JPH0654897A - フィブリノーゲン含有製剤 - Google Patents
フィブリノーゲン含有製剤Info
- Publication number
- JPH0654897A JPH0654897A JP4273361A JP27336192A JPH0654897A JP H0654897 A JPH0654897 A JP H0654897A JP 4273361 A JP4273361 A JP 4273361A JP 27336192 A JP27336192 A JP 27336192A JP H0654897 A JPH0654897 A JP H0654897A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fibrinogen
- bubbles
- pharmaceutical
- dissolved
- reduced pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 再溶解時に気泡が発生する凍結乾燥されたフ
ィブリノーゲン含有製剤の泡消えの問題を解消する。 【構成】 凍結乾燥後フィブリノーゲンバイアル内を常
圧に戻すことなく、陰圧のままで封栓を行ない、溶解操
作後に通気針を用いて常圧に戻すことにより、振とうに
起因する気泡の発生を解消した。
ィブリノーゲン含有製剤の泡消えの問題を解消する。 【構成】 凍結乾燥後フィブリノーゲンバイアル内を常
圧に戻すことなく、陰圧のままで封栓を行ない、溶解操
作後に通気針を用いて常圧に戻すことにより、振とうに
起因する気泡の発生を解消した。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は二成分製剤として存在す
る組織接着剤の構成成分であるフィブリノーゲン含有製
剤に関する。より詳細には凍結乾燥されたフィブリノー
ゲン含有製剤の調剤法に関する。
る組織接着剤の構成成分であるフィブリノーゲン含有製
剤に関する。より詳細には凍結乾燥されたフィブリノー
ゲン含有製剤の調剤法に関する。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする問題点】繊維
素源(フィブリノーゲン)はいわゆる、凝固カスケードの
最終段階に存在する非常に重要な凝固因子である。フィ
ブリノーゲンは例えば損傷後の凝固系の活性化におい
て、トロンビンによりその可溶性形態から止血及び損傷
治癒に重要な寄与をする不溶性のフィブリンに変換され
る。このフィブリノーゲンは他の全ての凝固因子のうち
の有効な基質として存在し、そして、また血漿中に約２
５０〜４００mg／mlで存在する血液凝固因子である。
素源(フィブリノーゲン)はいわゆる、凝固カスケードの
最終段階に存在する非常に重要な凝固因子である。フィ
ブリノーゲンは例えば損傷後の凝固系の活性化におい
て、トロンビンによりその可溶性形態から止血及び損傷
治癒に重要な寄与をする不溶性のフィブリンに変換され
る。このフィブリノーゲンは他の全ての凝固因子のうち
の有効な基質として存在し、そして、また血漿中に約２
５０〜４００mg／mlで存在する血液凝固因子である。
【０００３】フィブリノーゲンは止血及び創傷治癒に対
して重要性を有し、例えば敗血症における播種状血管内
凝固(ＤＩＣ)のような消費反応において臨床的に使用さ
れる。さらに、近年、フィブリノーゲンはまた主に外科
手術及び特に肝臓または脾臓のような軟部器官に縫合の
代わりにいわゆる「癒着剤」として、または縫合のパッ
キングにも使用される。
して重要性を有し、例えば敗血症における播種状血管内
凝固(ＤＩＣ)のような消費反応において臨床的に使用さ
れる。さらに、近年、フィブリノーゲンはまた主に外科
手術及び特に肝臓または脾臓のような軟部器官に縫合の
代わりにいわゆる「癒着剤」として、または縫合のパッ
キングにも使用される。
【０００４】日本国特許公報 昭和63-40546号及び昭和6
3-40547号の明細書により明らかにされているように、
フィブリノーゲン及び血液凝固第XIII因子(ＦXIII)を含
有する組織接着剤の製造方法が公知であり、この方法の
場合にはＦXIIIとフィブリノーゲン及び場合によっては
アルブミンとの特定の濃度比を調整し、そして凍結真空
乾燥する。
3-40547号の明細書により明らかにされているように、
フィブリノーゲン及び血液凝固第XIII因子(ＦXIII)を含
有する組織接着剤の製造方法が公知であり、この方法の
場合にはＦXIIIとフィブリノーゲン及び場合によっては
アルブミンとの特定の濃度比を調整し、そして凍結真空
乾燥する。
【０００５】あるいは、日本国特許公報 昭和59-53428
号明細書によって低温殺菌されたヒト-フィブリノーゲ
ン及びその製法が公知であり、この方法によるとカルシ
ウムや慣用の安定剤を含有する水溶液中でヒト-フィブ
リノーゲンを低温殺菌した後、凍結乾燥する。通常、こ
れらの凍結乾燥フィブリノーゲン製剤は凍結乾燥時にバ
イアル内がほぼ常圧に戻されて封栓され、使用時にアプ
ロチニンに代表されるプラスミン-阻害剤を含有する溶
液で再溶解され用いられる。
号明細書によって低温殺菌されたヒト-フィブリノーゲ
ン及びその製法が公知であり、この方法によるとカルシ
ウムや慣用の安定剤を含有する水溶液中でヒト-フィブ
リノーゲンを低温殺菌した後、凍結乾燥する。通常、こ
れらの凍結乾燥フィブリノーゲン製剤は凍結乾燥時にバ
イアル内がほぼ常圧に戻されて封栓され、使用時にアプ
ロチニンに代表されるプラスミン-阻害剤を含有する溶
液で再溶解され用いられる。
【０００６】しかし、これらの凍結乾燥されたフィブリ
ノーゲン含有製剤は、フィブリノーゲンの特性に起因す
る溶解時の気泡の発生の点で改善が望まれている。即
ち、溶解液注入直後より激しく気泡が発生し、フィブリ
ノーゲンを完全に溶解させるために振とうを加えると、
気泡の発生は更にこう進される。常圧下でいったん発生
した泡は消滅するまでにかなりの時間を要し、何も手段
を講じない場合は６時間以上もかかることが観察されて
いる。消滅するまで気泡の残存した状態においては、フ
ィブリノーゲン溶液を定量吸い取ることが困難となり、
前述の組織接着剤として用いられる場合には、トロンビ
ン溶液と等量塗布することが不可能となる。これらを解
消するためには、フィブリノーゲン溶液を静置し、気泡
の消滅を待つことが要求される。
ノーゲン含有製剤は、フィブリノーゲンの特性に起因す
る溶解時の気泡の発生の点で改善が望まれている。即
ち、溶解液注入直後より激しく気泡が発生し、フィブリ
ノーゲンを完全に溶解させるために振とうを加えると、
気泡の発生は更にこう進される。常圧下でいったん発生
した泡は消滅するまでにかなりの時間を要し、何も手段
を講じない場合は６時間以上もかかることが観察されて
いる。消滅するまで気泡の残存した状態においては、フ
ィブリノーゲン溶液を定量吸い取ることが困難となり、
前述の組織接着剤として用いられる場合には、トロンビ
ン溶液と等量塗布することが不可能となる。これらを解
消するためには、フィブリノーゲン溶液を静置し、気泡
の消滅を待つことが要求される。
【０００７】本発明者らはかかる状況に鑑み、上記のご
とき問題点を解消するべく検討を重ねた結果、凍結乾燥
後フィブリノーゲンバイアル内を常圧に戻すことなく、
陰圧のままで封栓を行ない、溶解操作後に通気針を用い
て常圧に戻すことにより、振とうに起因する気泡の発生
を解消しうることを見いだした。この方法により、溶解
後に、泡が消えるまで待つ必要がなく、使用可能なフィ
ブリノーゲン溶液量が減ることもなく、高価な薬剤を有
効に使用できるというメリットを得ることが可能となっ
た。即ち、本発明は、凍結乾燥されたフィブリノーゲン
含有製剤をバイアル内を常圧に戻すことなく、減圧下に
封栓を行なうことを特徴とするフィブリノーゲン含有製
剤である。本発明においては、減圧下で封栓を行なう
が、ここにいう減圧とは３００mmHg以下、好ましくは３
０mmHg〜１０-3mmHgとの間に設定するのが望まれる。な
お、本発明で用いられるフィブリノーゲン含有製剤とは
調剤中にフィブリノーゲンを含有する製剤を意味し、フ
ィブリノーゲンのみを主成分とするもの、あるいはこれ
に他の成分例えば血液凝固第ＸIII因子等のタンパク
質、ならびに各種安定化剤が添加されたものを包含す
る。以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説
明する。
とき問題点を解消するべく検討を重ねた結果、凍結乾燥
後フィブリノーゲンバイアル内を常圧に戻すことなく、
陰圧のままで封栓を行ない、溶解操作後に通気針を用い
て常圧に戻すことにより、振とうに起因する気泡の発生
を解消しうることを見いだした。この方法により、溶解
後に、泡が消えるまで待つ必要がなく、使用可能なフィ
ブリノーゲン溶液量が減ることもなく、高価な薬剤を有
効に使用できるというメリットを得ることが可能となっ
た。即ち、本発明は、凍結乾燥されたフィブリノーゲン
含有製剤をバイアル内を常圧に戻すことなく、減圧下に
封栓を行なうことを特徴とするフィブリノーゲン含有製
剤である。本発明においては、減圧下で封栓を行なう
が、ここにいう減圧とは３００mmHg以下、好ましくは３
０mmHg〜１０-3mmHgとの間に設定するのが望まれる。な
お、本発明で用いられるフィブリノーゲン含有製剤とは
調剤中にフィブリノーゲンを含有する製剤を意味し、フ
ィブリノーゲンのみを主成分とするもの、あるいはこれ
に他の成分例えば血液凝固第ＸIII因子等のタンパク
質、ならびに各種安定化剤が添加されたものを包含す
る。以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説
明する。
【０００８】
【実施例】 実施例 常法、例えば凍結原血漿より得られたクリオプレシピテ
ートに、グリシン分画及びエタノール分画等を施して調
製されたヒトフィブリノーゲンを0.005モル／１クエン
酸ナトリウム-0.075モル／１NaCl緩衝液中に２％溶解さ
せた後、無菌濾過した。そして、容量１２mlずつ分注
し、凍結乾燥した。凍結乾燥工程で減圧下に封栓する際
に、減圧度を約１０-2mmHgに設定した。この調製物を３
mlのアプロチニン液(活性約1,000単位／ml)で溶解させ
た後、通気針を用いて常圧に戻すと、気泡は瞬時にして
消滅した。溶解したヒトフィブリノーゲン溶液をシリン
ジに吸入し得た量は２.９mlであった。
ートに、グリシン分画及びエタノール分画等を施して調
製されたヒトフィブリノーゲンを0.005モル／１クエン
酸ナトリウム-0.075モル／１NaCl緩衝液中に２％溶解さ
せた後、無菌濾過した。そして、容量１２mlずつ分注
し、凍結乾燥した。凍結乾燥工程で減圧下に封栓する際
に、減圧度を約１０-2mmHgに設定した。この調製物を３
mlのアプロチニン液(活性約1,000単位／ml)で溶解させ
た後、通気針を用いて常圧に戻すと、気泡は瞬時にして
消滅した。溶解したヒトフィブリノーゲン溶液をシリン
ジに吸入し得た量は２.９mlであった。
【０００９】比較例 上記凍結乾燥工程において、常圧下に封栓した。この調
製物を３mlのアプロチニン液で溶解させた。気泡が残存
した状態で気泡が入らないようにシリンジに吸入し得た
溶液量は２.４mlであった。
製物を３mlのアプロチニン液で溶解させた。気泡が残存
した状態で気泡が入らないようにシリンジに吸入し得た
溶液量は２.４mlであった。
【００１０】実験例 実施例に記載の凍結乾燥工程において種々の減圧度のも
とで封栓したサンプルを作製し、これらのサンプルを３
mlのアプロチニン液で溶解させた。溶解後の泡消えの指
標として、各サンプルにおける通気針刺入時の泡幅(管
底断面における泡部分の幅)並びに通気針刺入後泡が消
滅するまでに要する時間を測定すると、表１の結果とな
った。本実験の結果、凍結乾燥後バイアル内の減圧度を
３００ mmHg以下にした場合、溶解後の泡消えの問題が
改善され、とりわけ３０mmHg以下の場合は実用上、全く
問題を生じないことが明らかになった。
とで封栓したサンプルを作製し、これらのサンプルを３
mlのアプロチニン液で溶解させた。溶解後の泡消えの指
標として、各サンプルにおける通気針刺入時の泡幅(管
底断面における泡部分の幅)並びに通気針刺入後泡が消
滅するまでに要する時間を測定すると、表１の結果とな
った。本実験の結果、凍結乾燥後バイアル内の減圧度を
３００ mmHg以下にした場合、溶解後の泡消えの問題が
改善され、とりわけ３０mmHg以下の場合は実用上、全く
問題を生じないことが明らかになった。
【００１１】
【表１】
Claims (2)
- 【請求項１】凍結乾燥され、減圧下に封栓されたフィブ
リノーゲン含有製剤。 - 【請求項２】封栓時の減圧度が３００mmHg以下、好まし
くは３０mmHg〜１０-3mmHgである請求項１に記載のフィ
ブリノーゲン含有製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4273361A JPH0654897A (ja) | 1992-08-08 | 1992-08-08 | フィブリノーゲン含有製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4273361A JPH0654897A (ja) | 1992-08-08 | 1992-08-08 | フィブリノーゲン含有製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0654897A true JPH0654897A (ja) | 1994-03-01 |
Family
ID=17526832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4273361A Pending JPH0654897A (ja) | 1992-08-08 | 1992-08-08 | フィブリノーゲン含有製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0654897A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1275397A3 (de) * | 1999-05-19 | 2003-07-02 | Bio & Bio Licensing SA | Arzneimittel zur lokalen Anwendung |
| NL1019873C2 (nl) * | 2002-01-31 | 2003-08-04 | Harimex Bv | Werkwijze voor het bereiden van een bloedplasmapoeder, en toepassingen hiervan. |
| JP2024523443A (ja) * | 2021-06-21 | 2024-06-28 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | 高濃度凍結乾燥生物製剤の再構成時間を減少させるためのスクロース、マンニトールおよびグリシンの使用 |
-
1992
- 1992-08-08 JP JP4273361A patent/JPH0654897A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1275397A3 (de) * | 1999-05-19 | 2003-07-02 | Bio & Bio Licensing SA | Arzneimittel zur lokalen Anwendung |
| NL1019873C2 (nl) * | 2002-01-31 | 2003-08-04 | Harimex Bv | Werkwijze voor het bereiden van een bloedplasmapoeder, en toepassingen hiervan. |
| WO2003063607A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-07 | Harimex B.V. | Method for preparing a blood plasma powder and uses thereof |
| JP2024523443A (ja) * | 2021-06-21 | 2024-06-28 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | 高濃度凍結乾燥生物製剤の再構成時間を減少させるためのスクロース、マンニトールおよびグリシンの使用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20010814 |