JPH0662413B2 - 血管新生阻害剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規な血管新生阻害剤に関する。
背景技術
米国特許第３１９２２２５号、同第３２０１４０９号、
同第３２９９０８７号、同第３４６７６６６号、仏国特
許公開第１３０２４３３号及び欧州特許公開第２０２１
５７号には、本発明の有効成分であるチアゾール誘導体
にいくぶん関連する化合物として、各種の２−置換アミ
ノチアゾール類が記載されている。しかしながら之等の
文献には、本発明の血管新生阻害剤については記載はな
く、また本発明の有効成分であるチアゾール誘導体の有
する後記する血管新生阻害作用を、之等文献の記載の化
合物が有することについてもまったく開示はない。
同第３２９９０８７号、同第３４６７６６６号、仏国特
許公開第１３０２４３３号及び欧州特許公開第２０２１
５７号には、本発明の有効成分であるチアゾール誘導体
にいくぶん関連する化合物として、各種の２−置換アミ
ノチアゾール類が記載されている。しかしながら之等の
文献には、本発明の血管新生阻害剤については記載はな
く、また本発明の有効成分であるチアゾール誘導体の有
する後記する血管新生阻害作用を、之等文献の記載の化
合物が有することについてもまったく開示はない。
本発明は、後記するように血管新生阻害作用を有するチ
アゾール誘導体及びその塩の少なくとも１種を含有する
ことを特徴とする新規な血管新生阻害剤を提供すること
を目的とする。
アゾール誘導体及びその塩の少なくとも１種を含有する
ことを特徴とする新規な血管新生阻害剤を提供すること
を目的とする。
発明の開示
本発明によれば、下記一般式（１）で表わされる化合物
及びその塩の少なくとも１種を含有することを特徴とす
る血管新生阻害剤が提供される。
及びその塩の少なくとも１種を含有することを特徴とす
る血管新生阻害剤が提供される。
〔式中Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基を示し、Ｒ３は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基を示す。またＲ２及びＲ３は互いに結合して−（Ｃ
Ｈ２）４−基を形成してもよい。
ルキル基を示し、Ｒ３は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基を示す。またＲ２及びＲ３は互いに結合して−（Ｃ
Ｈ２）４−基を形成してもよい。
Ｒ４及びＲ５は同一又は相異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ
２０アルキル基、フエニル基、フェニルチオ基、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜
Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ−カルボニル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、カ
ルボキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、カルバゾイル基、
カルボキシル基、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、ピペリジ
ノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ア
ミノカルボニル基、Ｎ−フェニルアミノカルボニル基又
はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
２０アルキル基、フエニル基、フェニルチオ基、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜
Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ−カルボニル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、カ
ルボキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、カルバゾイル基、
カルボキシル基、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、ピペリジ
ノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ア
ミノカルボニル基、Ｎ−フェニルアミノカルボニル基又
はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
Ａはイミノ基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、
スルホニル基又はＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示す。〕 本明細書における各基は、それぞれ次の通りである。Ｃ
１〜Ｃ６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状のＣ１
〜Ｃ６アルキル基を例示できる。
スルホニル基又はＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示す。〕 本明細書における各基は、それぞれ次の通りである。Ｃ
１〜Ｃ６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状のＣ１
〜Ｃ６アルキル基を例示できる。
Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基としては、上記例示のＣ１〜Ｃ
６アルキル基の他、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
ル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナ
デシル、エイコシル基等のＣ１〜Ｃ２０アルキル基を例
示できる。
６アルキル基の他、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
ル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナ
デシル、エイコシル基等のＣ１〜Ｃ２０アルキル基を例
示できる。
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基として
は、メチルチオメチル、エチルチオメチル、１−プロピ
ルチオメチル、イソプロピルチオメチル、１−ブチルチ
オメチル、２−ブチルチオメチル、tert−ブチルチオメ
チル、１−ペンチルチオメチル、１−ヘキシルチオメチ
ル、１−メチルチオメチル、２−メチルチエエチル、２
−エチルチオメチル、３−メチルチオプロピル、２−エ
チルチオブチル、４−メチルチオブチル、５−メチルチ
オペンチル、６−メチルチオヘキシル基等の直鎖又は分
枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基
を例示できる。
は、メチルチオメチル、エチルチオメチル、１−プロピ
ルチオメチル、イソプロピルチオメチル、１−ブチルチ
オメチル、２−ブチルチオメチル、tert−ブチルチオメ
チル、１−ペンチルチオメチル、１−ヘキシルチオメチ
ル、１−メチルチオメチル、２−メチルチエエチル、２
−エチルチオメチル、３−メチルチオプロピル、２−エ
チルチオブチル、４−メチルチオブチル、５−メチルチ
オペンチル、６−メチルチオヘキシル基等の直鎖又は分
枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基
を例示できる。
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチ
ルチオ、１−プロピルチオ、イソプロピルチオ、１−ブ
チルチオ、２−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、１−ペ
ンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、１
−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ、３−ヘキシルチオ
基等の直鎖又は分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基を例
示できる。
ルチオ、１−プロピルチオ、イソプロピルチオ、１−ブ
チルチオ、２−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、１−ペ
ンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、１
−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ、３−ヘキシルチオ
基等の直鎖又は分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基を例
示できる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等を例示できる。
臭素原子、ヨウ素原子等を例示できる。
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜
Ｃ６アルコキシ−カルボニル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基
を構成するＣ１〜Ｃ６アルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、sec −ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の直鎖又は分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を
例示できる。
コキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜
Ｃ６アルコキシ−カルボニル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基
を構成するＣ１〜Ｃ６アルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、sec −ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の直鎖又は分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を
例示できる。
上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基の具体例とし
ては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１−
メチルエトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、１，
１−ジメチルエトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示でき、Ｃ
１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
基の具体例としては、メトキシカルボニルメチル、２−
メトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプ
ロピル、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル、
４−メトキシカルボニルブチル、５−メトキシカルボニ
ルペンチル、６−メトキシカルボニルヘキシル、エトキ
シカルボニルメチル、１−メチルエトキシカルボニルメ
チル、ブトキシカルボニルメチル、２−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）エチル、ペンチルオキシカル
ボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル基等を
例示でき、またＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル−Ｃ
２〜Ｃ６アルケニル基の具体例としは、１−メトキシカ
ルボニルビニル、２−メトキシカルボニルビニル、２−
エトキシカルボニルビニル、１−（１−メチルエトキシ
カルボニル）ビニル、２−（１−メチルエトキシカルボ
ニル）ビニル、２−（１−ブトキシカルボニル）ビニ
ル、２−（１−ヘキシルオキシカルボニル）ビニル、３
−メトキシカルボニルアリル、２−メトキシカルボニル
アリル、１−メトキシカルボニルアリル、３−エトキシ
カルボニルアリル、３−（１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニル）−１−ブテニル、４−（４−ブトキシカルボ
ニル）−１−ブテニル、４−（１−ヘキシルオキシカル
ボニル）−１−ブテニル、６−メトキシカルボニル−１
−ヘキセニル基等を例示できる。
ては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１−
メチルエトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、１，
１−ジメチルエトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示でき、Ｃ
１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
基の具体例としては、メトキシカルボニルメチル、２−
メトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプ
ロピル、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル、
４−メトキシカルボニルブチル、５−メトキシカルボニ
ルペンチル、６−メトキシカルボニルヘキシル、エトキ
シカルボニルメチル、１−メチルエトキシカルボニルメ
チル、ブトキシカルボニルメチル、２−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）エチル、ペンチルオキシカル
ボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル基等を
例示でき、またＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル−Ｃ
２〜Ｃ６アルケニル基の具体例としは、１−メトキシカ
ルボニルビニル、２−メトキシカルボニルビニル、２−
エトキシカルボニルビニル、１−（１−メチルエトキシ
カルボニル）ビニル、２−（１−メチルエトキシカルボ
ニル）ビニル、２−（１−ブトキシカルボニル）ビニ
ル、２−（１−ヘキシルオキシカルボニル）ビニル、３
−メトキシカルボニルアリル、２−メトキシカルボニル
アリル、１−メトキシカルボニルアリル、３−エトキシ
カルボニルアリル、３−（１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニル）−１−ブテニル、４−（４−ブトキシカルボ
ニル）−１−ブテニル、４−（１−ヘキシルオキシカル
ボニル）−１−ブテニル、６−メトキシカルボニル−１
−ヘキセニル基等を例示できる。
カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、カルボキ
シメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチ
ル、１−メチル−１−カルボキシエチル、３−カルボキ
シプロピル、４−カルボキシブチル、１，１−ジメチル
−２−カルボキシエチル、５−カルボキシペンチル、６
−カルボキシヘキシル基等のカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル基を例示できる。
シメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチ
ル、１−メチル−１−カルボキシエチル、３−カルボキ
シプロピル、４−カルボキシブチル、１，１−ジメチル
−２−カルボキシエチル、５−カルボキシペンチル、６
−カルボキシヘキシル基等のカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル基を例示できる。
カルボキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基としては、１−カ
ルボキシビニル、２−カルボキシビニル、１−カルボキ
シアリル、２−カルボキシアリル、３−カルボキシアリ
ル、３−カルボキシ−１−ブテニル、４−カルボキシ−
２−ブテニル、５−カルボキシ−１−ペンテニル、６−
カルボキシ−３−ヘキセニル基等のカルボキシ−Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル基を例示できる。
ルボキシビニル、２−カルボキシビニル、１−カルボキ
シアリル、２−カルボキシアリル、３−カルボキシアリ
ル、３−カルボキシ−１−ブテニル、４−カルボキシ−
２−ブテニル、５−カルボキシ−１−ペンテニル、６−
カルボキシ−３−ヘキセニル基等のカルボキシ−Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル基を例示できる。
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、ヒドロキ
シメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル
−２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、６
−ヒドロキシヘキシル基等のヒドロキシＣ１〜Ｃ６アル
キル基を例示できる。
シメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル
−２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、６
−ヒドロキシヘキシル基等のヒドロキシＣ１〜Ｃ６アル
キル基を例示できる。
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基
としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミ
ノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニ
ル、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−
tert−ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルア
ミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノカルボニ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ−
エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基等のＮ，Ｎ−
ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基を例示で
きる。
としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミ
ノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニ
ル、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−
tert−ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルア
ミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノカルボニ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ−
エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基等のＮ，Ｎ−
ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基を例示で
きる。
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基としては、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、１−メチルメチレン、テトラメチレ
ン、２−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン基等の直鎖又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキレ
ン基を例示できる。
ン、トリメチレン、１−メチルメチレン、テトラメチレ
ン、２−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン基等の直鎖又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキレ
ン基を例示できる。
上記一般式（１）で表わされる本発明の有効成分である
化合物は、より詳しくは下記式（１Ａ）及び（１Ｂ）で
表わされる各化合物に分類される。
化合物は、より詳しくは下記式（１Ａ）及び（１Ｂ）で
表わされる各化合物に分類される。
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同
じ。〕 上記一般式（１Ａ）で表わされる化合物の内で、好まし
いものとしては、上記Ｒ１〜Ｒ３の内一つが水素原子で
他の二つがtert−ブチル基である化合物を挙げることが
できる。特に好ましい上記一般式（１Ａ）に属する本発
明有効成分化合物としては、下記一般式（１Ａ′）で表
わされる化合物を例示できる。
じ。〕 上記一般式（１Ａ）で表わされる化合物の内で、好まし
いものとしては、上記Ｒ１〜Ｒ３の内一つが水素原子で
他の二つがtert−ブチル基である化合物を挙げることが
できる。特に好ましい上記一般式（１Ａ）に属する本発
明有効成分化合物としては、下記一般式（１Ａ′）で表
わされる化合物を例示できる。
〔式中Ｒ４′は水素原子、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アル
キル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はカルバゾイル基を示
し、Ｒ５′は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボ
ニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基又はＣ１〜Ｃ６アル
キル基を示す。〕 上記一般式（１Ａ′）で表わされる好ましい化合物の具
体例としては、以下の各化合物を例示できる。
キル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はカルバゾイル基を示
し、Ｒ５′は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボ
ニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基又はＣ１〜Ｃ６アル
キル基を示す。〕 上記一般式（１Ａ′）で表わされる好ましい化合物の具
体例としては、以下の各化合物を例示できる。
２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−チアゾリ
ル）アミノ〕フェノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−ヒドロキシ
メチル−２−チアゾリル）アミノ〕フェノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−メチル−５
−エトキシカルボニル−２−チアゾリル）アミノ〕フェ
ノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−カルバゾイ
ル−２−チアゾリル）アミノ〕フェノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−メチル−５
−エチルチオ−２−チアゾリル）アミノ〕フェノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−ペンチル−
５−メチル−２−チアゾリル）アミノ〕フェノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４，５−ジメチ
ル−２−チアゾリル）アミノ〕フェノール 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ａ′はイミノ基以外
の前記Ａ基を示す。Ｒ６及びＲ７は同一又は相異なって
水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フエニル基、カルボ
キシル基、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基又はヒドロキシ−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。〕 上記一般式（１Ｂ）で表わされる化合物の内で、好まし
いものとしては、上記Ｒ１及びＲ２が共にtert−ブチル
基である化合物を挙げることができる。特に好ましい上
記一般式（１Ｂ）に属する本発明有効成分である化合物
としては、下記一般式（１Ｂ′）で表わされる化合物を
例示できる。
ル）アミノ〕フェノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−ヒドロキシ
メチル−２−チアゾリル）アミノ〕フェノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−メチル−５
−エトキシカルボニル−２−チアゾリル）アミノ〕フェ
ノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−カルバゾイ
ル−２−チアゾリル）アミノ〕フェノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−メチル−５
−エチルチオ−２−チアゾリル）アミノ〕フェノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−ペンチル−
５−メチル−２−チアゾリル）アミノ〕フェノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４，５−ジメチ
ル−２−チアゾリル）アミノ〕フェノール 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ａ′はイミノ基以外
の前記Ａ基を示す。Ｒ６及びＲ７は同一又は相異なって
水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フエニル基、カルボ
キシル基、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基又はヒドロキシ−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。〕 上記一般式（１Ｂ）で表わされる化合物の内で、好まし
いものとしては、上記Ｒ１及びＲ２が共にtert−ブチル
基である化合物を挙げることができる。特に好ましい上
記一般式（１Ｂ）に属する本発明有効成分である化合物
としては、下記一般式（１Ｂ′）で表わされる化合物を
例示できる。
〔式中Ｒ６′は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カ
ルボニル基を示し、Ｒ７′は水素原子を示し、Ａ′は酸
素原子又は硫黄原子を示す。〕 上記一般式（１Ｂ′）で表わされる好ましい化合物の具
体例としては、以下の各化合物を例示できる。
ルボニル基を示し、Ｒ７′は水素原子を示し、Ａ′は酸
素原子又は硫黄原子を示す。〕 上記一般式（１Ｂ′）で表わされる好ましい化合物の具
体例としては、以下の各化合物を例示できる。
２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−エトキシカ
ルボニル−２−チアゾリル）オキシ〕フェノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−チアゾリ
ル）チオ〕フェノール 本発明有効成分化合物及びその塩は、動物、とりわけ哺
乳動物に対して、血管新生阻害作用有し、血管新生阻害
剤として有用である。ここで「血管新生阻害」とは、血
管の新生、即ち、例えば腫瘍増殖、網膜症、乾癬等の病
態時、或いは創傷治癒過程において盛んに起こることの
知られている新しい血管の形成を阻害することを意味す
る。従つて、本発明化合物及びその塩は悪性腫瘍、網膜
症、乾癬等の疾患の治療に有用である。
ルボニル−２−チアゾリル）オキシ〕フェノール ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−チアゾリ
ル）チオ〕フェノール 本発明有効成分化合物及びその塩は、動物、とりわけ哺
乳動物に対して、血管新生阻害作用有し、血管新生阻害
剤として有用である。ここで「血管新生阻害」とは、血
管の新生、即ち、例えば腫瘍増殖、網膜症、乾癬等の病
態時、或いは創傷治癒過程において盛んに起こることの
知られている新しい血管の形成を阻害することを意味す
る。従つて、本発明化合物及びその塩は悪性腫瘍、網膜
症、乾癬等の疾患の治療に有用である。
また、本発明有効成分化合物及びその塩は、上記薬理作
用の作用時間が長く、胃潰瘍形成作用、腎障害作用等の
副作用は殆んどなく、低毒性である特徴を有しており、
この面からも上記医薬品として有効である。
用の作用時間が長く、胃潰瘍形成作用、腎障害作用等の
副作用は殆んどなく、低毒性である特徴を有しており、
この面からも上記医薬品として有効である。
以下、本発明有効成分化合物の製造方法につき詳述す
る。
る。
上記一般式（１Ａ）及び一般式（１Ｂ）で表わされる本
発明の有効成分であるチアゾール誘導体は、それぞれ下
記各反応工程式に示す方法により製造することができ
る。
発明の有効成分であるチアゾール誘導体は、それぞれ下
記各反応工程式に示す方法により製造することができ
る。
＜反応工程式−１＞
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同
じ。〕 反応工程式−１によれば、キノン誘導体（２）とアミノ
チアゾール誘導体（３）との縮合反応及びこれに引続く
還元操作により、本発明有効成分化合物（１Ａ）を修得
できる。
じ。〕 反応工程式−１によれば、キノン誘導体（２）とアミノ
チアゾール誘導体（３）との縮合反応及びこれに引続く
還元操作により、本発明有効成分化合物（１Ａ）を修得
できる。
上記において、アミノチアゾール誘導体（３）は、公知
の方法により得ることができる〔ザ ケミストリー オ
ブ ヘテロサイクリツク カンパウンズ（Ｊ．Ｖ．Ｍet
zger編，Ｔhe Ｃhemistry of ＨeterocyclicＣompou
nds，３４巻，１９７９年，Ｊohn Ｗiley＆Ｓons 社参
照〕。
の方法により得ることができる〔ザ ケミストリー オ
ブ ヘテロサイクリツク カンパウンズ（Ｊ．Ｖ．Ｍet
zger編，Ｔhe Ｃhemistry of ＨeterocyclicＣompou
nds，３４巻，１９７９年，Ｊohn Ｗiley＆Ｓons 社参
照〕。
上記縮合反応は、ジヤーナル オブ オーガニツク ケ
ミストリー（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.），３２巻，３２４６頁
（１９６７年）に記載のワインガルテン（Ｗeingarten
）らの方法、同誌，３６巻，３４９７頁（１９７１
年）に記載のフイグエラス（Ｆigueras ）らの方法或い
はテトラヘドロン（Ｔetrahedron），２３巻，３７２３
頁（１９６７年）に記載のライカー（Ｒeiker）らの方
法に準じて実施できる。即ち、上記縮合反応は、四塩化
チタン、三フッ化ホウ素・エチルエーテル、酢酸等の触
媒量〜１倍モル量程度の存在下に、化合物（２）に対し
て化合物（３）を１〜５倍モル量程度使用し、無溶媒も
しくは不活性有機溶媒、例えば１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の適当な溶媒中で、室温〜約２０
０℃の温度範囲で実施され、この反応により化合物
（４）を収得できる。
ミストリー（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.），３２巻，３２４６頁
（１９６７年）に記載のワインガルテン（Ｗeingarten
）らの方法、同誌，３６巻，３４９７頁（１９７１
年）に記載のフイグエラス（Ｆigueras ）らの方法或い
はテトラヘドロン（Ｔetrahedron），２３巻，３７２３
頁（１９６７年）に記載のライカー（Ｒeiker）らの方
法に準じて実施できる。即ち、上記縮合反応は、四塩化
チタン、三フッ化ホウ素・エチルエーテル、酢酸等の触
媒量〜１倍モル量程度の存在下に、化合物（２）に対し
て化合物（３）を１〜５倍モル量程度使用し、無溶媒も
しくは不活性有機溶媒、例えば１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の適当な溶媒中で、室温〜約２０
０℃の温度範囲で実施され、この反応により化合物
（４）を収得できる。
上記により得られる化合物（４）は、これを反応系内よ
り単離することなく、引続く還元反応に供することがで
きるが、勿論単離してもよい。
り単離することなく、引続く還元反応に供することがで
きるが、勿論単離してもよい。
還元反応は、通常の方法に従い、例えばハイドロサルフ
アイトナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又は亜鉛と
酢酸とを用いることにより実施でき、かくして本発明の
有効成分である化合物（１Ａ）を製造できる。
アイトナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又は亜鉛と
酢酸とを用いることにより実施でき、かくして本発明の
有効成分である化合物（１Ａ）を製造できる。
〔反応工程式−２〕
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同
じ。Ｘはハロゲン原子を示し、Ｂは保護されることのあ
るカルボニル基を示す。〕 上記において、保護されることのあるカルボニル基とし
ては、カルボニル基の他、例えばジメチルアセタール、
メチルエチルアセタール、ジエチルアセタール、ジプロ
ピルアセタール、ジブチルアセタール、ジペンチルアセ
タール、ジヘキシルアセタール等のジ−Ｃ１〜Ｃ６アル
キル−アセタール残基、エチレンアセタール、トリメチ
レンアセタール、テトラメチレンアセタール等の環状ア
セタール残基を例示できる。
じ。Ｘはハロゲン原子を示し、Ｂは保護されることのあ
るカルボニル基を示す。〕 上記において、保護されることのあるカルボニル基とし
ては、カルボニル基の他、例えばジメチルアセタール、
メチルエチルアセタール、ジエチルアセタール、ジプロ
ピルアセタール、ジブチルアセタール、ジペンチルアセ
タール、ジヘキシルアセタール等のジ−Ｃ１〜Ｃ６アル
キル−アセタール残基、エチレンアセタール、トリメチ
レンアセタール、テトラメチレンアセタール等の環状ア
セタール残基を例示できる。
上記反応工程式−２に示す方法は、一般式（５）のチオ
ウレア誘導体と一般式（６）の化合物とを反応させてチ
アゾール環を形成させる方法である。ここで原料である
化合物（５）は、公知の方法により得ることができる
〔ネフテキーミヤ（Ｓhauloyら，Ｎeftekhimiya），２
１巻，４６７頁（１９８１年）参照〕。
ウレア誘導体と一般式（６）の化合物とを反応させてチ
アゾール環を形成させる方法である。ここで原料である
化合物（５）は、公知の方法により得ることができる
〔ネフテキーミヤ（Ｓhauloyら，Ｎeftekhimiya），２
１巻，４６７頁（１９８１年）参照〕。
Ｂがカルボニル基である化合物（６）を用いる場合、上
記反応は不活性有機溶媒、例えば水、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸等の溶
媒中、約５０〜１５０℃、好ましくは約８０〜１００℃
で、化合物（６）に化合物（５）を作用させることによ
り行なわれる。化合物（５）と化合物（６）との使用割
合は、特に限定はないが、通常化合物（５）に対して化
合物（６）を約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍
モル量用いるのが好ましく、反応は一般に約１０分間〜
２０時間程度で完結する。
記反応は不活性有機溶媒、例えば水、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸等の溶
媒中、約５０〜１５０℃、好ましくは約８０〜１００℃
で、化合物（６）に化合物（５）を作用させることによ
り行なわれる。化合物（５）と化合物（６）との使用割
合は、特に限定はないが、通常化合物（５）に対して化
合物（６）を約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍
モル量用いるのが好ましく、反応は一般に約１０分間〜
２０時間程度で完結する。
また上記において、Ｂが保護されたカルボニル基である
化合物（６）を用いる場合、反応は酸、例えばｐ−トル
エンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、硫酸水素ナトリウ
ム、硫酸、リン酸、ポリリン酸等を化合物（６）に対し
て触媒量添加して行なうのがよい。
化合物（６）を用いる場合、反応は酸、例えばｐ−トル
エンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、硫酸水素ナトリウ
ム、硫酸、リン酸、ポリリン酸等を化合物（６）に対し
て触媒量添加して行なうのがよい。
一般式（１Ａ）で表わされる本発明の有効成分であるチ
アゾール誘導体のうち、チアゾール環上の置換基Ｒ４又
はＲ５としてカルバゾイル基を有する化合物は、対応す
る基としてエステル残基を有する化合物（エステル）を
原料として、これをヒドラジド化反応に供することによ
り製造できる。
アゾール誘導体のうち、チアゾール環上の置換基Ｒ４又
はＲ５としてカルバゾイル基を有する化合物は、対応す
る基としてエステル残基を有する化合物（エステル）を
原料として、これをヒドラジド化反応に供することによ
り製造できる。
このヒドラジド化反応は、通常の方法に準じて、例えば
エタノール、メタノール、tert−ブタノール等のアルコ
ール溶媒中で、原料とするエステル化合物に、第過剰
量、一般には約５０〜３００倍モル量の抱水ヒドラジン
を、室温〜溶媒の沸点温度範囲の温度条件下に、約５分
間〜２０時間程度作用させることにより実施することが
できる。
エタノール、メタノール、tert−ブタノール等のアルコ
ール溶媒中で、原料とするエステル化合物に、第過剰
量、一般には約５０〜３００倍モル量の抱水ヒドラジン
を、室温〜溶媒の沸点温度範囲の温度条件下に、約５分
間〜２０時間程度作用させることにより実施することが
できる。
＜反応工程式−３＞
〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。ＥはＣ１〜Ｃ
６アルキレン基又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基を示す。Ｒ
８はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ９は水素原子、Ｃ
１〜Ｃ２０アルキル基、フエニル基、フェニルチオ基、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、カル
ボキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、カルバゾイル基、カ
ルボキシル基、ピペリジノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、Ｎ−フェ
ニルアミノカルボニル基、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６アル
キル基又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
またｎは０又は１を示す。〕 上記反応工程式−３に示す加水分解反応は、例えばメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等の適当な不活性有機溶媒と水との混合溶媒中、化合物
（１Ａａ）に対して約２〜２０倍モル量の還元剤、例え
ばハイドロサルファイトナトリウム等の存在下に、０℃
〜溶媒の沸点温度、好ましくは０℃〜室温付近の温度条
件下に、化合物（１Ａａ）に、該化合物に対して約２〜
３０倍モル量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を
作用させることにより実施できる。
６アルキレン基又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基を示す。Ｒ
８はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ９は水素原子、Ｃ
１〜Ｃ２０アルキル基、フエニル基、フェニルチオ基、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、カル
ボキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、カルバゾイル基、カ
ルボキシル基、ピペリジノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、Ｎ−フェ
ニルアミノカルボニル基、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６アル
キル基又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
またｎは０又は１を示す。〕 上記反応工程式−３に示す加水分解反応は、例えばメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等の適当な不活性有機溶媒と水との混合溶媒中、化合物
（１Ａａ）に対して約２〜２０倍モル量の還元剤、例え
ばハイドロサルファイトナトリウム等の存在下に、０℃
〜溶媒の沸点温度、好ましくは０℃〜室温付近の温度条
件下に、化合物（１Ａａ）に、該化合物に対して約２〜
３０倍モル量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を
作用させることにより実施できる。
また、上記加水分解反応は、酸性条件下においても実施
することができる。これは例えばイー・エル・エリール
（Ｅ．Ｌ．Ｅliel）らの方法〔Ｏrganic Ｓyntheses,I
V，１６９（１９６３）〕に準じて、無溶媒又は酢酸等
の適当な溶媒中で、化合物（１Ａａ）に塩酸、臭化水素
酸等の適当な酸の触媒量〜約１０倍モル量を、室温〜約
１２０℃の温度で作用させることにより実施される。
することができる。これは例えばイー・エル・エリール
（Ｅ．Ｌ．Ｅliel）らの方法〔Ｏrganic Ｓyntheses,I
V，１６９（１９６３）〕に準じて、無溶媒又は酢酸等
の適当な溶媒中で、化合物（１Ａａ）に塩酸、臭化水素
酸等の適当な酸の触媒量〜約１０倍モル量を、室温〜約
１２０℃の温度で作用させることにより実施される。
かくして本発明の有効成分である化合物（１Ａｂ）を収
得できる。
得できる。
＜反応工程式−４＞
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは前記に同じ。Ｅ′は
Ｃ１〜Ｃ５アルキレン基又はＣ２〜Ｃ５アルケニル基を
示す。Ｒ10は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示
す。Ｒ11は水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、フエニ
ル基、フェニルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カボニル−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシル基、カルボキシ−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アル
キル基を示す。Ｒ12は水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル
基、フエニル基、フェニルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
基、ハロゲン原子、ニトロ基又ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６
アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−４に示す還元反応により、化合物（１
Ａｃ）から化合物（１Ａｄ）を製造できる。
Ｃ１〜Ｃ５アルキレン基又はＣ２〜Ｃ５アルケニル基を
示す。Ｒ10は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示
す。Ｒ11は水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、フエニ
ル基、フェニルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カボニル−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシル基、カルボキシ−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アル
キル基を示す。Ｒ12は水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル
基、フエニル基、フェニルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
チオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
基、ハロゲン原子、ニトロ基又ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６
アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−４に示す還元反応により、化合物（１
Ａｃ）から化合物（１Ａｄ）を製造できる。
上記還元反応は、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等の不活性有機溶媒中で、約０〜５０℃の温度
条件下、好ましくは約０℃〜室温付近の温度下に、化合
物（１Ａｃ）に対して約１〜１０倍モル量の水素化アル
ミニウムリチウム、水素化アルミニウム、ジボラン等の
適当な還元剤を使用して実施でき、かくして本発明の有
効成分である化合物（１Ａｄ）を収得できる。
ロフラン等の不活性有機溶媒中で、約０〜５０℃の温度
条件下、好ましくは約０℃〜室温付近の温度下に、化合
物（１Ａｃ）に対して約１〜１０倍モル量の水素化アル
ミニウムリチウム、水素化アルミニウム、ジボラン等の
適当な還元剤を使用して実施でき、かくして本発明の有
効成分である化合物（１Ａｄ）を収得できる。
〔反応工程式−５〕
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ′及びＢは前記
に同じ。〕 上記反応工程式−５に示す方法によれば、一般式（７）
で表わされるチオカルバマート誘導体、ジチオカルバマ
ート誘導体又はチオアセトアミド誘導体と、一般式
（８）で表わされるハロゲノアセタール誘導体又はハロ
ゲノカルボニル誘導体とを縮合反応させてチアゾール環
を形成させることにより、本発明の有効成分である化合
物（１Ｂ）を製造できる。上記縮合反応は、前記反応工
程式−２に示すそれと同様にして実施することができ
る。
に同じ。〕 上記反応工程式−５に示す方法によれば、一般式（７）
で表わされるチオカルバマート誘導体、ジチオカルバマ
ート誘導体又はチオアセトアミド誘導体と、一般式
（８）で表わされるハロゲノアセタール誘導体又はハロ
ゲノカルボニル誘導体とを縮合反応させてチアゾール環
を形成させることにより、本発明の有効成分である化合
物（１Ｂ）を製造できる。上記縮合反応は、前記反応工
程式−２に示すそれと同様にして実施することができ
る。
上記において原料化合物である一般式（７）で表わされ
る化合物の内、チオカルバマート誘導体及びジチオカル
バマート誘導体は、例えばケミカル ファーマシューテ
ィカル ブリティン〔Ｃhem.Ｐharm．Ｂull.,３１，３
４２４（１９８３）〕に記載の前田らの方法に従って、
ジ低級アルキルヒドロキシフエニルシアナート及びジ低
級アルキルヒドロキシフエニルチオシアナートのそれぞ
れに、硫化水素を付加反応させることにより収得でき
る。またチオアセトアミド誘導体は、例えばジャーナル
オブ ケミカル ソサイアティ〔Ｊ．Ｃhem.Ｓoc.,７
４２（１９５２）〕に記載のフェアフル（Ｆairfull）
らの方法に準じて、ジ低級アルキルヒドロキシフエニル
アセトニトリルから製造することができる。
る化合物の内、チオカルバマート誘導体及びジチオカル
バマート誘導体は、例えばケミカル ファーマシューテ
ィカル ブリティン〔Ｃhem.Ｐharm．Ｂull.,３１，３
４２４（１９８３）〕に記載の前田らの方法に従って、
ジ低級アルキルヒドロキシフエニルシアナート及びジ低
級アルキルヒドロキシフエニルチオシアナートのそれぞ
れに、硫化水素を付加反応させることにより収得でき
る。またチオアセトアミド誘導体は、例えばジャーナル
オブ ケミカル ソサイアティ〔Ｊ．Ｃhem.Ｓoc.,７
４２（１９５２）〕に記載のフェアフル（Ｆairfull）
らの方法に準じて、ジ低級アルキルヒドロキシフエニル
アセトニトリルから製造することができる。
また他方の原料化合物である一般式（８）で表わされる
ハロゲノアセタール誘導体及びハロゲノカルボニル誘導
体はいずれも公知化合物である。
ハロゲノアセタール誘導体及びハロゲノカルボニル誘導
体はいずれも公知化合物である。
＜反応工程式−６＞
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ａ′、Ｅ及びｎは前記
に同じ。Ｒ13は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェ
ニル基、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキ
シル基又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示
す。〕 反応工程式−６によれば、化合物（１Ｂａ）の加水分解
反応により、化合物（１Ｂｂ）を収得できる。この加水
分解反応は、前記反応工程式−３に示す方法と同様にし
て実施できる。
に同じ。Ｒ13は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェ
ニル基、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキ
シル基又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示
す。〕 反応工程式−６によれば、化合物（１Ｂａ）の加水分解
反応により、化合物（１Ｂｂ）を収得できる。この加水
分解反応は、前記反応工程式−３に示す方法と同様にし
て実施できる。
＜反応工程式−７＞
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ10、Ａ′、Ｅ′及びｎは前
記に同じ。Ｒ14は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フ
ェニル基又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示
す。〕 反応工程式−７によれば、化合物（１Ｂｃ）の還元反応
により、化合物（１Ｂｄ）を収得できる。この還元反応
は、前記反応工程式−４に示す方法と同様にして実施で
きる。
記に同じ。Ｒ14は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フ
ェニル基又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示
す。〕 反応工程式−７によれば、化合物（１Ｂｃ）の還元反応
により、化合物（１Ｂｄ）を収得できる。この還元反応
は、前記反応工程式−４に示す方法と同様にして実施で
きる。
＜反応工程式−８＞
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は前記に同じ。〕
上記反応工程式−８に示す方法によれば、化合物（１Ｂ
ｅ）の酸化反応により、スルフィニル体（１Ｂｆ）又は
スルホニル体（１Ｂｇ）を製造することができる。また
上記スルホニル体（１Ｂｇ）は、上記スルフィニル体
（１Ｂｆ）の酸化反応によっても収得できる。
ｅ）の酸化反応により、スルフィニル体（１Ｂｆ）又は
スルホニル体（１Ｂｇ）を製造することができる。また
上記スルホニル体（１Ｂｇ）は、上記スルフィニル体
（１Ｂｆ）の酸化反応によっても収得できる。
上記各酸化反応は、いずれも例えばジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、酢酸、水等及び之等の混合溶
媒等の不活性有機溶媒中で実施できる。化合物（１Ｂ
ｅ）からの化合物（１Ｂｆ）の製造は、例えばｍ−クロ
ロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸又は過酸化水素等の
無機過酸を、化合物（１Ｂｅ）に対して等モル量用いて
有利に行ない得る。また化合物（１Ｂｅ）又は化合物
（１Ｂｆ）からの化合物（１Ｂｇ）の製造は、上記と同
様の有機過酸を原料化合物に対して約２〜５倍モル量の
範囲で用いることにより行ない得る。
ロロホルム、四塩化炭素、酢酸、水等及び之等の混合溶
媒等の不活性有機溶媒中で実施できる。化合物（１Ｂ
ｅ）からの化合物（１Ｂｆ）の製造は、例えばｍ−クロ
ロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸又は過酸化水素等の
無機過酸を、化合物（１Ｂｅ）に対して等モル量用いて
有利に行ない得る。また化合物（１Ｂｅ）又は化合物
（１Ｂｆ）からの化合物（１Ｂｇ）の製造は、上記と同
様の有機過酸を原料化合物に対して約２〜５倍モル量の
範囲で用いることにより行ない得る。
上記各反応工程式に示す反応により得られる本発明有効
成分化合物は、慣用の分離手段により容易に単離精製で
きる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結晶
法、カラムクロマトグラフイー等を例示できる。
成分化合物は、慣用の分離手段により容易に単離精製で
きる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結晶
法、カラムクロマトグラフイー等を例示できる。
またかくして得られる本発明有機成分化合物は、これに
常法に従い適当な酸性化合物を付加反応させることによ
り、容易に医薬的に許容される酸付加塩とすることがで
き、該酸付加塩は遊離形態の本発明有効成分化合物と同
様の薬理活性を有しており、本発明の有効成分である化
合物はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形
成する酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼン
スルホン酸等の有機酸を例示できる。更に本発明有効成
分化合物中、遊離のカルボキシル基を有するものは、常
法に従い容易にナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩等の医薬的に許
容される塩とすることができる。かくして得られる金属
塩もまた上記酸付加塩及び遊離形態の本発明有効成分化
合物と同様の薬理活性を有しており、本発明の有効成分
である化合物はかかる塩をも包含するものである。
常法に従い適当な酸性化合物を付加反応させることによ
り、容易に医薬的に許容される酸付加塩とすることがで
き、該酸付加塩は遊離形態の本発明有効成分化合物と同
様の薬理活性を有しており、本発明の有効成分である化
合物はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形
成する酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼン
スルホン酸等の有機酸を例示できる。更に本発明有効成
分化合物中、遊離のカルボキシル基を有するものは、常
法に従い容易にナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩等の医薬的に許
容される塩とすることができる。かくして得られる金属
塩もまた上記酸付加塩及び遊離形態の本発明有効成分化
合物と同様の薬理活性を有しており、本発明の有効成分
である化合物はかかる塩をも包含するものである。
本発明の血管新生阻害剤は、通常一般的な医薬製剤の形
態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製
剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、そ
の代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成型
するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸糖の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、シミナラン末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の
崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油
等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等
の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、
コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とする
ことができる。丸剤の形態に成型するに際しては、担体
として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルク糖の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤
の形態に成型するに際しては、担体として例えばポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明有
効成分化合物又はその塩を上記で例示した各種の担体と
混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填
して調製される。注射剤として調製される場合、液剤、
乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましく、これらの形態に成型するに際しては、希釈剤
として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含
有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製
剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲ
ルの形態に成型するに際しては、希釈剤として例えば白
色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト
等を使用できる。
態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製
剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、そ
の代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成型
するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸糖の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、シミナラン末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の
崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油
等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等
の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、
コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とする
ことができる。丸剤の形態に成型するに際しては、担体
として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルク糖の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤
の形態に成型するに際しては、担体として例えばポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明有
効成分化合物又はその塩を上記で例示した各種の担体と
混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填
して調製される。注射剤として調製される場合、液剤、
乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましく、これらの形態に成型するに際しては、希釈剤
として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含
有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製
剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲ
ルの形態に成型するに際しては、希釈剤として例えば白
色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト
等を使用できる。
本発明血管新生阻害剤中に含有されるべき本発明有効成
分化合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選
択されるが、通常医薬製造中に１〜７０重量％とするの
がよい。
分化合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選
択されるが、通常医薬製造中に１〜７０重量％とするの
がよい。
上記血管新生阻害剤の投与方法は特に制限がなく、各種
製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
等に応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。
注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液
と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋
肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直
腸内投与される。
製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
等に応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。
注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液
と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋
肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直
腸内投与される。
上記血管新生阻害剤の投与量は、用法、患者の年齢、性
別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択される
が、通常本発明有効成分である化合物の量が一日当り体
重１kg当り約０．５〜５００mg程度とするのがよく、該
製剤は１日に１〜４回に分けて投与することができる。
別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択される
が、通常本発明有効成分である化合物の量が一日当り体
重１kg当り約０．５〜５００mg程度とするのがよく、該
製剤は１日に１〜４回に分けて投与することができる。
実施例
以下、本発明有効成分化合物の製造のための原料化合物
の製造例を参考例Ａとして挙げ、次いで本発明有効成分
化合物の製造例を参考例Ｂとして挙げる。
の製造例を参考例Ａとして挙げ、次いで本発明有効成分
化合物の製造例を参考例Ｂとして挙げる。
参考例Ａ１
Ｏ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）チオカルバマートの製造 ３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニルシ
アナート２５．０ｇ及びトリエチルアミン０．７ｇをジ
エチルエーテル４００mlに溶解し、室温で硫化水素を６
時間を要して吹込んだ。反応混合物を濃縮して得られる
粗生成物をヘキサンで洗浄して、目的化合物２５．０ｇ
を無色固体として得た。
ニル）チオカルバマートの製造 ３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニルシ
アナート２５．０ｇ及びトリエチルアミン０．７ｇをジ
エチルエーテル４００mlに溶解し、室温で硫化水素を６
時間を要して吹込んだ。反応混合物を濃縮して得られる
粗生成物をヘキサンで洗浄して、目的化合物２５．０ｇ
を無色固体として得た。
融点：１７３〜１７５℃１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
１．４３（ｓ，１８Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）
６．９０（ｓ，２Ｈ）
参考例Ａ２
３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニルジ
チオカルバマートの製造 ３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニルチ
オシアナート８．７ｇ及びトリエチルアミン０．３ｇを
ジエチルエーテル８０mlに溶解し、室温で硫化水素を
４．５時間を要して吹込んだ。反応混合物を濃縮して得
られる粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、目的化
合物７．５ｇを無色固体として得た。
チオカルバマートの製造 ３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニルチ
オシアナート８．７ｇ及びトリエチルアミン０．３ｇを
ジエチルエーテル８０mlに溶解し、室温で硫化水素を
４．５時間を要して吹込んだ。反応混合物を濃縮して得
られる粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、目的化
合物７．５ｇを無色固体として得た。
融点：１９０．５〜１９１．５℃１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
１．４４（ｓ，１８Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）
６．５６（boad，１Ｈ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）
７．８８（boad，１Ｈ）
参考例Ａ３
３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニルチ
オアセトアミドの製造 ３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニルア
セトニトリル２０．０ｇ及びトリエチルアミン１１．４
mlをピリジン４０mlに溶解し、室温で硫化水素を１３時
間を要して吹込んだ。反応混合物を濃縮して得られる粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチ
ルエーテル：ヘキサン＝３：７）で精製して、目的化合
物４．９ｇを無色固体として得た。
オアセトアミドの製造 ３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニルア
セトニトリル２０．０ｇ及びトリエチルアミン１１．４
mlをピリジン４０mlに溶解し、室温で硫化水素を１３時
間を要して吹込んだ。反応混合物を濃縮して得られる粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチ
ルエーテル：ヘキサン＝３：７）で精製して、目的化合
物４．９ｇを無色固体として得た。
融点：１４７〜１４８℃１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
１．４４（ｓ，１８Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）
５．２４（ｓ，１Ｈ）、６．７７（boad，１Ｈ）
７．０１（ｓ，２Ｈ）、７．８３（boad，１Ｈ）
参考例Ｂ１
２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（５−メチル−２−
チアゾリル）アミノ〕フエノールの製造 ２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキノン２．
２０ｇ及び２−アミノ−５−メチルチアゾール３．４３
ｇを無水ジクロロエタン６０mlに溶解し、これに四塩化
チタン０．５５mlを加え、１４．５時間加熱還流した。
室温に冷却し、ハイドロアルフアイトナトリウム４０ｇ
の水１５０ml溶液を加え、２時間撹拌した。不溶物を
去し、溶液を分液し、水層を更にジクロロメタンで抽出
した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝
３：７）で精製して、目的化合物１．０７ｇを得た。
チアゾリル）アミノ〕フエノールの製造 ２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキノン２．
２０ｇ及び２−アミノ−５−メチルチアゾール３．４３
ｇを無水ジクロロエタン６０mlに溶解し、これに四塩化
チタン０．５５mlを加え、１４．５時間加熱還流した。
室温に冷却し、ハイドロアルフアイトナトリウム４０ｇ
の水１５０ml溶液を加え、２時間撹拌した。不溶物を
去し、溶液を分液し、水層を更にジクロロメタンで抽出
した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝
３：７）で精製して、目的化合物１．０７ｇを得た。
得られた化合物の物性を第１表に示す。
参考例Ｂ２〜８
参考例Ｂ１と同様にして、第１表に示す各化合物を製造
した。
した。
参考例Ｂ９
２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（５−ヘキシル−２
−チアゾリル）アミノ〕フエノールの製造 ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフエニルチオウレア２．００ｇ、α−ブロモオクチ
ルアルデヒドジメチルアセタール１．８１ｇ及びｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物０．０６ｇを酢酸１２mlに溶
解し、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮後、
飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３）で精製して目
的化合物１．５６ｇを得た。
−チアゾリル）アミノ〕フエノールの製造 ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフエニルチオウレア２．００ｇ、α−ブロモオクチ
ルアルデヒドジメチルアセタール１．８１ｇ及びｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物０．０６ｇを酢酸１２mlに溶
解し、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮後、
飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３）で精製して目
的化合物１．５６ｇを得た。
得られた化合物の物性を第１表に示す。
参考例Ｂ１０〜１４
参考例Ｂ９と同様にして、第１表に示す各化合物を製造
した。
した。
参考例Ｂ１５
２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−エトキシカル
ボニル−２−チアゾリル）アミノ〕フエノールの製造 ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフエニルチオウレア２．６０ｇ及びブロモピルビン
酸エチル２．０１ｇをエタノール１００mlに溶解し、３
時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロ
ホルム：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、目的化合
物１．８０ｇを得た。
ボニル−２−チアゾリル）アミノ〕フエノールの製造 ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフエニルチオウレア２．６０ｇ及びブロモピルビン
酸エチル２．０１ｇをエタノール１００mlに溶解し、３
時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロ
ホルム：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、目的化合
物１．８０ｇを得た。
得られた化合物の物性を第２表に示す。
参考例Ｂ１６〜２３
参考例Ｂ１５と同様にして、第２表に示す各化合物を製
造した。
造した。
参考例Ｂ２４
２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−カルボキシメ
チル−２−チアゾリル）アミノ〕フエノールの製造 ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−エトキシカル
ボニルメチル−２−チアゾリル）アミノ〕フエノール参
考例Ｂ１７で製造したもの）０．８０ｇをエタノール３
０mlに溶解し、室温でハイドロサルフアイトナトリウム
２ｇの水２０ml溶液、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液１５mlを加え、室温で４時間撹拌した。氷冷し、２Ｎ
塩酸１５ml、更に酢酸３mlを加え、ジクロロメタンで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮した。得られた無色結晶をジエチル
エーテルで洗浄して目的化合物０．５０ｇを得た。
チル−２−チアゾリル）アミノ〕フエノールの製造 ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−エトキシカル
ボニルメチル−２−チアゾリル）アミノ〕フエノール参
考例Ｂ１７で製造したもの）０．８０ｇをエタノール３
０mlに溶解し、室温でハイドロサルフアイトナトリウム
２ｇの水２０ml溶液、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液１５mlを加え、室温で４時間撹拌した。氷冷し、２Ｎ
塩酸１５ml、更に酢酸３mlを加え、ジクロロメタンで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮した。得られた無色結晶をジエチル
エーテルで洗浄して目的化合物０．５０ｇを得た。
得られた化合物の物性を第２表に示す。
参考例Ｂ２５
２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−ヒドロキシメ
チル−２−チアゾリル）アミノ〕フエノール・２塩酸塩
の製造 水素化アルミニウムリチウム１．３７ｇをジエチルエー
テル１２１mlに懸濁させ、氷冷下撹拌しながら、これに
参考例Ｂ１５で製造した２，６−ジ−tert−ブチル−４
−〔（４−エトキシカルボニル−２−チアゾリル）アミ
ノ〕フエノール１．８０ｇのテトラヒドロフラン溶液４
５mlを加え、更に室温で１．５時間撹拌した。氷浴で冷
却しながら、水次いで硫酸マグネシウムを加え、１５分
間撹拌した。不溶物を過して除き、液を濃縮した。
粗生成物をシリカゲル（マリンクロツト社製）を用いた
クロマトグラフイー（クロロホルム：酢酸エチル＝３
０：１）で精製し、次いで４Ｎ塩化素の酢酸エチル溶液
で処理して、目的化合物１．００ｇを得た。
チル−２−チアゾリル）アミノ〕フエノール・２塩酸塩
の製造 水素化アルミニウムリチウム１．３７ｇをジエチルエー
テル１２１mlに懸濁させ、氷冷下撹拌しながら、これに
参考例Ｂ１５で製造した２，６−ジ−tert−ブチル−４
−〔（４−エトキシカルボニル−２−チアゾリル）アミ
ノ〕フエノール１．８０ｇのテトラヒドロフラン溶液４
５mlを加え、更に室温で１．５時間撹拌した。氷浴で冷
却しながら、水次いで硫酸マグネシウムを加え、１５分
間撹拌した。不溶物を過して除き、液を濃縮した。
粗生成物をシリカゲル（マリンクロツト社製）を用いた
クロマトグラフイー（クロロホルム：酢酸エチル＝３
０：１）で精製し、次いで４Ｎ塩化素の酢酸エチル溶液
で処理して、目的化合物１．００ｇを得た。
得られた化合物の物性を第２表に示す。
参考例Ｂ２６〜２８
参考例Ｂ２５と同様にして、第２表に示す各化合物を製
造した。
造した。
参考例Ｂ２９
４−（２−チアゾリルアミノ）−２，３，６−トリメチ
ルフェノールの製造 ピリジン３．２４mlをジクロロエタン１２０mlに溶解
し、これに四塩化チタン１．１０mlを加え、１５分間加
熱還流した。次いで２，３，５−トリメチル−１，４−
ベンゾキノン３．００ｇ及び２−アミノチアゾール２．
００ｇを加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温
に冷却後、セライトを通して過し、不溶物をクロロホ
ルムで洗浄した。液を濃縮して得られる粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテ
ル：ヘキサン＝１：１９→１：４）で精製して、４−
（２−チアゾリルイミノ）−２，３，６−トリメチルフ
ェノール０．７０ｇを、融点９５〜９６℃の淡赤色固体
として得た。
ルフェノールの製造 ピリジン３．２４mlをジクロロエタン１２０mlに溶解
し、これに四塩化チタン１．１０mlを加え、１５分間加
熱還流した。次いで２，３，５−トリメチル−１，４−
ベンゾキノン３．００ｇ及び２−アミノチアゾール２．
００ｇを加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温
に冷却後、セライトを通して過し、不溶物をクロロホ
ルムで洗浄した。液を濃縮して得られる粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテ
ル：ヘキサン＝１：１９→１：４）で精製して、４−
（２−チアゾリルイミノ）−２，３，６−トリメチルフ
ェノール０．７０ｇを、融点９５〜９６℃の淡赤色固体
として得た。
４（２−チアゾリルイミノ）−２，３，６−トリメチル
フェノール０．６０ｇをテトラヒドロフラン１０mlに溶
解し、これにハイドロサルファイトナトリウム７．６ｇ
の水２９ml溶液を加え、室温で４５分間撹拌した後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成
物をアセトニトリルから再結晶して、目的化合物０．５
６ｇを無色結晶として得た。
フェノール０．６０ｇをテトラヒドロフラン１０mlに溶
解し、これにハイドロサルファイトナトリウム７．６ｇ
の水２９ml溶液を加え、室温で４５分間撹拌した後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成
物をアセトニトリルから再結晶して、目的化合物０．５
６ｇを無色結晶として得た。
得られた化合物の物性を第３表に示す。
参考例Ｂ３０
２−tert−ブチル−４−（２−チアゾリルアミノ）−
５，６，７，８−テトラヒドロナフトールの製造 ピリジン３．７１mlをジクロロエタン１３７mlに溶解
し、これに四塩化チタン１．２６mlを加え、１５分間加
熱還流した。次いで２−tert−ブチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，４−ナフトキノン５．００ｇおよ
び２−アミノチアゾール２．２９ｇを加え、２時間加熱
還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通し
て過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。液を濃縮
して得られる粗生成物をテトラヒドロフラン４９mlに溶
解し、これにハイドロサルファイトナトリウム３８．９
ｇの水１４５ml溶液を加え、室温で１５分間撹拌した
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエ
チルエーテル：ヘキサン＝２：３）で精製し、イソプロ
ピルエーテルで洗い、目的化合物０．８６ｇを無色固体
として得た。
５，６，７，８−テトラヒドロナフトールの製造 ピリジン３．７１mlをジクロロエタン１３７mlに溶解
し、これに四塩化チタン１．２６mlを加え、１５分間加
熱還流した。次いで２−tert−ブチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，４−ナフトキノン５．００ｇおよ
び２−アミノチアゾール２．２９ｇを加え、２時間加熱
還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通し
て過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。液を濃縮
して得られる粗生成物をテトラヒドロフラン４９mlに溶
解し、これにハイドロサルファイトナトリウム３８．９
ｇの水１４５ml溶液を加え、室温で１５分間撹拌した
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエ
チルエーテル：ヘキサン＝２：３）で精製し、イソプロ
ピルエーテルで洗い、目的化合物０．８６ｇを無色固体
として得た。
得られた化合物の物性を第３表に示す。
参考例Ｂ３１〜３４
参考例Ｂ３０と同様にして、参考例Ｂ３１〜３４の化合
物を製造した。その結果を第３表に示す。
物を製造した。その結果を第３表に示す。
参考例Ｂ３５
２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−カルバゾイル
−２−チアゾリル）アミノ〕フェノールの製造 ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−エトキシカバ
ボニル−２−チアゾリル）アミノ〕フェノール（参考例
Ｂ１５で製造したもの）１．００ｇ及び９０％ヒドラジ
ン水和物１５mlをエタノール１５mlに溶解し、１００℃
で１０分間加熱した。室温に冷却後、水で希釈して得ら
れる固体を取し、乾燥した。得られた粗生成物をエタ
ノールから再結晶して、目的化合物０．８０ｇを無色結
晶として得た。
−２−チアゾリル）アミノ〕フェノールの製造 ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−エトキシカバ
ボニル−２−チアゾリル）アミノ〕フェノール（参考例
Ｂ１５で製造したもの）１．００ｇ及び９０％ヒドラジ
ン水和物１５mlをエタノール１５mlに溶解し、１００℃
で１０分間加熱した。室温に冷却後、水で希釈して得ら
れる固体を取し、乾燥した。得られた粗生成物をエタ
ノールから再結晶して、目的化合物０．８０ｇを無色結
晶として得た。
その物性を第３表に示す。
参考例Ｂ３６
３−〔２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert−ブチ
ルフェニルアミノ）−４−チアゾリル〕−２−プロペン
酸・塩酸塩の製造 ３−〔２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert−ブチ
ルフェニルアミノ）−４−チアゾリル〕−２−プロペン
酸メチル（参考例Ｂ３４で製造したもの）１．０ｇ、３
６％塩酸２．８ml及び酢酸５．６mlの混合物を５０℃で
１７．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝１９：
１）にて精製し、得られる淡赤色固体をアセトニトリル
４０mlに懸濁させ、これに４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶
液１．３mlを加え、析出固体を取して、目的化合物
０．８５ｇを無色固体として得た。
ルフェニルアミノ）−４−チアゾリル〕−２−プロペン
酸・塩酸塩の製造 ３−〔２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert−ブチ
ルフェニルアミノ）−４−チアゾリル〕−２−プロペン
酸メチル（参考例Ｂ３４で製造したもの）１．０ｇ、３
６％塩酸２．８ml及び酢酸５．６mlの混合物を５０℃で
１７．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝１９：
１）にて精製し、得られる淡赤色固体をアセトニトリル
４０mlに懸濁させ、これに４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶
液１．３mlを加え、析出固体を取して、目的化合物
０．８５ｇを無色固体として得た。
その物性を第３表に示す。
参考例Ｂ３７
２，６−ジ−tert−ブチル−４−（２−チアゾリルオキ
シ）フエノール・塩酸塩の製造 Ｏ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）チオカルバマート１．００ｇ、クロロアセトアル
デヒドエチルアセタール０．６６ｇ及びｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物０．０３ｇを酢酸６mlに溶解し、９５
℃で１時間加熱した。反応混合物を水にあけ、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
得られた粗生成物をジエチルエーテル１０mlに溶解し、
これに４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液１．１mlを加え、
析出した固体を取し、乾燥して、目的化合物０．８０
ｇを無色固体として得た。
シ）フエノール・塩酸塩の製造 Ｏ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）チオカルバマート１．００ｇ、クロロアセトアル
デヒドエチルアセタール０．６６ｇ及びｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物０．０３ｇを酢酸６mlに溶解し、９５
℃で１時間加熱した。反応混合物を水にあけ、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
得られた粗生成物をジエチルエーテル１０mlに溶解し、
これに４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液１．１mlを加え、
析出した固体を取し、乾燥して、目的化合物０．８０
ｇを無色固体として得た。
得られた化合物の物性（融点及び１Ｈ−ＮＭＲ値）を第
４表に示す。
４表に示す。
参考例Ｂ３８
２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−メチル−２−
チアゾリル）オキシ〕フェノールの製造 Ｏ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）チオカルバマート１．５ｇ及びクロロアセトン
１．３ｇを酢酸６０mlに溶解し、９０〜１００℃で１５
時間加熱した。反応混合物を水にあけ、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：４）で精製して、
目的化合物１．０ｇを無色固体として得た。
チアゾリル）オキシ〕フェノールの製造 Ｏ−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）チオカルバマート１．５ｇ及びクロロアセトン
１．３ｇを酢酸６０mlに溶解し、９０〜１００℃で１５
時間加熱した。反応混合物を水にあけ、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：４）で精製して、
目的化合物１．０ｇを無色固体として得た。
得られた化合物の物性を第４表に示す。
参考例Ｂ３９〜５０
参考例Ｂ３７又は３８と同様にして、Ｏ−（３，５−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）チオカルバ
マート、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフ
エニルジチオカルバマート及び３，５−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシフエニルチオアセトアミドのいずれ
かと、ハロゲノアセタール誘導体又はハロゲノカルボニ
ル誘導体とから、目的化合物を製造した。
−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）チオカルバ
マート、３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフ
エニルジチオカルバマート及び３，５−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシフエニルチオアセトアミドのいずれ
かと、ハロゲノアセタール誘導体又はハロゲノカルボニ
ル誘導体とから、目的化合物を製造した。
得られた各化合物の物性を第４表に示す。
参考例Ｂ５１
２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−カルボキシメ
チル−２−チアゾリル）オキシ〕フェノールの製造 ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−エトキシカル
ボニルメチル−２−チアゾリル）オキシ〕フエノール
（参考例Ｂ４１で製造したもの）０．４０ｇをエタノー
ル１mlに溶解し、これに室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液８mlを加え、１時間撹拌した。反応混合物を水にあ
け、３６％塩酸でコンゴーレッド酸性とした後、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成
物をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１０）で洗浄し
て、目的化合物０．３０ｇを無色固体として得た。
チル−２−チアゾリル）オキシ〕フェノールの製造 ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−エトキシカル
ボニルメチル−２−チアゾリル）オキシ〕フエノール
（参考例Ｂ４１で製造したもの）０．４０ｇをエタノー
ル１mlに溶解し、これに室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液８mlを加え、１時間撹拌した。反応混合物を水にあ
け、３６％塩酸でコンゴーレッド酸性とした後、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成
物をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１０）で洗浄し
て、目的化合物０．３０ｇを無色固体として得た。
得られた化合物の物性を第４表に示す。
参考例Ｂ５２及びＢ５３
参考例Ｂ５１と同様にして、参考例Ｂ４８及び５０で得
られた各化合物から、それぞれ目的化合物を製造した。
られた各化合物から、それぞれ目的化合物を製造した。
それらの化合物の物性を第４表に示す。
参考例Ｂ５４
２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−ヒドロキシメ
チル−２−チアゾリル）オキシ〕フェノールの製造 水素化アルミニウムリチウム０．４０ｇを、ジエチルエ
ーテル１００mlに懸濁させ、これに室温下撹拌しなが
ら、２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−エトキシ
カルボニル−２−チアゾリル）オキシ〕フエノール（参
考例Ｂ４０で製造したもの）０．８０ｇのテトラヒドロ
フラン溶液３０mlを加え、更に４時間撹拌した。反応混
合物を氷浴で冷却しながら、水次いで硫酸マグネシウム
を加え、１５分間撹拌した。不溶物を過して除き、
液を濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル−
ヘキサンから再結晶して、目的化合物０．３０ｇを無色
結晶として得た。
チル−２−チアゾリル）オキシ〕フェノールの製造 水素化アルミニウムリチウム０．４０ｇを、ジエチルエ
ーテル１００mlに懸濁させ、これに室温下撹拌しなが
ら、２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−エトキシ
カルボニル−２−チアゾリル）オキシ〕フエノール（参
考例Ｂ４０で製造したもの）０．８０ｇのテトラヒドロ
フラン溶液３０mlを加え、更に４時間撹拌した。反応混
合物を氷浴で冷却しながら、水次いで硫酸マグネシウム
を加え、１５分間撹拌した。不溶物を過して除き、
液を濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル−
ヘキサンから再結晶して、目的化合物０．３０ｇを無色
結晶として得た。
得られた化合物の物性を第４表に示す。
参考例Ｂ５５及びＢ５６
参考例Ｂ５４と同様にして、参考例Ｂ４１及びＢ４８で
得られた各化合物から、それぞれ目的化合物を製造し
た。
得られた各化合物から、それぞれ目的化合物を製造し
た。
それらの化合物の物性を第４表に示す。
参考例Ｂ５７
２，６−ジ−tert−ブチル−４−（２−チアゾリルスル
フィニル）フェノールの製造 ２，６−ジ−tert−ブチル−４−（２−チアゾリルチ
オ）フエノール（参考例Ｂ４２で製造したもの）１．６
０ｇをジクロロメタン１００mlに溶解し、氷冷下撹拌し
ながら、これに７０％ｍ−クロロ過安息香酸１．２１ｇ
を加え、更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹
水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３
５：１）で精製して、目的化合物１．２１ｇを無色固体
として得た。
フィニル）フェノールの製造 ２，６−ジ−tert−ブチル−４−（２−チアゾリルチ
オ）フエノール（参考例Ｂ４２で製造したもの）１．６
０ｇをジクロロメタン１００mlに溶解し、氷冷下撹拌し
ながら、これに７０％ｍ−クロロ過安息香酸１．２１ｇ
を加え、更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹
水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３
５：１）で精製して、目的化合物１．２１ｇを無色固体
として得た。
得られた化合物の物性を第４表に示す。
参考例Ｂ５８
２，６−ジ−tert−ブチル−４−（２−チアゾリルスル
ホニル）フェノールの製造 ２，６−ジ−tert−ブチル−４−（２−チアゾリルスル
フィニル）フエノール（参考例Ｂ５７で製造したもの）
０．８７ｇをジクロロメタン５０mlに溶解し、氷冷下撹
拌しながら、これに７０％ｍ−クロロ過安息香酸１．８
９ｇを加え、更に室温で３０分間撹拌した。反応混合物
を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精
製して、目的化合物０．５０ｇを無色固体として得た。
ホニル）フェノールの製造 ２，６−ジ−tert−ブチル−４−（２−チアゾリルスル
フィニル）フエノール（参考例Ｂ５７で製造したもの）
０．８７ｇをジクロロメタン５０mlに溶解し、氷冷下撹
拌しながら、これに７０％ｍ−クロロ過安息香酸１．８
９ｇを加え、更に室温で３０分間撹拌した。反応混合物
を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精
製して、目的化合物０．５０ｇを無色固体として得た。
得られた化合物の物性を第４表に示す。
以下、本発明の有効成分であるチアゾール誘導体を用い
た製造処方例を実施例として挙げ、次いで本発明の有効
成分である化合物につき行なわれた薬理試験例を挙げ
る。
た製造処方例を実施例として挙げ、次いで本発明の有効
成分である化合物につき行なわれた薬理試験例を挙げ
る。
実施例１
参考例Ｂで得た化合物 ２００ｍｇ
ブドウ糖 ２５０ｍｇ注射用蒸留水 適量
全量 ５ ml
注射用蒸留水に、参考例Ｂ２で得た本発明有効成分化合
物及びブドウ糖を溶解させた後、５mlのアンプルに注入
し、窒素置換後、１２１℃で１５分間加熱滅菌を行なっ
て、上記組成の注射剤を調製した。
物及びブドウ糖を溶解させた後、５mlのアンプルに注入
し、窒素置換後、１２１℃で１５分間加熱滅菌を行なっ
て、上記組成の注射剤を調製した。
実施例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商標名「ＴＣ−５」、信越化学工業社製） １０ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ３ｇ
顔料 ０．３ｇ
二酸化チタン ０．２ｇ水 ８６．５ｇ
全量 １００ ｇ
参考例Ｂ４０で得た化合物、結晶性セルロース、コーン
スターチ及びステアリン酸マグネシウムを取り、混合
後、糖衣Ｒ１０mmのキネで打錠して錠剤を調製した。次
いで、得られた錠剤に、上記ＴＣ−５、ポリエチレング
リコール６０００、顔料、二酸化チタン及び水からなる
フィルムコーティング剤で被覆を行なって、上記組成の
フィルムコーティング錠を調製した。
スターチ及びステアリン酸マグネシウムを取り、混合
後、糖衣Ｒ１０mmのキネで打錠して錠剤を調製した。次
いで、得られた錠剤に、上記ＴＣ−５、ポリエチレング
リコール６０００、顔料、二酸化チタン及び水からなる
フィルムコーティング剤で被覆を行なって、上記組成の
フィルムコーティング錠を調製した。
実施例３
参考例Ｂ２５で得た化合物 ２ｇ
精製ラノリン ５ｇ
サラシミツロウ ５ｇ白色ワセリン ８８ｇ
全量 １００ｇ
サラシミツロウを加温して液状となし、次いでこれに参
考例Ｂ２５で得た化合物、精製ラノリン及び白色ワセリ
ンを加えて液状となるまで加温後、固化し始めるまで撹
拌して、上記組成の軟膏剤を調製した。
考例Ｂ２５で得た化合物、精製ラノリン及び白色ワセリ
ンを加えて液状となるまで加温後、固化し始めるまで撹
拌して、上記組成の軟膏剤を調製した。
薬理試験例Ｉ
＜血管新生阻害作用試験＞
（１） 培養内皮細胞（Ｆetal bovine heart derived
endothelial cell、ＦＢＨＥ）の調製 ＦＢＨＥは、ＡＴＣＣから購入したものを、１０％ウシ
胎児血清（ＦＢＳ、Ｆatal bovine serum）を添加した
ダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥ、Ｄulbecco′sＭ
odified Ｅagle Ｍedium、日水製薬社製）に、線維芽
細胞成長因子（ＦＧＦ、Ｆibroblast ＧrowthＦactor
、コラボレィティブリサーチ社製）２０ng／mlを加え
た培養液で継代培養維持して利用した。
endothelial cell、ＦＢＨＥ）の調製 ＦＢＨＥは、ＡＴＣＣから購入したものを、１０％ウシ
胎児血清（ＦＢＳ、Ｆatal bovine serum）を添加した
ダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥ、Ｄulbecco′sＭ
odified Ｅagle Ｍedium、日水製薬社製）に、線維芽
細胞成長因子（ＦＧＦ、Ｆibroblast ＧrowthＦactor
、コラボレィティブリサーチ社製）２０ng／mlを加え
た培養液で継代培養維持して利用した。
実験開始２日前に培養液からＦＧＦを抜き、上記１０％
ＦＢＳ加ＤＭＥで培養し、実験開始前に、まず培養液を
抜取り、そこにリン酸緩衝生理食塩水溶液（ＰＢ
Ｓ(-) 、Ｐosphasate buffer saline solution 、日水
製薬社製）を加え軽くリンスした。次にそのＰＢＳ(-)
を抜取り、続いて０．１％ＥＤＴＡ−０．２％トリプシ
ン溶液を適宜加えて軽くリンスし後、抜取り、細胞を剥
がした。剥がした細胞を、１０％ＦＢＳ加ＤＭＥを加え
てよくピペッティングした後、遠心管に移し、遠心（１
２００rpm 、５分間）洗浄した。
ＦＢＳ加ＤＭＥで培養し、実験開始前に、まず培養液を
抜取り、そこにリン酸緩衝生理食塩水溶液（ＰＢ
Ｓ(-) 、Ｐosphasate buffer saline solution 、日水
製薬社製）を加え軽くリンスした。次にそのＰＢＳ(-)
を抜取り、続いて０．１％ＥＤＴＡ−０．２％トリプシ
ン溶液を適宜加えて軽くリンスし後、抜取り、細胞を剥
がした。剥がした細胞を、１０％ＦＢＳ加ＤＭＥを加え
てよくピペッティングした後、遠心管に移し、遠心（１
２００rpm 、５分間）洗浄した。
生細胞数は、トリパンブルーにて死細胞を染色し差引い
て、血球計算板を用いてカウントした。細胞濃度は３×
１０３細胞／ウェルとなるように１０％ＦＢＳ加ＤＭＥ
にて調製した。かくして細胞懸濁液を調製した。
て、血球計算板を用いてカウントした。細胞濃度は３×
１０３細胞／ウェルとなるように１０％ＦＢＳ加ＤＭＥ
にて調製した。かくして細胞懸濁液を調製した。
（２） 供試薬物の調製
供試化合物は、いずれも水に難溶性であるため、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた後、最終のＤ
ＭＳＯ濃度が０．０５％になるように１０％ＦＢＳ加Ｄ
ＭＥで希釈して用いた。
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた後、最終のＤ
ＭＳＯ濃度が０．０５％になるように１０％ＦＢＳ加Ｄ
ＭＥで希釈して用いた。
供試薬物濃度は、１０μｇ／mlから段階的に倍々希釈し
て用いた。
て用いた。
（３） 実験操作
次の手順で行なった。即ち、まず９６穴マルチプレート
（コーニング社製）に５０μｌずつ１０％ＦＢＳ加ＤＭ
Ｅを入れ、次に最終最高濃度が１０μｇ／mlになるよう
に調製した供試薬物溶液５０μｌを最高濃度のウェルに
入れ、そこから段階的にプレート上で希釈を行なった。
さらに５０μｌのＦＧＦ（最高５ng／ml）を加え、最後
に細胞懸濁液を１００μｌずつ加えた。以上の操作で作
成したプレートを炭酸ガスインキュベーター内で３日間
培養した。
（コーニング社製）に５０μｌずつ１０％ＦＢＳ加ＤＭ
Ｅを入れ、次に最終最高濃度が１０μｇ／mlになるよう
に調製した供試薬物溶液５０μｌを最高濃度のウェルに
入れ、そこから段階的にプレート上で希釈を行なった。
さらに５０μｌのＦＧＦ（最高５ng／ml）を加え、最後
に細胞懸濁液を１００μｌずつ加えた。以上の操作で作
成したプレートを炭酸ガスインキュベーター内で３日間
培養した。
培養３日目に各ウェルにニュートラルレッドを加え、２
時間炭酸ガスインキュベーターに入れ、細胞に色素を取
込ませた。色素を取込ませた後、ＰＢＳ(-) あるいは生
理食塩水で２回洗浄し、最後にアシッドアルコール
（０．１モルリン酸１ナトリウム水溶液とエタノールと
の１：１混合液）を１００μｌずつ加え、取込ませた色
素を溶出させ、その吸光度を吸光度計（波長５４０nm）
で測定した。
時間炭酸ガスインキュベーターに入れ、細胞に色素を取
込ませた。色素を取込ませた後、ＰＢＳ(-) あるいは生
理食塩水で２回洗浄し、最後にアシッドアルコール
（０．１モルリン酸１ナトリウム水溶液とエタノールと
の１：１混合液）を１００μｌずつ加え、取込ませた色
素を溶出させ、その吸光度を吸光度計（波長５４０nm）
で測定した。
（４） 効果判定とＩＣ50値の測定
ＦＧＦ添加及びＦＧＦ無添加（正常状態）のそれぞれに
ついて、各希釈倍率の供試薬物を用いて、上記（３）従
い測定された吸光度値をグラフにプロットし、該グラフ
から培養内皮細胞（ＦＢＨＥ）の増殖を５０％抑制する
供試薬物濃度を求め、これをＩＣ50値とした。
ついて、各希釈倍率の供試薬物を用いて、上記（３）従
い測定された吸光度値をグラフにプロットし、該グラフ
から培養内皮細胞（ＦＢＨＥ）の増殖を５０％抑制する
供試薬物濃度を求め、これをＩＣ50値とした。
得られた結果を、下記第５表に示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 昭52−87164（ＪＰ，Ａ)
特開 昭50−69075（ＪＰ，Ａ)
特開 昭50−69076（ＪＰ，Ａ)
特開 昭50−70363（ＪＰ，Ａ)
特開 昭50−95261（ＪＰ，Ａ)
特開 昭51−75065（ＪＰ，Ａ)
特開 昭62−87580（ＪＰ，Ａ)
特開 昭62−123180（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基を示し、Ｒ３は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基を示す。またＲ２及びＲ３は互いに結合して−（Ｃ
Ｈ２）４−基を形成してもよい。 Ｒ４及びＲ５は同一又は相異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ
２０アルキル基、フエニル基、フェニルチオ基、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜
Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ−カルボニル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、カ
ルボキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、カルバゾイル基、
カルボキシル基、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、ピペリジ
ノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ア
ミノカルボニル基、Ｎ−フェニルアミノカルボニル基又
はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。 Ａはイミノ基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、
スルホニル基又はＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示す。〕 で表わされるチアゾール誘導体及びその塩の少なくとも
１種を含有することを特徴とする血管新生阻害剤。 - 【請求項２】一般式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同
じ。〕 で表わされる化合物及びその塩の少なくとも１種を含有
する特許請求の範囲第１項に記載の血管新生阻害剤。 - 【請求項３】一般式 〔式中Ｒ４′は水素原子、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アル
キル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はカルバゾイル基を示
し、Ｒ５′は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボ
ニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基又はＣ１〜Ｃ６アル
キル基を示す。〕 で表わされる化合物及びその塩の少なくとも１種を含有
する特許請求の範囲第２項に記載の血管新生阻害剤。 - 【請求項４】２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−
チアゾリル）アミノ〕フェノール、２，６−ジ−tert−
ブチル−４−〔（４−ヒドロキシメチル−２−チアゾリ
ル）アミノ〕フェノール、２，６−ジ−tert−ブチル−
４−〔（４−メチル−５−エトキシカルボニル−２−チ
アゾリル）アミノ〕フェノール、２，６−ジ−tert−ブ
チル−４−〔（４−カルバゾイル−２−チアゾリル）ア
ミノ〕フェノール、２，６−ジ−tert−ブチル−４−
〔（４−メチル−５−エチルチオ−２−チアゾリル）ア
ミノ〕フェノール、２，６−ジ−tert−ブチル−４−
〔（４−ペンチル−５−メチル−２−チアゾリル）アミ
ノ〕フェノール及び２，６−ジ−tert−ブチル−４−
〔（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）アミノ〕フェ
ノール並びに之等の塩からなる群から選ばれる化合物及
びその塩を含有する特許請求の範囲第３項に記載の血管
新生阻害剤。 - 【請求項５】一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ａ′はイミノ基以外
の前記Ａ基を示す。Ｒ６及びＲ７は同一又は相異なって
水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フエニル基、カルボ
キシル基、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基又はヒドロキシ−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物及びその塩の少なくとも１種を含有
する特許請求の範囲第１項に記載の血管新生阻害剤。 - 【請求項６】一般式 〔式中Ｒ６′は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カ
ルボニル基を示し、Ｒ７′は水素原子を示し、Ａ′は酸
素原子又は硫黄原子を示す。〕 で表わされる化合物及びその塩の少なくとも１種を含有
する特許請求の範囲第５項に記載の血管新生阻害剤。 - 【請求項７】２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（４−
エトキシカルボニル−２−チオゾリル）オキシ〕フェノ
ール及び２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−チア
ゾリル）チオ〕フェノール並びに之等の塩から選ばれる
少なくとも１種を含有する特許請求の範囲第６項に記載
の血管新生阻害剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61183873A JPS6339868A (ja) | 1986-08-04 | 1986-08-04 | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 |
| PCT/JP1987/000166 WO1988000944A1 (fr) | 1986-08-04 | 1987-03-17 | Derives de thiazole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO1988000944A1 JPWO1988000944A1 (ja) | 1988-06-02 |
| JPH0662413B1 JPH0662413B1 (ja) | 1994-08-17 |
| JPH0662413B2 true JPH0662413B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=16143319
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61183873A Pending JPS6339868A (ja) | 1986-08-04 | 1986-08-04 | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 |
| JP62-501805A Expired - Lifetime JPH0662413B2 (ja) | 1987-03-17 | 血管新生阻害剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61183873A Pending JPS6339868A (ja) | 1986-08-04 | 1986-08-04 | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0275312A4 (ja) |
| JP (2) | JPS6339868A (ja) |
| CH (1) | CH669790A5 (ja) |
| DE (1) | DE3790438T1 (ja) |
| GB (1) | GB2203146B (ja) |
| WO (1) | WO1988000944A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO1990011278A1 (fr) * | 1989-03-24 | 1990-10-04 | The Green Cross Corporation | Composes de thiazole et leurs applications |
| DE3919365A1 (de) * | 1989-06-14 | 1990-12-20 | Bayer Ag | 2-acylamino-4-halogen-5-nitrothiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in schaedlingsbekaempfungsmitteln und neue zwischenprodukte |
| US5102897A (en) * | 1990-03-27 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | 3,5-ditertiarybutyl-4-hydroxyphenyl, 1,3,4-thiadiazoles and oxadiazoles linked by carbon, oxygen, and sulfur residues |
| AU665184B2 (en) * | 1991-01-23 | 1995-12-21 | Gensia, Inc. | Adenosine kinase inhibitors |
| WO1997047299A1 (en) * | 1996-06-12 | 1997-12-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors |
| DE19700795A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Bayer Ag | Verwendung von Aminothiazolen zur Wund- und Hautbehandlung |
| US6833369B2 (en) | 1997-06-24 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives |
| AU732129B2 (en) * | 1997-06-24 | 2001-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives |
| US6265407B1 (en) | 1997-06-24 | 2001-07-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives |
| ATE372328T1 (de) * | 1997-06-24 | 2007-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Angiogenese-hemmende 5-substituierte-1,2,4- thiadiazolylderivate |
| US6040321A (en) * | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| CA2336848A1 (en) * | 1998-07-10 | 2000-01-20 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
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| NZ513639A (en) * | 1999-04-15 | 2004-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
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| JP3836019B2 (ja) * | 2001-11-21 | 2006-10-18 | 松下電器産業株式会社 | 受信装置、送信装置及び送信方法 |
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| JO2784B1 (en) | 2007-10-18 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | 5,3,1 - Triazole substitute derivative |
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| JPS5537555B2 (ja) * | 1973-10-24 | 1980-09-29 | ||
| JPS565747B2 (ja) * | 1973-10-24 | 1981-02-06 | ||
| JPS5742629B2 (ja) * | 1973-10-29 | 1982-09-09 | ||
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| JPS57175171A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compound |
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- 1986-08-04 JP JP61183873A patent/JPS6339868A/ja active Pending
-
1987
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