JPH0656879A

JPH0656879A - １６α−メチルステロイドの新製造法

Info

Publication number: JPH0656879A
Application number: JP5164978A
Authority: JP
Inventors: Jean Buendia; ジャン・ビュアンディア; Patrick Roussel; パトリク・ルセル; Michel Vivat; ミシェル・ビバ
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1992-06-11
Filing date: 1993-06-11
Publication date: 1994-03-01
Anticipated expiration: 2017-11-25
Also published as: AU4120293A; AU666945B2; JP3349554B2; CN1052489C; EP0574318A1; TWI222976B; GR3019664T3; DK0574318T3; US5731447A; EP0574318B1; MX9303420A; HU213683B; RU2125575C1; DE69302220T2; ZA934144B; FR2692266A1; ATE136902T1; CA2098148C; HUT64771A; ES2086201T3

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】〔式中、環Ａ及びＢは（３位のケトン官能基はケタール、チオケタール、ヘミ
チオケタール又はエノールエーテルの形で保護されてい
てもよい）Ｒはメチル基又は−ＣＨ_２−ＯＲ^１基、Ｒ^１
は水素原子、エーテル残基又はエステル残基、Ｒ^１は水
素原子など、Ｒ^２はα位のヒドロキシ官能基など、Ｒ^３
は水素原子、メチル基などを示す〕の化合物の製造法で
あって、相当する１６（１７）−誘導体をメチル化剤に
より処理し、得られたメチル化中間体を加水分解し、得
られたエノールを適当な還元剤の存在下に分子状酸素に
より酸化して所期の化合物を得る。【効果】上記化合物は抗炎症剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、１６α−メチルステ
ロイドの新製造法に関する。

【０００２】

【発明の概要】しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）

【化８】［ここで、環Ａ及びＢは次式

【化９】（ここで、３位のケトン官能基はケタール、チオケター
ル、ヘミチオケタール又はエノールエーテルの形で保護
されていてもよい）の残基又は次式

【化１０】の残基を表わし、Ｒはメチル基又は−ＣＨ₂ −ＯＲ' 基
（ここで、Ｒ' は水素原子、エーテル残基又はエステル
残基を表わす）を表わし、Ｒ₁ とＲ₂ は一緒になって第
二の結合を形成するか、或いはＲ₁ とＲ₂ は一緒になっ
てβ位のエポキシドを形成するか、或いはＲ₁ は水素原
子、ケトン官能基、又は遊離の若しくはエーテル若しく
はエステルの形で保護されたα若しくはβ位のヒドロキ
シ官能基を表わし及びＲ₂ は水素原子を表わすか、或い
はＲ₁ は水素原子を表わし及びＲ₂ はα位のヒドロキシ
官能基を表わすか、或いはＲ₁ は遊離の又はエーテル若
しくはエステルの形で保護されたβ位のヒドロキシ官能
基を表わし及びＲ₂ はα位の弗素又は臭素原子を表わ
し、Ｒ₃ は水素原子又はα若しくはβ位の弗素原子若し
くはメチル基を表わす］の化合物を製造するにあたり、
次式（II）

【化１１】（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は既に示し
た意味を有する）の化合物を銅系触媒の存在下にメチル
化剤により処理し、そのようにして得られたメチル化さ
れたエノラート中間体を加水分解して相当するエノール
を得、このエノールを銅の還元兼錯化剤の存在下に分子
状酸素により酸化して所期の化合物を得ることを特徴と
する式（Ｉ）の化合物の製造法にある。

【０００３】

【発明の具体的な説明】３位のケトン官能基がケター
ル、チオケタール又はヘミチオケタールの形で保護され
ているときは、それは、好ましくは、次式

【化１２】（ここで、ｎは２又は３である）の基、特にエチレンジ
オキシ又はエチレンジチオ基である。

【０００４】３位のケトン官能基がエノールエーテルの
形で保護されているときは、それは、好ましくは、１〜
８個の炭素原子を含有するアルコキシ又はアルコキシア
ルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、エトキシエトキ
シ又は１−エトキシエトキシ基であり、その場合には環
Ａ及びＢは３，５−二重結合系を含む。

【０００５】Ｒ' がエーテルの残基を表わすときは、そ
れは、当業者に知られた任意の残基であってよく、特
に、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、例えば
メチル、エチル若しくはプロピル基、テトラヒドロピラ
ニル基、或いはシリル化エーテルの残基、例えばトリメ
チル若しくはジメチルｔ−ブチルシリルのようなトリア
ルキルシリル基、トリフェニルシリルのようなトリアリ
ールシリル基又はジフェニルｔ−ブチルシリルのような
ジアリールアルキルシリル基であってよい。Ｒ' がエス
テルの残基を表わすときは、それは、当業者に知られた
任意の残基であってよく、特に、１〜８個の炭素原子を
含有するアシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、バレリル又はベンゾイル基であって
よい。

【０００６】Ｒ₁ がエーテル又はエステルの形で保護さ
れたヒドロキシ官能基を表わすときは、それは、Ｒ' に
ついて前記したエーテル又はエステルの残基の一つであ
る。これらの基は必ずしも同一である必要はない。

【０００７】特に、本発明の主題は、開始時に環Ａ及び
Ｂが次式

【化１３】（ここで、Ｒ₃ は上で定義した通りであり、３位のケト
ン官能基は遊離である）の残基を表わす式（II）の化合
物を使用することを特徴とする前記の製造法にある。

【０００８】また、本発明の主題は、開始時にＲ₁ とＲ
₂ が一緒になって第二の結合を形成するか、或いはＲ₁
とＲ₂ がは一緒になってβ位のエポキシドを形成する
か、或いはＲ₁ が遊離の又はエーテル若しくはエステル
の形で保護されたβ位のヒドロキシ官能基を表わし及び
Ｒ₂ がα位の弗素原子を表わし、Ｒ₃ が水素原子、弗素
原子又はメチル基、好ましくは水素原子を表わす式（I
I）の化合物を使用する前記の製造法にある。

【０００９】使用されるメチル化剤は、メチル化銅誘導
体、例えばＣＨ₃ Ｃｕ、（ＣＨ₃ ）₂ ＣｕＭｇ又は（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ＣｕＬｉ、或いは好ましくは、銅系触媒の存在
下に使用される塩化、臭化又は沃化メチルマグネシウム
であってよい。触媒は、酢酸、プロピオン酸若しくは塩
化第二銅、塩化、臭化、沃化又はシアン化第一銅、或い
は錯体、例えば銅アセチルアセトナト、ジメチルスルフ
ィド臭化第一銅又はトリ−ｎ−ブチルホスフィン塩化第
一銅、或いは当業者に知られた同じタイプの他の錯体で
あってよい。酢酸第二銅及びプロピオン酸第二銅が特に
好ましい。

【００１０】操作は、溶媒中で行われる。溶媒は、好ま
しくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチル
メチルエーテル、ジメトキシエタンのようなエーテルで
ある。テトラヒドロフランが特に好ましい。操作は、０
〜−３０℃、好ましくは−２０℃で有利に行われる。

【００１１】メチル化中間体の加水分解は、好ましく
は、反応溶液を燐酸モノアルカリ、例えば燐酸モノナト
リウム若しくはカリウムの水溶液中に、又は弱酸性ｐＨ
の緩衝液、特に燐酸塩緩衝液中に、塩化アンモニウム水
溶液中に、或いはより一般的には酢酸、プロピオン酸又
は酪酸のような弱酸性薬剤中に注ぐことにより行われ
る。

【００１２】エノールの酸化は加水分解媒体中に酸素を
又は好ましくは空気を吹き込むことにより行われ、そし
て操作は酸化剤と適合する銅の還元兼錯化剤の存在下に
行われる。該錯化剤は、特にジアルキルスルフィド、テ
トラヒドロチオフェン、亜燐酸トリアルキル、亜燐酸ト
リフェニル又はトリフェニルホスフィンである。ジメチ
ルスルフィド及びテトラヒドロチオフェンが特に好まし
い。操作は、周囲温度で行うのが好ましい。

【００１３】式（Ｉ）の化合物の製造法は、既に、例え
ば国際出願ＷＯ８７／０７６１２号に記載されている。
この出願の方法は、次式

【化１４】のタイプの誘導体を中間で単離する目的で、１６−不飽
和誘導体を銅系触媒及びシリル剤の存在下にメチル化剤
によりメチル化し、次いでこの誘導体を過酸により処理
して１７α、２０−エポキシドを形成し、最後にこのエ
ポキシドを酸又は塩基により加水分解することからな
る。

【００１４】これに対して、本発明の方法はどんな中間
体の単離も要求せず、メチル化反応から生じる生成物は
今日まで予期されることのなかった条件下で直接加水分
解され、次いで酸化されるものであり、これは特に工業
的見地から有用である。その実施は既知の方法、特に前
記した国際出願の方法の場合よりもはるかに簡単であ
る。

【００１５】また、英国特許第２００１９９０号も式
（Ｉ）の化合物の製造法を記載している。これも上記の
ように１６−不飽和誘導体をメチル化し、次いで次式

【化１５】の化合物を製造し、単離し、次いでそれを酢酸中で亜鉛
により又は脂肪族ケトン中で沃化アルカリにより還元す
ることからなる。しかし、（１）このような方法はまず
ヒドロペルオキシドを単離し、次いでこれを還元剤で処
理するものであるから、これらの操作に固有の危険があ
るために工業的には価値がないこと、（２）本発明の方
法が酸化と還元を互いに適合できる還元剤を使用するこ
とにより単一工程で実施されるのとは異なって、上記の
方法は使用する反応体の間の適合性がないために酸化と
還元を単一工程で実施し得ないことに注目すべきであ
る。換言すれば、本発明の方法が基礎にしている原理は
上記の方法とは異なるものであり、これは本質的にはそ
の使用及びその存在が必須である還元性（又は酸化性）
配位子に係っている。

【００１６】さらに、主題は、本発明の新規な工業用化
合物としての、特に本発明の製造法を実施するのに必要
な中間体としての次式(III)

【化１６】（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は上で定義
した通りである）の化合物；特に環Ａ及びＢが次式

【化１７】（ここで、Ｒ₃ は上で定義した通りであり、３位のケト
ン官能基は遊離であり、Ｒ₁ とＲ₂ が一緒になって第二
の結合を形成するか、或いはＲ₁ とＲ₂ がは一緒になっ
てβ位のエポキシドを形成するか、或いはＲ₁ が遊離の
又はエーテル若しくはエステルの形で保護されたβ位の
ヒドロキシ官能基を表わし及びＲ₂ がα位の弗素原子を
表わし、Ｒ₃ が水素原子、弗素原子又はメチル基を表わ
す上で記載の式(III) の化合物にある。

【００１７】式（II）の化合物は知られており、例えば
米国特許第２３４５７１１号、２８８３４００号、２９
６３４９６号、２９６６５０４号、２９７５１９７号、
３０２９２３３号、３２１０３４１号、３３７７３４３
号、３８３９３６９号、３９７６６３８号、４０３１０
８０号、４２７７４０９号及び４９２９３９５号、独国
特許第２２０７４２０号、オランダ国特許第６９０２５
０７号又はベルギー国特許第５３９４９８号、５４０４
７８号及び７１１０１６号に記載されているか或いはこ
れらの特許に記載の化合物から出発して当業者に知られ
た方法によって容易に製造することができる。

【００１８】式（Ｉ）の１６α−メチル化合物は抗炎症
活性を有することが知られたおり、この式には特にデキ
サメタゾン、その誘導体（６α−フルオル）フルメタゾ
ン、（６α−フルオル−９Ｈ）パラメタゾン及び可能性
ある先駆物質（Δ^9,11−９α−ＯＨ又は９，１１−エポ
キシ）が含まれる。

【００１９】

【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであ
て、それを何ら制限するものではない。

【００２０】例１：９β，１１β−エポキシ−１６α−
メチル−１７α−ヒドロキシ−２１−アセチルオキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン０．１ｇの酢酸第二銅一水塩、３．８３ｇの９β，１１
β−エポキシ−２１−アセチルオキシプレグナ−１，
４，１６（１７）−トリエン−３，２０−ジオン及び５
０ｃｃのテトラヒドロフランを不活性ガス雰囲気下に２
０℃で１５分間混合し、次いでその溶液を−２０℃に冷
却し、３．７５ｃｃの３Ｍ臭化メチルマグネシウムエチ
ルエーテル溶液をゆっくりと導入する。−２０℃で１時
間撹拌する。また、４０ｃｃの１３．６％の燐酸モノカ
リウム水溶液を約０℃に冷却し、これに上で得た混合物
を約５分間で撹拌しながら添加する。エノール溶液の温
度を撹拌しながら上昇させ、次いで空気の存在下に４ｃ
ｃのジメチルスルフィドを＋１５℃で添加する。混合物
中に撹拌しながら空気を吹き込むと共に温度を上昇さ
せ、連行されたジメチルスルフィドを凝縮させる。３時
間後に、さらに２ｃｃのジメチルスルフィドを添加し、
空気の吹き込みを２時間継続する。デカンテーション
し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を水洗し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラ
フィーし、塩化メチレン−エーテル混合物（７−３）で
溶離する。３．１２４ｇの所期の結晶化した化合物を得
た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収：３６１６ｃｍ^-1（ＯＨ），１７４７−１７２８ｃ
ｍ¹ （Ｃ＝Ｏ），１６６３−１６２４−１６０７ｃｍ^-1
（Δ^1,4 −３−オン）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）０．８８：１６−ＣＨ₃ ；０．９３：１８−ＣＨ₃ の
Ｈ；１．４４：１９−ＣＨ₃ のＨ；２．１６：ＯＡｃの
ＣＨ₃ ；２．９４：１７−ＯＨのＨ；３．２１：１１位
のＨ；４．６９−５．０４：２１位の２Ｈ；６．１４：
４位のＨ；６．２０：２位のＨ；６．６２：１位のＨ中間体エノールの分析

【化１８】ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）（不活性雰囲気下）３５８８＋会合３４３０ｃｍ^-1（Ｆ）：ＯＨ；１７３８
ｃｍ^-1（肩）：１７１８ｃｍ^-1（ｍａｘ）：＞Ｃ＝Ｏ；
１６６３ｃｍ^-1（＞Ｃ＝Ｏ），１６２５ｃｍ^-1（Ｃ＝
Ｃ），１６０７ｃｍ^-1（共役）：Δ^1,4 −３−オンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）５．１７及び５．２０（ｓ）異性体Ｅ＋Ｚ：ＯＨ；１．
０１（ｄ）及び１．０８（ｄ）：ＣＨ₃ −ＣＨ；１．０
８（ｓ）及び１．１０（ｓ）：１８−Ｍｅ；１．４５：
１９−Ｍｅ；２．１１（ｓ）−２．１２（ｓ）：ＯＡ
ｃ；３．１５及び３．１９：Ｈ₁₁；４．４９（ｄ）及び
４．６７（ｄ）：Ｃ−ＣＨ₂ Ｏ；６．１６：Ｈ₄ ；６．
２０（ｄｄ）：Ｈ₂ ；６．６１（ｄ），６．６３
（ｄ）：Ｈ₁ 金属の分析Ｍｇ：エノールの形成に必要な理論化学量論的量の０．
１〜０．２％アルカリ：エノールの形成に必要な理論化学量論的量の
１〜２％

【００２１】例２：９β，１１β−エポキシ−１６α−
メチル−１７α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，２０−ジオン開始時に０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩及び０．６４９
ｇの９β，１１β−エポキシプレグナ−１，４，１６
（１７）−トリエン−３，２０−ジオンを１０ｃｃのテ
トラヒドロフラン中で使用し、次いで０．８ｃｃの臭化
メチルマグネシウム（３Ｍエーテル溶液）、８ｃｃの１
３．６％燐酸モノカリウム溶液及び１．５ｃｃのジメチ
ルスルフィドを使用して、例１に記載のように操作を行
なう。撹拌と空気の吹き込みを合せて１６時間続ける。
酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をシリカでクロマト
グラフィーし、塩化メチレン−エーテル混合物（７５−
２５）で溶離することにより精製し、０．３２６ｇの所
期の結晶化した化合物を得た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収：３６１０ｃｍ^-1（ＯＨ），１７０６−１６８８ｃ
ｍ¹ （Ｃ＝Ｏ），１６６３−１６２５−１６０７ｃｍ^-1
（Δ^1,4 −３−オン）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）０．８８：１６−ＣＨ₃ ；１．０１（ｓ）：１８−ＣＨ
₃ ；１．４４（ｓ）：１９−ＣＨ₃ ；２．２４（ｓ）：
ＣＯ−ＣＨ₃ ；３．０５（ｓ）：１７−ＯＨ；３．２１
（ｓ）：１１位のＨ；６．１５：４位のＨ；６．１８
（ｄｄ）：２位のＨ；６．６（ｄ）：１位のＨ

【００２２】例３：１６α−メチル−１７α−ヒドロキ
シ−２１−アセチルオキシプレグナ− １，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン開始時に０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩及び０．７３３
ｇの２１−アセチルオキシプレグナ−１，４，９（１
１），１６（１７）−テトラエン−３，２０−ジオンを
１０ｃｃのテトラヒドロフラン中で使用し、次いで０．
７７ｃｃの臭化メチルマグネシウム（３Ｍエーテル溶
液）、７ｃｃの１３．６％燐酸モノカリウム溶液及び
２．２５ｃｃのジメチルスルフィドを使用して、例１に
記載のように操作を行なう。反応媒体の撹拌と空気の吹
き込みを合せて１８時間続け、次いで酢酸エチルで抽出
する。生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メ
チレン−エーテル混合物（７−３）で溶離することによ
り精製し、０．１６ｇの所期の結晶化した化合物を得
た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収：３６１０ｃｍ^-1（ＯＨ），１７４７−１７２８ｃ
ｍ¹ （Ｃ＝Ｏ），１６６３−１６２３−１６０６ｃｍ^-1
（Δ^1,4 −３−オン）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）０．７５：１３−ＣＨ₃ ；０．９４：１６−ＣＨ₃ ；
１．４０：１０−ＣＨ₃；２．１７：ＯＡｃのＣＨ₃ ；
４．８２及び４．９９：２１位の２Ｈ；５．５４：１１
位のＨ；６．０５：４位のＨ；６．２８：２位のＨ；
７．１９：１位のＨ

【００２３】例４：９α−フルオル−１１β−ヒドロキ
シ−１６α−メチル−１７α−ヒドロキシ−２１−アセ
チルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン開始時に０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩及び０．８０５
ｇの９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−２１−アセ
チルオキシプレグナ−１，４，１６（１７）−トリエン
−３，２０−ジオンを１０ｃｃのテトラヒドロフラン中
で使用し、次いで１．５ｃｃの臭化メチルマグネシウム
（３Ｍエーテル溶液）、８ｃｃの１３．６％燐酸モノカ
リウム溶液及び１．６ｃｃのジメチルスルフィドを使用
して、例１に記載のように操作を行なう。反応媒体の撹
拌と空気の吹き込みを合せて１７時間続け、次いで酢酸
エチルで抽出する。生成物をシリカでクロマトグラフィ
ーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物（７−３）で溶
離することにより精製し、０．２７６ｇの所期の結晶化
した化合物を得た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収：３４５０−３３６０ｃｍ^-1（ＯＨ），１７４０ｃ
ｍ¹ （Ｃ＝Ｏ／酢酸エステル），１７２０ｃｍ^-1（非共
役Ｃ＝Ｏ），１６６０ｃｍ^-1（共役Ｃ＝Ｏ）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）０．９３（ｄ）：１６−ＣＨ₃ ；１．０７：１３−ＣＨ
₃ ；１．５７：１０−ＣＨ₃ ；２．１７：ＯＡｃのＣＨ
₃ ；３．３９：１７α−ＯＨ及び１１β−ＯＨ；４．３
８：１１α−Ｈ；４．９２：２１位の２Ｈ；６．１１：
４位のＨ；６．３３：２位のＨ；７．２５：１位のＨ

【００２４】例５：９α−フルオル−１１β，２１−ジ
アセチルオキシ−１６α−メチル−１７α−ヒドロキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン開始時に０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩及び０．８８９
ｇの９α−フルオル−１１β，２１−ジアセチルオキシ
プレグナ−１，４，１６（１７）−トリエン−３，２０
−ジオンを１０ｃｃのテトラヒドロフラン中で使用し、
次いで０．７８ｃｃの臭化メチルマグネシウム（３Ｍエ
ーテル溶液）、８ｃｃの１３．６％燐酸モノカリウム溶
液及び１．６ｃｃのジメチルスルフィドを使用して、例
１に記載のように操作を行なう。反応媒体の撹拌と空気
の吹き込みを合せて１８時間続け、次いで酢酸エチルで
抽出する。生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩
化メチレン−エチルエーテル混合物（７５−２５）で溶
離することにより精製し、０．６３４ｇの所期の結晶化
した化合物を得た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収：３６１５ｃｍ^-1（ＯＨ），１７４６ｃｍ¹ （−Ｏ
Ａｃ），１７３０ｃｍ^-1（非共役Ｃ＝Ｏ），１６６８−
１６３１及び１６１００ｃｍ^-1（Δ^1,4 −３−オン）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）０．９３（ｄ）：１６−ＣＨ₃ ；０．９３（ｓ）：１３
−ＣＨ₃ ；１．５８：１０−ＣＨ₃ ；２．１３−２．１
５：ＯＡｃのＣＨ₃ ；２．７４：１７α−ＯＨ；４．７
１−４．９９：２１位の２Ｈ；５．４２：１１αのＨ；
６．１１：４位のＨ；６．３３：２位のＨ；６．８２：
１位のＨ

【００２５】例６：９β，１１β−エポキシ−１６α−
メチル−１７α−ヒドロキシ−２１−アセチルオキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン開始時に０．７６６ｇの９，１１−エポキシ誘導体及び
０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩を１０ｃｃのテトラヒド
ロフラン中で使用し、次いで０．８ｃｃの３Ｍ臭化メチ
ルマグネシウムエーテル溶液及び８ｃｃの燐酸塩緩衝溶
液（１．２モルの苛性ソーダにつき１モルのＨ₃ ＰＯ
₄ ）を使用して例１に記載のように操作を行う。不活性
ガス雰囲気下に０℃で５分間撹拌した後、温度を＋１０
℃に上昇させ、撹拌と空気の吹き込みを３０分間続け、
１．２ｃｃのテトラヒドロチオフェンを添加する。反応
媒体の撹拌と空気の吹き込みを４時間続け、さらに０．
４ｃｃのテトラヒドロチオフェンを添加し、撹拌と空気
の吹き込みを続ける。デカンテーションし、酢酸エチル
で抽出した後、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。粗生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化
メチレン−エーテル混合物（７−３）で溶離することに
より精製した。０．６０７５ｇの所期の化合物を得た。
これは例１で得た化合物と同一である。

フロントページの続き (72)発明者ミシェル・ビバフランス国ラニ・スュール・マルヌ、シュマン・ド・ロートストラード、14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）【化１】［ここで、環Ａ及びＢは次式【化２】（ここで、３位のケトン官能基はケタール、チオケター
ル、ヘミチオケタール又はエノールエーテルの形で保護
されていてもよい）の残基又は次式【化３】の残基を表わし、Ｒはメチル基又は−ＣＨ₂ −ＯＲ' 基（ここで、Ｒ' は
水素原子、エーテル残基又はエステル残基を表わす）を
表わし、Ｒ₁ とＲ₂ は一緒になって第二の結合を形成するか、或
いはＲ₁ とＲ₂ は一緒になってβ位のエポキシドを形成
するか、或いはＲ₁ は水素原子、ケトン官能基又は遊離
の若しくはエーテル若しくはエステルの形で保護された
α若しくはβ位のヒドロキシ官能基を表わし及びＲ₂ は
水素原子を表わすか、或いはＲ₁ は水素原子を表わし及
びＲ₂ はα位のヒドロキシ官能基を表わすか、或いはＲ
₁ は遊離の又はエーテル若しくはエステルの形で保護さ
れたβ位のヒドロキシ官能基を表わし及びＲ₂ はα位の
弗素又は臭素原子を表わし、Ｒ₃ は水素原子又はα若し
くはβ位の弗素原子若しくはメチル基を表わす］の化合
物を製造するにあたり、次式（II）【化４】（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は既に示し
た意味を有する）の化合物を銅系触媒の存在下にメチル
化剤により処理し、そのようにして得られたメチル化さ
れたエノラート中間体を加水分解して相当するエノール
を得、このエノールを銅の還元兼錯化剤の存在下に分子
状酸素により酸化して所期の化合物を得ることを特徴と
する式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項２】開始時に環Ａ及びＢが次式【化５】（ここで、Ｒ₃ は請求項１で定義した通りであり、３位
のケトン官能基は遊離である）の残基を表わす式（II）
の化合物を使用することを特徴とする請求項１記載の製
造法。
【請求項３】開始時にＲ₁ とＲ₂ が一緒になって第二
の結合を形成するか、或いはＲ₁ とＲ₂ がは一緒になっ
てβ位のエポキシドを形成するか、或いはＲ₁ が遊離の
又はエーテル若しくはエステルの形で保護されたβ位の
ヒドロキシ官能基を表わし及びＲ₂ がα位の弗素原子を
表わし、Ｒ₃ が水素原子、弗素原子又はメチル基を表わ
す式（II）の化合物を使用する請求項１又は２記載の製
造法。
【請求項４】開始時にＲ₃ が水素原子を表わす式（I
I）の化合物を使用することを特徴とする請求項１〜３
のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】メチル化剤がメチル化銅誘導体であるか
又は銅系触媒の存在下に使用される塩化、臭化若しくは
沃化メチルマグネシウムであることを特徴とする請求項
１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】メチル化剤が酢酸又はプロピオン酸第二
銅の存在下に使用される塩化、臭化若しくは沃化メチル
マグネシウムであることを特徴とする請求項１〜５のい
ずれかに記載の製造法。
【請求項７】加水分解剤が燐酸モノアルカリ、塩化ア
ンモニウム、弱酸及び弱酸性ｐＨの緩衝液より成る群か
ら選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか
に記載の製造法。
【請求項８】エノールの酸化を酸素又は空気を使用し
て行うことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載
の製造法。
【請求項９】銅の還元兼錯化剤がジアルキルスルフィ
ド、テトラヒドロチオフェン、亜燐酸トリアルキル、亜
燐酸トリフェニル及びトリフェニルホスフィンより成る
群から選択されることを特徴とする請求項１〜８のいず
れかに記載の製造法。
【請求項１０】銅の還元兼錯化剤がジメチルスルフィ
ド及びテトラヒドロチオフェンより成る群から選択され
ることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の製
造法。
【請求項１１】新規な工業用化合物としての、次式(I
II) 【化６】（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は請求項１
で定義した通りである）の化合物。
【請求項１２】新規な工業用化合物としての、環Ａ及
びＢが次式【化７】（ここで、Ｒ₃ は請求項１で定義した通りであり、３位
のケトン官能基は遊離であり、Ｒ₁ とＲ₂ が一緒になっ
て第二の結合を形成するか、或いはＲ₁ とＲ₂ がは一緒
になってβ位のエポキシドを形成するか、或いはＲ₁ が
遊離の又はエーテル若しくはエステルの形で保護された
β位のヒドロキシ官能基を表わし及びＲ₂がα位の弗素
原子を表わし、Ｒ₃ が水素原子、弗素原子又はメチル基
を表わす請求項１１記載の式(III) の化合物。