JPH0656644A - 皮膚外用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】ハイドロキノン配糖体の経皮吸収性に優れ、か
つ安全性に優れた皮膚外用製剤を提供する。 【構成】ハイドロキノン配糖体と、特定のベタイン誘導
体の一種または二種以上と、高級アルキル硫酸エステル
塩を含有することを特徴とする皮膚外用製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用製剤に関する。
更に詳しくは、特定のベタイン誘導体及び高級アルキル
硫酸エステル塩をハイドロキノン配糖体の経皮吸収促進
剤として作用させた皮膚外用製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来から薬物の投与方法としては、経口
投与や注射による皮下、筋肉内、静脈内への投与、直腸
や口腔内の粘膜への投与等が行われており、中でも経口
投与が広く用いられている。しかしながら経口投与の場
合には、薬物は短時間に大量に吸収されるために血中濃
度のコントロールが難しく、また吸収された薬物が初回
循環時に肝臓における代謝によりその効力を失うことが
あり、また刺激性の薬物の場合はその投与により胃腸障
害等の副作用を惹起しやすい、等の多くの欠点があっ
た。

【０００３】近年このような副作用や欠点を改善するた
めに経皮投与による外用製剤が開発されている。しかし
そのような外用製剤においても、薬物の経皮吸収性が十
分に得られない場合が多く、その目的が達成されること
は少ない。すなわち皮膚の最表層は皮膚角質層と呼ば
れ、本来体外からの異物の侵入を防ぐ障壁としての生理
的機能を有する物であるため、単に従来外用製剤に常用
されてきた基剤中に薬物を配合しただけでは、十分な経
皮吸収性が得られない場合が多い。

【０００４】これを改良するために近年、各種の経皮吸
収促進剤を外用製剤の基剤に配合することが一般に行わ
れている。そのような経皮吸収促進剤としては、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセ
トアミド、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オ
ン、ミリスチン酸イソプロピル等が公知である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれらの
経皮吸収促進剤を用いても薬物の十分な経皮吸収性が得
られない場合があり、特にハイドロキノン配糖体のよう
な親水性薬物に対して有効な経皮吸収促進剤はほとんど
見いだされていない。また、上記の経皮吸収促進剤の多
くは皮膚刺激性が強く、これを配合した製剤を適用する
ことによって皮膚に紅斑を生じるなど、安全性の面にお
いても満足できる経皮吸収促進剤は得られていないのが
現状である。

【０００６】本発明者らは上記問題点に鑑み、ハイドロ
キノン配糖体に対する経皮吸収促進効果に優れ、かつ安
全性に優れた経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究を行
った結果、特定のベタイン誘導体と高級アルキル硫酸エ
ステル塩を組み合わせて経皮吸収促進剤として用いるこ
とにより、優れたハイドロキノン配糖体の経皮吸収性が
得られ、かつ皮膚刺激性が低く安全性に優れていること
を見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００７】

【発明を解決するための手段】すなわち本発明は、ハイ
ドロキノン配糖体と、一般式化５、化６、化７および化
８から選ばれるベタイン誘導体の１種または２種以上及
び高級アルキル硫酸エステル塩を含有することを特徴と
する皮膚外用製剤である。

【０００８】

【化５】

【０００９】［化５でＲ１は炭素原子数８から２４の直
鎖または分岐のアルキル基をあらわす。］

【００１０】

【化６】

【００１１】［一般式化６でＲ２は炭素原子数７から２
３の直鎖または分岐のアルキル基をあらわす］

【００１２】

【化７】

【００１３】［一般式化７でＲ３は炭素原子数７から２
３の直鎖または分岐のアルキル基をあらわす］

【００１４】

【化８】

【００１５】［一般式化８でＲ４は炭素原子数８から２
４の直鎖または分岐のアルキル基をあらわす］

【００１６】以下、本発明の構成について詳述する。本
発明において用いられるベタイン誘導体は、次のものが
あげられる。一般式化５で表されるアルキルジメチルア
ミノ酢酸。一般式化６で表される２-アルキル-１-カル
ボキシメチル-１-ヒドロキシエチル-２-イミダゾリン
（以下、イミダゾリニウムベタインと略す）。一般式化
７で表されるＮ-(３-アシルアミノプロピル)-Ｎ,Ｎ-ジ
メチルアミノ酢酸（以下、アミドベタインと略す）。一
般式化８で表されるＮ-アルキル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-ア
ミノ-２-ヒドロキシプロパンスルホン酸（以下、スルホ
ベタインと略す）。

【００１７】本発明において用いられる、アルキル鎖の
炭素原子数が８から２４の高級アルキル硫酸エステル塩
としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナ
トリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、２−デシルテト
ラデシル硫酸ナトリウムなどがあげられる。

【００１８】本発明の経皮吸収促進剤によって経皮吸収
量が増大し得るハイドロキノン配糖体としては、以下の
ものがあげられる。ハイドロキノン配糖体は以下の一般
式で表される。

【００１９】

【化９】

【００２０】［化９でＲ5は五炭糖残基、六炭糖残基、
アミノ糖残基、ウロン酸残基またはそれらのメチル化合
物、アセチル化合物を示す。］

【００２１】式中でＲ5はＬ−アラビノース、Ｄ−キシ
ロース、Ｄ−リボース、Ｄ−キシルロース、Ｄ−リキソ
ース、Ｄ−リブロース等の五炭糖残基、Ｄ−グルコー
ス、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−マンノース、Ｄ−タガトー
ス、Ｄ−フルクトース、Ｌ−ソルボース、Ｄ−タガトー
ス、Ｄ−プシコース等の六炭糖残基、Ｄ−グルコサミ
ン、Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、ムラミン酸等のア
ミノ糖残基、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、
Ｄ−マンヌロン酸、Ｌ−イズロン酸等のウロン酸残基ま
たはそれらのメチル化合物、アセチル化合物を示すが、
薬理効果、安定性、安全性の面から、Ｒ5が、Ｄ−グル
コースがβ−グリコシド結合した、すなわちハイドロキ
ノン−β−Ｄ−グルコシド（一般名：アルブチン、以下
アルブチンという）が最も好ましい。これらの薬物は、
本発明の経皮吸収促進剤中に混合して用いて皮膚に塗布
することにより、速やかに皮膚に吸収される。局所作用
を目的とする薬物であれば、皮膚内に深く浸透して優れ
た効果を発揮する。

【００２２】上記のハイドロキノン配糖体と、高級アル
キル硫酸エステル塩及びベタイン誘導体は、適当な皮膚
外用製剤中に配合して用いられる。皮膚外用製剤の剤型
としては、クリーム製剤、軟膏製剤、ゲル製剤、ローシ
ョン製剤、乳剤、テープ製剤、パップ製剤、エアゾール
製剤などが用いられる。

【００２３】その場合の各々の成分の配合量は、ハイド
ロキノン配糖体の種類、剤型の種類、投与の方法、投与
の目的などによって異なるものであり一概には決められ
ないが、概ね以下の範囲が好ましい配合量である。すな
わち、ハイドロキノン配糖体の配合量は外用製剤中 0.0
1〜20重量％、より好ましくは 0.1〜10重量％である。
高級アルキル硫酸エステル塩とベタイン誘導体の配合量
は、各々の配合量の比率が 10:90〜95:5の範囲、より好
ましくは30:70〜90:10の範囲であり、両者の合計の配合
量が外用製剤中0.01〜30重量％、より好ましくは0.1〜2
0重量％である。

【００２４】本発明に係る皮膚外用製剤中には、上記の
必須構成成分の他に一般的に医薬品、医薬部外品、化粧
料等に配合される成分を配合することができる。それら
の成分としては、グリセリン、プロピレングリコール、
1,3-ブタンジオールなどの多価アルコール、流動パラフ
ィン、スクワラン、高級アルコール、高級脂肪酸などの
油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性カリ、トリ
エタノールアミンなどのアルカリ類、高級アルキルエー
テル硫酸エステル塩などのアニオン性界面活性剤、高級
アルキル四級アンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩
などのカチオン性界面活性剤、高級アルキルジメチルア
ミンオキサイドなどの両性界面活性剤、ポリオキシエチ
レンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リグリセリン脂肪酸エステルなどの非イオン性界面活性
剤、アスコルビン酸誘導体、トコフェロール誘導体など
の薬剤、紫外線吸収剤、キレート剤、酸化防止剤、防腐
剤、増粘剤、保湿剤、香料、アルコールなどがあげられ
る。

【００２５】

【実施例】以下に実施例と試験例をあげて本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定され
るものではない。

【００２６】次の組成からなる液剤を調製した。 実施例１ (1) アルブチン 1.0 ％ (2) ラウリル硫酸ナトリウム 0.80 (3) Ｎ-ラウリル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ酢酸 0.20 (4) 精製水 残余 製法 (4)に(1),(2),(3)を溶解し、試料とした。

【００２７】比較例１ (1) アルブチン 1.0 ％ (2) ラウリル硫酸ナトリウム 0.80 (3) 精製水 残余 製法 実施例１に準ずる。

【００２８】比較例２ (1) アルブチン 1.0 ％ (2) Ｎ-ラウリル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ酢酸 0.20 (3) 精製水 残余 製法 実施例１に準ずる。

【００２９】比較例３ (1) アルブチン 1.0 ％ (2) 精製水 残余 製法 実施例１に準ずる。

【００３０】実施例２ (1) アルブチン 1.0 ％ (2) ミリスチル硫酸ナトリウム 1.0 (3) Ｎ-ラウリル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ酢酸 0.40 (4) 精製水 残余 製法 実施例１に準ずる。

【００３１】実施例３ (1) アルブチン 1.0 ％ (2) ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 (3) １-カルボキシメチル-１-ヒドロキシエチル- ２-ウンデシル-２-イミダゾリンナトリウム塩 0.40 （ウンデシルイミダゾリニウムベタイン） (4) 精製水 残余 製法 実施例１に準ずる。

【００３２】実施例４ (1) アルブチン 1.0 ％ (2) ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 (3) Ｎ-(３-ラウロイルアミノプロピル)- Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ酢酸 0.40 （ラウロアミドベタイン） (4) 精製水 残余 製法 実施例１に準ずる。

【００３３】実施例５ (1) アルブチン 1.0 ％ (2) ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 (3) Ｎ,Ｎ-ジメチル-Ｎ-ラウリル-３-アミノ- ２-ヒドロキシプロパンスルホン酸 0.40 （ラウリルスルホベタイン） (4) 精製水 残余 製法 実施例１に準ずる。

【００３４】薬剤皮膚透過性試験 実施例１、２、３、４、５、比較例１、２、３を用いて
ハイドロキノン配糖体の皮膚透過性試験を行った。

【００３５】試験法 ハイドロキノン配糖体に対する経皮吸収促進効果を評価
するため、モデル皮膚を用いたin vitro 皮膚透過試験
を行った。モデル皮膚は、コラーゲン処理したナイロン
膜上でヒト表皮細胞を培養し、増殖分化させることによ
って得られた分化表皮細胞膜を用いた。直径１０mmの膜
表面に薬物試料を50μl塗布し、ＣＯ２インキュベータ
ー内で37℃に保った。２４時間後に培養液をサンプリン
グし、高速液体クロマトグラフィーにより膜を透過した
ハイドロキノン配糖体を定量した。結果は薬剤透過率
（％）として表した。結果を表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】表１より明らかなように、本発明の経皮吸
収促進剤はハイドロキノン配糖体の皮膚透過促進効果に
優れ、特に高級アルキル硫酸エステル塩とベタイン誘導
体を組み合わせることにより、各々を単独で用いた場合
に比べ、はるかにその効果が増大していることがわか
る。

【００３８】実施例６ 乳液 Ａ．アルブチン 5.0 N-ラウリル-N,N-ジメチルアミノ酢酸 0.5 ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 苛性カリ 0.07 エタノール 5.0 精製水 適量 Ｂ．ワセリン 1.5 スクワラン 1.0 流動パラフィン 5.0 セタノール 0.5 ポリオキシエチレン(25)セチルエーテル 2.0 グリセリルモノステアレート 2.0 パラオキシ安息香酸メチル 0.15 香料 適量 Ｃ．カルボキシビニルポリマー 0.2 ジプロピレングリコール 5.0 ソルビット液(70%) 5.0 精製水 全体を100％とする量

【００３９】製法 Ｃの成分を70℃に加熱溶解し、Ｂの成分を70℃に加熱溶
解したもの加え、ホモミキサーで乳化する。乳化後、か
きまぜながら30℃まで冷却し、Ａの成分を溶解したもの
を加え、均一に混合する。

【００４０】比較例４ 乳液 Ａ．アルブチン 5.0 苛性カリ 0.07 エタノール 5.0 精製水 適量 Ｂ．ワセリン 1.5 スクワラン 1.0 流動パラフィン 5.0 セタノール 0.5 ポリオキシエチレン(25)セチルエーテル 2.0 グリセリルモノステアレート 2.0 パラオキシ安息香酸メチル 0.15 香料 適量 Ｃ．カルボキシビニルポリマー 0.2 ジプロピレングリコール 5.0 ソルビット液(70%) 5.0 精製水 全体を100％とする量

【００４１】製法 実施例６に準ずる。

【００４２】美白効果試験 試験法 実施例６、比較例４及び実施例６からアルブチンを除い
たコントロールの乳液全３品について、しみ、そばかす
等に悩む被験者に適用し、その美白効果を調べた。被験
者は30〜50代の女性を一群20名として、一つの乳液を３
ヶ月間１日２回、一回につき約0.5ｇを顔面に塗布し、
期間終了時に被験者に対する問診により、その美白効果
を判定した。判定は、以下の基準に従ってスコアをつ
け、平均スコアとして表した。結果を表３に示す。 ４ しみ、そばかすがほとんど目立たなくなった ２ 非常にうすくなった １ ややうすくなった ０ 変化なし

【００４３】

【表２】 ────────────────────── ３ケ月後の平均スコア 実施例６ ２．４ 比較例４ １．２ 実施例６からアルブ ０．５ チンを除いた乳液 ──────────────────────

【００４４】表２より明らかなように本発明の乳液が美
白効果に優れていることがわかる。

【００４５】実施例７ クリーム Ａ．ステアリン酸 14.0 セタノール 3.0 モノステアリン酸ソルビタン 2.0 モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン 1.5 パラオキシ安息香酸プロピル 0.2 香料 適量 Ｂ．プロピレングリコール 8.0 グリセリン 2.0 苛性カリ 0.2 デシル硫酸ナトリウム 1.0 ハイドロキノン-Ｎ-アセチル-β-Ｄ-グルコサミニド 1.0 Ｎ-(３-ラウロイルアミノプロピル)- Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ酢酸 2.0 精製水 全体を100％とする量 製法 Ｂの成分を70℃に加熱溶解し、Ａの成分を70℃に加熱溶
解したもの加え、ホモミキサーで乳化する。乳化後、熱
交換装置で冷却し、クリームを得る。

【００４６】実施例８ 乳液 Ａ．アルブチン 3.0 N-ラウリル-N,N-ジメチルアミノ酢酸 0.5 ラウリル硫酸ナトリウム 0.5 苛性カリ 0.07 エタノール 5.0 精製水 適量 Ｂ．ワセリン 1.5 スクワラン 1.0 流動パラフィン 5.0 セタノール 0.5 ポリオキシエチレン(25)セチルエーテル 2.0 グリセリルモノステアレート 2.0 パラオキシ安息香酸メチル 0.15 香料 適量 Ｃ．カルボキシビニルポリマー 0.2 ジプロピレングリコール 5.0 ソルビット液(70%) 5.0 精製水 全体を100％とする量

【００４７】製法 Ｃの成分を70℃に加熱溶解し、Ｂの成分を70℃に加熱溶
解したもの加え、ホモミキサーで乳化する。乳化後、か
きまぜながら30℃まで冷却し、Ａの成分を溶解したもの
を加え、均一に混合する。

【００４８】実施例９ クリーム Ａ．ステアリン酸 14.0 セタノール 3.0 モノステアリン酸ソルビタン 2.0 モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン 1.5 パラオキシ安息香酸プロピル 0.2 香料 適量 Ｂ．プロピレングリコール 8.0 グリセリン 2.0 苛性カリ 0.2 デシル硫酸ナトリウム 0.6 アルブチン 7.0 Ｎ-(３−ラウロイルアミノプロピル)- Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ酢酸 1.4 精製水 全体を100％とする量 製法 Ｂの成分を70℃に加熱溶解し、Ａの成分を70℃に加熱溶
解したもの加え、ホモミキサーで乳化する。乳化後、熱
交換装置で冷却し、クリームを得る。

【００４９】

【発明の効果】本発明に係る皮膚外用製剤は、ハイドロ
キノン配糖体の経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性に
も優れた皮膚外用製剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/06 Ｇ 7329−4Ｃ 9/107 Ｒ 7329−4Ｃ 31/70 ＡＤＡ 8314−4Ｃ 47/18 Ｅ 7433−4Ｃ 47/20 Ｅ 7433−4Ｃ 47/22 Ｅ 7433−4Ｃ (72)発明者 中島 英夫 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 資 生堂第１リサーチーセンター内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ハイドロキノン配糖体と、一般式化１、化
   ２、化３及び化４より選ばれるベタイン誘導体の一種ま
   たは二種以上と、アルキル鎖の炭素原子数が８から２４
   である高級アルキル硫酸エステル塩を含有することを特
   徴とする皮膚外用製剤。 【化１】 ［化１でＲ1は炭素原子数８から２４の直鎖または分岐
   のアルキル基をあらわす。］ 【化２】 ［化２でＲ2は炭素原子数７から２３の直鎖または分岐
   のアルキル基をあらわす。］ 【化３】 ［化３でＲ3は炭素原子数７から２３の直鎖または分岐
   のアルキル基をあらわす。］ 【化４】 ［化４でＲ4は炭素原子数８から２４の直鎖または分岐
   のアルキル基をあらわす。］