JPH0656880A - 胆汁酸硫化誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉで表わされる胆汁酸硫化誘導体、そのグ
リコーまたはタロー共役誘導体およびその薬学的に受容
できる塩。 ［式中、Ｒはα−またはβ−位のＯＨ，ＳＨ；Ｒ^Ｉおよ
びＲ^II、ならびにＲ^IIIおよびＲ^IVはそれぞれ、水素で
あるかあるいは一方が水素で他方はＯＨ，ＳＨ；Ｒ^Ｖは
水素またはＣＨ_３である。但し、Ｒ，Ｒ^Ｉ，Ｒ^II，Ｒ
^III，Ｒ^IVのうち少くとも一つはＳＨである］ 【効果】 式Ｉの化合物は、肝胆汁性疾患あるいは抗異
常脂肪血症等の治療に有用であり、かつ、天然胆汁酸ま
たはその公知の誘導と比較して、増大した代謝安定性、
抗酸化剤性、ラジカル捕捉活性を示し、肝胆汁酸疾患の
治療には特に望ましい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、胆汁酸誘導体、その製
造方法およびこれらを含有する薬剤組成物に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする問題点】本発明の誘導体は、
下記の一般式Ｉ：

【０００３】

【化１】（式中：Ｒは、α−またはβ−位のＯＨまたは
ＳＨであり；Ｒ^I およびＲ^IIは、水素であるか、または
一方が水素であって他方がＯＨまたはＳＨであり；Ｒ
^III およびＲ^IVは、水素であるか、または一方が水素で
あって他方がＯＨまたはＳＨであり；Ｒ^V は、水素また
はメチル基である；が、但し、Ｒ，Ｒ^I ，Ｒ^II，Ｒ^III
およびＲ^IVの少なくとも一つはＳＨ基である）を有する
化合物、そのグリコ−またはタウロ−共役（ｃｏｎｊｕ
ｇａｔｅｄ）誘導体およびその薬学的に受容できる塩で
ある。

【０００４】化合物Ｉは、天然の胆汁酸であるウルソデ
オキシコール酸（ＵＤＣＡ）（３α，７βＯＨ）、ウル
ソコール酸（３α，７β，１２αＯＨ）、ケノデオキシ
コール酸（３α，７αＯＨ）、リトコール酸（３α，Ｏ
Ｈ）、デオキシコール酸（３α，１２αＯＨ）およびコ
ール酸（３α，７α，１２αＯＨ）、およびＥＰ１３５
７８２に記載された相当する２３−メチル誘導体のチオ
−誘導体と考えることができる。

【０００５】特に好ましいのは、Ｒ，Ｒ^I ，Ｒ^II，Ｒ
^III およびＲ^IV基のうちの一つだけがＳＨである化合物
Ｉである。

【０００６】さらに好ましい群としては、ＲまたはＲ^I
のどちらかがＳＨであって、他の基がＳＨとは異なる化
合物がある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】式Ｉの化合物は、天然の
胆汁酸またはＥＰ１３５７８２に記載された誘導体から
出発して、通常の手順に従ってＯＨ基をＳＨ基で選択的
に置換することによって製造することができる。例え
ば、置き換えられるべきＯＨ基は、メシル基またはトシ
ル基のような良好な脱離基に変換された後、チオ尿素、
ＫＳＨまたは同等の試薬のようなサルヒドリレーション
（ｓｕｌｈｙｄｒｙｌａｔｉｏｎ）剤と反応させられる
であろう。一方、残りのＯＨ基は、用いる反応条件下で
不活性な基によって保護されるであろう。

【０００８】置換反応は、αまたはβ立体化学配置の逆
転または維持をともなって起こり得る。

【０００９】胆汁酸の３，７および１２−位のＯＨ基の
化学反応性の公知の差異のため、当技術分野に習熟した
人々には公知の保護／脱保護の適当な反応工程によっ
て、所望の式Ｉの誘導体を製造することができる。

【００１０】

【実施例】下記の実施例によって、本発明をさらに具体
的に説明する。 ［実施例］ ａ）３α，７β−ジアセトキシ−１２α−ヒドロキシ−
５β−コラン酸メチルベンゼン（５０ｍｌ）、ピリジン
（１２．５ｍｌ）および無水酢酸（１２．５ｍｌ）中の
３α，７β，１２α−トリヒドロキシ−５β−コラン酸
メチル（１０ｇ，２３．６６ミリモル）の溶液を、暗
所、室温で２４時間磁気かくはんさせておいた。この反
応混合物を、水（４×４０ｍｌ）で洗浄し、次に１０％
塩酸で洗浄して酸性ｐＨとし、次に再び水（２×４０ｍ
ｌ）で洗浄した。有機相を蒸発させ、残留物（１０．５
ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ，ｈ＝
１８ｃｍ、φ＝１．７ｃｍ）にかけた。最初に石油エー
テル／エチルエーテル９７／３（ｖ／ｖ）で溶出させ、
次に石油エーテル／エチルエーテル９４／６（ｖ／ｖ）
で溶出させると、アセチル化生成物が得られる（９．３
０ｇ，７７％収率）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝
０．７１（３Ｈ，ｓ，Ｃ−１８ Ｍｅ）；０．９６（３
Ｈ，ｓ，Ｃ−１９ Ｍｅ）；１．９８（３Ｈ，ｓ，Ｃ−
３ ＯＣＯＣＨ₃ ）；２．０１（３Ｈ，ｓ，Ｃ−７ Ｏ
ＣＯＣＨ₃ ）；３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＭｅ）；
３．９０−４．０６（１Ｈ，ｍ，Ｃ−１２ ＣＨＯ
Ｈ）；４．４３−４．９６（２Ｈ，ｍ，Ｃ−３およびＣ
−７ ＣＨＯＡｃ）。

【００１１】ｂ）３α，７β−ジアセトキシ−１２α−
メシルオキシ−５β−コラン酸メチル 窒素雰囲気中、室温で磁気かくはんしている無水ピリジ
ン（４．４０ｍｌ）中の３α，７β−ジアセトキシ−１
２α−ヒドロキシ−５β−コラン酸メチル（１．５４
ｇ、２．９６ミリモル）の溶液に、塩化メタンスルホニ
ル（０．３２ｍｌ，４．１１ミリモル）を加えた。２４
時間後に、この反応混合物を氷−水（５０ｍｌ）中に注
いで、エーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた
エーテル相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ蒸発させ
て、ヘキサンでくり返し洗浄してピリジンを除去した。
１．７５ｇのメシル誘導体を得る（定量的収量）（融点
８８°−９４℃）。

【００１２】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：ｖ＝２９５０，２８
７０（ＣＨ₂ ，ＣＨ₃ ）、１７２５（ＣＯ）、１３３５
（ＳＯ₂ ）、９０５（ＳＯ）ｃｍ^-1。

【００１３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８１（３
Ｈ，ｓ，Ｃ−１８ Ｍｅ）；０．９６（３Ｈ，ｓ，Ｃ−
１９ Ｍｅ）；１．９８（３Ｈ，ｓ，Ｃ−３ ＯＣＯＣ
Ｈ₃）；２．０１（３Ｈ，ｓ，Ｃ−７ ＯＣＯＣ
Ｈ₃ ）；３．０８（３Ｈ，ｓ，ＳＯ₂ Ｍｅ）；３．６５
（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＭｅ）；４．４１−４．９３（２
Ｈ，ｍ，Ｃ−３およびＣ−７ ＣＨＯＡｃ）；４．９８
−５．１５（１Ｈ，ｍ，Ｃ−１２ ＣＨＯＭｓ）。

【００１４】ｃ）３α，７α−ジヒドロキシ−１２β−
メルカプト−５β−コラン−２４−酸 イソプロパノール２５０ｍｌ中の３α，７α−ジアセト
キシ−１２α−メシルオキシ−５β−コラン−２４−酸
（１．９０ｇ，３．５０ミリモル）およびチオ尿素
（１．１４ｇ，３．５０ミリモル）の混合物を３時間還
流させた。次にこの反応混合物に水３００ｍｌ中の水酸
化ナトリウム溶液（３０ｇ）を加えて混合物を２時間還
流させた後、これを希硫酸で酸性化して、酢酸エチル数
部で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に溶媒を蒸発させて
生成物（６５％収率）を得たが、このものは分析データ
ならびに分光器データに基づいて、３α，７α−ジヒド
ロキシ−１２β−メルカプト−５β−コラン−２４−酸
として同定される。

【００１５】同様にして、下記の化合物Ｉも製造した。

【００１６】−３β−メルカプト−５β−リトコラン−
２４−酸（式Ｉ，Ｒ＝３βＳＨ，Ｒ^I ＝Ｒ^II＝Ｒ^III ＝
Ｒ^IV＝Ｒ^V ＝Ｈ）、３α−ヒドロキシ−５β−リト−２
４−コラン酸メチルから下記の段階によって得た： −３−ＯＨ基のトシル化； −ＤＭＦ中のチオ酢酸カリウムによる３α−トシルオキ
シ基の置換および加水分解 融点１４０−１４５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）：δ０．７
（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ ₃ ）；０．８−１．０（ｍ，６
Ｈ，１９−ＣＨ₃ ，２１−ＣＨ₃ ）；３．５５（ｍ，１
Ｈ，３−ＣＨ）。

【００１７】¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ３７．１（３−ＣＨ）；１７６（２４−ＣＯＯ
Ｈ）。

【００１８】ＭＳ−ＧＣ：４０６〔Ｍ−７３（Ｍｅ₃ Ｓ
ｉ−）〕 −３α−メルカプト−７α−ヒドロキシ−５β−ケノデ
スオキシコラン−２４−酸（式ＩＲ＝３αＳＨ，Ｒ^I ＝
Ｒ^III ＝Ｒ^IV＝Ｒ^V ＝Ｈ，Ｒ^II＝ＯＨ）、３α，７α−
ジヒドロキシ−５β−ケノデスオキシ−２４−コラン酸
メチルから下記の段階によって得た： −ＯＨ基のアセチル化； −室温で３０分間、９％ＮａＯＨメタノール溶液中で３
αアセトキシ基を選択的に加水分解； −３αＯＨ基のメシル化； −７αアセトキシ基の同時加水分解をともなう３αメシ
ル基の３βＯＨ基による置換； −３β，７αヒドロキシ基のアセチル化； −室温で４時間、９％ＮａＯＨメタノール溶液中で３β
−ヒドロキシ基を選択的に加水分解； −３βＯＨ基のトシル化； −ＤＭＦ中のチオ酢酸カリウムによる３β−トシル基の
置換および加水分解。

【００１９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ０．７（１，３Ｈ，１８−ＣＨ₃ ）；０．８−
１．０（ｍ，６Ｈ，１９−ＣＨ₃ ，２１−ＣＨ₃ ）；
（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）；３．９（ｍ，１Ｈ，７−Ｃ
Ｈ）。

【００２０】¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ（３−ＣＨ−ＳＨ）；６７．６（７−ＣＨ−Ｏ
Ｈ）；１７７．０（２４−ＣＯＯＨ）。

【００２１】３β−メルカプト−７α−ヒドロキシ−５
β−ケノデスオキシコラン−２４−酸、３α，７α−ジ
ヒドロキシ−５β−ケノデスオキシ−２４−コラン酸メ
チルから下記の段階によって得た： −ＯＨ基のアセチル化； −上記の通りの３α−アセトキシ基の選択的加水分解； −３αＯＨ基のトシル化； −チオ酢酸カリウムによる３α−トシルオキシ基の置換
および加水分解¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ０．７（１，３Ｈ，１８−ＣＨ₃ ）；０．８−
１．０（ｍ，６Ｈ，１９−ＣＨ₃ ，２１−ＣＨ₃ ）；
２．５（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）；３．９（ｍ，１Ｈ，７
−ＣＨ）。

【００２２】ＭＳ−ＧＣ：４６１．５０（Ｍ−Ｓ−Ｓｉ
−ＣＨ₃ ）。

【００２３】

【効果】式Ｉの化合物は、これまでに公知の胆汁酸の伝
統的な用途（胆石症の治療、胆汁脱飽和、コレステロー
ル代謝など）のためと同様に抗胆汁分泌停止剤、胆汁分
泌促進剤、抗異常脂肪血症剤（ａｎｔｉｄｙｓｌｉｐｅ
ｍｉｃ ａｇｅｎｔ）肝細胞−保護剤として治療に有用
である。天然の胆汁酸およびこれまでに公知のその誘導
体と比較して、本発明の化合物は増大した代謝安定性な
らびに、抗酸化剤およびラジカル捕捉活性を示すが、こ
の後者の活性は、外因性または生理学的事象（細胞老
化、毒性代謝産物）からの細胞保護効果の点からみて、
肝胆汁性病状の治療のために特に望ましい。

【００２４】

【作用】本発明の化合物は、予想される治療用には例え
ば米国ニューヨーク、マック（Ｍａｃｋ）Ｐｕｂ．，
“レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシ
ーズ・ハンドブック（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂ
ｏｏｋ）”に記載されたような通常の技術および賦形剤
に従って製造される薬剤組成物の形で投与される。

【００２５】好ましい投与経路は経口経路であり、用量
は、治療すべき病状および患者の状態によって変わるで
あろうが、一般原則として１日に１回以上で、０．５な
いし５ｇの範囲であろう。

【００２６】適当な製剤形の例としては、カプセル剤、
錠剤，糖衣丸剤、シロップ剤、顆粒、液剤、バイアルが
ある。本発明の化合物は液剤または分散性粉剤の形で、
手術の前あるいは後の局所灌流に使用することもでき
る。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中：Ｒは、α−またはβ−位のＯＨまたはＳＨであ
   り；Ｒ^I およびＲ^IIは、水素であるか、または一方が水
   素であって他方がＯＨまたはＳＨであり；Ｒ^III および
   Ｒ^IVは、水素であるか、または一方が水素であって他方
   がＯＨまたはＳＨであり；Ｒ^V は、水素またはメチル基
   である；が但し、Ｒ，Ｒ^I ，Ｒ^II，Ｒ^III およびＲ^IVの
   少なくとも一つはＳＨ基である）の化合物、そのグリコ
   ーまたはタウロ−共役誘導体およびその薬学的に受容で
   きる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ，Ｒ^I ，Ｒ^II，Ｒ^III およびＲ^IV基の
   うちの一つだけがＳＨである、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 ３α、７α−ジヒドロキシ−１２β−メ
   ルカプト−５β−コラン−２４−酸、３β−メルカプト
   −５β−リトコラン−２４−酸；３α−メルカプト−７
   α−ヒドロキシ−５β−ケノデスオキシコラン−２４−
   酸；および３β−メルカプト−７α−ヒドロキシ−５β
   −ケノデスオキシコラン−２４−酸；から選択される、
   請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 活性成分として請求項１ないし３に記載
   の化合物を含有する薬剤組成物。
5. 【請求項５】 肝胆汁性疾患の治療用の薬剤の製造のた
   めの、請求項１ないし３に記載の化合物の使用。