JPH0656738A - Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸およびα−ヒドロキシアルカン酸を含む錯体 - Google Patents
Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸およびα−ヒドロキシアルカン酸を含む錯体Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸およびα−ヒ
ドロキシアルカン酸に基づいて新規物質を調製し医薬製
剤としての有用な用途を開発する。 【構成】Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸およびα−ヒ
ドロキシアルカン酸が１：１の化学量論比を有する成る
水素架橋結合錯体であり、同錯体結合はカルボン酸塩−
カルボキシル相互作用に基づき、式： のプロトンスイッチを有するもので、ここでＲ１−ＣＯ
ＯＨはＳ（＋）−フェニール・アルカン酸、Ｒ２−ＣＯ
ＯＨはα−ヒドロキシ・アルカン酸、Ｓ（＋）−フェニ
ール・アルカン酸のカルボキシル基に関連するｐＫａ値
は３．５〜３．９の範囲にあり、さらにα−ヒドロキシ
・アルカン酸のカルボキシル基に関連するｐＫａ値は
１．８〜２．８の範囲にあることを特徴とする錯体。
ドロキシアルカン酸に基づいて新規物質を調製し医薬製
剤としての有用な用途を開発する。 【構成】Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸およびα−ヒ
ドロキシアルカン酸が１：１の化学量論比を有する成る
水素架橋結合錯体であり、同錯体結合はカルボン酸塩−
カルボキシル相互作用に基づき、式： のプロトンスイッチを有するもので、ここでＲ１−ＣＯ
ＯＨはＳ（＋）−フェニール・アルカン酸、Ｒ２−ＣＯ
ＯＨはα−ヒドロキシ・アルカン酸、Ｓ（＋）−フェニ
ール・アルカン酸のカルボキシル基に関連するｐＫａ値
は３．５〜３．９の範囲にあり、さらにα−ヒドロキシ
・アルカン酸のカルボキシル基に関連するｐＫａ値は
１．８〜２．８の範囲にあることを特徴とする錯体。
Description
【産業上の利用分野】本発明は１：１の化学量論を有し
Ｓ（−）−フェニールアルカン酸より成る水素架橋錯体
に関するものである。
Ｓ（−）−フェニールアルカン酸より成る水素架橋錯体
に関するものである。
【従来の技術】Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸および
α−ヒドロキシアルカン酸の化合物は既知のものであ
る。しかしながら、それらは、本発明によれば特定の錯
体ではなく塩に過ぎない。本点についての先行文献とし
て注目されるのはＥＰ０４２４０２８Ａ２，ＤＥ３９２
２４４１Ａ１，ＤＥ２５０８８９５Ｃ２，ＤＥ−ＡＳ２
４１９３１７，ＣＨ ＰＳ６２４０８６，ＤＥ３８１４
８８７Ｃ１およびＤＥ１８３６８６３Ａ１である。公開
特許明細書ＤＥ３８３６３６３Ａ１（１９９０）は
（Ｒ，Ｓ）−イブプロフェン等の不水溶性非ステロイド
抗リューマチ剤を容易に溶解するＹ−ブチロラクトーン
を記載している。溶液としては、水およびその他の液体
と混和し、また望ましいとして削除できる調製剤が挙げ
てられている。γ−ブチロラクトンは生体組織中で開環
して４−ヒドロキシブチル酸となり、ＣＯ２および水に
代謝される。実施例１におて、医薬製剤がクリーム、軟
膏又はゲルの形態にて開示されており、特に、１ｍｌの
乳酸を含有している。Ｒ，Ｓ又はＤ，Ｌ乳酸の添加が
（Ｒ，Ｓ）−イブプロフェン製剤の中で非化学量論比
（モル・ベース）で特記されている。本発明の基本的な
ひとつの問題は、Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸およ
びα−ヒドロキシアルカン酸に基づいて新規物質を調製
し医薬製剤としての有用な用途を開発することにある。
本問題は本発明によれば、１：１の化学量論を有するＳ
（＋）−フェニールアルカン酸およびα−ヒドロキシア
ルカン酸から成る水素架橋結合錯体により解決 ＯＯ−・・・ＨＯＯＣ−Ｒ２のプロトン・スイッチ）を
有するカルボン酸塩相互作用に基づいており、ここでＲ
１−ＣＯＯＨはＳ（＋）−フェニールアルカン酸、Ｒ２
−ＣＯＯＨはα−ヒドロキシアルカン酸、Ｓ（＋）−フ
ェニールアルカン酸のカルボキシ基に関連するｐＫａ値
は３．５〜３．９の範囲により、さらにα−ヒドロキシ
・アルカン酸のカルボキシ基に関連するｐＫａ値は１．
８〜２．９の範囲にある。望ましくは、α−ヒドロキシ
アルカン酸は以下の一般式を有する。 ここで、ＸはＯＨ、ＸはＨ，ＯＨ，ＮＨ２、Ａは１〜１
０個の炭素原子を含み必要ならば１〜６ヒドロキシ基の
アミノ基を含有する結合又はアルキル鎖。望ましくはα
−ヒドロキシアルカン酸のカルボキシル基に関連するｐ
Ｋａ値は１．９〜２．５の範囲にある。望ましくは、当
該錯体は乳酸のエナンチオマーを含有する。望ましく
は、Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸としてここではＳ
（＋）−イブプロフェン又はＳ（＋）−ナプロキャンと
理解し、使用される。望ましくは、Ｓ（＋）−フェニー
ル・アルカン酸としてここでは以下に詳述する物質が理
解され使用される。かかる物質は以下の構造より成る。 ここで、Ｒは低アルキル、Ａｒは望ましくは芳香系に１
２までの炭素をもつ単環、多環またはオルソ縮合多環芳
香族、即ちフェニール、ジフェニールおよびナフチルで
ある。これら芳香族の置換基は１またはそれ以上のハロ
ゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル，ベンジル，ヒドロキ
シ，Ｃ１−Ｃ２アルコキシ，フェノキシおよびベンゾイ
ル基から成る。かかる置換アリルの例としては、４−イ
ソブチル−フェニール，３−フェノキシ−フェニール，
２−フルオロ−４−ジフェニル，４′−フルオロ−４−
ジフェニール，６−メトキシ−２−ナフチル，５−クロ
ロ−６−メトキシ−２−ナフチルおよび５−ブロモ−６
−メトキシ−ナフチル，４−クロロ−フェニール，４−
ジフルオロ−メトキシ−フェニール，６−ヒドロキシ−
２−ナフチルおよび５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ナフ
チルが挙げられている。望ましくは、当該錯体はＳ
（＋）−フェニールアルカン酸、望ましくはＳ（＋）−
イブプロフェンおよびα−ヒドロキシアルカン酸、望ま
しくはα−ヒドロキシアルカン酸のＤ体から成る。本発
明によると、本発明の錯体は以下の方法段階により調製
される。 ａ）水素媒体（水のみ）又はｐＨ範囲が５．５〜７．５
（２０℃）の弱緩衝水溶液からの調製には、緩衝水溶
液、たとえば０．０１Ｍ〜０．００１Ｍ−Ｋ２ＨＰＯ４
／ＫＨ２ＰＯ４緩衝ｐＨ６．０〜７．５（２０℃）を作
り、この中に等量のＳ（＋）−フェニールアルカン酸を
常に撹拌しつつ導入し、 ｂ）その溶液を常に撹拌しつつ透明な溶液を得るまで
（通常２０分後）４０℃に加熱（ウォーター・バス）す
ると、すべてのＳ（＋）−フェニール・アルカン酸が溶
液中に溶入する。 ｃ）その後、稀釈燐酸（Ｈ２ＰＯ４）（２０℃）を加え
て、その溶液のｐＨを５．５〜６．０に調整し、然る
後、等量の（相応する量の）α−アルカン酸を常時撹拌
しつつ導入する。 ｄ）錯体の生成は２０分後に終るので、この時０〜４℃
に冷却後、錯体の結晶の形で沈降し、焼結ガラス漏斗ま
たはガラス・フィルター（ＩＧＣ）により、母液から分
離される。 ｅ）代りに、方法樹脂ｄ）により、澄明液は水流ポンプ
の真空下、ロータリーエバポレータ（水浴温度２５〜３
０℃）の中で半分の量に減らすことができる。この時、
無色（無定形）の沈澱物が生成し、これは１Ｇ４ガラス
・フィルターで濾過され、水／エタノール（７０／３０
Ｖ／Ｖ）またはエチルアセテート（１００％）で再結晶
することができる。 本発明の本質は、酸性基（イブプロフェンのカルボキシ
ル基）とα−ヒドロキシアルカン酸の塩基性ラジカルの
間における塩の生成を意味するのではなく、Ｘ線構造分
析やＦＴ−ＩＲスペクトルが示すように、カルボン酸塩
−カルボキシルの相互作用を意味し、α−ヒドロキシア
ルカン酸の２つのカルボキシルラジカルと例えばイブプ
ロフェンが陽子を共有するものである。このことは、錯
体が観察中の塩基性基が関与することなく水素架橋によ
るＸ線構造解析に従って生成されることを意味する。本
発明によると本錯体は１つ又はそれ以上の錯体ならびに
任意に生理学的に相容性のある通常の増量剤又は担体を
含有する医薬製剤にて有利に使用することが出来る。特
に有利なものはフェニールアルカン酸と、α−ヒドロキ
シアルカン酸の活性物質錯体および通常の生理学的に相
容性のある助剤を含有し抗炎症、解熱、抗菌および鎮痛
性効果のあるフェニールアルカン酸に基づく医薬製剤で
あり、ここで活性物質錯体はＳ（＋）−フェニールアル
カン酸およびα−ヒドロキシ・アルカン酸から成る。特
に有利なものは、イブプロフェン又はナプロキャンとα
−ヒドロキシアルカン酸の活性物質錯体を更に通常の生
理学的に相容性のある助剤を含有する、抗炎症、解熱、
抗菌および鎮痛効果のあるイブプロフェンまたはナプロ
キャンに基づく医薬製剤であり、ここで活性物質錯体は
Ｓ（＋）−イブプロフェン又はＳ（＋）−ナプロキセン
とα−ヒドロキシアルカン酸から成り、組成物の０．１
〜９０％（Ｗ／Ｗ）重量である。特に有利なものは５０
〜８００ｍｇ、望ましくは、１００〜６００ｍｇ、特に
１００〜３００のＳ（＋）−イブプロフェン又はＳ
（＋）−ナプロキャンを含有する医薬製剤である。特に
有利なものは、経口および腸管外投与が毎日５０〜１２
００ｍｇ、通常は毎日１００〜８００ｍｇ、望ましくは
毎日２００〜６００ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンで
あり、同錯体の局所投与適切量が毎日１０〜２００ｍｇ
の範囲である医薬製剤である。以降、“医薬〜活性化合
物”は広義として錯体と言う。医学的用途においては、
該医薬活性化合物は経口、直腸、腸管外又は局所、特に
経口又は局所に投与することが出来る。従って、本発明
の治療組成物は経口、直腸、腸管外又は局所投与が知ら
れている如何なる医薬製剤でも良い。かかる医薬組成物
に使用することのできる通常の医薬用担体がしばしば薬
学に記載されている。本発明の組成物は活性化合物の
０．１〜９０％（Ｗ／Ｗ）に相当しうる。組成物は通常
の単一投与体である。かかる投与体１２５０〜８００ｍ
ｇ、望ましくは１００〜６００ｍｇ又は１００〜３００
ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンを含有する。本発明に
よると経口投与体が望ましく、例えば錠剤、カプセル、
シロップおよび水系又は油系懸濁物が挙げられる。例え
ば錠剤は活性化合物を不活性増量剤と混合し、例えば分
解剤の存在下でのリン酸カルシウム、例えばデンプン又
は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、その後、通
常の生産における様に錠剤形態に転換することにより調
製する。錠剤は既知の方法により活性化合物の遅延製剤
の形態で調製することが出来る。望ましくは、かかる錠
剤は同様に既知の方法により調製し、胃の中で、例えば
セルロース、アセテート又はフタレートの働きにより分
解しないようにすることが出来る。またカプセルも、例
えばソフトゼラチンやハートゼンチンを作り医薬活性化
合物それ自体又は錠剤とともに助剤とともに含有するこ
とができる。かかるカプセルは耐胃コーティングを実施
し又は実施せずした従来の医薬技術により作ることが出
来る。経口投与様の他の組成物としては無害な懸濁剤、
例えばカルボキシメチル、セルロースの存在下で活性医
薬化合物を含む水溶液および植物油の存在下で活性医薬
化合物を含む油性懸濁物等が挙げられる。本発明による
と、医薬製剤は活性医薬化合物の局所投与に用いること
が出来る。この場合、医薬活性化合物は医薬的に適切な
クリーム、軟膏又はゲルの中に分散される。例えば適切
なクリームは、活性医薬化合物に局所担体、例えば水系
媒体に容易に揮発するパラフィン中に界面活性剤（洗
剤）を使用して分散させる。軟膏に例えは、医薬活性化
合物を局所担体、例えばミネラル・オイル又はパラフィ
ンやビーズワックスと混合することにより調製する。ゲ
ル状の製剤は活性医薬化合物を局所担体、例えば水の存
在下でカーボマーＢＰと混合することにより調製する。
局所投与組成物は特に、活性医薬化合物を皮膚と密接に
触れさせることにより経皮投与させるように分散できる
母剤から成っている。適切な経皮組成物は中でも、上記
の如く、医薬活性化合物を局所担体ならびに経皮アクセ
ラレータ、例えばジメチル、スルフォキシド又はプロピ
レングリコールと混合することにより調製することが出
来る。本発明によると直腸投与に適切な医薬製剤はポリ
エチレングリコール又はココア，バターに基づく座薬で
ある。腸管外投与の医薬製剤は既知の医薬製剤、例え
ば、無菌懸濁液又は無菌溶液を適切な溶剤に入れたもの
を含有している。ある特定の医薬製剤においては医薬活
性化合物を小さなサイズに、例えば０．１〜１μｍ（コ
ロイドシル）程度のコロイド溶液又は粒子懸濁液にする
ことが便利であると思われる。望ましくは、本発明によ
れば、組成物を他の相容性のある医薬活性物質とともに
調製することが出来る。本発明によると、かかる錯体は
鎮痛のみならず抗炎症，解熱および興味ある抗菌性を有
する。かかる錯体は特に、経口投与後、比較定短時間で
遊離酸の形態になるＳ（÷）−イブプロフェンと比較す
ると相当高いＳ（＋）ーイブプロフェンのブラズマ・レ
ベルを生みだす。従って、かかる錯体は急性の痛みを治
療するためには実際面で特に重要であり、即座に投与す
れば直ちに痛みから開放することができる。炎症や痛み
の治療は、主要慢性関節リウマチ，リウマチ性関節炎，
関節リウマチおよび同程度の症状を有する筋肉リウマチ
と言った症状を示すリウマチ患者の場合には特に重要で
ある。かかる新しい錯体に痛み、例えば頭痛，月経困
難，術後の痛み、産後の痛み、およびインフルエンザや
風邪に関連する痛みの緩和に重要である。従って、本発
明では特に当該錯体を治療上有効な量を投与したのちに
痛み又は炎症熱を治療する他の側面について記述する。
医薬活性化合物の正確な投与量は多くのパラメータ、例
えば患者の年令，健康状態，既応症およびコンブライア
ンスに依存するが、Ｓ（＋）−イブプロフェン錯体の経
口および腸管外投与のＳ（＋）−イブプロフェン適切量
は毎日５０〜１２００ｍｇ、通常は毎日１００〜８００
ｍｇ、望ましくは２００〜５００ｍｇであり、これを１
度に又は何度か投与する。本錯体を局所投与することに
より、相当投与量は医師の指示により毎日１０〜２００
ｍｇ、一般的には毎日２０〜１００ｍｇとなる。本発明
によると、利点としては本発明の錯体はドイツの特許出
願ＤＥ４０１５７９４６に記述するように医薬製剤にも
使用することが出来る。かかる等方性溶液は以下の方法
段階により調製することが出来る。 ａ）担体を攪拌をつづけながら融点以上に加熱して等方
性の透明液を得る。 ｂ）融点にて電導性および粘度を測定し、等方性の透明
液が存在することを確認する。 ｃ）屈折率を決定する。 ｄ）モル数を観察しながら、３７℃で医薬活性物質の濃
度が０．００１〜０．６７になるようにする。 ｅ）継続して攪拌を行いながら医薬活性物質を溶媒中に
導入する。 ｆ）医薬活性物が溶解し、透明な溶液が得られるまで混
合物を攪拌する。 ｇ）単一分子溶液を固定するために屈折率増加率〔（Δ
ｎ／Δｃ）Ｔ／Ｐ＝一定］を測定する ｈ）溶液中の医薬活性物の先天コンフォメーションおよ
び単一分子性を、ＵＶ範囲におけるモル吸光率を測定す
ることによりチエックし、偏光計を用いて吸収スペクト
ルおよびキラール・コンフィギュレーションを測定す
る、および／または ｉ）懸濁性を測定して均質な溶液を得。および／または ｋ）等方性溶液中のイオン濃度を調整するために比導電
性〔（Δ）Ｔ１，Ｖ＝一定］を測定する。 １）澄んだ溶液を冷却し、自然療法製剤を調製する。 ｍ）同溶液を室温にまで冷却し固化させる。 本発明は反応物である乳酸の例に関連して以下に詳述す
る。（Ｒ，Ｓ）−乳酸は室温（Ｆｐ：１６．８０℃）に
て液体であり、そのエナンチオマー体であるＤ（−）お
よびＬ（＋）−乳酸は固体である（Ｆｐ：５３．５４
℃）。乳酸のエナンチオマーは水、エタノールおよびエ
ーテル中に若干溶解し、Ｄ，Ｌ−乳酸のように発水性で
はない。Ｄ（−）およびＬ（＋）−乳酸はいずれもＳ
（＋）−イブプロフェンと、固体状および液体状（水溶
液）において１：１のモル比の錯体を形成することが知
られている。同錯体はＤ（−）又はＬ（＋）−乳酸の水
溶液を調製し相当する分子量論量、Ｄ（−）又はＬ
（＋）−乳酸及びＳ（＋）−イオンのモル比１：１にて
３５℃で加熱し、攪拌しさらに２０℃にて冷却する。さ
らに０〜４℃に冷却すると、フレーク状の結晶が生成
し、濾過後、乾燥ピストル中で真空下で２０℃にて乾燥
すれば融点が６３〜６５℃となる。かかる製剤の最適旋
光度は以下の通りである。 〔α〕２０ ５５０−２７℃（１．５ＣＨＣｌ３）Ｌ
（＋）−乳酸×Ｓ（＋）−イブフロフェン錯体 〔α〕２０ ５５０＋２５℃（２．５水中）Ｄ（−）−乳
酸×Ｓ（＋）−イブプロフェン 無水エタノールからのＬ（＋）−乳酸Ｓ（＋）−イブプ
ロフェン錯体を再結晶することにより他の（多形態）結
晶形態を得ることができ、これは粉体パターン（グイン
エル方法）によると水系又は５０％（ｖ／ｖ）水−エタ
ノール溶液から得られる結晶と異なるセル寸法を示す。
後者の結晶形態（水−エタノール溶液）は融点が５８〜
６０℃であり、重量測定およびＤＳＣ測定によると１分
子の水を水和物として含有し、これが結晶格子に組み込
まれる。メタノール／エチル アセテート５０％（ｖ／
ｖ）から結晶化される場合、他の多様体が得られた。Ｘ
線構造回析の手法によると、この場合にもカルボキシル
基と同様に水素架橋結合がＳ（＋）−イブプロフェンの
カルボキシル基と乳酸のエナチオマー体の間に存在す
る。文献の記述および自らの電導度測定によると、乳酸
のｐＫａは３．５５〜３．８８、ヒドロキシルのｐＫａ
は９．５であり、乳酸はこのｐＨでは安定的ではない。
これが意味するところは、本製造条件の下でＳ（＋）−
イブプロフェンと乳酸のｐＫａ値を勘案すると、α−ア
ミン酸の場合と同様にカルボキシル−カルボキシル塩水
素架橋結合が作り出され、それが本錯体を生成する。し
かしながら、更にＮＭＲおよび結晶−化学の検討の結
果、更に、結晶化条件によっては、水素架橋結合が乳酸
の全てのヒドロキシルおよびＳ（＋）−イブプロフェン
のカルボキシ基の間に生じる。いずれの場合においては
もＳ（＋）−イブプロフェンと乳酸のエナンチオマーの
間に塩の様な又はイオン対結合は存在しない。Ｓ（＋）
−イブプロフェンと乳酸（Ｄ，Ｌ）のラセミ体の間に結
晶性化合物がアルコール溶液中での分子量論反応により
同様に得られた。Ｓ（＋）−イブプロフェンと（Ｄ，
Ｌ）−乳酸から成るかかる化合物は融点が２８℃［α］
２０ ５５０＝＋５１°（９５％エタノール）であり、乳
酸の高純度エナンチオマーに関して冒頭で説明したもの
と同一の構造原理を示している。Ｓ（＋）−イブプロフ
ェン×Ｌ（＋）−乳酸錯体の例に関して記述する薬理動
態学および薬力学的挙動はＳ（＋）−イブプロフェンお
よびα−アミノ酸又はアミノ糖から成る錯体のそれに従
う。（速効性 ２０分間ｔｍａｘ，高ＡＵＣ ５０ｍｇ
／ｍｌ×ｈ，遊離酸４０ｍｇ／ｍｌ×ｈ ２時間 ｔ
ｍａｘ 活性物質量はＳ（＋）−イブプロフェン１５０
ｍｇで同一。かかる薬理動態学的結果から、ここに開示
する医薬調製剤はＳ（＋）−イブプロフェンの遊離酸よ
りも優れていることは明白である。
α−ヒドロキシアルカン酸の化合物は既知のものであ
る。しかしながら、それらは、本発明によれば特定の錯
体ではなく塩に過ぎない。本点についての先行文献とし
て注目されるのはＥＰ０４２４０２８Ａ２，ＤＥ３９２
２４４１Ａ１，ＤＥ２５０８８９５Ｃ２，ＤＥ−ＡＳ２
４１９３１７，ＣＨ ＰＳ６２４０８６，ＤＥ３８１４
８８７Ｃ１およびＤＥ１８３６８６３Ａ１である。公開
特許明細書ＤＥ３８３６３６３Ａ１（１９９０）は
（Ｒ，Ｓ）−イブプロフェン等の不水溶性非ステロイド
抗リューマチ剤を容易に溶解するＹ−ブチロラクトーン
を記載している。溶液としては、水およびその他の液体
と混和し、また望ましいとして削除できる調製剤が挙げ
てられている。γ−ブチロラクトンは生体組織中で開環
して４−ヒドロキシブチル酸となり、ＣＯ２および水に
代謝される。実施例１におて、医薬製剤がクリーム、軟
膏又はゲルの形態にて開示されており、特に、１ｍｌの
乳酸を含有している。Ｒ，Ｓ又はＤ，Ｌ乳酸の添加が
（Ｒ，Ｓ）−イブプロフェン製剤の中で非化学量論比
（モル・ベース）で特記されている。本発明の基本的な
ひとつの問題は、Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸およ
びα−ヒドロキシアルカン酸に基づいて新規物質を調製
し医薬製剤としての有用な用途を開発することにある。
本問題は本発明によれば、１：１の化学量論を有するＳ
（＋）−フェニールアルカン酸およびα−ヒドロキシア
ルカン酸から成る水素架橋結合錯体により解決 ＯＯ−・・・ＨＯＯＣ−Ｒ２のプロトン・スイッチ）を
有するカルボン酸塩相互作用に基づいており、ここでＲ
１−ＣＯＯＨはＳ（＋）−フェニールアルカン酸、Ｒ２
−ＣＯＯＨはα−ヒドロキシアルカン酸、Ｓ（＋）−フ
ェニールアルカン酸のカルボキシ基に関連するｐＫａ値
は３．５〜３．９の範囲により、さらにα−ヒドロキシ
・アルカン酸のカルボキシ基に関連するｐＫａ値は１．
８〜２．９の範囲にある。望ましくは、α−ヒドロキシ
アルカン酸は以下の一般式を有する。 ここで、ＸはＯＨ、ＸはＨ，ＯＨ，ＮＨ２、Ａは１〜１
０個の炭素原子を含み必要ならば１〜６ヒドロキシ基の
アミノ基を含有する結合又はアルキル鎖。望ましくはα
−ヒドロキシアルカン酸のカルボキシル基に関連するｐ
Ｋａ値は１．９〜２．５の範囲にある。望ましくは、当
該錯体は乳酸のエナンチオマーを含有する。望ましく
は、Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸としてここではＳ
（＋）−イブプロフェン又はＳ（＋）−ナプロキャンと
理解し、使用される。望ましくは、Ｓ（＋）−フェニー
ル・アルカン酸としてここでは以下に詳述する物質が理
解され使用される。かかる物質は以下の構造より成る。 ここで、Ｒは低アルキル、Ａｒは望ましくは芳香系に１
２までの炭素をもつ単環、多環またはオルソ縮合多環芳
香族、即ちフェニール、ジフェニールおよびナフチルで
ある。これら芳香族の置換基は１またはそれ以上のハロ
ゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル，ベンジル，ヒドロキ
シ，Ｃ１−Ｃ２アルコキシ，フェノキシおよびベンゾイ
ル基から成る。かかる置換アリルの例としては、４−イ
ソブチル−フェニール，３−フェノキシ−フェニール，
２−フルオロ−４−ジフェニル，４′−フルオロ−４−
ジフェニール，６−メトキシ−２−ナフチル，５−クロ
ロ−６−メトキシ−２−ナフチルおよび５−ブロモ−６
−メトキシ−ナフチル，４−クロロ−フェニール，４−
ジフルオロ−メトキシ−フェニール，６−ヒドロキシ−
２−ナフチルおよび５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ナフ
チルが挙げられている。望ましくは、当該錯体はＳ
（＋）−フェニールアルカン酸、望ましくはＳ（＋）−
イブプロフェンおよびα−ヒドロキシアルカン酸、望ま
しくはα−ヒドロキシアルカン酸のＤ体から成る。本発
明によると、本発明の錯体は以下の方法段階により調製
される。 ａ）水素媒体（水のみ）又はｐＨ範囲が５．５〜７．５
（２０℃）の弱緩衝水溶液からの調製には、緩衝水溶
液、たとえば０．０１Ｍ〜０．００１Ｍ−Ｋ２ＨＰＯ４
／ＫＨ２ＰＯ４緩衝ｐＨ６．０〜７．５（２０℃）を作
り、この中に等量のＳ（＋）−フェニールアルカン酸を
常に撹拌しつつ導入し、 ｂ）その溶液を常に撹拌しつつ透明な溶液を得るまで
（通常２０分後）４０℃に加熱（ウォーター・バス）す
ると、すべてのＳ（＋）−フェニール・アルカン酸が溶
液中に溶入する。 ｃ）その後、稀釈燐酸（Ｈ２ＰＯ４）（２０℃）を加え
て、その溶液のｐＨを５．５〜６．０に調整し、然る
後、等量の（相応する量の）α−アルカン酸を常時撹拌
しつつ導入する。 ｄ）錯体の生成は２０分後に終るので、この時０〜４℃
に冷却後、錯体の結晶の形で沈降し、焼結ガラス漏斗ま
たはガラス・フィルター（ＩＧＣ）により、母液から分
離される。 ｅ）代りに、方法樹脂ｄ）により、澄明液は水流ポンプ
の真空下、ロータリーエバポレータ（水浴温度２５〜３
０℃）の中で半分の量に減らすことができる。この時、
無色（無定形）の沈澱物が生成し、これは１Ｇ４ガラス
・フィルターで濾過され、水／エタノール（７０／３０
Ｖ／Ｖ）またはエチルアセテート（１００％）で再結晶
することができる。 本発明の本質は、酸性基（イブプロフェンのカルボキシ
ル基）とα−ヒドロキシアルカン酸の塩基性ラジカルの
間における塩の生成を意味するのではなく、Ｘ線構造分
析やＦＴ−ＩＲスペクトルが示すように、カルボン酸塩
−カルボキシルの相互作用を意味し、α−ヒドロキシア
ルカン酸の２つのカルボキシルラジカルと例えばイブプ
ロフェンが陽子を共有するものである。このことは、錯
体が観察中の塩基性基が関与することなく水素架橋によ
るＸ線構造解析に従って生成されることを意味する。本
発明によると本錯体は１つ又はそれ以上の錯体ならびに
任意に生理学的に相容性のある通常の増量剤又は担体を
含有する医薬製剤にて有利に使用することが出来る。特
に有利なものはフェニールアルカン酸と、α−ヒドロキ
シアルカン酸の活性物質錯体および通常の生理学的に相
容性のある助剤を含有し抗炎症、解熱、抗菌および鎮痛
性効果のあるフェニールアルカン酸に基づく医薬製剤で
あり、ここで活性物質錯体はＳ（＋）−フェニールアル
カン酸およびα−ヒドロキシ・アルカン酸から成る。特
に有利なものは、イブプロフェン又はナプロキャンとα
−ヒドロキシアルカン酸の活性物質錯体を更に通常の生
理学的に相容性のある助剤を含有する、抗炎症、解熱、
抗菌および鎮痛効果のあるイブプロフェンまたはナプロ
キャンに基づく医薬製剤であり、ここで活性物質錯体は
Ｓ（＋）−イブプロフェン又はＳ（＋）−ナプロキセン
とα−ヒドロキシアルカン酸から成り、組成物の０．１
〜９０％（Ｗ／Ｗ）重量である。特に有利なものは５０
〜８００ｍｇ、望ましくは、１００〜６００ｍｇ、特に
１００〜３００のＳ（＋）−イブプロフェン又はＳ
（＋）−ナプロキャンを含有する医薬製剤である。特に
有利なものは、経口および腸管外投与が毎日５０〜１２
００ｍｇ、通常は毎日１００〜８００ｍｇ、望ましくは
毎日２００〜６００ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンで
あり、同錯体の局所投与適切量が毎日１０〜２００ｍｇ
の範囲である医薬製剤である。以降、“医薬〜活性化合
物”は広義として錯体と言う。医学的用途においては、
該医薬活性化合物は経口、直腸、腸管外又は局所、特に
経口又は局所に投与することが出来る。従って、本発明
の治療組成物は経口、直腸、腸管外又は局所投与が知ら
れている如何なる医薬製剤でも良い。かかる医薬組成物
に使用することのできる通常の医薬用担体がしばしば薬
学に記載されている。本発明の組成物は活性化合物の
０．１〜９０％（Ｗ／Ｗ）に相当しうる。組成物は通常
の単一投与体である。かかる投与体１２５０〜８００ｍ
ｇ、望ましくは１００〜６００ｍｇ又は１００〜３００
ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンを含有する。本発明に
よると経口投与体が望ましく、例えば錠剤、カプセル、
シロップおよび水系又は油系懸濁物が挙げられる。例え
ば錠剤は活性化合物を不活性増量剤と混合し、例えば分
解剤の存在下でのリン酸カルシウム、例えばデンプン又
は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、その後、通
常の生産における様に錠剤形態に転換することにより調
製する。錠剤は既知の方法により活性化合物の遅延製剤
の形態で調製することが出来る。望ましくは、かかる錠
剤は同様に既知の方法により調製し、胃の中で、例えば
セルロース、アセテート又はフタレートの働きにより分
解しないようにすることが出来る。またカプセルも、例
えばソフトゼラチンやハートゼンチンを作り医薬活性化
合物それ自体又は錠剤とともに助剤とともに含有するこ
とができる。かかるカプセルは耐胃コーティングを実施
し又は実施せずした従来の医薬技術により作ることが出
来る。経口投与様の他の組成物としては無害な懸濁剤、
例えばカルボキシメチル、セルロースの存在下で活性医
薬化合物を含む水溶液および植物油の存在下で活性医薬
化合物を含む油性懸濁物等が挙げられる。本発明による
と、医薬製剤は活性医薬化合物の局所投与に用いること
が出来る。この場合、医薬活性化合物は医薬的に適切な
クリーム、軟膏又はゲルの中に分散される。例えば適切
なクリームは、活性医薬化合物に局所担体、例えば水系
媒体に容易に揮発するパラフィン中に界面活性剤（洗
剤）を使用して分散させる。軟膏に例えは、医薬活性化
合物を局所担体、例えばミネラル・オイル又はパラフィ
ンやビーズワックスと混合することにより調製する。ゲ
ル状の製剤は活性医薬化合物を局所担体、例えば水の存
在下でカーボマーＢＰと混合することにより調製する。
局所投与組成物は特に、活性医薬化合物を皮膚と密接に
触れさせることにより経皮投与させるように分散できる
母剤から成っている。適切な経皮組成物は中でも、上記
の如く、医薬活性化合物を局所担体ならびに経皮アクセ
ラレータ、例えばジメチル、スルフォキシド又はプロピ
レングリコールと混合することにより調製することが出
来る。本発明によると直腸投与に適切な医薬製剤はポリ
エチレングリコール又はココア，バターに基づく座薬で
ある。腸管外投与の医薬製剤は既知の医薬製剤、例え
ば、無菌懸濁液又は無菌溶液を適切な溶剤に入れたもの
を含有している。ある特定の医薬製剤においては医薬活
性化合物を小さなサイズに、例えば０．１〜１μｍ（コ
ロイドシル）程度のコロイド溶液又は粒子懸濁液にする
ことが便利であると思われる。望ましくは、本発明によ
れば、組成物を他の相容性のある医薬活性物質とともに
調製することが出来る。本発明によると、かかる錯体は
鎮痛のみならず抗炎症，解熱および興味ある抗菌性を有
する。かかる錯体は特に、経口投与後、比較定短時間で
遊離酸の形態になるＳ（÷）−イブプロフェンと比較す
ると相当高いＳ（＋）ーイブプロフェンのブラズマ・レ
ベルを生みだす。従って、かかる錯体は急性の痛みを治
療するためには実際面で特に重要であり、即座に投与す
れば直ちに痛みから開放することができる。炎症や痛み
の治療は、主要慢性関節リウマチ，リウマチ性関節炎，
関節リウマチおよび同程度の症状を有する筋肉リウマチ
と言った症状を示すリウマチ患者の場合には特に重要で
ある。かかる新しい錯体に痛み、例えば頭痛，月経困
難，術後の痛み、産後の痛み、およびインフルエンザや
風邪に関連する痛みの緩和に重要である。従って、本発
明では特に当該錯体を治療上有効な量を投与したのちに
痛み又は炎症熱を治療する他の側面について記述する。
医薬活性化合物の正確な投与量は多くのパラメータ、例
えば患者の年令，健康状態，既応症およびコンブライア
ンスに依存するが、Ｓ（＋）−イブプロフェン錯体の経
口および腸管外投与のＳ（＋）−イブプロフェン適切量
は毎日５０〜１２００ｍｇ、通常は毎日１００〜８００
ｍｇ、望ましくは２００〜５００ｍｇであり、これを１
度に又は何度か投与する。本錯体を局所投与することに
より、相当投与量は医師の指示により毎日１０〜２００
ｍｇ、一般的には毎日２０〜１００ｍｇとなる。本発明
によると、利点としては本発明の錯体はドイツの特許出
願ＤＥ４０１５７９４６に記述するように医薬製剤にも
使用することが出来る。かかる等方性溶液は以下の方法
段階により調製することが出来る。 ａ）担体を攪拌をつづけながら融点以上に加熱して等方
性の透明液を得る。 ｂ）融点にて電導性および粘度を測定し、等方性の透明
液が存在することを確認する。 ｃ）屈折率を決定する。 ｄ）モル数を観察しながら、３７℃で医薬活性物質の濃
度が０．００１〜０．６７になるようにする。 ｅ）継続して攪拌を行いながら医薬活性物質を溶媒中に
導入する。 ｆ）医薬活性物が溶解し、透明な溶液が得られるまで混
合物を攪拌する。 ｇ）単一分子溶液を固定するために屈折率増加率〔（Δ
ｎ／Δｃ）Ｔ／Ｐ＝一定］を測定する ｈ）溶液中の医薬活性物の先天コンフォメーションおよ
び単一分子性を、ＵＶ範囲におけるモル吸光率を測定す
ることによりチエックし、偏光計を用いて吸収スペクト
ルおよびキラール・コンフィギュレーションを測定す
る、および／または ｉ）懸濁性を測定して均質な溶液を得。および／または ｋ）等方性溶液中のイオン濃度を調整するために比導電
性〔（Δ）Ｔ１，Ｖ＝一定］を測定する。 １）澄んだ溶液を冷却し、自然療法製剤を調製する。 ｍ）同溶液を室温にまで冷却し固化させる。 本発明は反応物である乳酸の例に関連して以下に詳述す
る。（Ｒ，Ｓ）−乳酸は室温（Ｆｐ：１６．８０℃）に
て液体であり、そのエナンチオマー体であるＤ（−）お
よびＬ（＋）−乳酸は固体である（Ｆｐ：５３．５４
℃）。乳酸のエナンチオマーは水、エタノールおよびエ
ーテル中に若干溶解し、Ｄ，Ｌ−乳酸のように発水性で
はない。Ｄ（−）およびＬ（＋）−乳酸はいずれもＳ
（＋）−イブプロフェンと、固体状および液体状（水溶
液）において１：１のモル比の錯体を形成することが知
られている。同錯体はＤ（−）又はＬ（＋）−乳酸の水
溶液を調製し相当する分子量論量、Ｄ（−）又はＬ
（＋）−乳酸及びＳ（＋）−イオンのモル比１：１にて
３５℃で加熱し、攪拌しさらに２０℃にて冷却する。さ
らに０〜４℃に冷却すると、フレーク状の結晶が生成
し、濾過後、乾燥ピストル中で真空下で２０℃にて乾燥
すれば融点が６３〜６５℃となる。かかる製剤の最適旋
光度は以下の通りである。 〔α〕２０ ５５０−２７℃（１．５ＣＨＣｌ３）Ｌ
（＋）−乳酸×Ｓ（＋）−イブフロフェン錯体 〔α〕２０ ５５０＋２５℃（２．５水中）Ｄ（−）−乳
酸×Ｓ（＋）−イブプロフェン 無水エタノールからのＬ（＋）−乳酸Ｓ（＋）−イブプ
ロフェン錯体を再結晶することにより他の（多形態）結
晶形態を得ることができ、これは粉体パターン（グイン
エル方法）によると水系又は５０％（ｖ／ｖ）水−エタ
ノール溶液から得られる結晶と異なるセル寸法を示す。
後者の結晶形態（水−エタノール溶液）は融点が５８〜
６０℃であり、重量測定およびＤＳＣ測定によると１分
子の水を水和物として含有し、これが結晶格子に組み込
まれる。メタノール／エチル アセテート５０％（ｖ／
ｖ）から結晶化される場合、他の多様体が得られた。Ｘ
線構造回析の手法によると、この場合にもカルボキシル
基と同様に水素架橋結合がＳ（＋）−イブプロフェンの
カルボキシル基と乳酸のエナチオマー体の間に存在す
る。文献の記述および自らの電導度測定によると、乳酸
のｐＫａは３．５５〜３．８８、ヒドロキシルのｐＫａ
は９．５であり、乳酸はこのｐＨでは安定的ではない。
これが意味するところは、本製造条件の下でＳ（＋）−
イブプロフェンと乳酸のｐＫａ値を勘案すると、α−ア
ミン酸の場合と同様にカルボキシル−カルボキシル塩水
素架橋結合が作り出され、それが本錯体を生成する。し
かしながら、更にＮＭＲおよび結晶−化学の検討の結
果、更に、結晶化条件によっては、水素架橋結合が乳酸
の全てのヒドロキシルおよびＳ（＋）−イブプロフェン
のカルボキシ基の間に生じる。いずれの場合においては
もＳ（＋）−イブプロフェンと乳酸のエナンチオマーの
間に塩の様な又はイオン対結合は存在しない。Ｓ（＋）
−イブプロフェンと乳酸（Ｄ，Ｌ）のラセミ体の間に結
晶性化合物がアルコール溶液中での分子量論反応により
同様に得られた。Ｓ（＋）−イブプロフェンと（Ｄ，
Ｌ）−乳酸から成るかかる化合物は融点が２８℃［α］
２０ ５５０＝＋５１°（９５％エタノール）であり、乳
酸の高純度エナンチオマーに関して冒頭で説明したもの
と同一の構造原理を示している。Ｓ（＋）−イブプロフ
ェン×Ｌ（＋）−乳酸錯体の例に関して記述する薬理動
態学および薬力学的挙動はＳ（＋）−イブプロフェンお
よびα−アミノ酸又はアミノ糖から成る錯体のそれに従
う。（速効性 ２０分間ｔｍａｘ，高ＡＵＣ ５０ｍｇ
／ｍｌ×ｈ，遊離酸４０ｍｇ／ｍｌ×ｈ ２時間 ｔ
ｍａｘ 活性物質量はＳ（＋）−イブプロフェン１５０
ｍｇで同一。かかる薬理動態学的結果から、ここに開示
する医薬調製剤はＳ（＋）−イブプロフェンの遊離酸よ
りも優れていることは明白である。
実施例１ Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｌ−（＋）−乳酸錯体 Ｌ（＋）−乳酸１００ｇを２０℃で攪拌を行いながら２
５０ｍｌの水に溶解する（１．１１モル）。攪拌を行い
ながら、２２６．８ｇ（１．１モル）のＳ（＋）−イブ
プロフェンを導入し、溶液を３５〜４０℃まで徐々に加
熱する（１０分間以内）。この溶液のｐＨは０．００１
Ｍ ＮＡＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液を使用して
６．０を越えないようにする。簡単な水溶液（ｐＨ５．
５〜６．０）を用いて、ｐＨが４．０以下にならない様
にする。このためには希釈ＮａＯＨで再びｐＨ５．５〜
６．０に逆滴定が必要になろう。３５℃〜４０℃の温度
は分離が生じることを避けるために確実に実現する。約
３０分後に清澄液が得られるから、０〜４℃に冷却した
のち錯体の結晶を生成する。または、同清澄液を２０℃
に冷却し、約１２０ｍｌに濃縮することにより細かな白
色の沈澱物（無定形）が生成するから、これを１Ｇ４の
ガラス・フィルターを通してろ過するＱ この様に調製した物質は２０〜２５℃にて乾燥ピストル
の中で真空下に一昼夜乾燥する。収率は理論値の８５〜
９０％となる。５０％（Ｖ／Ｖ）水系−エタノール系溶
液又はエタノール／エチルアセテート（５０／５０ Ｖ
／Ｖ）から再結晶化を実施することが出来る。高純度有
機溶媒又は乾燥粉体から再結晶化した物質はＦｐ：６３
−６５℃、［α］２０ ５５０＋２７℃（＝１．５，ＣＨ
Ｃｌ３）；水系−エタノール溶液（５０％ Ｖ／Ｖ）か
らの結晶はＦｐ：５８−６０℃（分解）および［α］
２０ ５５０＋２１℃（Ｌ１．５，ＣＨＣｌ３） 実施例２ Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−（−）−乳酸錯体の調
製 実施例１と同様の手順に従って、水又はエタノール−エ
チルアセテートから得られた錯体の融点（５０％ Ｖ／
Ｖ）：Ｆｐ：６３℃ ［α］２０ ５５０＝＋２．５℃（＝２．５ 水中） 実施例３ Ｓ（＋）−イブプロフェンＤ，Ｌ−乳酸錯体の調製 室温にて攪拌を続けながら水（２００ｍｌ）に（Ｄ，
Ｌ）−乳酸（０．５５モル）５０ｇを溶解する。常時攪
拌を行いながら、Ｓ（＋）−イブプロフェン１１３．４
ｇを添加し、同溶液を１０分以内に３０℃とする。約３
０分後に完全に溶解し、反応混合物は２０℃に冷却し、
同実施例に従って調製した。収率：理論値の９０％、Ｆ
ｐ＝２９℃；［α］２０ ５５０＝＋５１℃（９５％，エ
タノール） 実施例４ 医薬製剤の組成： Ｓ（＋）−イブプロフェン Ｌ（＋）−乳酸 ２１５．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 粉末ＮＦ ５．０ｍｇ ポリドウル ＵＳＰ ２０．０ｍｇ ヒロドキシプロピルメチルセルロース ＵＳＰ ６ ＣＰＳ ４．０ｍｇ 二酸化チタン ＵＳＰ １．５ｍｇ Ｔａｈ−ＵＳＰ 精製 ０．５ｍｇ ヒロドキシプロピルセルロースＬＦ ＮＦＬ ０．３％ ＳｉＯ２ ４．０ｍｇ 実施例５ Ｓ（＋）−イブプロフェン Ｌ（＋）−乳酸 ３０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 粉末ＮＦ １０．０ｍｇ ヒロドキシプロピルメチル セルロース ＵＳＰ ６ ＣＰＳ ５．０ｍｇ Ｔａｈ−ＵＳＰ １．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチル セルロース ＬＦ ＮＦＬ ０．３％ ５．０ｍｇ プロビドン ＵＳＰ １０．０ｍｇ 二酸化チタン ２．０ｍｇ 実施例６ 注射用医薬製剤の組成： Ｓ（＋）−イブプロフェン Ｄ（＋）−乳酸錯体 ２８．７ｍｇ （２０．０ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンに相当） マンナイト ２０．０ｍｇ 注射用水 １．０ｍｇ 実施例７ モル比１：１のＳ（＋）−イブプロフェンおよびＬ
（＋）又はＤ（−）−乳酸５ら成る錯体を乳酸のエナン
チオマー塩から調製する。以下の手順に従って、上記の
錯体をほぼ定量的に且つ高い最適純度にて得ることがで
きる。Ｌ（−）−リチウム乳酸塩（１．０４モル）１０
０ｇを２０℃で攪拌しながら１００ｍｌのエタノール
（９６％ ｐ．ａ．）と１００ｍｌの水（イオン除去）
の混合液に溶解する。常に攪拌しながら２１４．５８ｇ
（１．０４モル）のＳ（＋）−イブプロフェンをゆっく
りと添加し、反応混合物のｐＨ値が５．５を超えないよ
うにするため、０．０１ＮのＨＣＬを添加した。この溶
液を１時間、３０℃にて加熱し、その後エチルアセテー
ト（１５０ｍｌ）と混合し、リチウム塩が沈澱し、同錯
体のエステル相とした後、濃縮した。そのあとの方法は
実施例１に準ずる。
５０ｍｌの水に溶解する（１．１１モル）。攪拌を行い
ながら、２２６．８ｇ（１．１モル）のＳ（＋）−イブ
プロフェンを導入し、溶液を３５〜４０℃まで徐々に加
熱する（１０分間以内）。この溶液のｐＨは０．００１
Ｍ ＮＡＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液を使用して
６．０を越えないようにする。簡単な水溶液（ｐＨ５．
５〜６．０）を用いて、ｐＨが４．０以下にならない様
にする。このためには希釈ＮａＯＨで再びｐＨ５．５〜
６．０に逆滴定が必要になろう。３５℃〜４０℃の温度
は分離が生じることを避けるために確実に実現する。約
３０分後に清澄液が得られるから、０〜４℃に冷却した
のち錯体の結晶を生成する。または、同清澄液を２０℃
に冷却し、約１２０ｍｌに濃縮することにより細かな白
色の沈澱物（無定形）が生成するから、これを１Ｇ４の
ガラス・フィルターを通してろ過するＱ この様に調製した物質は２０〜２５℃にて乾燥ピストル
の中で真空下に一昼夜乾燥する。収率は理論値の８５〜
９０％となる。５０％（Ｖ／Ｖ）水系−エタノール系溶
液又はエタノール／エチルアセテート（５０／５０ Ｖ
／Ｖ）から再結晶化を実施することが出来る。高純度有
機溶媒又は乾燥粉体から再結晶化した物質はＦｐ：６３
−６５℃、［α］２０ ５５０＋２７℃（＝１．５，ＣＨ
Ｃｌ３）；水系−エタノール溶液（５０％ Ｖ／Ｖ）か
らの結晶はＦｐ：５８−６０℃（分解）および［α］
２０ ５５０＋２１℃（Ｌ１．５，ＣＨＣｌ３） 実施例２ Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−（−）−乳酸錯体の調
製 実施例１と同様の手順に従って、水又はエタノール−エ
チルアセテートから得られた錯体の融点（５０％ Ｖ／
Ｖ）：Ｆｐ：６３℃ ［α］２０ ５５０＝＋２．５℃（＝２．５ 水中） 実施例３ Ｓ（＋）−イブプロフェンＤ，Ｌ−乳酸錯体の調製 室温にて攪拌を続けながら水（２００ｍｌ）に（Ｄ，
Ｌ）−乳酸（０．５５モル）５０ｇを溶解する。常時攪
拌を行いながら、Ｓ（＋）−イブプロフェン１１３．４
ｇを添加し、同溶液を１０分以内に３０℃とする。約３
０分後に完全に溶解し、反応混合物は２０℃に冷却し、
同実施例に従って調製した。収率：理論値の９０％、Ｆ
ｐ＝２９℃；［α］２０ ５５０＝＋５１℃（９５％，エ
タノール） 実施例４ 医薬製剤の組成： Ｓ（＋）−イブプロフェン Ｌ（＋）−乳酸 ２１５．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 粉末ＮＦ ５．０ｍｇ ポリドウル ＵＳＰ ２０．０ｍｇ ヒロドキシプロピルメチルセルロース ＵＳＰ ６ ＣＰＳ ４．０ｍｇ 二酸化チタン ＵＳＰ １．５ｍｇ Ｔａｈ−ＵＳＰ 精製 ０．５ｍｇ ヒロドキシプロピルセルロースＬＦ ＮＦＬ ０．３％ ＳｉＯ２ ４．０ｍｇ 実施例５ Ｓ（＋）−イブプロフェン Ｌ（＋）−乳酸 ３０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 粉末ＮＦ １０．０ｍｇ ヒロドキシプロピルメチル セルロース ＵＳＰ ６ ＣＰＳ ５．０ｍｇ Ｔａｈ−ＵＳＰ １．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチル セルロース ＬＦ ＮＦＬ ０．３％ ５．０ｍｇ プロビドン ＵＳＰ １０．０ｍｇ 二酸化チタン ２．０ｍｇ 実施例６ 注射用医薬製剤の組成： Ｓ（＋）−イブプロフェン Ｄ（＋）−乳酸錯体 ２８．７ｍｇ （２０．０ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンに相当） マンナイト ２０．０ｍｇ 注射用水 １．０ｍｇ 実施例７ モル比１：１のＳ（＋）−イブプロフェンおよびＬ
（＋）又はＤ（−）−乳酸５ら成る錯体を乳酸のエナン
チオマー塩から調製する。以下の手順に従って、上記の
錯体をほぼ定量的に且つ高い最適純度にて得ることがで
きる。Ｌ（−）−リチウム乳酸塩（１．０４モル）１０
０ｇを２０℃で攪拌しながら１００ｍｌのエタノール
（９６％ ｐ．ａ．）と１００ｍｌの水（イオン除去）
の混合液に溶解する。常に攪拌しながら２１４．５８ｇ
（１．０４モル）のＳ（＋）−イブプロフェンをゆっく
りと添加し、反応混合物のｐＨ値が５．５を超えないよ
うにするため、０．０１ＮのＨＣＬを添加した。この溶
液を１時間、３０℃にて加熱し、その後エチルアセテー
ト（１５０ｍｌ）と混合し、リチウム塩が沈澱し、同錯
体のエステル相とした後、濃縮した。そのあとの方法は
実施例１に準ずる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 57/38 9356−4Ｈ 59/58 8827−4Ｈ 229/08 8930−4Ｈ (71)出願人 592014805 メディス ヘミッシュ−ファルマツォイテ ィッシェファブリーク ピュター ゲーエ ムベーハー ウント コンパニー カーゲ ー ＭＥＤＩＣＥ ＣＨＥＭ．−ＰＨＡＲＭ. ＦＡＢＲＩＫ ＰＵＴＴＥＲ ＧＥＳＥＬ ＬＳＣＨＡＦＴ ＭＩＴ ＢＥＳＣＨＲＡ ＮＫＴＥＲ ＨＡＦＴＵＮＧ ＆ ＣＯＭ ＰＡＧＮＩＥ ＫＯＭＭＡＮＤＩＴＧＥＳ ＥＬＬＳＣＨＡＦＴ ドイツ連邦共和国 デー−5860 イザーロ ーン、クーロヴェーク 37−39 (72)発明者 ヘンリッヒ ハスコ パラディース ドイツ連邦共和国 デー−5860 イザーロ ーン、ゲレスシュトラッセ 38
Claims (15)
- 【請求項１】 Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸および
α−ヒドロキシアルカン酸が１：１の化学量論比を有す
る成る水素架橋結合錯体であり、同錯体結合はカルボン
酸塩−カルボキシル相互作用に基づき、式： Ｒ１−ＣＯＯＨ・・−ＯＯＣ−Ｒ２＝ Ｒ３−ＣＯＯ−
・・ＨＯＯＣ−Ｒ２ のプロトンスイッチを有するもので、ここでＲ１−ＣＯ
ＯＨはＳ（＋）−フェニール・アルカン酸、Ｒ２−ＣＯ
ＯＨはα−ヒドロキシ・アルカン酸、Ｓ（＋）−フェニ
ール・アルカン酸のカルボキシル基に関連するｐＫａ値
は３．５〜３．９の範囲にあり、さらにα−ヒドロキシ
・アルカン酸のカルボキシル基に関連するｐＫａ値は
１．８〜２．８の範囲にあることを特徴とする錯体。 - 【請求項２】 α−ヒドロキシアルカン酸が以下の一般
式を有することを特徴とする請求項１に記載の錯体。 ここでＸはＯＨ、ＺはＨ，ＯＨ，ＮＨ２、Ａは１〜１０
個の炭素原子および必要に応じてアミノ基又は１〜６個
のヒドロキシル基を有する結合又はアルキレン鎖であ
る。 - 【請求項３】 α−ヒドロキシアルカン酸のカルボキシ
ル基に関連するｐＫａ値が１．９〜２．５の範囲にある
ことを特徴とする請求項１または２に記載の錯体。 - 【請求項４】 乳酸のエナンチオマーを含有することを
特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の錯体。 - 【請求項５】 Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸として
Ｓ（＋）−イブプロフェン又はＳ（＋）−ナプロキセン
が使用されることを特徴とする請求項１ないし４のいず
れかに記載の錯体。 - 【請求項６】 Ｓ（＋）−フェニールアルカン酸、望ま
しくは６（＋）−イブプロフェンとα−ヒドロキシアル
カン酸、望ましくはα−ヒドロキシアルカン酸のＤ体か
ら成ることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに
記載の錯体。 - 【請求項７】 以下の工程を含むことを特徴とする請求
項１ないし６のいずれかに記載された錯体の調製方法。 ａ）水素媒体（水のみ）又はｐＨ範囲が５．５〜７．５
（２０℃）の弱緩衝水溶液からの調整には、たとえば
０．０１Ｍ〜０．００１Ｍ−Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ
４緩衝ｐＨ６．０〜７．５（２０℃）を作り、この中に
等量のＳ（＋）−フェニールアルカン酸を常に攪拌しつ
つ導入し、 ｂ）その溶液を常に攪拌しつつ透明な溶液を得るまで
（通常２０分後）４０℃に加熱（ウォーター・バス）す
ると、すべてのＳ（＋）−フェニールアルカン酸が溶液
中に溶入する。 ｃ）その後、希釈燐酸（Ｈ２ＰＯ４）（２０℃）を加え
て、その溶液のｐＨを５．５〜６．０に調整し、然る
後、等量の（相応する量の）α−アルカン酸を常時攪拌
しつつ導入する。 ｄ）錯体の生成は２０分後に終るので、この時０〜４℃
に冷却後、錯体は結晶の形で沈降し、焼結ガラス漏斗に
はガラスフィルター（１Ｇ４）により母液から分離でき
る。 ｅ）方法段階ｄ）の代りに、透明液はウォータージェッ
トによる真空下、ロータリー蒸発器（ウォーターバス温
度２５〜３０℃）の中で半分の量に減らすことができ
る。この時、無色（アーモファス）の沈澱物が生成し、
これは１Ｇ４ガラスフィルターでろ過され、水／エタノ
ール（７０／３０ Ｖ／Ｖ）またはエチルアセテート
（１００％）で再結晶することができる。 - 【請求項８】 請求項１ないし６のいずれかに記載され
たひとつ又はそれ以上の錯体と、場合により追加され
た、生理学的に相溶性のある増量剤又は担体とを含有す
る薬剤。 - 【請求項９】 フェニールアルカン酸とα−ヒドロキシ
アルカン酸および通常の生理学的に相溶性のある助剤か
ら成る活性物質錯体を含有し、抗炎症、解熱、抗菌およ
び鎮痛性効果のあるフェニールアルカン酸を基体とし、
活性物質錯体がＳ（＋）−フェニールアルカン酸と塩基
性α−ヒドロキシアルカン酸から成ることを特徴とする
請求項８に記載された薬剤。 - 【請求項１０】 イブプロフェン又はナプロキセンとα
−ヒドロキシアルカン酸の活性物質錯体と更に通常の生
理学的に相溶性のある助剤を含有し、抗炎症、解熱、抗
菌および鎮痛効果のあるイブプロフェン又はナプロキセ
ンを基体とし、活性物質錯体がＳ（＋）−イブプロフェ
ン又はＳ（＋）−ナプロキセンおよびα−ヒドロキシア
ルカン酸から成り重量で当該組成物の０．１〜９０％
（Ｗ／Ｗ）であることを特徴とする請求項８または９に
記載された薬剤。 - 【請求項１１】 ５０〜８００ｍｇ、望ましくは１００
〜５００ｍｇ、特に１００〜３００ｍｇのＳ（＋）−イ
ブプロフェン又はＳ（＋）−ナプロキセンを含有するこ
とを特徴とする請求項８ないし１０のいずれかに記載さ
れた薬剤。 - 【請求項１２】 ひとつ又はそれ以上の活性物質錯体
と、水溶性担体、特にポリエチレングリコールから成
り、２０〜８０℃で固化し、さらに水溶性であり、以下
を特徴とする等方性の溶液である請求項８ないし１１の
いずれかに記載された薬剤。 ａ）活性物質は単一分子形態又はイオンとして担体中に
溶解し ｂ）活性物質は先天コンフォメーションおよび／または
その生理活性オラール（エナンチオマー的）コンフォメ
ーションに存在し ｃ）活性物質は３７℃で０．００１〜０．６７のモル部
分を有し ｄ）担体は溶融しており、相均質であり体温にて等方性
であり、 ｅ）担体および活性物質から成る等方性溶液は室温にて
固化し ｆ）固化した液体は結晶性または非結晶性であり、活性
物質を結晶性の形態で含有し、又は活性物質を晶析し ｇ）単一分子又はイオン溶液は浸透性圧力を有し、モル
凝固点を低下させ ｈ）ポリマー電解質内部の溶解活性物質は温度依存性分
散係数および温度依存性比電導性を有する。 - 【請求項１３】 経口又は腸管外投与適切量がＳ（＋）
−イブプロフェンとして毎日５０〜１２００ｍｇ、通常
は毎日１００〜８００ｍｇ、望ましくは毎日２００〜６
００ｍｇであり、同錯体の局所投与適切量が毎日１０〜
２００ｍｇの範囲であることを特徴とする請求項８ない
し１２のいずれかに記載された薬剤。。 - 【請求項１４】 Ｓ（＋）フェニールアルカン酸が以下
の構造を有することを特徴とする請求項１ないし６のい
ずれかに記載された錯体。 ここでＲは低級アルキル、Ａｒは芳香系、即ちフェニー
ル、ジフェニールおよびナフチルに１２までの炭素をも
つ単環、多環またはオルソ縮合多環芳香族であり、これ
ら芳香族の置換基は１またはそれ以上のハロゲン原子、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル，ベンジル，ヒドロキン，Ｃ１〜Ｃ
２アルコキシ，フェノキシおよびベンゾイル基から成
る。 - 【請求項１５】 クレーム１４に従う錯体であり、置換
アリルが４−イソブチル−フェニール、３−フェノキシ
−フェニール、２−フルオロ−４−ジフェニール、４′
−フルオロ−４−ジフェニール、６−メトキシ−２−ナ
フチル、５−フロロ−６メトキシ−２−ナフチルおよび
５−ブロモ−６−メトキシ−ナフチル、４−クロロ−フ
ェニール、４−ジフルオロ−メトキシ−フェニール、６
−ヒドロキシ−２−ナフチルであることを特徴とする請
求項１４に記載された錯体。
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