JPH0657662B2 - グリコシル化されていないｔ―ＰＡ誘導体Ｋ１Ｋ２Ｐｐｒｏの製薬学的製剤および医薬品ならびに該製剤の製造方法 - Google Patents
グリコシル化されていないｔ―ＰＡ誘導体Ｋ１Ｋ２Ｐｐｒｏの製薬学的製剤および医薬品ならびに該製剤の製造方法Info
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- JPH0657662B2 JPH0657662B2 JP3502061A JP50206191A JPH0657662B2 JP H0657662 B2 JPH0657662 B2 JP H0657662B2 JP 3502061 A JP3502061 A JP 3502061A JP 50206191 A JP50206191 A JP 50206191A JP H0657662 B2 JPH0657662 B2 JP H0657662B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ヒトの組織プラスミノーゲン活性因子（ｔ−ＰＡ）は、
例えば心筋梗塞において、血液凝固を溶解する際に大き
な治療上の意義を有する。ｔ−ＰＡはプラスミノーゲン
をプラスミンに活性化することにより血液凝固を溶解す
る。プラスミンは、また凝固した血液の蛋白質基質の主
成分であるフィブリンを溶解する。
例えば心筋梗塞において、血液凝固を溶解する際に大き
な治療上の意義を有する。ｔ−ＰＡはプラスミノーゲン
をプラスミンに活性化することにより血液凝固を溶解す
る。プラスミンは、また凝固した血液の蛋白質基質の主
成分であるフィブリンを溶解する。
天然のｔ−ＰＡは多くの官能性ドメインＦ，Ｅ，Ｋ１，
Ｋ２およびＰから構成されている。ドメインＰはプラス
ミノーゲンからプラスミンへの分解を引き起こす蛋白質
分解の活性中心を有する。真核および原核細胞におい
て、ドメインＦ，Ｅ，Ｋ１およびＫ２の１種以上が欠失
しているｔ−ＰＡまたは種々のｔ−ＰＡ突然変異体の遺
伝工学的製造はすでに公知である。この場合、原核細胞
由来のｔ−ＰＡ誘導体は天然のｔ−ＰＡに対してグリコ
シル化されてない形で合成される。
Ｋ２およびＰから構成されている。ドメインＰはプラス
ミノーゲンからプラスミンへの分解を引き起こす蛋白質
分解の活性中心を有する。真核および原核細胞におい
て、ドメインＦ，Ｅ，Ｋ１およびＫ２の１種以上が欠失
しているｔ−ＰＡまたは種々のｔ−ＰＡ突然変異体の遺
伝工学的製造はすでに公知である。この場合、原核細胞
由来のｔ−ＰＡ誘導体は天然のｔ−ＰＡに対してグリコ
シル化されてない形で合成される。
更に、糖割合が蛋白質の溶解および凝固に対してかなり
の影響を及ぼすことも公知である（J.Biol.Chem.263, 1
988, 8832〜8837）。ところで、グリコシル化されてな
いｔ−ＰＡ誘導体はＫ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏはグリコシル化
されたｔ−ＰＡより著しく溶けにくいことが判明した。
の影響を及ぼすことも公知である（J.Biol.Chem.263, 1
988, 8832〜8837）。ところで、グリコシル化されてな
いｔ−ＰＡ誘導体はＫ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏはグリコシル化
されたｔ−ＰＡより著しく溶けにくいことが判明した。
Ｋ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏは蛋白質を溶解するための一般に使
用される緩衝液、例えばクエン酸ナトリウム５０ミリモ
ル／ｌ、燐酸塩または生理ＮａＣｌ溶液５０ミリモル／
ｌ中で溶解しない。しかしながら、治療有効物質として
使用するためには、少なくとも０．４ＭＵ／ｍｌ、有利
には０．４ＭＵ／ｍｌ〜１０ＭＵ／ｍｌの高い酵素活性
を有するＫ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏが存在すべきである。その
際、単位ＵはＷＨＯ、生物学的基準および管理のための
国際機構（National Institute for Biological Standa
rds and Control）により定義されている（H. Lill, ZG
IMAL 42(1987), 478〜486参照）。
用される緩衝液、例えばクエン酸ナトリウム５０ミリモ
ル／ｌ、燐酸塩または生理ＮａＣｌ溶液５０ミリモル／
ｌ中で溶解しない。しかしながら、治療有効物質として
使用するためには、少なくとも０．４ＭＵ／ｍｌ、有利
には０．４ＭＵ／ｍｌ〜１０ＭＵ／ｍｌの高い酵素活性
を有するＫ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏが存在すべきである。その
際、単位ＵはＷＨＯ、生物学的基準および管理のための
国際機構（National Institute for Biological Standa
rds and Control）により定義されている（H. Lill, ZG
IMAL 42(1987), 478〜486参照）。
欧州特許公開第０２１７３７９号明細書から、原核生物
由来のｔ−ＰＡ（ｔ−ＰＡ ｐｒｏ）の溶解度を、中性
または弱アルカリ性アルギニン製剤により高めることが
公知である。しかしながら、この方法の欠点は、ｔ−Ｐ
Ａ ｐｒｏの良好な溶解度はきわめて高いアルギニン濃
度によってのみ達成できるにすぎないことである。
由来のｔ−ＰＡ（ｔ−ＰＡ ｐｒｏ）の溶解度を、中性
または弱アルカリ性アルギニン製剤により高めることが
公知である。しかしながら、この方法の欠点は、ｔ−Ｐ
Ａ ｐｒｏの良好な溶解度はきわめて高いアルギニン濃
度によってのみ達成できるにすぎないことである。
従って、本発明の課題は、０．４ＭＵ／ｍｌより高い活
性を有するＫ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏを含有する製薬的製剤を
開発することであり、その際ｔ−ＰＡ誘導体は比較的長
い時間に亙って安定であるべきである。
性を有するＫ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏを含有する製薬的製剤を
開発することであり、その際ｔ−ＰＡ誘導体は比較的長
い時間に亙って安定であるべきである。
前記課題は、酵素活性少なくとも０．４ＭＵ／ｍｌおよ
びｐＨ値４．５〜６を有するグリコシル化されてないｔ
−ＰＡ誘導体Ｋ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏの製薬的製剤により解
決される、この場合該製剤の組成にはクエン酸塩および ａ）アスコルビン酸、 ｂ）ＥＤＴＡ、 ｃ）式： Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｒ−Ｘ ［式中、ＸはＳＯ3Ｈ，ＣＨ(ＮＨ2)−ＣＯ2Ｈ，ＣＯ
2Ｈ，Ｈ，ＮＨ2またはＯＨを表し、ＲはＣ1〜Ｃ9−アル
キレン基、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレン基またはベンジ
リデン基を表し、かつＲ1とＲ2は互いに独立してＨまた
はＣ1〜Ｃ3−アルキル基を表す］で示されるアミノ化合
物、 ｄ）グアニジノ酪酸、 ｅ）ジメチルビグアニド、 ｆ）アルギニン、 ｇ）グルコサミン、フラクトース、 ｈ）ピリミジンヌクレオシドおよびピリミジンヌクレオ
チド、 ｉ）１個以上のヒドロキシ基、ケト基および／または他
のカルボキシル基で置換されたカルボン酸 からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含
有する。
びｐＨ値４．５〜６を有するグリコシル化されてないｔ
−ＰＡ誘導体Ｋ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏの製薬的製剤により解
決される、この場合該製剤の組成にはクエン酸塩および ａ）アスコルビン酸、 ｂ）ＥＤＴＡ、 ｃ）式： Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｒ−Ｘ ［式中、ＸはＳＯ3Ｈ，ＣＨ(ＮＨ2)−ＣＯ2Ｈ，ＣＯ
2Ｈ，Ｈ，ＮＨ2またはＯＨを表し、ＲはＣ1〜Ｃ9−アル
キレン基、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレン基またはベンジ
リデン基を表し、かつＲ1とＲ2は互いに独立してＨまた
はＣ1〜Ｃ3−アルキル基を表す］で示されるアミノ化合
物、 ｄ）グアニジノ酪酸、 ｅ）ジメチルビグアニド、 ｆ）アルギニン、 ｇ）グルコサミン、フラクトース、 ｈ）ピリミジンヌクレオシドおよびピリミジンヌクレオ
チド、 ｉ）１個以上のヒドロキシ基、ケト基および／または他
のカルボキシル基で置換されたカルボン酸 からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含
有する。
本発明にもとづくＫ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏは、アミノ酸８５
〜９２で開始し、５２７（ｐｒｏ）で終了するグリコシ
ル化されていないｔ−ＰＡ誘導体と解される。Ｋ１Ｋ２
Ｐ ｐｒｏは付加的になお完全にまたは部分的にアミノ
酸−３（Ｇｌｙ）〜＋５（Ｉｌｅ）を含有することがで
きる。この場合、アミノ酸８７（Ａｓｐ）で開始しかつ
場合により−３〜＋５の範囲からなおアミノ酸Ｓｅｒ，
Ｔｙｒ，Ｇｌｎ，ＶａｌおよびＩｌｅを前方に配列して
含有する蛋白質が有利である（Harrisによる命名法、Pr
otein Engineering、第１巻、１９８７年、４４９〜４
５８）。ｔ−ＰＡ誘導体Ｋ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏは西ドイツ
国特許第３９２３３３９１号明細書に記載の方法にもと
づき得ることができる。
〜９２で開始し、５２７（ｐｒｏ）で終了するグリコシ
ル化されていないｔ−ＰＡ誘導体と解される。Ｋ１Ｋ２
Ｐ ｐｒｏは付加的になお完全にまたは部分的にアミノ
酸−３（Ｇｌｙ）〜＋５（Ｉｌｅ）を含有することがで
きる。この場合、アミノ酸８７（Ａｓｐ）で開始しかつ
場合により−３〜＋５の範囲からなおアミノ酸Ｓｅｒ，
Ｔｙｒ，Ｇｌｎ，ＶａｌおよびＩｌｅを前方に配列して
含有する蛋白質が有利である（Harrisによる命名法、Pr
otein Engineering、第１巻、１９８７年、４４９〜４
５８）。ｔ−ＰＡ誘導体Ｋ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏは西ドイツ
国特許第３９２３３３９１号明細書に記載の方法にもと
づき得ることができる。
Ｋ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏを可溶化するにはクエン酸塩緩衝液
が特に適している。クエン酸塩イオン濃度は少なくとも
５ミリモル／ｌであるべきであり、有利には５〜１００
ミリモル／ｌであり、クエン酸塩イオン濃度５０ミリモ
ル／ｌが特に有利である。ｐＨ値は添加される化合物の
塩基度に応じて、有利にはＨＣｌまたは１種の塩基、例
えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて調整する。
が特に適している。クエン酸塩イオン濃度は少なくとも
５ミリモル／ｌであるべきであり、有利には５〜１００
ミリモル／ｌであり、クエン酸塩イオン濃度５０ミリモ
ル／ｌが特に有利である。ｐＨ値は添加される化合物の
塩基度に応じて、有利にはＨＣｌまたは１種の塩基、例
えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて調整する。
意想外にも、グリコシル化されていないＫ１Ｋ２Ｐ ｐ
ｒｏが他の緩衝液系、例えば燐酸塩緩衝液中で同じイオ
ン濃度および同じｐＨ値で著しく溶解度が低いことが判
明した。アルカリ性クエン酸塩溶液のｐＨ値をＨＣｌで
調整する、すなわち組成物は付加的になお塩素イオンを
含有するのが有利であることが判明した。すなわち意想
外にも、塩素イオンの存在下でＫ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏの高
濃縮した溶液が、例えば燐酸塩イオンの存在下における
よりも著しく安定である。酸性のクエン酸溶液は通常は
ＮａＯＨでその都度のｐＨ値に調整する。
ｒｏが他の緩衝液系、例えば燐酸塩緩衝液中で同じイオ
ン濃度および同じｐＨ値で著しく溶解度が低いことが判
明した。アルカリ性クエン酸塩溶液のｐＨ値をＨＣｌで
調整する、すなわち組成物は付加的になお塩素イオンを
含有するのが有利であることが判明した。すなわち意想
外にも、塩素イオンの存在下でＫ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏの高
濃縮した溶液が、例えば燐酸塩イオンの存在下における
よりも著しく安定である。酸性のクエン酸溶液は通常は
ＮａＯＨでその都度のｐＨ値に調整する。
本発明にもとづく組成物に対しては、ｐＨ値４．５〜
６．５、有利にはｐＨ値６が適当である。
６．５、有利にはｐＨ値６が適当である。
本発明にもとづく組成物のためにアミノ酸化合物とし
て、タウリン、４−アミノブタノール−１、５−アミノ
ペンタノール−１、６−アミノヘキサノール−１、１，
９−ジアミノノナン、１，８−ジアミノオクタン、１，
７−ジアミノヘプタン、１，６−ジアミヘキサン、１，
５−ジアミノペンタン、１，４−ジアミノブタン、１，
３−ジアミノプロパン、リシン、オルニチン、８−アミ
ノオクタン酸、７−アミノヘプタン酸、ε−アミノカプ
ロン酸、δ−アミノ吉草酸、γ−アミノ酪酸、トラネキ
サム酸またはｐ−アミノメチル安息香酸を使用するのが
有利である。タウリンおよび類似の化合物のための有利
な濃度は０．１〜０．５モル／ｌ、特に有利には０．１
〜０．３モル／ｌである。４−アミノブタノール−１、
５−アミノペンタノール−１、６−アミノヘキサノール
−１、１，９−ジアミノノナン、１，８−ジアミノオク
タン、１，７−ジアミノヘプタン、１，６−ジアミヘキ
サン、１，５−ジアミノペンタン、１，４−ジアミノブ
タンまたは１，３−ジアミノプロパンは、有利には１０
〜１００ミリモル／ｌで使用する。リシン、オルニチ
ン、８−アミノオクタン酸、７−アミノヘプタン酸、ε
−アミノカプロン酸、δ−アミノ吉草酸、γ−アミノ酪
酸、トラネキサム酸またはｐ−アミノメチル安息香酸
は、有利には０．５〜２０ミリモル／ｌ、特に有利には
１〜１０ミリモル／ｌで使用する。
て、タウリン、４−アミノブタノール−１、５−アミノ
ペンタノール−１、６−アミノヘキサノール−１、１，
９−ジアミノノナン、１，８−ジアミノオクタン、１，
７−ジアミノヘプタン、１，６−ジアミヘキサン、１，
５−ジアミノペンタン、１，４−ジアミノブタン、１，
３−ジアミノプロパン、リシン、オルニチン、８−アミ
ノオクタン酸、７−アミノヘプタン酸、ε−アミノカプ
ロン酸、δ−アミノ吉草酸、γ−アミノ酪酸、トラネキ
サム酸またはｐ−アミノメチル安息香酸を使用するのが
有利である。タウリンおよび類似の化合物のための有利
な濃度は０．１〜０．５モル／ｌ、特に有利には０．１
〜０．３モル／ｌである。４−アミノブタノール−１、
５−アミノペンタノール−１、６−アミノヘキサノール
−１、１，９−ジアミノノナン、１，８−ジアミノオク
タン、１，７−ジアミノヘプタン、１，６−ジアミヘキ
サン、１，５−ジアミノペンタン、１，４−ジアミノブ
タンまたは１，３−ジアミノプロパンは、有利には１０
〜１００ミリモル／ｌで使用する。リシン、オルニチ
ン、８−アミノオクタン酸、７−アミノヘプタン酸、ε
−アミノカプロン酸、δ−アミノ吉草酸、γ−アミノ酪
酸、トラネキサム酸またはｐ−アミノメチル安息香酸
は、有利には０．５〜２０ミリモル／ｌ、特に有利には
１〜１０ミリモル／ｌで使用する。
１種以上のヒドロキシ基、ケト基および／または他のカ
ルボキシル基で置換されたカルボン酸としては、例えば
リンゴ酸、乳酸、フマル酸またはオキソグルタル酸を使
用する。これらの物質を有利には１ミリモル／１〜１０
００ミリモル／ｌ、特に有利には１０〜５００ミリモル
／ｌで使用する。
ルボキシル基で置換されたカルボン酸としては、例えば
リンゴ酸、乳酸、フマル酸またはオキソグルタル酸を使
用する。これらの物質を有利には１ミリモル／１〜１０
００ミリモル／ｌ、特に有利には１０〜５００ミリモル
／ｌで使用する。
グアニジノ酪酸またはアルギニンは、有利には１０〜２
００ミリモル／ｌ、特に有利には５０〜１００ミリモル
／ｌで使用する。ジメチルビグアニドのためには、濃度
は５０〜４００ミリモル／ｌ、有利には１００〜３００
ミリモル／ｌである。
００ミリモル／ｌ、特に有利には５０〜１００ミリモル
／ｌで使用する。ジメチルビグアニドのためには、濃度
は５０〜４００ミリモル／ｌ、有利には１００〜３００
ミリモル／ｌである。
ＥＤＴＡは、有利には１〜２００ミリモル／ｌ、特に有
利には１０〜１００ミリモル／ｌで使用する。アスコル
ビン酸は、有利には０．１〜１モル／ｌ、特に有利には
０．２〜０．３モル／ｌで使用する。
利には１０〜１００ミリモル／ｌで使用する。アスコル
ビン酸は、有利には０．１〜１モル／ｌ、特に有利には
０．２〜０．３モル／ｌで使用する。
グルコサミンおよびフラクトースは、有利には１〜５０
０ミリモル／ｌ、特に有利には１０〜３００ミリモル／
ｌの濃度で使用する。
０ミリモル／ｌ、特に有利には１０〜３００ミリモル／
ｌの濃度で使用する。
ピリミジンヌクレオシドおよびピリミジンヌクレオチド
としては、例えばチミジン、シトシンおよびウリジンも
しくは相当するヌクレオチドが適当である。これらは、
有利には１〜３００ミリモル／ｌ、特に有利には１０〜
３００ミリモル／ｌの濃度で使用する。
としては、例えばチミジン、シトシンおよびウリジンも
しくは相当するヌクレオチドが適当である。これらは、
有利には１〜３００ミリモル／ｌ、特に有利には１０〜
３００ミリモル／ｌの濃度で使用する。
更に本発明の対象は付加的に１種以上のアミノ酸、特に
ヒスチジンを含有する本発明にもとづく組成物である。
ヒスチジンを含有する本発明にもとづく組成物である。
以下に本発明にもとづく一連の特に有利な薬剤を挙げ
る。
る。
製剤は、クエン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌ、ｐＨ６
およびタウリン０．１〜０．３モル／ｌを含有する。ク
エン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌ、ｐＨ６およびアス
コルビン酸０．２〜０．３モル／ｌを有する製剤が有利
である。
およびタウリン０．１〜０．３モル／ｌを含有する。ク
エン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌ、ｐＨ６およびアス
コルビン酸０．２〜０．３モル／ｌを有する製剤が有利
である。
更に、ＨＣｌでｐＨ６に調整したクエン酸ナトリウム５
０ミリモル／ｌ（但し、ミリモル／ｌでの濃度の記載
は、常にクエン酸ナトリウムに関するものである）およ
び７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸、ｐ−
アミノメチル安息香酸、ε−アミノカプロン酸、δ−ア
ミノ吉草酸、γ−アミノ酪酸、トラネキサム酸、リシン
またはオルニチン１ミリモル／ｌ〜１０ミリモル／ｌを
有する製剤が有利である。
０ミリモル／ｌ（但し、ミリモル／ｌでの濃度の記載
は、常にクエン酸ナトリウムに関するものである）およ
び７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸、ｐ−
アミノメチル安息香酸、ε−アミノカプロン酸、δ−ア
ミノ吉草酸、γ−アミノ酪酸、トラネキサム酸、リシン
またはオルニチン１ミリモル／ｌ〜１０ミリモル／ｌを
有する製剤が有利である。
更にＨＣｌでｐＨ６に調整したクエン酸ナトリウム５０
ミリモル／ｌおよびグアニジノ酪酸またはアルギニン５
０〜１００ミリモル／ｌを有する製剤が特に有利であ
る。
ミリモル／ｌおよびグアニジノ酪酸またはアルギニン５
０〜１００ミリモル／ｌを有する製剤が特に有利であ
る。
クエン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌ、ｐＨ６およびＥ
ＤＴＡ１０〜１００ミリモル／ｌを含有する製剤も有利
である。更に他の製剤はＨＣｌでｐＨ６に調整したクエ
ン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌおよびジメチルビグア
ニド１００〜３００ミリモル／ｌを含有する。
ＤＴＡ１０〜１００ミリモル／ｌを含有する製剤も有利
である。更に他の製剤はＨＣｌでｐＨ６に調整したクエ
ン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌおよびジメチルビグア
ニド１００〜３００ミリモル／ｌを含有する。
他の製剤はＨＣｌでｐＨ６に調整したクエン酸ナトリウ
ム５０ミリモル／ｌおよびチミジン、シトシンまたはウ
リジン１０〜３００ミリモル／ｌを含有する。更に、他
の製剤は、ＨＣｌでｐＨ６に調整したクエン酸ナトリウ
ム５０ミリモル／ｌおよび４−アミノブタノール−１、
５−アミノペンタノール−１、６−アミノヘキサノール
−１、１，９−ジアミノノナン、１，８−ジアミノオク
タン、１，７−ジアミノヘプタン、１，６−ジアミノヘ
キサン、１，５−ジアミノペンタン、１，４−ジアミノ
ブタンまたは１，３−ジアミノプロパン１０〜１００ミ
リモル／ｌを含有する。他の製剤はＨＣｌでｐＨ６に調
整したクエン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌおよびフラ
クトースまたはグルコサミン１０〜３００ミリモル／ｌ
を含有する。
ム５０ミリモル／ｌおよびチミジン、シトシンまたはウ
リジン１０〜３００ミリモル／ｌを含有する。更に、他
の製剤は、ＨＣｌでｐＨ６に調整したクエン酸ナトリウ
ム５０ミリモル／ｌおよび４−アミノブタノール−１、
５−アミノペンタノール−１、６−アミノヘキサノール
−１、１，９−ジアミノノナン、１，８−ジアミノオク
タン、１，７−ジアミノヘプタン、１，６−ジアミノヘ
キサン、１，５−ジアミノペンタン、１，４−ジアミノ
ブタンまたは１，３−ジアミノプロパン１０〜１００ミ
リモル／ｌを含有する。他の製剤はＨＣｌでｐＨ６に調
整したクエン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌおよびフラ
クトースまたはグルコサミン１０〜３００ミリモル／ｌ
を含有する。
最後に他の製剤はクエン酸ナトリウム５０ミリモル／
ｌ、ｐＨ６およびリンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−
オキソグルタル酸１０〜５００ミリモル／ｌを含有す
る。
ｌ、ｐＨ６およびリンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−
オキソグルタル酸１０〜５００ミリモル／ｌを含有す
る。
複数の前記化合物とクエン酸塩の組合せもｔ−ＰＡ活性
を有する蛋白質のきわめて良好な溶解性を惹起する。
を有する蛋白質のきわめて良好な溶解性を惹起する。
最終的に本発明の対象は、前記有効物質と場合によりな
お他の製薬的に認容される添加物質、補助物質、担持物
質および充填物質を有する、溶液の形または凍結乾燥剤
としての、有効物質としてｔ−ＰＡ活性を有する蛋白質
をベースとした医薬品である。
お他の製薬的に認容される添加物質、補助物質、担持物
質および充填物質を有する、溶液の形または凍結乾燥剤
としての、有効物質としてｔ−ＰＡ活性を有する蛋白質
をベースとした医薬品である。
本発明にもとづく製薬的製剤は、有利には注射溶液およ
び注入溶液として使用する。このことは、すでに注入の
用意のできた、本発明にもとづく組成物を有する溶液を
使用することにより実施することができる。しかしなが
ら製薬的製剤を凍結乾燥物の形で使用することも可能で
ある。その場合には該製剤を自体公知の、注射目的に適
した製剤または溶液を用いて再構成する。注射媒体とし
て有利には水を使用し、該水は注射溶液において常用の
添加剤、例えば安定剤、溶解助剤、緩衝液および等張の
添加剤、例えば生理ＮａＣｌ濃縮液を含有する。そのよ
うな添加剤は例えばマンニット、酒石酸塩またはクエン
酸塩緩衝液、エタノール、錯体形成剤、例えばエチレン
ジアミンテトラ酢酸および該酸の毒性のない塩ならびに
高分子ポリマー、例えば粘度調整のための液状ポリエチ
レンオキシドである。注射溶液のための液状担持物質は
無菌でなければならず、アンプルに詰めるのが有利であ
る。
び注入溶液として使用する。このことは、すでに注入の
用意のできた、本発明にもとづく組成物を有する溶液を
使用することにより実施することができる。しかしなが
ら製薬的製剤を凍結乾燥物の形で使用することも可能で
ある。その場合には該製剤を自体公知の、注射目的に適
した製剤または溶液を用いて再構成する。注射媒体とし
て有利には水を使用し、該水は注射溶液において常用の
添加剤、例えば安定剤、溶解助剤、緩衝液および等張の
添加剤、例えば生理ＮａＣｌ濃縮液を含有する。そのよ
うな添加剤は例えばマンニット、酒石酸塩またはクエン
酸塩緩衝液、エタノール、錯体形成剤、例えばエチレン
ジアミンテトラ酢酸および該酸の毒性のない塩ならびに
高分子ポリマー、例えば粘度調整のための液状ポリエチ
レンオキシドである。注射溶液のための液状担持物質は
無菌でなければならず、アンプルに詰めるのが有利であ
る。
最終的に、本発明は、本発明にもとづく製薬的製剤を製
造するためのＫ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏの使用を包含する。
造するためのＫ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏの使用を包含する。
以下の実施例により本発明の具体的な構成を詳細に説明
する。
する。
例１ Ｋ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏの溶解度 精製したＫ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏ（アルギニン／Ｈ3ＰＯ
4０．５モル／ｌに溶解、ｐＨ７．２）をＹＭ１０膜（A
micon社）を介して限外濾過により濃縮する。濃縮液
（活性：３．５ＭＵ／ｍｌ）それぞれ０．５ｍｌを第１
表に記載の緩衝液に対して透析する。試料を遠心分離
後、清澄な上澄み液で酵素活性を測定する。
4０．５モル／ｌに溶解、ｐＨ７．２）をＹＭ１０膜（A
micon社）を介して限外濾過により濃縮する。濃縮液
（活性：３．５ＭＵ／ｍｌ）それぞれ０．５ｍｌを第１
表に記載の緩衝液に対して透析する。試料を遠心分離
後、清澄な上澄み液で酵素活性を測定する。
酵素活性は、容量単位としてＭＵ／ｍｌおよび全活性と
してＭＵで示す。
してＭＵで示す。
その際ｔ−ＰＡ活性の測定を通常の方法で発色物質の分
離により測定できる（H. Lill著、ZGIMAL42, 1987年，4
78〜486）。単位ＵはＷＨＯ、生物学的基準および管理
のための国際機構（National Institute for Biologica
l Standards and Control）の定義にもとづく活性単位
である。
離により測定できる（H. Lill著、ZGIMAL42, 1987年，4
78〜486）。単位ＵはＷＨＯ、生物学的基準および管理
のための国際機構（National Institute for Biologica
l Standards and Control）の定義にもとづく活性単位
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/22 Ｇ 7433−4Ｃ 47/26 Ｇ 7433−4Ｃ
Claims (20)
- 【請求項１】酵素活性少なくとも０．４ＭＵ／ｍｌおよ
びｐＨ値４．５〜６を有するグリコシル化されていない
ｔ−ＰＡ誘導体Ｋ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏの製薬的製剤におい
て、クエン酸塩および ａ）アスコルビン酸、 ｂ）ＥＤＴＡ、 ｃ）式： Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｒ−Ｘ ［式中、ＸはＳＯ3Ｈ，ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯ2Ｈ，ＣＯ2
Ｈ，Ｈ，ＮＨ2またはＯＨを表し、ＲはＣ1〜Ｃ9−アル
キレン基、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレン基またはベンジ
リデン基を表し、Ｒ1とＲ2は互いに独立してＨまたはＣ
1〜Ｃ3−アルキル基を表す］で示されるアミノ化合物、 ｄ）グアニジノ酪酸、 ｅ）ジメチルビグアニド、 ｆ）アルギニン、 ｇ）グルコサミン、フラクトース、 ｈ）ピリミジンヌクレオシドおよびピリミジンヌクレオ
チド、 ｉ）１個以上のヒドロキシ基、ケト基および／または他
のカルボキシル基で置換されたカルボン酸 からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含
有することを特徴とする、グリコシル化されていないｔ
−ＰＡ誘導体Ｋ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏの製薬的製剤。 - 【請求項２】アミノ化合物がタウリン、４−アミノブタ
ノール−１、５−アミノペンタノール−１、６−アミノ
ヘキサノール−１、１，９−ジアミノノナン、１，８−
ジアミノオクタン、１，７−ジアミノヘプタン、１，６
−ジアミノヘキサン、１，５−ジアミノペンタン、１，
４−ジアミノブタン、１，３−ジアミノプロパン、リシ
ン、オルニチン、８−アミノオクタン酸、７−アミノヘ
プタン酸、ε−アミノカプロン酸、δ−アミノ吉草酸、
γ−アミノ酪酸、トラネキサム酸またはｐ−アミノメチ
ル安息香酸である請求の範囲１記載の製薬的製剤。 - 【請求項３】１個以上のヒドロキシ基、ケト基および／
または他のカルボキシル基で置換されたカルボン酸がリ
ンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−オキソグルタル酸で
ある請求の範囲１記載の製薬的製剤。 - 【請求項４】付加的に１種以上のアミノ酸を含有する請
求の範囲１記載の製薬的製剤。 - 【請求項５】クエン酸塩濃度が５〜１００ミリモル／ｌ
である請求の範囲１から４までのいずれか１項記載の製
薬的製剤。 - 【請求項６】付加的に塩素イオンを含有する請求の範囲
１から５までのいずれか１項記載の製薬的製剤。 - 【請求項７】クエン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌ、ｐ
Ｈ６およびアスコルビン酸０．１〜１モル／ｌを含有す
る請求の範囲１記載の製薬的製剤。 - 【請求項８】クエン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌ、ｐ
Ｈ６およびＥＤＴＡ１〜２００ミリモル／ｌを含有する
請求の範囲１記載の製薬的製剤。 - 【請求項９】クエン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌ、ｐ
Ｈ６およびタウリン０．１〜０．５モル／ｌを含有する
請求の範囲第１記載の製薬的製剤。 - 【請求項１０】ＨＣｌでｐＨ６に調整したクエン酸ナト
リウム５０ミリモル／ｌおよびリシン、オルニチン、８
−アミノオクタン酸、７−アミノヘプタン酸、ε−アミ
ノカプロン酸、δ−アミノ吉草酸、γ−アミノ酪酸、ト
ラネキサム酸またはｐ−アミノメチル安息香酸０．５〜
２０ミリモル／ｌを含有する請求の範囲１記載の製薬的
製剤。 - 【請求項１１】ＨＣｌでｐＨ６に調整したクエン酸ナト
リウム５０ミリモル／ｌおよび４−アミノブタノール−
１、５−アミノペンタノール−１、６−アミノヘキサノ
ール−１、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミ
ノブタン、１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミ
ノヘキサン、１，７−ジアミノヘプタン、１，８−ジア
ミノオクタンまたは１，９−ジアミノノナン１０〜１０
００ミリモル／ｌを含有する請求の範囲１記載の製薬的
製剤。 - 【請求項１２】ＨＣｌでｐＨ６に調整したクエン酸ナト
リウム５０ミリモル／ｌおよびグアニジノ酪酸又はアル
ギニン１０〜２００ミリモル／ｌを含有する請求の範囲
１記載の製薬的製剤。 - 【請求項１３】ＨＣｌでｐＨ６に調整したクエン酸ナト
リウム５０ミリモル／ｌおよびジメチルビグアニド５０
〜４００ミリモル／ｌを含有する請求の範囲１記載の製
薬的製剤。 - 【請求項１４】ＨＣｌでｐＨ６に調整したクエン酸ナト
リウム５０ミリモル／ｌおよびグルコサミンまたはフラ
クトース１〜５００ミリモル／ｌを含有する請求の範囲
１記載の製薬的製剤。 - 【請求項１５】ＨＣｌでｐＨ６に調整したクエン酸ナト
リウム５０ミリモル／ｌおよびチミジン、シトシンまた
はウリジン１〜３００ミリモル／ｌを含有する請求の範
囲１記載の製薬的製剤。 - 【請求項１６】クエン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌ、
ｐＨ６およびリンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−オキ
ソグルタル酸０．００１〜１モル／ｌを含有する請求の
範囲１記載の製薬的製剤。 - 【請求項１７】クエン酸ナトリウム５０ミリモル／ｌ、
ｐＨ６および請求の範囲１記載のａ）〜ｉ）の群からな
る物質を組み合わせて含有する請求の範囲第１記載の製
薬的製剤。 - 【請求項１８】有効物質としてｔ−ＰＡ活性を有する蛋
白質をベースとした医薬品において、常用の製薬的添加
物質、補助物質および／または担持物質と一緒に、請求
の範囲１から１７までのいずれか１項記載の組成を有す
ることを特徴とする有効物質としてｔ−ＰＡ活性を有す
る蛋白質をベースとする医薬品。 - 【請求項１９】請求の範囲１から１５までのいずれか１
項記載の製薬的製剤の製造方法において、グリコシル化
されてないｔ−ＰＡ誘導体Ｋ１Ｋ２Ｐ ｐｒｏを、請求
の範囲１記載のａ）〜ｉ）の群から選択される少なくと
も１種の物質と一緒に適当な製薬的投与形態に変えるこ
とを特徴とする製薬的製剤の製造方法。 - 【請求項２０】製薬的投与形態が注入溶液または凍結乾
燥剤である請求の範囲１９記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8900076-4 | 1989-01-11 | ||
| DE3942144A DE3942144A1 (de) | 1989-12-20 | 1989-12-20 | Stabilisierung von k1k2p pro |
| DE3942144.9 | 1989-12-20 | ||
| PCT/EP1990/002248 WO1991008763A1 (de) | 1989-12-20 | 1990-12-19 | Stabilisierung von k1k2p pro |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04502606A JPH04502606A (ja) | 1992-05-14 |
| JPH04503525A JPH04503525A (ja) | 1992-06-25 |
| JPH0657662B2 true JPH0657662B2 (ja) | 1994-08-03 |
Family
ID=6395927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3502061A Expired - Lifetime JPH0657662B2 (ja) | 1989-12-20 | 1990-12-19 | グリコシル化されていないｔ―ＰＡ誘導体Ｋ１Ｋ２Ｐｐｒｏの製薬学的製剤および医薬品ならびに該製剤の製造方法 |
Country Status (13)
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| JP (1) | JPH0657662B2 (ja) |
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| AU (1) | AU624761B2 (ja) |
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| DE69322268T2 (de) * | 1992-04-30 | 1999-08-05 | Cor Therapeutics Inc | Stabile zusammensetzung von polypeptiden |
| DE4405426A1 (de) * | 1994-02-21 | 1995-08-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutisches Präparat enthaltend Plasminogenaktivator (t-PA) oder dessen Derivate |
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