JPH0656833A

JPH0656833A - 血液循環の中断による神経損傷を治療するためのキサンチン誘導体の使用

Info

Publication number: JPH0656833A
Application number: JP5117033A
Authority: JP
Inventors: Werner Thorwart; ヴエルナー・トールヴアルト; Harald Furrer; ハーラルト・フラー; Erhard Dr Wolf; エーアハルト・ヴオルフ; Ulrich Gebert; ウルリツヒ・ゲーベルト; Erhard Rossmanith; エーアハルト・ロスマニト; John J Grome; ジヨン・ジエイ・グロウム; Ernst-Jurgen Schneider; エルンスト−ユルゲン・シユナイダー
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1992-05-20
Filing date: 1993-05-19
Publication date: 1994-03-01
Anticipated expiration: 2017-01-21
Also published as: EP0570831A3; JP3247763B2; US5922868A; EP0570831A2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式Ｉで表されるキサンチン誘導体の医薬とし
ての使用；キサンチン誘導体；およびその製法。〔式中、Ｒ²はＣ_１〜４−アルキル基；Ｒ¹，Ｒ³の少く
とも１個は式IIまたは式IIIを有する基で他方はＨ，Ｃ
_１〜６−アルキル基；Ｃ_３〜６−アルケニル基；Ｒ⁴は
Ｈ，Ｃ_１〜４−アルキル基；Ｒ⁵，Ｒ⁶はＨ，Ｃ_１〜４−
アルキル基；ＡはＣＨＯＨ，ＣＯ，ジオキソラン基；ｎ
は０〜５の整数；ｍは１，２である。あるいはＮＲ⁵Ｒ⁶
が５〜７員の環式アミンを形成する〕【効果】式Ｉのキサンチン誘導体は血液循環の中断に
よる神経損傷を治療するため医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【従来の技術】多数のオキソアルキル−およびヒドロキ
シアルキルキサンチン類は血流を刺激し、また脳血流障
害のために使用され得る（ＵＳ４,２８９,７７６；Ｐ
ＣＴ８６／００４０１；ＵＳ３,７３７,４３３）。ま
た、上記キサンチン誘導体の製造方法も知られている
（ＵＳ４,２８９,７７６；ＵＳ３,７３７,４３３）。

【０００２】血液循環における症状を伴わない中断期間
の延長を可能ならしめ、または血液循環の中断により生
起される神経損傷を有意に減少させる医薬は今までに知
られていない。血液循環の中断の第一の結果は患部領域
への酸素供給の不足であり、それは代謝障害へと進行す
る。

【０００３】

【本発明が解決しようとする課題】本発明によれば、本
発明のキサンチン誘導体が血液循環における症状を伴わ
ない中断期間の延長、血液循環の中断により生起される
神経損傷の減少および脳の酸素分圧の増加に適当である
ということが見いだされた。

【０００４】

【本発明の構成】すなわち、本発明は血液循環の中断に
よる神経損傷の予防および治療用医薬を製造するための
下記式Ｉ

【化１３】〔式中、Ｒ²は炭素原子１〜４個を有するアルキル基で
ありそして、ａ）Ｒ¹およびＲ³のうち少なくとも１個は式II

【０００５】

【化１４】｛上記式中、Ａは

【化１５】であり、Ｒ⁴は１）水素原子または２）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基でありそしてｎは０〜５
の整数である｝を有する直鎖または分枝鎖状の基である
か、またはｂ）Ｒ¹およびＲ³のうち少なくとも１個は式III

【０００６】

【化１６】｛上記式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または相異なりかつ互
いに独立していて、水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アル
キル基であるか、またはＲ⁵およびＲ⁶はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって５−〜７−員環（これは
環炭素原子の１個の代わりに酸素または窒素形態でのさ
らに別のヘテロ原子をも場合により含有し、さらにこの
別の窒素原子は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基による置換が
可能である）を形成し、ｍは１または２の整数である｝
を有する基であり、そして存在する際の他方の基Ｒ¹ま
たはＲ³は、適切ならば、１）水素原子、２）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基、３）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基
（ここで炭素鎖は、互いに結合されていない酸素原子１
個または２個で中断されている）または４）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルケニル基
である〕で表される少なくとも１種のキサンチン誘導体
〔但し、１−（５−オキソヘキシル）−３−メチル−７
−ｎ−プロピルキサンチンを除く〕の使用に関する。

【０００７】血液循環の中断は例えば血液不含の手術領
域を取得するために使用される止血帯又は結紮鉗子のた
めに、および塞栓または血栓症による血管閉塞で生起さ
れる動脈または静脈の閉塞または遮断により惹起され得
る。血液循環は例えば、血管外科手術例えば血栓除去中
に、例えば心臓または腎臓のような器官の移植中に、お
よび例えば発作、卒中または心臓性梗塞の後に起こるよ
うな動脈または静脈の閉塞の場合に中断される。より重
いかまたはより軽い神経損傷は血液循環中断の期間によ
って生起し、神経機能の穏和な障害から神経の完全な機
能不全例えば麻痺にまでわたることがある。例として挙
げることのできる神経損傷の症状には神経の膜ポテンシ
ャルの障害、患者の精神錯乱、失見当識、患者による反
応の欠如、記憶障害、集中力の欠如、運動障害または麻
痺がある。血液循環は完全または部分的に中断され得、
結果としてより重いかまたはより軽い神経損傷が観察さ
れ得る。

【０００８】式ＩにおいてＲ²が炭素原子１〜２個を有
するアルキル基でありそしてＲ¹およびＲ³のうち少なく
とも１個が式II｛式中、Ａは

【化１７】であり、Ｒ⁴は水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル
基でありそしてｎは０〜５の整数である｝を有する直鎖
または分枝鎖状の基であり、そして存在する際の他方の
基Ｒ¹またはＲ³は、適切ならば、１）水素原子、２）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基、３）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基
（ここで炭素鎖は酸素原子１個または２個で中断されて
いる）または４）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルケニル基
である、キサンチン誘導体〔但し、１−（５−オキソヘ
キシル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサンチンを
除く〕を用いるのが好ましい。

【０００９】５−〜７−員環としては例えばピロール、
ピロリン、ピロリジン、ピリジン、テトラヒドロピリジ
ン、ピペリジン、アゼピン、ピラゾール、イミダゾー
ル、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダ
ゾリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラ
ジン、ジアゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、
２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジンまたはモル
ホリンがある。

【００１０】本発明はさらに式ＩにおいてＲ²が炭素原
子１〜４個を有するアルキル基でありそしてａ）Ｒ¹およびＲ³のうち少なくとも１個は式II｛式
中、Ａは

【化１８】であり、Ｒ⁴は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基でありそして
ｎは０〜５の整数である｝を有する直鎖または分枝鎖状
の基であるか、またはｂ）Ｒ¹およびＲ³のうち少なくとも１個は式III｛式
中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または相異なりかつ互いに独立
していて、水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基で
あるか、またはＲ⁵およびＲ⁶はそれらが結合している窒
素原子と一緒になって５−〜７−員環（これは環炭素原
子の１個の代わりに酸素または窒素形態でのさらに別の
ヘテロ原子をも場合により含有し、さらにこの別の窒素
原子は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基による置換が可能であ
る）を形成し、ｍは１または２の整数である｝を有する
基であり、そして存在する際の他方の基Ｒ¹またはＲ
³は、適切ならば、１）水素原子、２）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基、３）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基
（ここで炭素鎖は酸素原子１個または２個で中断されて
いる）または４）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルケニル基
である、新規キサンチン誘導体に関する。

【００１１】

【製造方法】本発明はさらにその新規キサンチン誘導体
の製造方法に関する。１つの実施態様は例えば、ａ）式Ｉ（式中、Ｒ²は炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基でありそしてＲ¹およびＲ³は水素原子である）
のキサンチン誘導体を下記式IV

【化１９】のアルキル化剤または式Ｒ³−Ｘのアルキル化剤（ここ
でＸはハロゲン例えば塩素、臭素もしくはヨウ素である
かまたはスルホン酸エステル基でありそしてＲ³、Ｒ⁵、
Ｒ⁶およびｍは前述の意味を有する、が但しＲ³は水素原
子ではない）と反応させて下記式Ｖ

【００１２】

【化２０】のジ置換キサンチン誘導体を得、次いで適切な場合には
式Ｖのキサンチン誘導体を、塩基性剤の存在下または塩
形態での前記アルキル化剤の１種または式Ｒ¹−Ｘのア
ルキル化剤でＲ¹の位置においてアルキル化するか、ま
たは

【００１３】ｂ）下記式VI

【化２１】（式中、Ｒ¹およびＲ³は前述の意味を有する）の１,３
−ジ置換キサンチン誘導体を塩基性剤の存在下または塩
形態での式IVまたはＲ³−Ｘのアルキル化剤と反応させ
るか、またはｃ）式Ｉ（式中、Ｒ¹またはＲ³はオキソアルキル基で
ある）のキサンチン誘導体を慣用の還元剤で還元して対
応するヒドロキシアルキル化キサンチン誘導体を得る、
ことからなる。

【００１４】〔医薬〕本発明はまた、医薬的に適当であ
ってかつ生理学的に許容し得る賦形剤、添加剤および／
またはその他の活性化合物および補助剤の外に少なくと
も１種の式Ｉのキサンチン誘導体の活性含量を含有する
医薬にも関する。

【００１５】本発明による医薬は経口、局所、直腸、静
脈投与され得るか、または適切な場合には非経口投与も
され得る。それらは血液循環の中断中またはその前後に
投与され得る。

【００１６】本発明キサンチン誘導体の薬理性質に基づ
いて、酸化合物は組織、器官または四肢への血液循環が
完全または部分的に中断される際の病院でのあらゆる手
術または外来患者の介護において使用され得る。また、
該化合物はさらに患部組織内の血液循環の完全または部
分的中断が起こる場合の関節内半月の手術または診断検
査中にも使用され得る。

【００１７】本発明のキサンチン類は静脈または静脈起
始の血管における閉塞によって生起する神経損傷の予防
および軽減のために特に適している。

【００１８】血液循環の中断は２４０分以下、好ましく
は５〜１２０分、特に好ましくは１０〜３０分継続すべ
きである。主として合併症無しの血液循環中断の期間は
本質的には、該中断が部分的であるかまたは完全である
かにより、およびどの組織または器官が血液循環から遮
断されているかによって左右される。専門家ならばその
中断の時間期限を容易に決定することができる。

【００１９】〔医薬の調製〕また、本発明は本発明によ
る医薬の調製方法にも関する。それは少なくとも１種の
式Ｉのキサンチン誘導体を医薬的に適当であって、生理
学的に許容し得る賦形剤および適切な場合にはその他の
適当な活性化合物、添加剤または補助剤と一緒に混入さ
せて適当な剤形にすることからなる。

【００２０】固形または液体製剤の適当な剤形は例えば
顆粒剤、粉剤、コーティング錠剤、錠剤、（マイクロ）
カプセル剤、座剤、シロップ、エリキシル、懸濁剤、乳
剤、滴剤または注射溶液およびまた活性化合物の放出を
遅延させる製剤である。これらの調製には慣用の補助剤
例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨化
剤、抗摩擦剤もしくは潤滑剤、香味物質、甘味剤および
溶解剤が使用される。よく使用される補助剤の例として
は炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マン
ニトールおよびその他の糖、タルク、ラクトアルブミ
ン、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびそれらの誘
導体、動物および植物性油、ポリエチレングリコールお
よび溶媒例えば滅菌水並びに１価−および多価アルコー
ル例えばグリセロールがある。

【００２１】製剤は各単位が活性成分として本発明の式
Ｉのキサンチン誘導体の特定用量を含有する投与量単位
で調製かつ投与されるのが好ましい。固形投与量単位例
えば錠剤、カプセル剤、コーティング錠剤または座剤の
場合には、この投与量は約３００mgまでであることがで
きる、がしかし約１０〜１００mgであるのが好ましい。

【００２２】血管の外科的処置を受けなければならない
患者（７０kg）を治療する場合には、患者１人につき１
日当たり本発明の式Ｉのキサンチン誘導体４００〜１２
００mgの投与量が手術中およびその前後において必要と
される。

【００２３】しかし、ある場合には、より多いかまたは
より少ない投与量が適当であることもある。この投与量
は個々の投与量単位もしくは幾つかのより少ない投与量
単位の形態での単一投与により、または一定の時間間隔
での細分投与量の多数回投与により投与され得る。

【００２４】最後に、本発明の式Ｉのキサンチン誘導体
はまたその他の適当な活性化合物例えば遊離酸素基をト
ラップする活性化合物例えば１,５−ジヒドロ−４Ｈ−
ピラゾロ（３,４−ｄ）ピリミジン−４−オン、または
酵素であるスーパーオキシドジスムターゼと一緒に前記
製剤処方形態の調製中に処方され得る。

【００２５】

【実施例】

実施例１１−（６−オキソヘプチル）−３−メチル−７−プロピ
ルキサンチンの製造３−メチル−７−プロピルキサンチン２.１ｇ、１−ク
ロロヘプタン−６−オン０.７ｇおよび炭酸カリウム１.
４ｇをジメチルホルムアミド１５ml中において撹拌下、
１２０℃で７.５時間加熱する。混合物を減圧下で濃縮
した後に、残留物をＨ₂Ｏ１００ml中に注ぎ、混合物を
ＣＨＣｌ₃ １００mlで３回抽出し、合一したクロロホル
ム抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および水で逐次処
理し次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮残留物をシ
リカゲル６０および移動相としてのクロロホルム／エタ
ノール（９：１）を用いて、カラムでのクロマトグラフ
ィー処理に付す。石油エーテル／ジイソプロピルエーテ
ル（３：１）から再結晶した後に、１−（６−オキソヘ
プチル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン２.４
５ｇ（＝７６.６％収率）が得られる。融点６９〜７０
℃。Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃＝３２０.４０元素分析：計算値：Ｃ５９.９８％Ｈ７.５５％Ｎ１７.４９
％実測値：Ｃ５９.８１％Ｈ７.５３％Ｎ１７.６５
％下記の化合物が実施例１と類似の方法で製造される。

【００２６】実施例２３−エチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−プロピ
ルキサンチン（融点８１〜８２℃）が３−エチル−７−
プロピルキサンチンおよび１−クロロヘキサン−５−オ
ンから製造される。実施例３最初に、３−メチル−７−プロピルキサンチンおよび１
−クロロヘプタン−４−オンエチレンケタールから３−
メチル−１−（４−オキソペンチル）−７−プロピルキ
サンチンのエチレンケタールを得る。この生成物は、メ
タノール／水（容量比８：２）中で３３％硫酸の存在
下において加水分解（１時間／７０℃）することによっ
て３−メチル−１−（４−オキソペンチル）−７−プロ
ピルキサンチン（融点６７〜６８℃）に変換される。実施例４１,３−ジエチル−７−（５−オキソヘキシル）キサン
チン（融点６８〜６９℃）が１,３−ジエチルキサンチ
ンおよび１−クロロヘキサン−５−オンから製造され
る。

【００２７】実施例５１−（４−オキソ−３−メチルペンチル）−３−メチル
−７−プロピルキサンチンａ）１−クロロ−３−メチルペンタン−４−オン無水エタノール５００ml中に溶解したα−アセチル−γ
−ブチロラクトン１２８.１ｇ（１モル）の溶液にナト
リウム２３.０ｇ（０.１モル）を撹拌しながら滴加す
る。ナトリウムが完全に溶解したら、ジメチル硫酸１２
６.１ｇ（１モル）を滴加し、反応混合物を３０分以内
に還流温度にまで加熱する。混合物を還流温度で１時間
加熱し次いで真空中で濃縮した後に、油状残留物をカラ
ム上で分別蒸留に付す。α−アセチル−α−メチル−γ
−ブチロラクトン１０６ｇが得られ（沸点₁₄＝１１９〜
１２２℃）、それを酸加水分解に直接付す。このために
は、上記ラクトンを濃塩酸２００mlと水２５０mlとの沸
騰混合物に滴加し、反応生成物を冷却容器中に蒸留し、
ＣＯ₂を蒸発させる。エーテルで抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、有機残留物をカラム上で蒸留すると１−ク
ロロ−３−メチルペンタン−４−オン９２ｇが得られ
る。沸点₁₆＝６９〜７０℃。

【００２８】ｂ）１−（４−オキソ−３−メチルペン
チル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン３−メチル−７−プロピルキサンチン２５.０ｇ（０.１
２モル）をジメチルホルムアミド３００ml中で１−クロ
ロ−３−メチルペンタン−４−オン（実施例５ａ）１
６.２ｇ（０.１２モル）および炭酸カリウム１６.６ｇ
（０.１２モル）とともに１４０℃で８時間撹拌する。
次に溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を希水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで数回抽出す
る。合一したクロロホルム抽出物を少量の水で中性にな
るまで洗浄し次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真
空中で留去し、固形の粗生成物を得、それをジイソプロ
ピルエーテルから再結晶させる。収量：２５.９ｇ（理
論値の７０％）、融点：６３〜６４℃。Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃（分子量＝３０６.４）元素分析：計算値：Ｃ５８.８１％Ｈ７.２４％Ｎ１８.２９
％実測値：Ｃ５９.０２％Ｈ７.２８％Ｎ１８.２２
％

【００２９】実施例６１−（４,４−エチレンジオキシ−３−メチルペンチ
ル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンａ）１−クロロ−３−メチルペンタン−４−オンの
１,３−ジオキソランの製造このためには、１−クロロ−３−メチルペンタン−４−
オン４０.４ｇ（０.３モル）、エチレングリコール１
８.６ｇ（０.３モル）およびｐ−トルエンスルホン酸
０.５ｇをトルエン３００ml中に溶解し、水分離器を用
いてその溶液を還流下で加熱する。完全に分離された有
機相に希水酸化ナトリウム溶液を加え、その混合物をエ
ーテルと振盪することにより抽出する。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し次いで油状残留物を分別蒸留すると、
ジオキソラン３７.６ｇ（理論値の７０％）が得られ
る。沸点₂₆：４７〜５０℃。

【００３０】ｂ）１−（４,４−エチレンジオキシ−
３−メチルペンチル）−３−メチル−７−プロピルキサ
ンチン実施例５と類似の方法で、３−メチル−７−プロピルキ
サンチン１２.５ｇ（０.０６モル）をジメチルホルムア
ミド１５０ml中で炭酸カリウム９.３ｇ（０.０６７モ
ル）の存在下においてジオキソラン（実施例６ａ）１
２.０ｇ（０.０６７モル）と反応させる。収量：１８.
２ｇ（理論値の８６％）、融点：３５〜３７℃。Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄（分子量＝３５０.４）元素分析：計算値：Ｃ５８.２７％Ｈ７.４８％Ｎ１５.９９
％実測値：Ｃ５８.３５％Ｈ７.７０％Ｎ１５.８２
％下記の化合物が実施例５と類似の方法で製造される。

【００３１】実施例７１−（４−オキソ−３−メチルペンチル）−３−メチル
−７−アリルキサンチン（融点７３〜７４℃）が３−
メチル−７−アリルキサンチンおよび１−クロロ−３−
メチルペンタン−４−オンから製造される。実施例８１−（４−オキソ−３−メチルペンチル）−３−エチル
−７−（２−メトキシエチル）キサンチン（融点８３
〜８４℃）が３−エチル−７−（２−メトキシエチル）
キサンチンおよび１−クロロ−３−メチルペンタン−４
−オンから製造される。

【００３２】実施例９１−（４−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）−３−メ
チル−７−プロピルキサンチンメタノール１００ml中に懸濁させた１−（４−オキソ−
３−メチルペンチル）−３−メチル−７−プロピルキサ
ンチン（実施例５ｂ）９ｇ（０.０２９モル）の懸濁液
に水素化ホウ素ナトリウム１.１ｇ（０.０２８モル）を
撹拌しながら加える。混合物を２時間撹拌した後に、そ
れを減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルム中に取り
入れ、混合物を希水酸化ナトリウム溶液および水で逐次
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮乾固させ
る。非常に粘稠性である目的生成物の収量は７.５ｇ
（理論値の８４％）である。Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃（分子量＝３０８.４）元素分析：計算値：Ｃ５８.４２％Ｈ７.８４％Ｎ１８.１７
％実測値：Ｃ５８.５０％Ｈ７.８６％Ｎ１７.９７
％

【００３３】実施例１０１−エトキシメチル−３−メチル−７−ジメチルアミノ
カルボニルメチルキサンチンａ）３−メチル−７−ジメチルアミノカルボニルメチ
ルキサンチン水４０ml中に溶解した水酸化ナトリウム２ｇ（０.０５
モル）の溶液に３−メチルキサンチン８.３ｇ（０.０５
モル）次いで２−クロロジメチルアセトアミド６.４５
ｇ（０.０５３モル）を７０℃で加え、混合物をこの温
度でさらに７時間撹拌する。冷却後、沈殿した残留物を
吸引濾去し、水およびメタノールで洗浄し次いで２Ｎ
ＮａＯＨ中に溶解する。２ＮＨ₂ＳＯ₄でpHを１０に調
整すると沈殿が破壊され、その後混合物を２時間撹拌
し、吸引濾去し、水洗し次いで１００℃で乾燥する。収
量：８.０ｇ（理論値の６４％）、融点：３３６℃。Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₄Ｏ₃（分子量＝２５１.２）元素分析：計算値：Ｃ４７.８１％Ｈ５.２２％Ｎ２７.８８
％実測値：Ｃ４７.９２％Ｈ５.１０％Ｎ２７.３６
％

【００３４】ｂ）１−エトキシメチル−３−メチル−
７−ジメチルアミノカルボニルメチルキサンチン実施例１０ａのナトリウム塩を製造するためにナトリウ
ム０.９２ｇ（０.０４モル）を無水メタノール１６０ml
中に溶解し、実施例１０ａからの化合物１０ｇ（０.０
４モル）を加える。混合物を１５分間還流温度に加熱し
次いでアセトニトリル１５０ml中のエトキシメチルクロ
リド５.３ｇ（０.０５６モル）を加えた後に、さらに８
時間加熱を続ける。溶液を冷却し、濃縮すると固形残留
物が得られ、それをメチレンクロリド中に溶解し、次い
で希ＮａＯＨを加え、混合物を水洗する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥した相を濃縮し、残留物をエタノールから再結
晶させると１−エトキシメチル−３−メチル−７−ジメ
チルアミノカルボニルメチルキサンチンが得られる。収
量：７.１ｇ（理論値の５７％）、融点：１８３〜１８
４℃。Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₄（分子量＝３０９.３）元素分析：計算値：Ｃ５８.４８％Ｈ６.１９％Ｎ２２.６４
％実測値：Ｃ５８.１９％Ｈ６.２５％Ｎ２２.６８
％

【００３５】実施例１１１,７−ビス（ピペラジノカルボニルメチル）−３−メ
チルキサンチンａ）ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート水２５０mlおよびメタノール５００mlをピペラジン６水
和物１９４ｇ（１モル）に撹拌しながら加え、pHを濃塩
酸約１６３mlで３に調整する。次いで混合物を２５℃に
冷却し、ベンジルクロロホルメート１００ｇ（０.５９
モル）を撹拌下に滴加し、その間pHを水酸化ナトリウム
溶液（４モル：約２３０ml）で３〜４.５に保持する。
次いで約７００mlを回転蒸発器で留去し、残留物を水洗
し、濃ＨＣｌ約１.５mlで酸性にし次いでそれぞれ２０
０mlずつのトルエンで２回抽出する。水性相を冷却し、
１２.５ＮＮａＯＨ約１１５mlでpH１２にする。完全に
分離した油状物をトルエンで数回抽出し、抽出物をＫ₃
ＣＯ₃で乾燥し次いで減圧下で濃縮する。収量：７４
ｇ。Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂（分子量＝２２０.２）元素分析：計算値：Ｃ６５.４３％Ｈ７.３２％実測値：Ｃ６５.３２％Ｈ７.６５％

【００３６】ｂ）４−クロロアセチル−１−ベンジル
オキシカルボニルピペラジン上記ａ）のようにして撹拌下、ベンジル１−ピペラジン
カルボキシレート１１０ｇ（０.５モル）を製造し、メ
チレンクロリド１５０mlを約−６０℃で加え、メチレン
クロリド５０ml中のクロロアセチルクロリド１８.３ml
（０.２３モル）を９０分かけて撹拌下に滴加する。次
いで混合物を徐々に２５℃に加温し、さらに２時間撹拌
する。溶液を希塩酸、希水酸化ナトリウム溶液および水
で逐次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し次いで濃縮乾固す
る。非常に粘稠性である目的生成物の収量は６３ｇであ
る。Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ（分子量＝２９６.７）元素分析：計算値：Ｃ５６.６６％Ｈ５.７７％Ｃｌ１１.９
５％Ｎ９.４４％実測値：Ｃ５６.５３％Ｈ５.８％Ｃｌ１１.４
７％Ｎ９.４５％

【００３７】ｃ）３−メチル−１,７−ビス（４−ベ
ンジルオキシカルボニル−１−ピペラジニルカルボキシ
メチル）キサンチン３−メチルキサンチン５.４ｇ（０.０３２６モル）をジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ml中でＫ₂ＣＯ₃
１０.７ｇ（０.０７７５モル）の存在下においてｂ）で
得られた化合物２１ｇ（０.０７０８モル）とともに１
２０〜１３０℃で７時間撹拌し次いで濾過し、ジメチル
ホルムアミドで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮すると非
常に粘稠性の粗生成物２５ｇが得られる。

【００３８】ｄ）１,７−ビス（ピペラジノカルボニ
ルメチル）−３−メチルキサンチンｃ）で得られた粗生成物２０ｇを氷酢酸２００ml中でパ
ラジウム／木炭２ｇの存在下において撹拌しながら約７
５℃で８時間Ｈ₂で処理する。濾液を濃縮し、デシケー
ター中で乾燥し、残留物を７０℃でエタノール１５０ml
中に溶解する。活性木炭での処理およびエタノール性Ｈ
Ｃｌの添加の後に、生成物がジ塩酸塩の形態で沈殿す
る。収量：１１ｇ（理論値の８０％）、融点：３３８
℃、Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₈Ｏ₄（分子量＝４１８.４６）。下記の
表１には製造された化合物の概観が示されている。

【００３９】

【表１】

【００４０】

【表２】

【００４１】実施例１２薬理試験脳組織中の酸素分圧に及ぼす作用ここで使用するモデルでは、脳における改善された代謝
を示すものとして説明できる、生理学的および／または
病理学的状態での大脳皮質の酸素分圧を増加させ得る製
剤の能力を測定する。試験動物：ラット系統：遺伝的に高血圧性のラット（Mollegaard／Stroke Prone, デンマーク）重量：２８０〜３００ｇ性：雄投与：１０分の連続注入０.１ml／分０.１〜１mg／kg 操作：試験動物を腹腔内投与によりＮａペントバルビタ
ール（Sigma）６０mg／kgで麻酔する。調整：血液ガスおよび血圧の測定のために大腿動脈にカ
テーテルを挿入し、供試物質注入のために大腿静脈にカ
テーテルを挿入する。

【００４２】次いで気管に挿管し、動物の頭を定位フレ
ーム中に固定する。頭蓋骨を露出し、穿頭によって約３
mmの円形孔を造る。硬膜は無傷のままである。マルチワ
イヤー（multiwire）表面電極を実験開始前に２％また
は１２％酸素で富化する（Ｏ₂およびＣＯ₂ガス分圧測定
用の目盛り測定器、Rhema）。マイクロマニピュレータ
ー（Brinkmann, Mannheim）を用いて電極を穿頭された
大脳表面に静かに置き次いで０.９％ＮａＣｌで取り囲
む。安定した生理学的出発状態に達した後に、時間に関
するＯ₂およびＣＯ₂値の推移を記録する。供試物質
（０.１ml／分）は１mg／kg／分の通常用量で１０分間
注入する。供試物質１個当たりの試験動物の数は各場合
５〜６である。

【００４３】表２には供試物質の代わりに生理食塩溶液
が注入されている対照と比較した際の結果が％で示され
ている。

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者エーアハルト・ヴオルフドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム／タウヌス．オストプロイセンシユトラーセ17 (72)発明者ウルリツヒ・ゲーベルトドイツ連邦共和国デー−6246グラースヒユツテン／タウヌス．アム・ヘーエンシユトラウホ14 (72)発明者エーアハルト・ロスマニトドイツ連邦共和国デー−6231ズルツバハ／タウヌス．シユペヒトシユトラーセ４ (72)発明者ジヨン・ジエイ・グロウムドイツ連邦共和国デー−6200ヴイースバーデン．フリツ−ロイター−シユトラーセ１ (72)発明者エルンスト−ユルゲン・シユナイダードイツ連邦共和国デー−6277バートカムベルク．ハインリヒ−ヘルト−シユトラーセ 22

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】血液循環の中断による神経損傷の予防お
よび治療用医薬を製造するための下記式Ｉ【化１】〔式中、Ｒ²は炭素原子１〜４個を有するアルキル基で
ありそして、ａ）Ｒ¹およびＲ³のうち少なくとも１個は式II 【化２】｛上記式中、Ａは【化３】であり、Ｒ⁴は１）水素原子または２）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基でありそしてｎは０〜５
の整数である｝を有する直鎖または分枝鎖状の基である
か、またはｂ）Ｒ¹およびＲ³のうち少なくとも１個は式III 【化４】｛上記式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または相異なりかつ互
いに独立していて、水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アル
キル基であるか、またはＲ⁵およびＲ⁶はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって５−〜７−員環（これは
環炭素原子の１個の代わりに酸素または窒素形態でのさ
らに別のヘテロ原子をも場合により含有し、さらにこの
別の窒素原子は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基による置換が
可能である）を形成し、ｍは１または２の整数である｝を有する基であり、そし
て存在する際の他方の基Ｒ¹またはＲ³は、適切ならば、１）水素原子、２）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基、３）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基
（ここで炭素鎖は、互いに結合されていない酸素原子１
個または２個で中断されている）または４）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルケニル基
である〕で表される少なくとも１種のキサンチン誘導体
〔但し、１−（５−オキソヘキシル）−３−メチル−７
−ｎ−プロピルキサンチンを除く〕の使用。
【請求項２】式ＩにおいてＲ²が炭素原子１〜２個を
有するアルキル基でありそしてＲ¹およびＲ³のうち少な
くとも１個が式II｛式中、Ａは【化５】であり、Ｒ⁴は水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル基であり
そしてｎは０〜５の整数である｝を有する直鎖または分
枝鎖状の基であり、そして存在する際の他方の基Ｒ¹またはＲ³は、適切なら
ば、１）水素原子、２）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基、３）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基
（ここで炭素鎖は酸素原子１個または２個で中断されて
いる）または４）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルケニル基
である、少なくとも１種のキサンチン誘導体〔但し、１
−（５−オキソヘキシル）−３−メチル−７−ｎ−プロ
ピルキサンチンを除く〕が用いられる請求項１記載の使
用。
【請求項３】血液循環の中断による手術時間を延長さ
せるための請求項１または２記載の使用。
【請求項４】動脈または静脈起始血管の閉塞により生
起する神経損傷の予防および治療のための請求項１〜３
のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】脳の酸素分圧を増加させるための請求項
１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】血液循環の中断が起こる手術中またはそ
の前後に投与するための請求項１〜５のいずれか１項に
記載の使用。
【請求項７】下記式Ｉ【化６】〔式中、Ｒ²は炭素原子１〜４個を有するアルキル基で
ありそして、ａ）Ｒ¹およびＲ³のうち少なくとも１個は式II 【化７】｛上記式中、Ａは【化８】であり、Ｒ⁴は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基でありそしてｎは２〜
５の整数である｝を有する直鎖または分枝鎖状の基であ
るか、またはｂ）Ｒ¹およびＲ³のうち少なくとも１個は式III 【化９】｛上記式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または相異なりかつ互
いに独立していて、水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アル
キル基であるか、またはＲ⁵およびＲ⁶はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって５−〜７−員環（これは
環炭素原子１個の代わりに酸素または窒素形態でのさら
に別のヘテロ原子をも場合により含有し、さらにこの別
の窒素原子は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基による置換が可
能である）を形成し、ｍは１または２の整数である｝を有する基であり、そし
て存在する際の基Ｒ¹またはＲ³は、適切ならば、１）水素原子、２）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基、３）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基
（ここで炭素鎖は酸素原子１個または２個で中断されて
いる）または４）直鎖または分枝鎖状（Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルケニル基
である〕で表されるキサンチン誘導体。
【請求項８】請求項７記載の式Ｉのキサンチン誘導体
の製造において、ａ）式Ｉ（式中、Ｒ²は炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基でありそしてＲ¹およびＲ³は水素原子である）
のキサンチン誘導体を下記式IV 【化１０】のアルキル化剤または式Ｒ³−Ｘのアルキル化剤（ここ
でＸはハロゲン例えば塩素、臭素もしくはヨウ素である
か、またはスルホン酸エステル基でありそしてＲ ³、
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびｍは請求項１記載の意味を有する、が但
しＲ³は水素原子ではない）と反応させて下記式Ｖ【化１１】のジ置換キサンチン誘導体を得、次いで適切な場合には
式Ｖのキサンチン誘導体を、塩基性剤の存在下または塩
形態での前記アルキル化剤の１種または式Ｒ¹−Ｘのア
ルキル化剤でＲ¹の位置においてアルキル化するか、ま
たはｂ）下記式VI 【化１２】（式中、Ｒ¹およびＲ³は請求項１記載の意味を有する）
の１,３−ジ置換キサンチン誘導体を塩基性剤の存在下
または塩形態での式IVまたはＲ³−Ｘのアルキル化剤と
反応させるか、またはｃ）式Ｉ（式中、Ｒ¹またはＲ³はオキソアルキル基で
ある）のキサンチン誘導体を慣用の還元剤で還元して対
応するヒドロキシアルキル化キサンチン誘導体を得る、
ことからなる上記の製造方法。
【請求項９】医薬的に適当であってかつ生理学的に許
容し得る賦形剤、希釈剤および／またはその他の活性化
合物または補助剤の外に請求項７記載の、または請求項
８記載のようにして得られた少なくとも１種の式Ｉのキ
サンチン誘導体の活性含量を含有する医薬。
【請求項１０】請求項７記載の少なくとも１種の式Ｉ
のキサンチン誘導体を医薬的に適当であってかつ生理学
的に許容し得る賦形剤および適切な場合にはその他の適
当な活性化合物、添加剤または補助剤とともに混入させ
ることからなる請求項９記載の医薬の調製方法。