JPH0656867A - ２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルアルキルスルホネートアノマーを分離する方法 - Google Patents
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルアルキルスルホネートアノマーを分離する方法Info
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- JPH0656867A JPH0656867A JP5149152A JP14915293A JPH0656867A JP H0656867 A JPH0656867 A JP H0656867A JP 5149152 A JP5149152 A JP 5149152A JP 14915293 A JP14915293 A JP 14915293A JP H0656867 A JPH0656867 A JP H0656867A
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
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- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式
［式中、Ｘはそれぞれヒドロキシ保護基から独立に選択
され、Ｒはアルキルまたは置換アルキルを表す］で表さ
れるアノマー混合物を分離する方法であって、上記アノ
マー混合物を溶媒と接触させ、加熱し、カウンター溶媒
を加え、温度を低下させることからなる方法。 【効果】 上記の方法で、原料物質のアルファ-アノマ
ーが結晶化し、純粋な形態で得られる。
され、Ｒはアルキルまたは置換アルキルを表す］で表さ
れるアノマー混合物を分離する方法であって、上記アノ
マー混合物を溶媒と接触させ、加熱し、カウンター溶媒
を加え、温度を低下させることからなる方法。 【効果】 上記の方法で、原料物質のアルファ-アノマ
ーが結晶化し、純粋な形態で得られる。
Description
【０００１】本発明は抗新生物および／または抗ウイル
ス物質を製造する際の中間体として使用するために、２
-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-ア
ルキルホスホネートのアノマーをアノマー混合物から分
離し、結晶化する方法に関する。
ス物質を製造する際の中間体として使用するために、２
-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-ア
ルキルホスホネートのアノマーをアノマー混合物から分
離し、結晶化する方法に関する。
【０００２】M.Hofer,Chem.Ber.,93,277(1960)とBhahac
harya,J.Org.Chem.,28,428(1963)は１-クロロ-２-デオ
キシ-３,５-Ｏ-(ジ-ｐ-トルオイル)-Ｄ-エリスロ-ペン
トフラノースを製造する方法について記述している。１
-クロロ-２-デオキシ-３,５-Ｏ-(ジ-ｐ-トルオイル)-Ｄ
-エリスロ-ペントフラノースのα-アノマーは結晶性で
あるので、濾過によってβ-アノマーから分離し、純粋
な結晶として得ることができた。したがって、上記結晶
性塩化物は２-デオキシリボフラノシル誘導体からβ-ヌ
クレオシドを合成するための主要な基質となっている。
harya,J.Org.Chem.,28,428(1963)は１-クロロ-２-デオ
キシ-３,５-Ｏ-(ジ-ｐ-トルオイル)-Ｄ-エリスロ-ペン
トフラノースを製造する方法について記述している。１
-クロロ-２-デオキシ-３,５-Ｏ-(ジ-ｐ-トルオイル)-Ｄ
-エリスロ-ペントフラノースのα-アノマーは結晶性で
あるので、濾過によってβ-アノマーから分離し、純粋
な結晶として得ることができた。したがって、上記結晶
性塩化物は２-デオキシリボフラノシル誘導体からβ-ヌ
クレオシドを合成するための主要な基質となっている。
【０００３】２-デオキシリボフラノシルアルキルスル
ホネート誘導体は不安定である。したがってこれらは化
学文献ではほとんど触れられていない。しかし、２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-アル
キルスルホネート誘導体は２位にｇｅｍ-ジフルオロ部
分が存在するので安定であり、ピリミジンおよびプリン
ヌクレオシドの製造に使用される。しかし、２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-メタンス
ルホネートはアノマー混合物として存在し、これらを純
粋なアノマーに分離しようとする試みがなされたことは
なかった。その結果、例えば２-デオキシ-２,２-ジフル
オロ-Ｄ-リボフラノシル-１-メタンスルホネートから製
造されるヌクレオシドは非立体選択的である。
ホネート誘導体は不安定である。したがってこれらは化
学文献ではほとんど触れられていない。しかし、２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-アル
キルスルホネート誘導体は２位にｇｅｍ-ジフルオロ部
分が存在するので安定であり、ピリミジンおよびプリン
ヌクレオシドの製造に使用される。しかし、２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-メタンス
ルホネートはアノマー混合物として存在し、これらを純
粋なアノマーに分離しようとする試みがなされたことは
なかった。その結果、例えば２-デオキシ-２,２-ジフル
オロ-Ｄ-リボフラノシル-１-メタンスルホネートから製
造されるヌクレオシドは非立体選択的である。
【０００４】生物学的に活性な２'-デオキシ-２',２'-
ジフルオロリボフラノシルヌクレオシドを立体選択的に
製造するためには、高度に純粋なアルファ-アノマー２-
デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシルアルキ
ルスルホネート中間体が必要である。しかし、これらの
アルキルスルホネート誘導体は通常はアノマー混合物と
して製造される。したがって、２-デオキシ-２,２-Ｄ-
リボフラノシルアルキルスルホネートアノマーを分離す
る方法が必要とされている。
ジフルオロリボフラノシルヌクレオシドを立体選択的に
製造するためには、高度に純粋なアルファ-アノマー２-
デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシルアルキ
ルスルホネート中間体が必要である。しかし、これらの
アルキルスルホネート誘導体は通常はアノマー混合物と
して製造される。したがって、２-デオキシ-２,２-Ｄ-
リボフラノシルアルキルスルホネートアノマーを分離す
る方法が必要とされている。
【０００５】本発明の目的は２-デオキシ-２,２-ジフル
オロ-Ｄ-リボフラノシルアルキルスルホネートのアノマ
ー混合物を分離する方法を提供することである。
オロ-Ｄ-リボフラノシルアルキルスルホネートのアノマ
ー混合物を分離する方法を提供することである。
【０００６】本発明のもう１つの目的は、結晶性型のア
ルファ-アノマーをもたらす２-デオキシ-２,２-ジフル
オロ-Ｄ-リボフラノシルアルキルスルホネートのアノマ
ー混合物の分離方法を提供することである。
ルファ-アノマーをもたらす２-デオキシ-２,２-ジフル
オロ-Ｄ-リボフラノシルアルキルスルホネートのアノマ
ー混合物の分離方法を提供することである。
【０００７】本発明によれば、式：
【化２】 ［式中、各Ｘは独立にヒロドキシ保護基から選択され、
Ｒはアルキルまたは置換アルキルを表す］で表されるア
ノマー混合物を分離する方法であって、上記アノマー混
合物を溶媒と接触させ、加熱し、カウンター溶媒(count
ersolvent)を添加し、温度を下げることからなる方法が
提供される。
Ｒはアルキルまたは置換アルキルを表す］で表されるア
ノマー混合物を分離する方法であって、上記アノマー混
合物を溶媒と接触させ、加熱し、カウンター溶媒(count
ersolvent)を添加し、温度を下げることからなる方法が
提供される。
【０００８】特に明記する場合を除いて、本明細書を通
して、すべての温度を摂氏温度で表し、すべての比率、
百分率などを重量単位で表し、すべての混合物を体積単
位で表す。アノマー混合物は百分率として表す。用語
「キシレン」は単独で、あるいは組み合わされて、キシ
レンのすべての異性体と、それらの混合物を意味する。
用語「スルホネート」は単独で、あるいは組み合わされ
て、一般式ＲＳＯ3(ここにＲはアルキルまたは置換アル
キルを表す)で表される化合物を意味する。用語「アル
キル」は単独で、あるいは組み合わされて、好ましくは
７炭素原子までを含有する直鎖および分枝鎖の脂肪族炭
化水素、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプ
ロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキ
シル、３-メチルペンチル基など、あるいは置換された
直鎖および分枝鎖脂肪族炭化水素、例えばクロロエタ
ン、１,２-ジクロロエタンなどを表す。用語「置換(さ
れた)」は単独で、あるいは組み合わされて、水素また
は一般的部分がシアノ、ハロ、カルボアルコキシ、トル
オイル、ニトロ、アルコキシ、アルキル、およびジアル
キルアミノから選択される１またはそれ以上の基で置き
換えられていることを意味する。
して、すべての温度を摂氏温度で表し、すべての比率、
百分率などを重量単位で表し、すべての混合物を体積単
位で表す。アノマー混合物は百分率として表す。用語
「キシレン」は単独で、あるいは組み合わされて、キシ
レンのすべての異性体と、それらの混合物を意味する。
用語「スルホネート」は単独で、あるいは組み合わされ
て、一般式ＲＳＯ3(ここにＲはアルキルまたは置換アル
キルを表す)で表される化合物を意味する。用語「アル
キル」は単独で、あるいは組み合わされて、好ましくは
７炭素原子までを含有する直鎖および分枝鎖の脂肪族炭
化水素、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプ
ロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキ
シル、３-メチルペンチル基など、あるいは置換された
直鎖および分枝鎖脂肪族炭化水素、例えばクロロエタ
ン、１,２-ジクロロエタンなどを表す。用語「置換(さ
れた)」は単独で、あるいは組み合わされて、水素また
は一般的部分がシアノ、ハロ、カルボアルコキシ、トル
オイル、ニトロ、アルコキシ、アルキル、およびジアル
キルアミノから選択される１またはそれ以上の基で置き
換えられていることを意味する。
【０００９】本分離方法での使用に適する３,５-ヒドロ
キシ保護-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラ
ノシル-１-アルキルスルホネート出発物質のアノマー混
合物は米国特許第４５２６９８８号および米国特許第４
９６５３７４号に記載されている。
キシ保護-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラ
ノシル-１-アルキルスルホネート出発物質のアノマー混
合物は米国特許第４５２６９８８号および米国特許第４
９６５３７４号に記載されている。
【００１０】本方法の好ましい態様では、２-デオキシ-
２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-１-メタンスルホネート、２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-１-エタンスルホネート、またはそれらのアルキル置
換型のアノマー混合物を出発物質として使用する。
２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-１-メタンスルホネート、２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-１-エタンスルホネート、またはそれらのアルキル置
換型のアノマー混合物を出発物質として使用する。
【００１１】ヒドロキシ保護基(Ｘ)は当該技術分野で公
知であり、「Protective Groups inOrganic Chemistr
y」，McOmie編，Plenum Press，ニューヨーク(1973)の
第３章および「Protective Groups in Organic Synthes
is」，Green，John，J.Weley and Sons，ニューヨーク
(1981)の第２章に記述されている。好ましいものは、ホ
ルミル、アセチル、置換アセチル、プロピオニル、ブチ
ニル、ピバルアミド、２-クロロアセチル、ベンゾイ
ル、置換ベンゾイル、フェノキシカルボニル、メトキシ
アセチルなどのエステル形成基；フェノキシカルボニ
ル、ｔ-ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ビ
ニルオキシカルボニル、２,２,２-トリクロロエトキシ
カルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどのカー
ボネート誘導体；ベンジル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、ｔ-ブチル、メトキシメチル、テトラヒ
ドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２-メ
トキシエトキシメチルなどのアルキルエーテル形成基；
トリアルキルシリル、トリメチルシリル、イソプロピル
ジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリル、ト
リイソプロピルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリルお
よび１,１,３,３-テトライソプロピルジスロキサニルな
どのシリルエーテル形成基；Ｎ-フェニルカルバメート
およびＮ-イミダオゾイルカルバメートなどのカルバメ
ート類であるが、より好ましいものはベンゾイル、モノ
置換ベンゾイルおよびジ置換ベンゾイル、アセチル、ピ
バロイル、トリフェニルメチルエーテルおよびシリルエ
ーテル形成基、特にｔ-ブチルジメチルシリルであり、
最も好ましいものはベンゾイルである。
知であり、「Protective Groups inOrganic Chemistr
y」，McOmie編，Plenum Press，ニューヨーク(1973)の
第３章および「Protective Groups in Organic Synthes
is」，Green，John，J.Weley and Sons，ニューヨーク
(1981)の第２章に記述されている。好ましいものは、ホ
ルミル、アセチル、置換アセチル、プロピオニル、ブチ
ニル、ピバルアミド、２-クロロアセチル、ベンゾイ
ル、置換ベンゾイル、フェノキシカルボニル、メトキシ
アセチルなどのエステル形成基；フェノキシカルボニ
ル、ｔ-ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ビ
ニルオキシカルボニル、２,２,２-トリクロロエトキシ
カルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどのカー
ボネート誘導体；ベンジル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、ｔ-ブチル、メトキシメチル、テトラヒ
ドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２-メ
トキシエトキシメチルなどのアルキルエーテル形成基；
トリアルキルシリル、トリメチルシリル、イソプロピル
ジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリル、ト
リイソプロピルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリルお
よび１,１,３,３-テトライソプロピルジスロキサニルな
どのシリルエーテル形成基；Ｎ-フェニルカルバメート
およびＮ-イミダオゾイルカルバメートなどのカルバメ
ート類であるが、より好ましいものはベンゾイル、モノ
置換ベンゾイルおよびジ置換ベンゾイル、アセチル、ピ
バロイル、トリフェニルメチルエーテルおよびシリルエ
ーテル形成基、特にｔ-ブチルジメチルシリルであり、
最も好ましいものはベンゾイルである。
【００１２】本方法での使用に適した溶媒は、ジクロロ
メタン、１,２-ジクロロエタン、１,１,２-トリクロロ
エタン、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸アミ
ル、アニソール、トルエン、キシレン、およびそれらの
混合物からなる群から選択することができ、好ましいも
のは酢酸プロピル、１,２-ジクロロエタン、アニソール
およびそれらの混合物である。
メタン、１,２-ジクロロエタン、１,１,２-トリクロロ
エタン、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸アミ
ル、アニソール、トルエン、キシレン、およびそれらの
混合物からなる群から選択することができ、好ましいも
のは酢酸プロピル、１,２-ジクロロエタン、アニソール
およびそれらの混合物である。
【００１３】溶媒を３,５-ヒドロキシ保護-２-デオキシ
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-アルキルス
ルホネートのアノマー混合物に加えた後、その溶液を約
３０℃ないし約５０℃に加熱して溶液を形成させる。
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-アルキルス
ルホネートのアノマー混合物に加えた後、その溶液を約
３０℃ないし約５０℃に加熱して溶液を形成させる。
【００１４】次に、カウンター溶媒をこの溶液に加え
る。本法で使用するのに適したカウンター溶媒は、エタ
ノール、変性エタノール(メタノール、トルエン、酢酸
エチル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケ
トン、またはそれらの混合物で変性したもの)、イソプ
ロピルアルコール、メタノール、エタノール、メチル-
ｔ-ブチルエーテル、ジエチルエーテルおよびそれらの
混合物からなる群から選択することができ、好ましもの
はエタノールとイソプロピルアルコールである。
る。本法で使用するのに適したカウンター溶媒は、エタ
ノール、変性エタノール(メタノール、トルエン、酢酸
エチル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケ
トン、またはそれらの混合物で変性したもの)、イソプ
ロピルアルコール、メタノール、エタノール、メチル-
ｔ-ブチルエーテル、ジエチルエーテルおよびそれらの
混合物からなる群から選択することができ、好ましもの
はエタノールとイソプロピルアルコールである。
【００１５】次に、その混合物の温度を約２３℃ないし
約−１０℃(より好ましくは２３℃ないし約５℃)に低下
させる。
約−１０℃(より好ましくは２３℃ないし約５℃)に低下
させる。
【００１６】好ましい態様では、２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-
１-α-メタンスルホネート結晶などの３,５-ヒドロキシ
保護-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシ
ル-１-α-アルキルスルホネート結晶が温度を下げた時
に生成する。
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-
１-α-メタンスルホネート結晶などの３,５-ヒドロキシ
保護-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシ
ル-１-α-アルキルスルホネート結晶が温度を下げた時
に生成する。
【００１７】本発明は結晶化方法であって、非晶性固体
物質の沈殿ではない。生成した結晶は、結晶学的顕微鏡
で観察するとよく発達した結晶面を含有し、高い複屈折
を有する。
物質の沈殿ではない。生成した結晶は、結晶学的顕微鏡
で観察するとよく発達した結晶面を含有し、高い複屈折
を有する。
【００１８】本法においてアノマー比率が５０％アルフ
ァ-アノマー未満であって、自発的なアノマーの結晶化
が起こらない場合には、結晶化を容易にするためにアル
ファ-アノマーの種結晶を加える必要があるかもしれな
い。
ァ-アノマー未満であって、自発的なアノマーの結晶化
が起こらない場合には、結晶化を容易にするためにアル
ファ-アノマーの種結晶を加える必要があるかもしれな
い。
【００１９】本法は周囲条件下で好ましく行われ、実質
上約３０分ないし約２０時間で完結し、より好ましくは
約２時間で完結する。
上約３０分ないし約２０時間で完結し、より好ましくは
約２時間で完結する。
【００２０】本法はその簡便さと、アノマー混合物中に
存在する量より多い量で個々のアノマーを得ることに相
当する意外な収率ゆえに特に有利である。２-デオキシ-
２,2-ジフルオロ-Ｄ-リボルフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-１-アルキルスルホネートのアルファおよびベ
ータ-アノマー混合物に適用すれば、本方法により、生
物学的に重要なベータ-アノマーヌクレオシドのグリコ
シル化に有用であるために特に興味深い結晶性型のアル
ファ-アノマーを得ることができる。
存在する量より多い量で個々のアノマーを得ることに相
当する意外な収率ゆえに特に有利である。２-デオキシ-
２,2-ジフルオロ-Ｄ-リボルフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-１-アルキルスルホネートのアルファおよびベ
ータ-アノマー混合物に適用すれば、本方法により、生
物学的に重要なベータ-アノマーヌクレオシドのグリコ
シル化に有用であるために特に興味深い結晶性型のアル
ファ-アノマーを得ることができる。
【００２１】以下の実施例は本発明の特定の側面を例示
するものであり、本発明の範囲の限定を意図するもので
はなく、またそのように見なすべきでもない。
するものであり、本発明の範囲の限定を意図するもので
はなく、またそのように見なすべきでもない。
【００２２】実施例１ ジクロロメタン(４５ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-メタンスルホネート(１１.９ｇ)のアノマー混合物を３
０℃に加熱した。ジエチルエーテルを溶液が濁るまで
(約４５ｍｌ)加えた。その溶液をゆっくりと室温に冷却
すると、稠密な立方晶様の結晶が生成した。室温で２時
間の後、針様結晶が生成し始め、その時点で上清をデカ
ントした。立方晶様結晶を集め、ジクロロメタンとジエ
チルエーテルの３：１溶液で濯いだ後、乾燥した。物理
学的データ分析により、この立方晶結晶が２-デオキシ-
２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-１-β-メタンスルホネートであることがわか
った。数時間後、母液中の針様結晶を濾過によって集め
た。針様結晶の物理学的データ分析により、これらが２
-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５
-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスルホネートであるこ
とがわかった。融点８８〜８９℃。［α］D(Ｃ＝１.０
１，溶媒ＣＨＣｌ3 ＠５８９ｎｍ) ＋８４.２°。；
［α］365(Ｃ＝１.０１，溶媒ＣＨＣｌ3，＠３６５ｎ
ｍ) ＋３０２.０°。ＦＤＭＳ４５６（ｍ＋１)
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-メタンスルホネート(１１.９ｇ)のアノマー混合物を３
０℃に加熱した。ジエチルエーテルを溶液が濁るまで
(約４５ｍｌ)加えた。その溶液をゆっくりと室温に冷却
すると、稠密な立方晶様の結晶が生成した。室温で２時
間の後、針様結晶が生成し始め、その時点で上清をデカ
ントした。立方晶様結晶を集め、ジクロロメタンとジエ
チルエーテルの３：１溶液で濯いだ後、乾燥した。物理
学的データ分析により、この立方晶結晶が２-デオキシ-
２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-１-β-メタンスルホネートであることがわか
った。数時間後、母液中の針様結晶を濾過によって集め
た。針様結晶の物理学的データ分析により、これらが２
-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５
-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスルホネートであるこ
とがわかった。融点８８〜８９℃。［α］D(Ｃ＝１.０
１，溶媒ＣＨＣｌ3 ＠５８９ｎｍ) ＋８４.２°。；
［α］365(Ｃ＝１.０１，溶媒ＣＨＣｌ3，＠３６５ｎ
ｍ) ＋３０２.０°。ＦＤＭＳ４５６（ｍ＋１)
【００２３】実施例２ アニソール(３５ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メ
タンスルホネートのアノマー混合物(１１.５３ｇ，７８
％アルファおよび２２％ベータ-アノマー)を３０℃〜４
０℃に加熱した。３Ａ-アルコール(１４５ｍｌ)を加
え、その溶液を１５℃に冷却した。その溶液に２-デオ
キシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-
Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスルホネートの結晶(０.１
〜０.３ｇ)を接種した後、そのスラリーを１８時間５℃
に保存した。回収された２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メ
タンスルホネートの結晶は５.７ｇであった。収率は４
９.８％であった。濾液は１：１の比率の２つのアノマ
ーを含有した。
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メ
タンスルホネートのアノマー混合物(１１.５３ｇ，７８
％アルファおよび２２％ベータ-アノマー)を３０℃〜４
０℃に加熱した。３Ａ-アルコール(１４５ｍｌ)を加
え、その溶液を１５℃に冷却した。その溶液に２-デオ
キシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-
Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスルホネートの結晶(０.１
〜０.３ｇ)を接種した後、そのスラリーを１８時間５℃
に保存した。回収された２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メ
タンスルホネートの結晶は５.７ｇであった。収率は４
９.８％であった。濾液は１：１の比率の２つのアノマ
ーを含有した。
【００２４】実施例３ アニソール(２４ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メ
タンスルホネートのアノマー混合物(１１.９ｇ，７８％
アルファおよび２２％ベータ-アノマー)を３０〜４０℃
に加熱した。３Ａアルコール(１２０ｍｌ)を加え、その
溶液を３０℃に冷却した。その溶液に２-デオキシ-２,
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
イル-１-α-メタンスルホネートの結晶(０.１ｇ〜０.３
ｇ)を接種した後、そのスラリーを５℃で１７時間保存
した。回収された２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リ
ボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンス
ルホネートの結晶は６.２ｇであった。収率は５５％で
あった。
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メ
タンスルホネートのアノマー混合物(１１.９ｇ，７８％
アルファおよび２２％ベータ-アノマー)を３０〜４０℃
に加熱した。３Ａアルコール(１２０ｍｌ)を加え、その
溶液を３０℃に冷却した。その溶液に２-デオキシ-２,
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
イル-１-α-メタンスルホネートの結晶(０.１ｇ〜０.３
ｇ)を接種した後、そのスラリーを５℃で１７時間保存
した。回収された２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リ
ボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンス
ルホネートの結晶は６.２ｇであった。収率は５５％で
あった。
【００２５】実施例４ ジクロロメタン(１２ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-メタンスルホネートのアノマー混合物(１１.９ｇ，７
８％アルファおよび２２％ベータ-アノマー)を４０℃に
加熱した。３Ａアルコール(２４ｍｌ)を加え、その溶液
の温度を３０℃に減じた。２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-
メタンスルホネートの結晶(０.１ｇ〜０.３ｇ)をその溶
液に接種した後、そのスラリーを１７時間５℃で保存し
た。回収された２-デオキシ-２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスルホ
ネートの結晶は５.９ｇであった。収率は５１％であっ
た。
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-メタンスルホネートのアノマー混合物(１１.９ｇ，７
８％アルファおよび２２％ベータ-アノマー)を４０℃に
加熱した。３Ａアルコール(２４ｍｌ)を加え、その溶液
の温度を３０℃に減じた。２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-
メタンスルホネートの結晶(０.１ｇ〜０.３ｇ)をその溶
液に接種した後、そのスラリーを１７時間５℃で保存し
た。回収された２-デオキシ-２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスルホ
ネートの結晶は５.９ｇであった。収率は５１％であっ
た。
【００２６】実施例５ １,２-ジクロロエタン(１２ｍｌ)中の２-デオキシ-２,
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
イル-１-メタンスルホネートのアノマー混合物(１１.９
ｇ，７８％アルファおよび２２％ベータ-アノマー)を３
０℃〜４０℃に加熱した。３Ａアルコール(３６ｍｌ)を
加え、その溶液を２３℃に冷却した。その溶液に２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスルホネートの結晶(０.
１ｇ〜０.３ｇ)を接種した後、そのスラリーを５℃で１
７時間保存した。回収された２-デオキシ-２,２-ジフル
オロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-
α-メタンスルホネートの結晶は７.３ｇであった。収率
は６１％であった。
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
イル-１-メタンスルホネートのアノマー混合物(１１.９
ｇ，７８％アルファおよび２２％ベータ-アノマー)を３
０℃〜４０℃に加熱した。３Ａアルコール(３６ｍｌ)を
加え、その溶液を２３℃に冷却した。その溶液に２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスルホネートの結晶(０.
１ｇ〜０.３ｇ)を接種した後、そのスラリーを５℃で１
７時間保存した。回収された２-デオキシ-２,２-ジフル
オロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-
α-メタンスルホネートの結晶は７.３ｇであった。収率
は６１％であった。
【００２７】実施例６ ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネートのアノマ
ー混合物(２５ｇ，７０％アルファおよび３０％ベータ-
アノマー)をエタノール(３００ｍｌ)中で３０℃〜４０
℃に加熱した。次に、アニソール(７２ｍｌ)を加え、そ
の溶液の温度を１５℃に減じた。その溶液に２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-α-メタンスルホネートの結晶(０.１ｇ
〜０.３ｇ)を接種した後、そのスラリーを５℃で３時間
保存した。回収された２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-
Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メ
タンスルホネート結晶は１３.５ｇであった。収率は５
２％であった。
５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネートのアノマ
ー混合物(２５ｇ，７０％アルファおよび３０％ベータ-
アノマー)をエタノール(３００ｍｌ)中で３０℃〜４０
℃に加熱した。次に、アニソール(７２ｍｌ)を加え、そ
の溶液の温度を１５℃に減じた。その溶液に２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-α-メタンスルホネートの結晶(０.１ｇ
〜０.３ｇ)を接種した後、そのスラリーを５℃で３時間
保存した。回収された２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-
Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メ
タンスルホネート結晶は１３.５ｇであった。収率は５
２％であった。
【００２８】実施例７ ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネートのアノマ
ー混合物(３.３８ｇ，７０％アルファおよび３０％ベー
タ-アノマー)を酢酸アミル(８.３ｍｌ)中で３０℃〜４
０℃に加熱した。次に、エタノール(４０ｍｌ)を加え、
その溶液の温度を１５℃に減じた。その溶液に２-デオ
キシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-
Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスルホネートの結晶(０.１
ｇ〜０.３ｇ)を接種した後、そのスラリーを５℃で３時
間保存した。回収された２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メ
タンスルホネート結晶は２.３１ｇであった。収率は６
８％であった。
５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネートのアノマ
ー混合物(３.３８ｇ，７０％アルファおよび３０％ベー
タ-アノマー)を酢酸アミル(８.３ｍｌ)中で３０℃〜４
０℃に加熱した。次に、エタノール(４０ｍｌ)を加え、
その溶液の温度を１５℃に減じた。その溶液に２-デオ
キシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-
Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスルホネートの結晶(０.１
ｇ〜０.３ｇ)を接種した後、そのスラリーを５℃で３時
間保存した。回収された２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メ
タンスルホネート結晶は２.３１ｇであった。収率は６
８％であった。
【００２９】実施例８ ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネートのアノマ
ー混合物(１２ｇ，８０％アルファおよび２０％ベータ-
アノマー)をジクロロメタン中で３０℃〜４０℃に加熱
した。次に減圧蒸留によってジクロロメタンを除去し
た。次に、アニソール(４８ｍｌ)とエタノール(１４４
ｍｌ)の混合物を加え、その溶液の温度を０℃ないし５
℃に減じた。２時間後、回収された２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-１-α-メタンスルホネートの結晶は４.６ｇであっ
た。収率は３８％であった。
５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネートのアノマ
ー混合物(１２ｇ，８０％アルファおよび２０％ベータ-
アノマー)をジクロロメタン中で３０℃〜４０℃に加熱
した。次に減圧蒸留によってジクロロメタンを除去し
た。次に、アニソール(４８ｍｌ)とエタノール(１４４
ｍｌ)の混合物を加え、その溶液の温度を０℃ないし５
℃に減じた。２時間後、回収された２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-１-α-メタンスルホネートの結晶は４.６ｇであっ
た。収率は３８％であった。
【００３０】実施例９ ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネートのアノマ
ー混合物(７.３ｇ，６８％アルファおよび３１％ベータ
-アノマー)をジクロロメタン中で３０℃〜４０℃に加熱
した。次に減圧蒸留によってジクロロメタンを除去し
た。次に酢酸プロピル(２０ｍｌ)とエタノール(７０ｍ
ｌ)の混合物を加え、その溶液の温度を１５℃に減じ
た。その溶液に２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボ
フラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスル
ホネートの結晶(０.１ｇ〜０.３ｇ)を接種した後、その
スラリーを１５℃で３時間保存した。回収された２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスルホネートの結晶は４.
６２ｇであった。収率は６３％であった。
５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネートのアノマ
ー混合物(７.３ｇ，６８％アルファおよび３１％ベータ
-アノマー)をジクロロメタン中で３０℃〜４０℃に加熱
した。次に減圧蒸留によってジクロロメタンを除去し
た。次に酢酸プロピル(２０ｍｌ)とエタノール(７０ｍ
ｌ)の混合物を加え、その溶液の温度を１５℃に減じ
た。その溶液に２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボ
フラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスル
ホネートの結晶(０.１ｇ〜０.３ｇ)を接種した後、その
スラリーを１５℃で３時間保存した。回収された２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスルホネートの結晶は４.
６２ｇであった。収率は６３％であった。
【００３１】実施例１０ ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-1-メタンスルホネートのアノマー
混合物(１００ｇ，６６％アルファおよび３３％ベータ-
アノマー)を酢酸イソアミル(２９０ｍｌ)中で５０℃に
加熱した。次にエタノール(１２００ｍｌ)を加え、その
溶液の温度を１５℃に減じた。その溶液に２-デオキシ-
２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-１-α-メタンスルホネートの結晶(０.１ｇ〜
０.３ｇ)を接種した後、そのスラリーを５℃で３時間保
存した。回収された２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-
リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタン
スルホネートの結晶は３６.７ｇであった。収率は３５.
５％であった。
５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-1-メタンスルホネートのアノマー
混合物(１００ｇ，６６％アルファおよび３３％ベータ-
アノマー)を酢酸イソアミル(２９０ｍｌ)中で５０℃に
加熱した。次にエタノール(１２００ｍｌ)を加え、その
溶液の温度を１５℃に減じた。その溶液に２-デオキシ-
２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-１-α-メタンスルホネートの結晶(０.１ｇ〜
０.３ｇ)を接種した後、そのスラリーを５℃で３時間保
存した。回収された２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-
リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタン
スルホネートの結晶は３６.７ｇであった。収率は３５.
５％であった。
【００３２】ここに本発明をその好ましい態様を含めて
詳細に記述し終えた。しかし、本開示を熟慮すれば、当
業者が本発明に、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲
と思想に包含される修飾および／または改善を施し得る
ことは理解されるであろう。
詳細に記述し終えた。しかし、本開示を熟慮すれば、当
業者が本発明に、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲
と思想に包含される修飾および／または改善を施し得る
ことは理解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ティモシー・ジェイムズ・マッカーシー アメリカ合衆国46929インディアナ州フロ ーラ、ジェファーソン９番
Claims (7)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘはそれぞれヒドロキシ保護基から独立に選択
され、Ｒはアルキルまたは置換アルキルを表す］で表さ
れるアノマー混合物を分離する方法であって、上記アノ
マー混合物を溶媒と接触させ、加熱し、カウンター溶媒
を加え、温度を低下させることからなる方法。 - 【請求項２】 溶媒がジクロロメタン、１,２-ジクロロ
エタン、１,１,２-トリクロロエタン、酢酸プロピル、
酢酸イソプロピル、酢酸アミル、アニソール、トルエ
ン、キシレン、およびそれらの混合物からなる群から選
択される請求項１の方法。 - 【請求項３】 加熱を約３０℃ないし約５０℃に行う請
求項１の方法。 - 【請求項４】 カウンター溶媒がエタノール、変性エタ
ノール(メタノール、トルエン、酢酸エチル、イソプロ
ピルアルコール、メチルイソブチルケトンまたはそれら
の混合物で変性したもの)、イソプロピルアルコール、
メタノール、エタノール、メチル-ｔ-ブチルエーテル、
ジエチルエーテル、およびそれらの混合物からなる群か
ら選択される請求項１の方法。 - 【請求項５】 温度を約２３℃ないし約−１０℃に低下
させる請求項１の方法。 - 【請求項６】 Ｒがメチル、エチル、およびそれらの置
換型から選択される請求項１の方法。 - 【請求項７】 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボ
フラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-メタンスル
ホネートの結晶が生成する請求項１の方法。
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|---|---|---|---|
| US902303 | 1992-06-22 | ||
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| US20080262215A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Gemcitabine production process |
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