びフエノール性νＯＨ）１６４５（アミドＩ）１６４０（νＣＯＯ⁻）１５９５（δＮＨ^＋ _３）１５２０（アミドII）ｄ）第３図に示す如く、５０℃でDMSO-d₆中にて（内部
基準ＴＭＳ、δ＝0.00ppm）、BrukerＷＨ−２７０Spect
rometerにより２７０ＭＨｚで測定した１ＨＮＭＲス
ペクトルを与える。Ｄ₂Ｏ交換及び選択的脱カツプリン
グ実験後に得られる１ＨＮＭＲデータの一部は次の通
りである： δ(ppm)，多重性：2.85-3.30，２ｄｄ；4.12，ｄｄ；4.
37，ｄ；4.45，ｄ；4.50，ｓ，5.00，ｄｄｄ；5.11，
ｄ；5.14，ｄ；5.35，ｄ；5.56，ｄ；5.60，ｄ；6.3-7.
9，ｍ；6.55，ｄ；7.37，ｄ；7.50，ｄ；7.61，ｄ；8.2
6，ｄ；8.28，ｄ；8.5-10.2，ｂｒ。

ｄ＝二重線ｄｄ＝二重線の二重線 ddd＝二重線の二重線の二重線ｓ＝単一線ｍ＝多重線ｂｒ＝巾広いｅ）元素分析はほぼ次の百分率組成（平均）を示す：炭
素58.05％；水素3.58％；窒素8.23％；塩素5.85％；
（熱重量分析により測定して１１％の重量損失に対して
補正後）。

ｆ）Fast Atomic Bombardment/Massspectrometry分析
（ＦＡＢ−ＭＳ）により確認された分子量１１９９。

ｇ）化学式〔入手可能なデータから計算したもの〕：Ｃ₅₈Ｈ₄₅Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₁₈ ｈ）Perisorb RP8（３０μｍ；Merck）を充填したプレ
カラム（５cm）、次にLiChrosorbＲＰ８（１０μｍ）を
予備充填したカラムHibarＲＴ２５０−４(Merck)を用い
て、0.2％水性ギ酸アンモニウム中のアセトニトリル１
０％〜３０％範囲の直線的ステツプ勾配法；流速２ｍ
／分で溶離するＨＰＬＣによつて分析した際の保持時間
（ｔ_R）12.2分（参考として、テイコプラニンＡ₂、英国
特許出願公開第２１２１４０１号の成分２はこの系にお
いて22.4分のｔ_Rをもつていた）。

ｉ）塩を生成し得る酸性官能基。

ｌ）塩を生成し得る塩基性官能基。

ｍ）糖残基なし。

物理−化学的データに基づき、そして他のグリコペプチ
ド的抗生物質、例えばバンコマイシン及びリストセチン
と比較して、次の構造式をデグルコテイコプラニンに対
して試験的にあてはまることができる：デグルコテイコプラニンは酸及び塩基性官能基を有し、
従つて当該分野においてそれ自体公知の方法に従つてそ
の塩基及び酸との塩に転化することができる。該方法に
は、デグルコテイコプラニンの酸または塩基性官能基を
水（塩基による塩に対して好ましい方法）或いは水及び
ブタノール３０：７０の混合物（酸による塩に対して好
ましい方法）中の適当な塩基または酸の当量と反応さ
せ、得られる水溶液（塩基による塩）または対応する水
／ブタノール懸濁液（酸による塩）を凍結乾燥して実質
的に水分を加え、次に過剰量のエチルエーテルを加える
（酸塩を沈殿させるため）ことが含まれる。

酸との塩には製薬学的に許容し得る酸によるもの、例え
ば次の酸から誘導される塩である：塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フエニル酢酸、ケ
イ皮酸、２−フエノキシ安息香酸、メタンスルホン酸及
び２−ヒドロキシエタンスルホン酸。

塩基との塩の中で、その容易な製造及び望ましい溶解特
性の点からみて、アルカリ金属塩並びにアンモニウム及
びアルキルアンモニウム塩が好ましい。また塩基による
塩には塩基性アミノ酸、例えばリジン及びアルギニンに
よる塩が包含される。デグルコテイコプラニン及びその
塩の特性の類似点からみて、また本発明には該抗生物質
の塩及びその製造方法が包含される。

デグルコテイコプラニンの試験管内抗バクテリア活性は
マイクロタイター（microtiter）系における２倍希釈法
を用いて測定した。連鎖球菌（streptococci）に対して
はTodd-Hewitt肉汁（Difco）を用い、そしてブドウ球菌
（staphylococci）及びグラム陰性バクテリアに対して
はIsosensitest肉汁（Oxoid）を用いた。一夜肉汁培養
を最終接種物が１ｍ当り約１０^４個集落−形成単位
（cfu／ｍ）になるように希釈した。最少抑制濃度
（ＭＩＣ）は３７℃で１８〜２４時間培養後に明白な増
殖を示さぬ最少濃度として示す。得られた結果を次の第
Ｉ表に示す：デグルコテイコプラニンはブドウ球菌（黄色ブドウ球
菌、表皮ブドウ球菌）に対して極めて活性であることが
わかつた。殊に、デグルコテイコプラニンは種々な臨床
的に単離するメチシリン−耐性ブドウ球菌（黄色ブドウ
球菌、表皮ブドウ球菌）に対して極めて有効であつた。
いくつかの実験結果を第II表に示す：化膿連鎖球菌（Ｓ．pyogenes）に感染したマウスの実験
感染において、デグルコテイコプラニンは皮下投与によ
つて0.95mg／kgのＥＤ₅₀を示した。

デグルコテイコプラニン並びに塩基及び酸によるその製
薬学的に許容し得る塩は、該活性成分に敏感な病原バク
テリアに起因する感染病の予防及び処置のために、医薬
及び獣医薬に用いる抗微生物的調製物の活性成分として
有効に使用することができる。

かかる処置において、これらの化合物をそのまま、或い
はあらゆる割合における混合物の形態で用いることがで
きる。本発明の化合物は経口的、局部的または非経腸的
に投与することができ、非経腸的投与が好ましい。投与
経路に応じて、これらの化合物は種種な投与形態に組成
物化することができる。経口投与のための調製物はカプ
セル剤、錠剤、溶液または懸濁液の形態であることがで
きる。当該分野において公知の如く、カプセル剤及び錠
剤には活性成分に加えて、普通の賦形剤、例えば希釈
剤、例えばラクトース、リン酸カルシウム、ソルビトー
ル等、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、結合剤、例えばポリビニ
ルピロリドン、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン
ト、アラビアゴム、風味剤並びに許容し得る崩壊剤及び
潤滑剤を含ませることができる。一般に水または油性溶
液または懸濁液の形態における液状調製物には普通の添
加物、例えば懸濁剤を含ませることができる。また局所
的用途のために、本発明の化合物は鼻及びのどの粘膜ま
たは気管支組織を通して吸収するために適当な形態にお
いて製造することができ、有利には液体スプレーまたは
吸入剤、ロゼンジ、口腔洗浄剤もしくはのど塗布剤の形
態をとることができる。目または耳の投薬に対しては、
調製物は液体または半液体の形態であることができる。
局所的用途に対しては軟膏、クリーム、ローシヨン、ペ
イントまたは粉剤の如き疎水性または親水性基質中で組
成物化することができる。

注射用組成物は油性または水性賦形剤における懸濁液、
溶液または乳液の如き形態をとることができ、そして組
成物化剤、例えば懸濁剤、安定剤及び／または分散剤を
含ませることができる。

また、活性成分は使用時に適当な賦形剤例えば無菌の水
で再調製するための粉末形態であることができる。

投与する活性物質の量は種々な因子、例えば処置を受け
る患者の大きさ及び病状、投与経路及び回数、並びに含
まれる薬剤に依存する。デグルコテイコプラニン並びに
塩基及び酸によるその製薬学的に許容し得る塩は一般に
１日当り活性成分約0.1乃至約２０mg／kg体重からなる
投薬量で有効であり、好ましくは１日に２〜４回に分け
て投与する。殊に望ましい組成物は単位当り約５〜約２
５０mgを含む投与単位形態において製造したものであ
る。

製薬学的組成物の代表的な製造例は次のものである：非経腸溶液は注射の無菌水２ｍに溶解したデグルコテイコプラニン
ナトリウム塩１００mg によつて製造する。

非経腸溶液は注射の無菌水３ｍに溶解したデグルコテイコプラニン
ナトリウム塩２５０mg によつて製造する。

局所用軟膏はデグルコテイコプラニン２００mg ポリエチレングリコール４０００Ｕ．Ｓ．Ｐ．3.6ｇポリエチレングリコール４００Ｕ．Ｓ．Ｐ．6.2ｇによつて製造する。

本発明の化合物は、薬剤としてその活性のほかに、動物
生長促進剤として用いることができる。

この目的のために、１種またはそれ以上の本発明の化合
物を適当な飼料に加えて経口的に投与する。用いる正確
な濃度は、飼料の正常な量を消費する場合、生長促進有
効量において活性剤を与えるために必要な濃度である。
動物飼料に本発明の化合物の添加は、好ましくは有効量
の活性化合物を含む適当な飼料予備混合物を調製し、そ
してこの予備混合物を完全飼料に配合することによつて
実施される。

また、活性成分を含む中間濃厚物または飼料補足物を飼
料に配合することができる。

かかる飼料予備混合物及び完全飼料を製造し、そして投
与し得る方法は本（例えば“Applied Animal Nutritio
n”，Ｗ．Ｈ．Freegman and Co．，Ｓ．Francisco，US
A，１９６９或いは“Livestock Feeds and Feeding”，
Ｏ and Ｂ Books，Corvallis，Oregon，USA，１９７
７）に記載されており、これを本明細書に参照として加
える。

以下の実施例は本発明を実施し得る方法を説明するもの
であるが、しかし、本発明の範囲を限定するものと解釈
すべきではない。

実施例１テイコプラニン複合体からデグルコテイコプラニンの製
造テイコプラニン複合体（即ち、米国特許第4,239,751号
に従つて菌株ＡＴＣＣ３１１２１の発酵によつて得られ
るテイコマイシン因子Ａ₁、Ａ₂及びＡ₃を含む抗生物質
複合体）１０ｇを９０％水性トリフルオロ酢酸（２００
ｍ）に溶解し、そして約８０℃に２時間加熱した。室
温に冷却後、反応混合物を氷冷したエチルエーテル（１
）に注いだ。得られた沈殿物を過によつて捕集し、
エチルエーテルで洗浄し、次に風乾し、粗製のデグルコ
テイコプラニンのトリフルオロ酢酸付加塩（6.3ｇ）を
得た。

この粗製の物質5.3ｇを0.2％ギ酸アンモニウム／メタノ
ール／ｎ−ブタノール１：２：３混合物１に溶解し、
これにシラン化されたシリカゲル（20ｇ；0.06〜0.2m
m；シラン化されたシリカゲル６０；Merck）を加えた。
適当に攪拌した後、溶媒を真空下でストリツピングし、
残渣を水中にてシラン化されたシリカゲル（0.06〜0.2m
m；Merck）７５０ｇで調製したクロマトグラフカラムの
最上部に塗布した。このカラムを0.6％水性ギ酸アンモ
ニウム及びアセトニトリル９：１混合物で展開した。溶
出液はすべて、次に溶離を１：９から３：７までのアセ
トニトリル／水の直線的勾配法によつて２００ｍ／時
の速度で３０時間続けた。

各２５ｍのフラクシヨンを捕集し、ＨＰＬＣによつて
監視した。デグルコテイコプラニンを含むフラクシヨン
（２００〜２５０）をプールし、そしてｎ−ブタノール
を加えた。攪拌後、混合物を濃縮して少容量にし、エチ
ルエーテルを加え、分離した固体分を過によつて捕集
し、エチルエーテルで洗浄し、真空下にて４０℃で乾燥
し、実質的に純粋なデグルコテイコプラニン0.9ｇを得
た。

結晶性デグルコテイコプラニンは次の方法によつて得ら
れた：水／アセトニトリル９０：１０（υ／υ）の混合物２５
０ｍ中の実質的に純粋なデグルコテイコプラニン0.9
ｇの懸濁液に１ＮＨＣｌを室温で滴下してpH値1.7に
した。生じた溶液を、２０ｍ／時の速度で１％水性ギ
酸アンモニウムで安定化されたシラン化されたシリカゲ
ルカラム（200ｇ；0.06〜0.2mm；Merck）に加えた。こ
のカラムを蒸留水３００ｍで溶離し、このものはす
て、次に水中のアセトニトリル１０％から４０％までの
直線勾配法によつて７０ｍ／時の速度で３０時間展開
した。各７ｍのフラクシヨンを捕集し、そしてＨＰＬ
Ｃによつて監視した。純粋なデグルコテイコプラニンを
含むフラクシヨン（２２１〜２３９）を合わせ、室温で
２４時間放置した。結晶性の固体沈殿物を過によつて
捕集し、少量のアセトニトリル（１０ｍ）、次にエチ
ルエーテル（１００ｍ）で洗浄した。この生成物を水
／アセトニトリル８０：２０混合物から再結晶し、かく
して得られた結晶性固体を過によつて捕集し、エチル
エーテルで洗浄し、最後に真空下（２mmHg）にて３日間
乾燥し、前記同様の物理−化学的特性を有する結晶性の
純粋なデグルコテイコプラニン0.55ｇを得た。

デグルコテイコプラニンの塩酸塩は次の方法に従つて製
造した：結晶性の純粋なデグルコテイコプラニン１３０mgをアセ
トニトリル／水２：３（υ／υ）混合物１０ｍに懸濁
させ、これに１ＮＨＣｌ0.2ｍを加えた。ｎ−ブタ
ノール１５ｍの添加後、得られた溶液を減圧下（２０
mmHg）にて４０℃で２ｍに濃縮した。エチルエーテル
１０ｍの添加によつて生じた固体沈殿物を捕集し、フ
イルター上でエチルエーテルによつて洗浄し、真空下に
て５０℃で一夜乾燥した。デグルコテイコプラニン塩酸
塩の収量１０７mg。

実施例２抗生物質Ｌ１７０４６からデグルコテイコプラニンの製
造ａ）抗生物質Ｌ１７０４６の製造抗生物質Ｌ１７０４６はテイコプラニン複合体（即ち、
米国特許第4,239,751号に従つて菌株ＡＴＣＣ３１１２
１の発酵によつて得られる如きテイコマイシン因子
Ａ₁、Ａ₂及びＡ₃を含む抗生物質複合体）を、１ＮＨ
Ｃｌ１５０ｍを用いて攪拌しながら８０℃で４５分間
酸加水分解することによつて製造した。次にこの混合物
を０〜５℃に冷却し、３７％塩酸（３０ｍ）を加え
た。攪拌を約１０分間行い、その後、沈殿した固体分を
過によつて捕集し、２ＨＮＣｌ２０ｍ、次にエチル
エーテルで洗浄し、水酸化カリウムペレツト上にて室温
で一夜乾燥し、粗製の抗生物質Ｌ１７０４６塩酸塩8.3
ｇを得た。この生成物（6.2ｇ）を８０％水性メタノー
ル（５００ｍ）に溶解し、シリカゲル（３０ｇ；0.06
〜0.2mm；Merck）を加えた。ｎ−ブタノール（２００ｍ
）の添加後、溶媒を真空下で除去した。次に残渣をア
セトニトリル中でシリカゲルクロマトグラフカラム（３
００ｇ；0.06〜0.2mm；シリカゲル６０Merck）に加え
た。

このカラムを順次下記の溶媒混合物を用いて展開した：アセトニトリル３００ｍアセトニトリル／水９５：５３００ｍ（υ／υ）アセトニトリル／水９０：１０３００ｍ（υ／υ）アセトニトリル／水８５：１５３００ｍ（υ／υ）溶出したフラクシヨンはすて、一方、カラムをアセトニ
トリル／水８５：１５（υ／υ）から約７０：３０（υ
／υ）までの直線的勾配法を用いて、３５７ｍ／時の
速度で展開した。

各２５ｍのフラクシヨンを捕集し、そしてＨＰＬＣに
よつて監視した。抗生物質Ｌ１７０４６を含むフラクシ
ヨン（１７０〜２００）を合液した。プールしたフラク
シヨンにｎ−ブタノール（４００ｍ）を加え、得られ
た混合物を少容量に濃縮した。次にこの濁つた溶液にア
セトンを加え、約１０℃に冷却した後、沈殿を生成し始
めた。２，３時間後、沈殿が終了し、次に固体分を過
によつて捕集し、アセトンで洗浄し、真空下にて室温で
乾燥し、次の特性を有する実質的に純粋な抗生物質Ｌ１
７０４６を得た。

ａ）比旋光度〔α〕^２０／Ｄは−４４°（ｃ＝１％、Ｄ
ＭＦ）であつた。

ｂ）該抗生物質はpH値＞8.0の水、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール及び
メチルセロソルブに自由に溶解し；メタノールにわずか
に溶解し；ｎ−ヘキサン、エチルエーテル及びアセトン
にほとんど不溶性である。

ｃ）紫外線吸収スペクトルを有し、次の最大吸収を示
す： −0.1Ｎ塩酸中： −0.1Ｎ水酸化ナトリウム中： −リン酸塩緩衝剤pH値7.4中：ｄ）次の観察できる吸収極大（cm^-1）をもつヌジヨール
中の赤外線吸収スペクトル：３７００−２０００，２９７０−２８５０（ヌジヨー
ル），１６５５，１６１０，１５９５，１５１５，１４
９０，１４６０（ヌジヨール），１３７５（ヌジヨー
ル），１３００，１２３０，１１４５，１０６０，１０
１０，８９０，８５０，８２０，７２０（ヌジヨー
ル）。

ｅ）試料を不活性雰囲気下にて約１４０℃であらかじめ
乾燥した後（重量損失＝8.4％）の元素分析、次の大体
の百分率組成（平均）を示す：炭素56.74％；水素4.27
％；窒素7.99％；塩素5.11％；灰分0.6％。

ｆ）ＴＬＣ系において次のＲｆ値を示す：スポツト検出：２５４mmのＵＶ−線；３％エタノール性
ニンヒドリン；１％メタノール性フルオレスカミン；ｇ）１５０×4.0mmゾルバツクス（Zorbax）ＯＤＳ
（５−６μｍ）カラム（ゾルバツクスはオクタデシルシ
ランシリカマトリツクスに対するデユポン社の商標であ
る）を用いて、溶液Ａ中の０％〜５０％溶液Ｂの直線的
勾配法で４０分間溶離するＨＰＬＣで分析した場合、1
0.8分の保持時間（tR）：溶液Ａ：0.1Ｎ NaOHでpH値6.0に緩衝した２５ｍＭ Na
H₂PO₄／アセトニトリル（９／１）溶液Ｂ：0.1Ｎ NaOH
でpH値6.0に緩衝した２５ｍＭ NaH₂PO₄／アセトニトリ
ル（３／７）流速２ｍ／分；（中部基準：３，５−ジ
ヒドロキシトルエンｔ_R5.60分）。

ｈ）６０℃及び試料濃度２０mg／ｍでDMSO−ｄ₆中に
て２７０ＭＨｚで測定した１ＨＮＭＲスペクトル（内
部基準、ＴＭＳ δ＝0.00ppm）。D₂O交換及び選択的脱
カツプリング実験後に得られた１ＨＮＭＲデータの一
部は次の通りである（δppm、多重性）： 1.86，ｓ；2.81，ｄ；3.5，ｄｄ；〜３−４；4.12，
ｄ；4.32，ｄ；4.37，ｄ；4.56，ｓ；4.95，ｄｄｄ；5.
07，ｓ；5.31，ｄ；5.39，ｓ；5.51，ｓ；5.66，ｄ；6.
12，ｄ；6.29，ｓ；6.32，ｓ；6.37，ｓ；6.42，ｓ；6.
60，ｄ；6.62，ｓ；6.64，ｄ；6.92，ｄ；7.09，ｓ；7.
12，ｄ；7.21，ｄ；7.25，ｄ；7.43，ｄ；7.64，ｄ；7.
66，ｄ；7.70，ｄ；7.85，ｓ；8.12，ｄ；8.46，ｄ；〜
9.5，ｓ。

ｉ）電位滴定プロフアイル：メチルセロソルブ／水４：
１中に過剰量の0.01ＮＨＣｌを含む試験化合物の溶液
を同一溶媒混合物中の0.01Ｎ NaClで滴定した際、メチ
ルセロソルブ／水４：１中で5.0（１当量）、7.0（１当
量）及び１１（５当量）に等しいpH1/2値をもつ３種の
滴定スロープを示す。

ｌ）塩を生成し得る酸性官能基。

ｍ）塩を生成し得る酸基性官能基。

ｎ）Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンである糖残基。

物理−化学的データに基づき、そして他のグリコペプチ
ド抗生物質、例えばバンコマイシン及びリソトセチンと
比較して、次の構造式を抗生物質Ｌ１７０４６に試験的
にあてはめることができる：ｂ）デグルコテイコプラニンの製造純粋な抗生物質Ｌ１７０４６（上記の如くして製造した
もの）１４ｇを９０％水性トリフルオロ酢酸（５００ｍ
）に溶解し、８０℃に２時間加熱した。室温に冷却
後、反応混合物を氷冷したエチルエーテルに注いだ。得
られた沈殿物を過によつて捕集し、エチルエーテルで
洗浄し、風乾し、粗製のデグルコテイコプラニンのトリ
フルオロ酢酸付加塩（6.3ｇ）を得た。

この粗製の物質の一部（5.3ｇ）を0.2％ギ酸アンモニウ
ム／メタノール／ｎ−ブタノール１：２：３の混合物１
に溶解し、これにシラン化されたシリカゲル（２０
ｇ；0.06〜0.2mm、Merck）を加えた。適当に攪拌した
後、溶媒を真空下でストリツピングし、残渣を水中のシ
ラン化されたシリカゲル（0.06〜0.2mm；Merck）７５０
ｇで調製したクロマトグラフカラムの最上部に塗布し
た。このカラムを0.6％水性ギ酸アンモニウム及びアセ
トニトリル、９：１混合物で展開した。溶出液はすて、
次に溶離を次の混合物の各３を混合して得られた溶離
混合物の直線的勾配法によつて、２００ｍ／分の速度
で続けた：アセトニトリル／水、１：９アセトニトリル／水、３：９各２５ｍのフラクシヨンを捕集し、そしてＨＰＬＣに
よつて監視した。デグルコテイコプラニンを含むフラク
シヨン（２００〜２５０）をプールし、ｎ−ブタノール
を加えた。攪拌後、混合物を少容量に濃縮し、エチルエ
ーテルを加え、分離した固体分を過によつて捕集し、
エチルエーテルで洗浄し、真空下にて４０℃で乾燥し、
実質的に純粋なデグルコテイコプラニン0.9ｇを得た。
この生成物を実施例１に述べた如く更に精製化に付し、
結晶性の純粋なデグルコテイコプラニン0.5ｇを得た。

実施例３抗生物質Ｌ１７０５４からデグルコテイコプラニンの製
造ａ）抗生物質Ｌ１７０５４の製造テイコプラニン複合体（即ち米国特許第4,239,７５１号
に従つて菌株ＡＴＣＣ３１１２１の発酵によつて得られ
る如きテイコマイシン因子Ａ₁、Ａ₂及びＡ₃を含む抗生
物質複合体）５ｇを、はげしく攪拌しながら８０℃に予
熱した0.5Ｎ水性塩酸６０ｍに加えた。攪拌を続け、
温度を約８０℃に３０分間保持した。次に混合物を速か
に過し、液を０〜５℃に冷却し、６Ｎ塩酸（１０ｍ
）を加えた。得られた懸濁液を約１５分間攪拌し、一
方、温度を０〜５℃に保持した。沈殿物を捕集し、冷１
ＮＨＣｌ２０ｍ、次にエチルエーテルで洗浄し、減
圧下にて室温で乾燥し、粗製の抗生物質Ｌ１７０５４塩
酸塩（4.5ｇ）を得た。

この生成物の試料を次の方法に従つて精製することがで
きた：粗製の抗生物質Ｌ１７０５４塩酸塩（３ｇ）を0.2％水
性ギ酸アンモニウム／アセトニトリル９５：５（υ／
υ）混合物（１５０ｍ）中に懸濁させた。pH値を１Ｎ
NaＯＨによつて約7.5にし、生成物を溶解させた。生
じた溶液を同一溶媒混合物中で調製したシラン化された
シリカゲル（0.06〜0.2mm、Merck）１５０ｇを含むカラ
ムに加えた。このカラムを0.2％水性ギ酸アンモニウム
中の５〜２１％（υ／υ）アセトニトリルの直線的勾配
溶離法によつて展開し、フラクシヨン各２０ｍを捕集
し、このものをＨＰＬＣによつて監視した。Ｌ１７０５
４を含むフラクシヨン（７０〜９６）を合わせ」、アセ
トニトリルを真空下で除去した。残つた水溶液を蒸留水
中のシラン化されたシリカゲル（0.06〜0.2mm、Merck）
１０ｇのカラムに加えた。塩が完全に除去されるまで蒸
留水で洗浄した後、生成物をアセトニトリル／水１：１
（υ／υ）混合物で溶離した。

捕集した溶液を真空下で少容量に濃縮し、抗生物質をア
セトンの添加によつて沈殿させた。

室温で乾燥した後、純粋な抗生物質Ｌ１７０５４0.9ｇ
が得られた。

Ｌ１７０５４は次の特性を有する：ａ）比旋光度〔α〕^２０／Ｄは−３４°（ｃ＝１％、Ｄ
ＭＦ）であつた。

ｂ）該抗生物質はpH値＞8.0の水、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール及び
メチルセロソルブに自由に溶解し；メタノールにわずか
に溶解し；エチルエーテル及びアセトンにほとんど不溶
性である。

ｃ）紫外線吸収スペクトルは次の吸収極大を有する： −0.1Ｎ塩酸中： −0.1Ｎ水酸化ナトリウム中： −リン酸塩緩衝剤pH値7.4中：ｄ）ヌジヨール中の赤外線吸収スペクトル（cm^-1）は次
の吸収極大をもつ：３７００−２０００，２９７０−２８５０（ヌジヨー
ル），１６５５，１６１０，１５９５，１５１５，１４
９０，１４６０（ヌジヨール），１３７５（ヌジヨー
ル），１３００，１２３０，１１４５，１０６０，１０
２０，９７０，８９０，８５０，８２０，７２０（ヌジ
ヨール）ｅ）試料を不活性雰囲気下にて約１４０℃であらかじめ
乾燥した後（重量損失＝7.8％）の元素分析、次の大体
の百分率組成（平均）を示す：炭素55.46％；水素4.50
％；窒素7.20％；塩素4.67％；灰分0.2％。

ｆ）ＴＬＣ系において次のＲ_ｆ値を示す：スポツト検出：２５４mmのＵＶ−線；３％エタノール性
ニンヒドリン；１％メタノール性フルオレスカミン；ｇ）１５０×4.0mmゾルバツクスＯＤＳ（５〜６μ
ｍ）を用いて、溶液Ａ中の０％〜５０％溶液Ｂ（溶液
Ａ：0.1Ｎ NaOHでpH値6.0に緩衝した２５ｍＭ NaH₂PO
₄／アセトニトリル（９：１）溶液Ｂ；0.1Ｎ NaOHでpH
値6.0に緩衝した２５ｍＭ NaH₂PO₄／アセトニトリル
（３：７）の直線的勾配法で流速２ｍ／分で４０分間
溶離するＨＰＬＣによつて分析した場合、8.3分の保持
時間（内部基準：３，５−ジヒドロキシトルエンｔ_R5.6
0分）。

ｈ）６０℃及び試料濃度２０mg／ｍでDMSO−ｄ₆中に
て２７０ＭＨｚで測定した１ＨＮＭＲスペクトル（内
部基準ＴＭＳ，δ＝0.00ppm）。D₂O交換及び選択的脱カ
ツプリング実験後に得られた１ＨＮＭＲデータの一部
は次の通りである（δppm、多重性）：1.88，ｓ；2.8
5，ｄ；3.5，ｄｄ；〜３−４；4.20，ｄ；4.48，ｄ；4.
50，ｄ；4.62，ｓ；4.96，ｄｄｄ；5.18，ｄ；5.31，
ｓ；5.35，ｄ；5.39，ｓ；5.68，ｄ；5.71，ｓ；6.20，
ｄ；6.41，ｓ；6.51，ｓ；6.56，ｓ；6.74，ｄ；6.77，
ｓ；6.80，ｓ；6.80，ｄ；6.98，ｄ；7.08，ｓ；7.15，
ｄ；7.21，ｄ；7.28，ｄ；7.35，ｄ；7.50，ｄ；7.56，
ｄ；7.64，ｄ；7.73，ｄ；7.86，ｓ；8.42，ｄ。

ｉ）電位滴定プロフアイル：メチルセロソルブ／水４：
１中に過剰量の0.01ＮＨＣｌを含む試験化合物の溶液
を同一溶媒混合物中の0.01Ｎ NaCHで滴定した際、メチ
ルセロソルブ／水４：１中で5.0（１当量）、7.0（１当
量）及び１１（５当量）に等しいpH1/2値をもつ３種の
滴定スロープを示す。

ｌ）塩を生成し得る酸性官能基。

ｍ）塩を生成し得る酸基性官能基。

ｎ）Ｄ−マンノース及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコース
である２個の糖残基。

物理−化学的データに基づき、そして他のグリコペプチ
ド抗生物質、例えばバンコマイシン及びリストセチンに
対する公知の構造式と比較して、次の構造式を抗生物質
Ｌ１７０５４に試験的にあてはめることができる：式中、Ｒ′は式の基を表わす。

ｂ）デグルコテイコプラニンの製造９０％水性トリフルオロ酢酸５０ｍ中の粗製の抗生物
質Ｌ１７０５４2.0ｇの溶液を８０℃に２時間加熱し
た。室温に冷却後、反応混合物を氷冷したエチルエーテ
ル（４００ｍ）に注いだ。得られた沈殿物を別し、
エチルエーテルで洗浄し、風乾し、トリフルオロ酢酸付
加塩として粗製のデグルコテイコプラニン（1.12ｇ）が
得られ、次にこのものを実施例１に述べた如くして精製
し、結晶性の純粋なデグルコテイコプラニン0.7ｇを得
た。

実施例４テイコプラニン複合体からデグルコテイコプラニンの製
造テイコプラニン複合体（即ち、米国特許第4,239,７５１
号に従つて菌株ＡＴＣＣ３１１２１の発酵によつて得ら
れる如きテイコマイシン因子Ａ₁、Ａ₂及びＡ₃を含む抗
生物質複合体）１０ｇをベンジルアルコール８０ｍに
懸濁させ、この混合物に約４０℃で３７％（ω／υ）水
性ＨＣｌ２０ｍを加えた。混合物を真空下（２０mmＨ
ｇ）にて６０℃で１２時間攪拌し、一方、１時間半毎に
３７％水性ＨＣｌ５ｍ及びベンジルアルコール１５ｍ
の混合物を加えた。反応終了時に、混合物を室温に冷
却し、これにエチルエーテル１を加えた。粗製の沈殿
物を捕集し、アセトン及びエチルエーテルで洗浄し、真
空下にて４０℃で一夜乾燥し、粗製の生成物9.2ｇを得
た。この粗製の生成物をメタノール及び0.1ＮＨＣｌ
３：２（υ／υ）の混合物２５０ｍに溶解し、生じた
溶液に水／酢酸エチル／ｎ−ブタノール４：５：１（υ
／υ／υ）の混合物の１を加えた。水相のpH値を１Ｎ
NaＯＨの添加によつて8.5に調節し、次に有機層をす
てた。水相を水中でシラン化されたシリカゲル（0.06〜
0.2mm；Merck）７５０ｇで調製したクロマトグラフカラ
ムの最下部に加えた。このカラムを０．６％水性ギ酸ア
ンモニウム及びアセトニトリル９：１の混合物で展開し
た。溶出液をすて、次に溶離を２００ｍ／時の速度で
次の混合物各３を混合して得られる溶離混合物の直線
的勾配法によつて続けた：アセトニトリル／水、１：９アセトニトリル／水、３：７各２５ｍのフラクシヨンを捕集し、ＨＰＬＣによつて
監視した。デグルコテイコプラニンを含むフラクシヨン
（２００〜２５０）をプールし、ｎ−ブタノールを加え
た。攪拌後、混合物を少容量に濃縮し、エチルエーテル
を加え、分離した固体分を過によつて捕集し、エチル
エーテルで洗浄し、真空下にて４０℃で乾燥し、実質的
に純粋なデグルコテイコプラニン1.5ｇを得た。

実施例５テイコプラニン因子Ａ₂からデクルコテイコプラニンの
製造テイコプラニン因子Ａ₂（即ち、米国特許第4,239,７５
１号に従つて得られる如きテイコマイシンＡ₂）５ｇを
実施例４に述べた方法と同様にして処理した。実質的に
純粋なデグルコテイコプラニンの収量は0.85ｇであつ
た。

実施例６テイコプラニン複合体からデグルコテイコプラニンの製
造１−オクタノール８０ｍ中のテイコプラニン複合体
（即ち、米国特許第4,239,７５１号に従つて菌株ＡＴＣ
Ｃ３１１２１の発酵によつて得られる如きテイコマイシ
ン因子Ａ₁、Ａ₂及びＡ₃を含む抗生物質複合体）５ｇの
懸濁液に約４０℃で３７％（ω／υ）水性ＨＣｌ２０ｍ
を加え、この混合物を６５℃に加熱し、そして真空下
で１３時間攪拌した。反応時間中、２時間毎に３７％水
性ＨＣｌ５ｍ及び１−オクタノール１５ｍの混合物
の添加をくり返し行つた。反応終了時に、混合物を室温
に冷却し、次にエチルエーテル８００ｍに注いだ。沈
殿した固体分をアセトンで洗浄し、真空下にて４０℃で
一夜乾燥した。かくして得られた粗製の生成物を実施例
４の最後の節に述べた方法に従つて処理し、実質的に純
粋なデグルコテイコプラニン0.6ｇを得た。

実施例７テイコプラニン因子Ａ₂及びＡ₃の混合物からデグルコテ
イコプラニンの製造テイコプラニン因子Ａ₂及びＡ₃の混合物（Ａ₂８０重量
％、Ａ₃１０重量％、残りの部分は水及び無機塩であ
る）５ｇを１−オクタノール８０ｍに懸濁させ、２Ｎ
Ｈ₂ＳＯ₄２０ｍを冷却しながら滴下した。次に反応
混合物を回転蒸発機に移し、大気圧下にて６５℃で１時
間、そして更に真空下（２０mmＨｇ）で３０分間加熱し
てほとんどの水を除去した。更に６５℃で２０時間攪拌
した後、反応混合物を室温に冷却し、次にエチルエーテ
ル８００ｍに注いだ。沈殿物をフイルター上に捕集
し、メタノール／水１：３（υ／υ）の混合物１に溶
解した。得られた溶液を酢酸エチル５００ｍで２回抽
出し、有機層をすてた。水層をｎ−ブタノール５００ｍ
で２回抽出し、アルコール性溶液を少容量に濃縮し
た。アセトン５００ｍの添加により、固体の沈殿物が
得られ、このものをフイルター上に捕集し、真空下にて
４０℃で１８時間乾燥し、粗製の生成物2.25ｇが得ら
れ、このものを実施例１の第２節に述べた如くして処理
し、結晶性の純粋なデグルコテイコプラニン0.75ｇを得
た。

実施例８抗生物質Ｌ１７０４６からデグルコテイコプラニンの製
造抗生物質Ｌ１７０４６（5.4ｇ）をｎ−オクタノール９
０ｍに懸濁させ、−５℃に冷却しながら２ＮＨ₂Ｓ
Ｏ₄２５ｍを滴下した。次に実施例７に述べた如くし
て反応を回転蒸発機中で行つた。攪拌を１８時間続け、
生成物を単離し、実施例７に述べた如くして精製し、結
晶性の純粋なデグルコテイコプラニン0.3ｇを得た。

実施例９テイコプラニン因子Ａ₂からデグルコテイコプラニンの
製造３７％（ω／υ）水性ＨＣｌで飽和した１−ペンタノー
ル１５０ｍ中のテイコプラニン因子Ａ₂（即ち、米国
特許第4,239,７５１号に従つて得られた如きテイコマイ
シンＡ₂）５ｇの懸濁液を７０℃で６時間攪拌した。次
にほとんどの水を減圧下（２０mmＨｇ）で徐々に除去
し、濁つた溶液を更に２時間室温で攪拌した。反応混合
物にエチルエーテル（３００ｍ）を加え、沈殿した固
体を過によつて捕集し、エチルエーテルで洗浄し、真
空下にて４０℃で水酸化カリウム上で１８時間乾燥し、
粗製の黄色粉末4.6ｇを得た。この粗製の生成物をｎ−
ブタノール／メタノール／水７：１：２（υ／υ／υ）
の混合物５００ｍに溶解した。得られた溶液を水２５
０ｍで２回抽出し、一方、水層のpH値を0.1Ｎ NaＯ
Ｈの添加によつて９に調節した。合液した水層を減圧下
（２０mmＨｇ）で少容量に濃縮した。次に0.1ＮＨＣ
ｌを加えてpH値5.6にし、分離した固体を過によつて
捕集し、エチルエーテルで洗浄し、４０℃で３日間乾燥
し、粗製の生成物0.88ｇが得られ、このものを実施例４
の最後の節に述べた如くして処理した。実質的に純粋な
デグルコテイコプラニンの収量0.51ｇ。

実施例１０テイコプラニン複合体からデグルコテイコプラニンの製
造テイコプラニン複合体（即ち、米国特許第4,239,７５１
号に従つて菌株ＡＴＣＣ３１１２１の発酵によつて得ら
れる如きテイコマイシン因子Ａ₁、Ａ₂及びＡ₃を含む抗
生物質）2.5ｇを、適当な割合の溶媒及び試薬を用い
て、実施例９に述べた如き同一方法で処理した。実質的
に純粋なデグルコテイコプラニンの収量は0.16ｇであつ
た。

実施例１１テイコプラニン複合体からデグルコテイコプラニンの製
造テイコプラニン複合体（即ち、米国特許第4,239,７５１
号に従つて菌株ＡＴＣＣ３１１２１の発酵によつて得ら
れる如きテイコマイシン因子Ａ₁、Ａ₂及びＡ₃を含む抗
生物質複合；Karl−Fischer法によつて測定した水分含
量は１２重量％である）２０ｇを無水トリフルオロエタ
ノール中の0.5Ｎ塩化水素溶液３００ｍに懸濁させ、
この懸濁液を、無水塩化水素を連続的吹き込みながら、
攪拌下にて１２時間８０℃に加熱した。室温に冷却後、
反応混合物を過し、捕集した固体分をエチルエーテル
で洗浄し、次に水（１）に懸濁させた。水性懸濁液の
pH値を１ＮＨＣｌの添加によつて1.9に調節し、得ら
れた溶液を酢酸エチル１で洗浄し（洗液はすて）、次
にｎ−ブタノール／酢酸エチル１：２（υ／υ）の混合
物１で抽出した。有機相をNaC1で飽和した水（５００
ｍ）で洗浄し、少容量に濃縮した。エチルエーテル50
0ｍの添加によつて固体の沈殿を生じ、このものを
過によつて捕集し、エチルエーテルで洗浄し、風乾し、
粗製の生成物18.6ｇを得た。この粗製の生成物をメタノ
ール１に溶解し、シラン化されたシリカゲル（0.06−
0.2mm；Merck）２５ｇを加え、溶媒を真空下にて３５℃
でストリツピングした。残渣をアセトニトリル／５％水
性ギ酸アンモニウム１：９の混合物５００ｍに懸濁さ
せ、同一のシラン化されたシリカゲル2.5ｇから調製
し、１０％水性ギ酸アンモニウム１で緩衝され且つア
セトニトリル／５％ギ酸アンモニウム１：９の混合物５
００ｍで安定化されたカラムの最上部に加えた。カラ
ムを水／アセトニトリル１：９の混合物２で洗浄し、
次に水中のアセトニトリル１０％〜４０％（υ／υ）８
の直線的勾配法によつて展開させた。各２０ｍのフ
クラシヨンを捕集し、HPLCによつて監視した。フラクシ
ヨン７１〜４２０を合わせ、ｎ−ブタノール（４）の
添加後、少容量に濃縮した。エチルエーテルの添加によ
り沈殿物が得られ、このものを過によつて捕集し、エ
チルエーテルで洗浄し、次に風乾し、実質的に純粋なデ
グルコテイコプラニン6.5ｇを得た。結晶性の純粋なデ
グルコテイコプラニンは、この生成物を実施例１の最後
の節に述べた如き方法に付すことによつて得られた。上
に詳細に述べた物理−化学的特性を有する結晶性の純粋
なデグルコテイコプラニンの収量3.5ｇ。

実施例１２テイコプラニン因子Ａ₂及びＡ₃の混合物からデグルコテ
イコプラニンの製造テイコプラニン因子Ａ₂及びＡ₃の混合物（因子Ａ₂：８
０重量％；因子Ａ₃；9.5重量％；水；10.0重量％；無機
塩；0.5重量％）１０ｇを適当な割合の試薬及び溶媒を
用いて、実施例１１と同一の方法に付した。実質的に純
粋なデグルコテイコプラニンの収量４ｇ。この生成物の
２ｇから、結晶性の純粋なデグルコテイコプラニン1.15
ｇが得られた。

実施例１３テイコプラニン因子Ａ₂、成分２からデグルコテイコプ
ラニンの製造水１０％（Karl−Fischer法）を含むテイコプラニン因
子Ａ₂、成分２（英国特許第2,121,401号に従つて得られ
たもの、このものはテイコマイシンＡ₂、因子２と同一
である）1.5ｇを、適当な割合の溶媒及び試薬を用い
て、実施例１１の最初の節と同一の方法に付した。この
粗製の生成物を実施例１の最後の節に述べた結晶性の純
粋なデグルコテイコプラニンを得るための精製法に直接
付した。結晶性の純粋なデグルコテイコプラニンの収量
４５０ｍ。

実施例１４テイコプラニン複合体からデグルコテイコプラニンの製
造テイコプラニン複合体（即ち、米国特許第4,239,７５１
号に従つて菌株ＡＴＣＣ３１１２１の発酵によつて得ら
れる如きテイコマイシン因子Ａ₁、Ａ₂及びＡ₃を含む抗
生物質複合体、Karl−Fischer法によつて測定した水含
有量13.5重量％）2.5ｇをトリクロロエタノール５０ｍ
に懸濁させ、この混合物を、塩化水素を連続的に吹き
込みながら、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を
実施例１１の如くして処理し、実質的に純粋なデグルコ
プラニン７００mgを得た。

実施例１５抗生物質Ｌ１７０４６からデグルコテイコプラニンの製
造抗生物質Ｌ１７０４６（1.5ｇ）をトリクロロエタノー
ル３５ｍに懸濁させ、次に実施例１３における如くし
て処理した。実質的に純粋なデグルコテイコプラニンの
収量４７５mg。

実施例１６テイコプラニン複合体からデグルコテイコプラニンの製
造テイコプラニン複合体（即ち、米国特許第4,239,７５１
号に従つて菌株ＡＴＣＣ３１１２１の発酵によつて得ら
れる如きテイコマイシン因子Ａ₁、Ａ₂及びＡ₃を含む抗
生物質）2.65ｇを攪拌しながら酢酸１８０ｍに溶解し
た。この溶液に３７％（ω／υ）ＨＣｌ２０ｍを加
え、この混合物を８０℃に１時間加熱した（反応時間は
前もつて実験により決定し、その際に反応をＨＰＬＣに
よつて追跡した）。室温に冷却後、反応混合物を氷冷し
たエチルエーテル１に注いだ。得られた沈殿物を過
によつて捕集し、エチルエーテルで洗浄し、次にメタノ
ール及び0.1ＮＨＣｌ３：１（υ／υ）の混合物６０
ｍに溶解した。得られた溶液に水／酢酸エチル／ｎ−
ブタノール４：５：１（υ／υ／υ）の混合物６００ｍ
を加え、pH値を１Ｎ NaOHの添加によつて8.5に調節
した。有機層をすて、水相を実施例４の最後の節に述べ
た如くして、シラン化されたシリカゲル２７０ｇで調製
したカラムを通してクロマトグラフイーにかけた。実質
的に純粋なデグルコテイコプラニンの収量７５０mg 実施例１７テイコプラニン因子Ａ₂からデグルコテイコプラニンの
製造テイコプラニン因子Ａ₂（即ち、米国特許第4,239,７５
１号に従つて得られる如きテイコマイシン因子Ａ₂）2.5
5ｇを攪拌しながら酢酸１６０ｍに懸濁させ、次にこ
の反応混合物に４０％（ω：υ）ＨＢｒ１６ｍを加え
た。８０℃に１時間加熱した後、混合物を室温に冷却
し、エチルエーテル１に注いだ。粗製の沈殿物をエチ
ルエーテルで洗浄し、次に実施例１６における如くして
処理し、実質的に純粋なデグルコテイコプラニン１６mg
を得た。

実施例１８テイコプラニン複合体からデグルコテイコプラニンの製
造テイコプラニン複合体（即ち、米国特許第4,239,７５１
号に従つて菌株ＡＴＣＣ３１１２１の発酵によつて得ら
れる如きテイコマイシン因子Ａ₁、Ａ₂及びＡ₃を含む抗
生物質複合体）2.5ｇを酢酸１５０ｍに８０℃で溶解
した。この溶液にダウエツクス（DOWEX）ＨＣＲ−Ｓ
（水素型における強酸陽イオン交換スチレン−ジビニル
ベンゼンスルホン化された樹脂；標準メツシユ大きさ：
２０〜５０。この樹脂はメタノール各１００ｍで５回
洗浄してあらかじめ無水にし、次に一夜風乾したもの）
４８０mg及び水0.13ｍを加えた。この混合物を２０時
間はげしく攪拌し、次に樹脂を別し、３７％（ω／
υ）水性ＨＣｌの１０％（υ／υ）を含む酢酸各１００
ｍで２回洗浄した。有機溶液を合液し、エチルエーテ
ル２に注いだ。粗製の沈殿物をエチルエーテルで洗浄
し、実施例４における如くして処理し、実質的に純粋な
デグルコテイコプラニン６００mgを得た。

実施例１９抗生物質Ｌ１７０４６からデグルコテイコプラニンの製
造抗生物質Ｌ１７０４６（2.5ｇ）を８０℃で酢酸１５０
ｍに溶解した。この溶液を実施例１８と同様にして処
理した。粗製の生成物（エチルエーテルの添加によつて
沈殿したもの）を実施例４の最後の節に述べた如くして
精製し、実質的に純粋なデグルコテイコプラニン９００
mgを得た。

実施例２０テイコプラニン複合体からデグルコテイコプラニンの製
造テイコプラニン複合体（即ち、米国特許第4,239,７５１
号に従つて菌株ＡＴＣＣ３１１２１の発酵によつて得ら
れる如きテイコマイシン因子Ａ₁、Ａ₂及びＡ₃を含む抗
生物質複合体、Karl−Fischer法によつて測定した水分
含有量は10.5重量％であつた）１０ｇを１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール中の0.
5Ｎ塩化水素溶液１００ｍに溶解させ、この懸濁液を
攪拌しながら７０℃に加熱し、一方、無水塩化水素を２
０時間連続的に吹き込んだ。次に反応混合物を実施例１
１における如くして処理し、実質的に純粋なデグルコテ
イコプラニン3.8ｇを得た。この試料0.8ｇから、実施例
１の最後の節に述べた方法を用いて、結晶性の純粋なデ
グルコテイコプラニン0.5ｇが得られた。

実施例２１テイコプラニン因子Ａ₂からデグルコテイコプラニンの
製造水１０％（Karl−Fischer法）を含むテイコプラニン因
子Ａ₂、成分２（英国特許第2,121,401号に従つて得られ
るもの、このものはテイコマイシンＡ₂、因子２と同一
である）1.5ｇを、適当な割合及び試薬を用いて、実施
例２０の最初の節に述べた同様な方法に付した。実質的
に純粋なデグルコテイコプラニンの収量５５０mg。

【図面の簡単な説明】

第１図はデグルコテイコプラニンの紫外線吸収極大を示
す。第２図はデグルコテイコプラニンの赤外線吸収スペクト
ルを示す。第３図はデグルコテイコプラニンの１ＨＮＭＲスペク
トルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】テイコプラニン複合体、更にその精製され
た調製物、テイコプラニン因子Ａ₂、テイコプラニン因
子Ａ₃、テイコプラニン因子Ａ₂の主成分の各々、式式中、Ｒは水素であり、Ｒ¹は水素またはＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基
であり、Ｒ²は水素またはＤ−マンノース残基であり、ただし、
Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は同時に水素であることができないもの
とする、のテイコプラニン様化合物及び任意の割合における上記
物質の２種またはそれ以上の混合物から選ばれる物質
を、（ａ）反応温度で液体である脂肪酸及びα−ハロゲ
ン化された脂肪酸、反応温度で水とわずかに混和し得る
液体である脂肪族及び脂環式アルカノール、反応温度で
水とわずかに混和し得る液体であり且つフエニル部分が
随時（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキ
シまたはハロ残基をもっていてもよいフエニル置換され
た低級アルカノール、並びに反応温度で液体であるβ−
多ハロゲン化された低級アルカノールから選ばれる有機
プロトン性溶媒、（ｂ）強無機酸、強有機酸及び水素型
の強酸陽イオン交換樹脂から選ばれる該溶媒と混和し得
る強酸、並びに（ｃ）約２０℃乃至約１００℃間の反応
温度を用いて加水分解することを特徴とするテイコプラ
ニン化合物またはテイコプラニン様化合物のデグルコテ
イコプラニン及びその塩基または酸との塩への転化方
法。
【請求項２】有機プロトン性溶媒が脂肪酸及びα−ハロ
ゲン化された脂肪酸から選ばれる特許請求の範囲第１項
記載の方法。
【請求項３】有機プロトン性溶媒が炭素原子１〜５個の
脂肪酸から選ばれ、そして強酸が濃水性無機酸及び水素
型の強酸陽イオン交換樹脂から選ばれる特許請求の範囲
第２項記載の方法。
【請求項４】有機プロトン性溶媒が酢酸であり、強酸が
塩酸、臭化水素酸、硫酸及び水素型の強酸陽イオン交換
樹脂から選ばれ、そして反応温度が６５℃乃至８５℃間
である特許請求の範囲第３項記載の方法。
【請求項５】有機プロトン性溶媒が炭素原子２〜５個の
α−ハロゲン化された脂肪酸から選ばれ、そして該溶媒
がまた加水分解反応を促進する強酸として作用する特許
請求の範囲第２項記載の方法。
【請求項６】α−ハロゲン化された脂肪酸が７５％乃至
９０％濃度の水性トリフルオロ酢酸であり、そして反応
温度が６０乃至９０℃間である特許請求の範囲第５項記
載の方法。
【請求項７】酸の濃度が約９０％であり、そして反応温
度が約８０℃である特許請求の範囲第６項記載の方法。
【請求項８】有機プロトン性溶媒が反応温度で液体であ
る水とわずかに混和し得る少なくとも炭素原子５個の脂
肪族アルカノール及び脂環式アルカノールから選ばれる
特許請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項９】有機プロトン性溶媒が炭素原子５〜１０個
の第一及び第二アルカノール並びに第二シクロアルカノ
ールから選ばれ、強酸が濃水性無機酸であり、そして反
応温度が３５℃乃至１００℃間である特許請求の範囲第
８項記載の方法。
【請求項１０】有機プロトン性溶媒が１−オクタノール
であり、濃水性無機酸が濃水性塩酸、濃水性臭化水素酸
及び濃水素硫酸から選ばれ、そして反応温度が４０℃乃
至８０℃間である特許請求の範囲第９項記載の方法。
【請求項１１】有機プロトン性溶媒が反応温度で水とわ
ずかに混和し得る随時フエニル部分が（Ｃ_１〜Ｃ_４）ア
ルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシまたはハロ残基をも
っていてもよいフエニル置換された低級アルカノールか
ら選ばれる特許請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項１２】有機溶媒が低級アルカノール部分が炭素
原子１〜４個の第一または第二アルコール部分であるフ
エニル置換された低級アルカノールから選ばれ、強酸が
濃水性無機酸であり、そして反応温度が３５℃乃至１０
０℃間である特許請求の範囲第１１項記載の方法。
【請求項１３】有機プロトン性溶媒がベンジルアルコー
ルであり、濃水性無機酸が濃塩酸、濃臭化水素酸及び濃
硫酸から選ばれ、そして反応温度が４０℃乃至８０℃間
である特許請求の範囲第１２項記載の方法。
【請求項１４】有機プロトン性溶媒が炭素原子１〜４個
のβ−多ハロゲン化された低級アルカノールから選ばれ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項１５】強酸が塩化水素及び臭化水素から選ばれ
るハロゲン化水素であり、そして反応温度が４０℃乃至
８０℃間である特許請求の範囲第１４項記載の方法。
【請求項１６】有機プロトン性溶媒がトリフルオロエタ
ノール及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−
２−プロパノールから選ばれ、そしてハロゲン化水素が
塩化水素及び臭化水素から選ばれる特許請求の範囲第１
５項記載の方法。
【請求項１７】有機プロトン性溶媒が２種またはそれ以
上の溶媒の混合物からなる特許請求の範囲第１項記載の
方法。
【請求項１８】デグルコテイコプラニンをその塩基また
は酸との塩の型で得る特許請求の範囲第１項記載の方
法。
【請求項１９】加水分解反応を水の存在下において行う
特許請求の範囲第１〜１８項のいずれかに記載の方法。